CN102245023A - 取代的二氧代哌啶基邻苯二甲酰亚胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新颖的取代的二氧代哌啶基邻苯二甲酰亚胺衍生物及其药学可接受的酸加成盐。本发明也提供了包括本发明化合物的组合物以及该组合物在治疗可有利地用免疫调节剂治疗的疾病和症状的方法中的应用。

Description

取代的二氧代哌啶基邻苯二甲酰亚胺衍生物
相关申请
本申请要求2008年11月14日提交的美国临时专利申请第61/114,989号的利益和优先权，并通过引证的方式整体并入本文中。
背景技术
很多当前的药物受到吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)特性差的困扰，这妨碍了它们更广泛的应用。ADME特性差也是候选药物在临床试验中失败的一大原因。虽然制剂技术和前药策略可以用在一些案例中以改进某些ADME特性，但这些方法经常不能解决存在于很多药物和候选药物的根本的ADME问题。其中的一个问题是快速的代谢，其导致很多本来可以高效治疗疾病的药物太快地从体内清除。针对快速药物清除的一个可能的解决方案是频繁或高剂量给药以达到足够高的药物血清水平。然而，这会引发很多潜在的治疗问题，例如患者对给药方案的依从性较差、较高剂量带来的副作用变得更加严重、和治疗成本增加。
在一些经挑选的案例中，代谢抑制剂将与太快清除的药物一起使用。用于治疗HIV感染的蛋白酶抑制剂类药物便是如此。FDA建议这些药物与利托那韦(ritonavir)——一种典型地负责其新陈代谢的酶细胞色素P450酶3A4(CYP3A4)的抑制剂一起使用，该酶(参见Kempf，D.J.等人，Antimicrobial agents and chemotherapy，1997，41(3)：654-60)。然而，利托那韦造成有害的影响，并增加了已经必须服用很多不同药物的HIV患者的吃药负担。相似地，已经将CYP2D6抑制剂奎尼丁加到右美沙芬(dextromethorphan)中，用以降低在假性延髓情绪(pseudobulbar affect)的治疗中右美沙芬中的CYP2D6的快速代谢。然而，奎尼丁具有不必要的副作用，从而大大限制了它在潜在的联合治疗中的应用(参见Wang，L等人，Clinical Pharmacology andTherapeutics，1994，56(6 Pt 1)：659-67；和FDA在www.accessdata.fda.gov上对奎尼丁的标记)。
通常，将药物与细胞色素P450抑制剂结合到一起不是令人满意的用于降低药物清除的策略。CYP酶活性的抑制会影响由其代谢的其他药物的代谢和清除。CYP的抑制会造成其他药物在体内累积而达到毒性水平。
用于改进药物代谢特性的一个有潜在吸引力的策略是进行氘修饰。在这个方法中，尝试通过用氘原子替代一个或更多的氢原子以减慢CYP介导的药物代谢。氘是安全、稳定、非辐射的氢的同位素。相比于氢，氘和碳形成更强的键。在经挑选的例子中，氘给予的键强度增加可以对药物的ADME特性带来正面影响，产生改进药物效力、安全性、和/或耐受性的潜在可能。同时，因为氘的大小和形状基本上与氢相同，相比于仅包含氢的原始化学物质，用氘替代氢不会影响药物的生化效能和选择性。
在过去的35年中，氘取代对代谢速率上的影响已经在非常小的一部分经核准的药物上得到报道(例如，参见Blake，MI等人，J Pharm Sci，1975，64：367-91；Foster，AB，Adv Drug Res 1985，14：1-40(“Foster”)；Kushner，DJ等人，Can J Physiol Pharmacol 1999，79-88；Fisher，MB等人，Curr Opin Drug Discov Devel，2006，9：101-09(“Fisher”))。结果是可变且不可预测的。对于一些化合物，氘化造成体内代谢清除降低。对于其他化合物，没有改变代谢。还另外有人证明了代谢清除增加。氘效果的可变性还导致专家质疑或抛弃了氘修饰作为可行的药物设计策略以抑制有害代谢的想法(参见Foster p.35处和Fisher p.101处)。
即使当氘原子结合到代谢物的已知位点时，氘修饰对药物的代谢特性的作用也是不可预测的。只有实际制备并检测了氘代药物，才能确定代谢速率是否以及怎样区别于其非氘代的对应物。例如，参见Fukuto等人(J.Med.Chem.1991，34，2871-76)。很多药物有多个可能发生代谢反应的位点。需要氘取代的位点，以及使对代谢的影响可见的必要的氘化程度，如果有的话，对每一药物都是不同的。
本发明涉及新颖的取代的二氧代哌啶基邻苯二甲酰亚胺衍生物及其药学可接受的盐。本发明还提供包括本发明化合物的组合物以及该组合物在治疗可有利地用免疫调节剂治疗的疾病和症状的方法中的应用。
来那度胺(lenalidomide)，化学上被称作3-(4-氨基-1，3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-2，6-哌啶二酮或者3-(4-氨基-1-氧代1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮，及其药学可接受的盐作为免疫调节剂公开。已知来那度胺抑制动物和人类中前炎性细胞因子例如肿瘤坏死因子α(TNF-α)的分泌，并增加抗炎症细胞因子的分泌。TNF-α水平下降是对很多炎症的、感染的、免疫的、和恶性疾病的治疗有价值的治疗策略(PCT公开WO 98/03502)。已经证实来那度胺有助于治疗骨髓增生异常综合症引起、并与5q缺失染色体异常相关的贫血，以及有助于与地塞米松结合使用治疗多发性骨髓瘤。
(http://www.fda.gov/cder/foi/label/2006/021880s001.pdf)。
来那度胺也用于临床试验，单独地或与其他治疗剂一起，以治疗非何杰金氏淋巴瘤；乳头状和滤泡性甲状腺癌；前列腺癌；慢性淋巴细胞性白血病、淀粉样变性(amyloidosis)、I型复杂区域疼痛综合征、恶性黑色素瘤、神经根病、骨髓纤维化症、成胶质细胞瘤(glioblastoma)、神经胶质肉瘤(gliosarcoma)、恶性胶质瘤(malignant gliomas)、骨髓性白血病(myelogenous leukemia)、难治性浆细胞肿瘤、慢性粒单核细胞型白血病(chronic myelomonocytic leukemia)、滤泡性淋巴瘤、睫状体和慢性黑色素瘤(ciliary body and chronic melanoma)、虹膜黑色素瘤、周期性两眼间黑色素瘤(recurrent interocular melanoma)、眼外蔓延黑色素瘤(extraocular extension melanoma)、实体瘤、T细胞淋巴瘤、红系淋巴瘤(erythroid lymphoma)、单核母细胞和单核细胞白血病(monoblastic and monocytic leukemia)、骨髓性白血病(myeloidleukemia)、脑肿瘤、脑脊膜瘤、脊髓瘤、甲状腺癌、外套细胞淋巴瘤、非小细胞型肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肾细胞癌、骨髓纤维化症、伯基特氏淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、大细胞淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)。
来那度胺和显著的潜在毒性相关，其包括人类出生缺陷；嗜中性白血球减少症；血小板减少症；深部静脉血栓形成；和肺栓塞。参见(http://www.fda.gov/cder/foi/label/2006/021880s001.pdf)。因为其血液毒性，大多数服用来那度胺的患者需要在临床试验中进行剂量延缓或减少。还没有临床研究对暴露和安全性的关系进行评估。
尽管来那度胺具有有利活性，对于治疗以上提到的疾病和症状的新化合物还有持续的需求。
定义
术语“改善”和“治疗”可互换地使用，二者都包括治疗和预防疗法。两个术语都表示降低、抑制、减轻、减少、阻止、或者稳定疾病的发生或进展(例如，这里讨论的疾病或病症)，减轻疾病的严重程度或者改进和疾病相关的病状。
“疾病”是指细胞、组织或器官的正常功能受到损伤或干扰的任何状况和病症。
应该意识到，合成的化合物存在一些天然同位素丰度的变化体，其取决于合成中使用的化学物质的来源。因此，来那度胺的制备将固有地包括少量氘化的同位素体。尽管存在变化，天然丰富且稳定的氢的同位素的浓度对于本发明中化合物的稳定同位素的取代程度是很小且不重要的。参见，例如Wada，E and Hanba，Y，Seikagaku，1994，66：15；Gannes，LZ等人，Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol，1998，119：725。
在本发明的化合物中，任何没有特别指明为特定同位素的原子就代表为该原子的任意稳定的同位素。除非另外指出，当一个位置特别指明为“H”或“氢”，应理解为该位置具有天然丰度同位素组成的氢。还是除非另外声明，当一个位置特别指明是“D”或“氘”，应理解成该位置具有氘，且丰度为0.015％，比氘的天然丰度高出至少3340倍(例如，结合有至少50.1％的氘)。
本文所用的术语“同位素富集指数”是指特定同位素的同位素丰度和天然丰度的比例。
在其他实施方式中，本发明化合物的每一个具体指明的氘原子的同位素富集指数是至少3500(在每一个指明的氘原子处结合有52.5％的氘)、至少4000(结合有60％的氘)、至少4500(结合有67.5％的氘)、至少5000(结合有75％的氘)、至少5500(结合有82.5％的氘)、至少6000(结合有90％的氘)、至少6333.3(结合有95％的氘)、至少6466.7(结合有97％的氘)、至少6600(结合有99％的氘)、或者至少6633.3(结合有99.5％的氘)。
术语“同位素异数体”是指仅在同位素组成上不同于本发明的特定化合物的物种。
术语“化合物”，当指代本发明的化合物时，是指具有相同化学结构的一组分子，除了可能在该分子的组成原子上存在同位素变化。因此，本领域技术人员应该清楚，用含有指定氘原子的具体化学结构代表的化合物，将同时包括较少量在该结构中在指定的氘位置的一处或更多处具有氢原子的同位素异数体。该同位素异数体在本发明化合物中的相对量，将依赖于许多因素，包括用于制造化合物的氘化反应物的同位素纯度，以及用于制备化合物的各个合成步骤中的氘结合的效率。然而，以上提出的该同位素异数体总的相对量将少于化合物的49.9％。在其他实施方式中，该同位素异数体总的相对量将少于化合物的47.5％、少于40％、少于32.5％、少于25％、少于17.5％、少于10％、少于5％、少于3％、少于1％、或者少于0.5％。
本发明也提供了本发明中化合物的盐。
本发明中化合物的盐形成于酸和化合物的碱性基团例如氨基官能团之间，或者碱和化合物的酸性基团例如羧基官能团之间。根据另一个优选实施方式，化合物是药学可接受的酸加成盐。
本文所用的术语“符合制药学要求”，是指在有足够医学理由的范围内，适合于人类或其他哺乳动物的组织接触使用而没有不适当的毒性、刺激、过敏性反应等，以及与合理的利益/风险比率相称的化合物。“药学可接受的盐”指任何没有毒性的盐，其在给药时，能够直接地或间接地提供本发明的化合物。“药学可接受的抗衡离子”是盐的离子部分，当将其为接受者给药时从盐上释放时不具有毒性。
通常被用来形成药学可接受的盐的酸包括无机酸，例如二硫化氢、氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，以及有机酸，包括对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、酸式酒石酸(bitartaric acid)、抗坏血酸、顺丁烯二酸、besylic acid、反丁烯二酸、葡糖酸、葡糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴代苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸，以及相关的无机和有机酸。因此药学可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、一氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸酯、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐(propiolate)、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、顺丁烯二酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。优选的药学可接受的酸加成盐包括那些与无机酸例如氢氯酸和氢溴酸形成的盐，并特别包括那些与有机酸例如顺丁烯二酸形成的盐。
本发明的化合物含有一个或多个不对称碳原子。这样，本发明的化合物可以作为单独的对映异构体以及对映异构体的混合物存在。因此，本发明的化合物将不仅包括消旋的混合物，还包括基本上不含其他对映异构体的单独的各对映异构体。本文所用的术语“基本上不含其他对映异构体”是指存在少于25％的其他对映异构体，优选少于10％的其他对映异构体，更优选少于5％的其他对映异构体，最优选少于2％的其他对映异构体。获得或合成对映异构体的方法是本领域公知的，并且可以根据可行性应用于最终的化合物或起始材料或中间产物。
除非另外指出，当公开的化合物用没有明确说明立体化学的结构命名或者描述并具有一个或更多的手性中心时，应该理解为代表该化合物所有可能的立体异构体。
本文所用的术语“稳定的化合物”是指具有充分的稳定性以允许制造、并且在充分长的时间内保持化合物的完整性以用于本文详细说明的用途(例如，制成治疗产品、用于制造治疗化合物的中间产物、可分离或可储存的中间产物化合物、治疗应答于治疗试剂的疾病或病状)的化合物。
“D”是指氘。“立体异构体”指对映异构体和非对映体。“叔”、“t”和“t-”都指代叔/第三。“US”指美国。
贯穿整个说明书，术语“每个Y”、“每个Z”和“每个W”分别指代所有“Y”基团(例如，Y1和Y2)、所有“Z”基团(例如，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5)，以及所有“W”基团(例如，W1、W2、W3和W4)。
治疗用化合物
根据一个实施方式，本发明提供了式I的化合物或其盐：
Figure BPA00001389183400071
其中：
每个W独立地选自氢和氘；
每个Y独立地选自氢和氘；
每个Z独立地选自氢和氘；且
至少一个W、一个Y、或一个Z是氘。
在一个实施方式中，Z5是氘。
在另一个实施方式中，W1、W2和W3是相同的。在该实施方式的一种情况中，W1、W2和W3同时是氘。在该实施方式的另一种情况中，W1、W2和W3同时是氢。
在另一个实施方式中，连接到同一碳原子上的每个Z(例如，Z1和Z2；或Z3和Z4)是相同的。在该实施方式的一种情况中，连接到同一碳原子上的至少一对Z的每一个原子是氘。在该实施方式的另一种情况中，Z1、Z2、Z3和Z4同时是氘。在该实施方式的另一种情况中，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5同时是氘。在再另一情况中，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5同时是氘，且W1、W2和W3同时是氢。
在再另一实施方式中，每个Y同时是氘。
在另一实施方式中，化合物选自下列化合物的任意一种：
Figure BPA00001389183400072
Figure BPA00001389183400081
和其药学可接受的盐。
来那度胺是具有单一手性中心的消旋化合物。来那度胺的手性中心，以及IMiD家族的结构相关药物例如Actimid(pomalidomide)和Thalidomide(沙利度胺)的手性中心，在生理条件下经历差向异构化。例如，已知在该状况下，结构相似的Actimid(pomalidomide)的对映异构体在1-2小时左右转化成消旋化合物。参见Teo，SK，等人，Chirality，2003，15(4)：348-351。提供与来那度胺的(S)-对映异构体相似、但差向异构化速率较低的化合物将具有优势，因为来那度胺的(S)-对映异构体是承担最大免疫调节作用的对映异构体。为达到该目的，预计式I中Z5是氘的化合物差向异构化的速率要低于Z5是氢的化合物。赋予特定化合物较慢的差向异构化速率可能是有好处的，例如，可以使承受最大免疫调节作用的对映异构体的浓度最大化。
因此，在另一实施方式中，本发明提供了式Ia的化合物，其为式Ia或Ib的化合物：
Figure BPA00001389183400092
其中W、Y和Z如上定义。
相比于对应的来那度胺的对映异构体，化学式Ia或Ib的化合物的差向异构化速率可以很容易地用本领域技术人员熟知的技术进行测定。例如，化学式Ia或Ib的化合物的纯样品，以及来那度胺的各个对映异构体的纯样品，均可以用手性HPLC来分离和分析。这些纯样品可以在合适的生理缓冲液或体液或其模拟物中溶解到合适浓度，并用手性HPLC随时间监测(例如，精确地每5分钟)，以确定差向异构化的速率。
在另一实施方式中，化合物选自下列化合物中的任意一个：
以及其药学可接受的盐。
在另外一组实施方式中，任一实施方式中没有指明是氘的任意原子都以其天然的同位素丰度存在。
参考示例性合成法和本文公开的实施例，在此公开的化合物的合成可以通过普通技术的合成药剂师完成。相关的流程和中间产物已经公开，例如，美国专利第5,635,517号和美国专利申请第2006052609号，以及Muller，GW等人，Bioorg Med Chem Lett，1999，9(11)：1625。
这些方法可以运用相应的氘化、及任选地其他包含同位素的反应物和/或中间产物进行，以合成在此说明的化合物，或者使用本领域已知的把同位素原子引入化学结构的标准合成方法。
具体实施方式
示例性合成
合适的用于合成式I的化合物的方法在图解1和2中说明。
图解1.适当氘化的3-氨基哌啶-2，6-二酮(13)。
Figure BPA00001389183400111
如图解1所示，适当氘化的d，l-谷氨酰胺10与氯甲酸苄酯(Cbz-Cl)反应，得到氨基甲酸酯11，然后与1，1’-羰基二咪唑(CDI)进行环化反应，得到12。然后该氨基甲酸酯保护基团通过氢解作用从12移除，得到适当氘化的3-氨基哌啶-2，6-二酮13。该胺随后被用于制造式I的化合物，如图解2所示。
图解2.式I的化合物的合成。
Figure BPA00001389183400112
如图解2对式I的化合物的制备的说明，适当氘化的1-溴-2-甲基苯14用正丁基锂进行锂化反应，进而与氯甲酸甲酯反应，得到酯16。另外可选地，可以通过在甲醇中用磺酰氯处理适当氘化的2-甲基苯酸，得到酯16。在铟催化剂的作用下，酯16在二氯乙烷中用硝酸硝化，得到硝基化合物17，其随后通过与N-溴代琥珀酰亚胺反应转化成苄型卤化物18。在存在三乙胺和加热的条件下，苄型卤化物18与适当氘化的3-氨基哌啶-2，6-二酮13反应，得到环化的硝基化合物19，其随后通过使用Pd/C催化剂的氢化反应转化成式I的化合物。如果需要，式I化合物的R和S对映异构体可以通过手性HPLC以类似于用于IMiD类药物的已知相关化合物的方式分离。这类手性HPLC对映异构体分离的例子见于以下文献：Sembongi，K.等人，Biological & PharmaceuticalBulletin，2008，31(3)：497-500；Murphy-Poulton，S.F.等人，Journal ofChromatograohy，B：Analytical Technologies in the Biomedical and LifeSciences，2006，831(1-2)：48-56；Eriksson，T.等人，Journal of Pharmacyand Pharmacology，2000，52(7)：807-817；Eriksson，T.等人，Chirality，1998，10(3)：223-228；Reepmeyer，J.C.等人，Chirality，1996，8(1)：11-17；Aboul-Enein，H.Y.等人，Journal of Liquid Chromatography，1991，14(4)：667-73；和Teo，S.K.等人，Chirality，2003，15(4)：348-351。
以上所示的具体方法和化合物无意于对本发明进行限定。图解中的化学结构无论是否用相同的变量名(例如，R1、R2、R3等)标记，均说明了化合物式中相应位置的变化，该变化相应地用化学基团定义(部分、原子等)来限定。化合物结构中的化学基团用于另一化合物合成的适合度在本领域普通技术人员的知识范围内。
合成此处结构式的化合物及其合成前体的其他方法在本领域普通技术人员的化学手段内，包括那些在没有明确在图解中的式中表示的。合成适用的化合物可用的合成化学转化和保护基方法论(保护和脱保护)为本领域所知且包括，例如，在以下文献中说明的：R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Punlishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3th Ed.，John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser’sReagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；和L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wileyand Sons(1995)及其后续版本。
本发明预想的取代基和变量的组合仅是那些导致形成稳定化合物的组合。
组合物
本发明还提供无热原的药物组合物，其包括有效量的式I的化合物(例如，包括本文式中的任意者)或其药学可接受的盐；和可接受的载体。载体必须是“可接受的”是指可以与制剂中其他成分相容，通常用在药物中的剂量对接受者无毒害。
可用于本发明药物组合物的药物可接受的载体、佐剂和赋形剂(vehicle)包括，但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、由饱和植物脂肪酸、水、盐或电解质组成的部分甘油酯混合物(例如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙二醇和羊毛脂。
如果需要的话，本发明的化合物在药物组合物中的可溶性和生物利用度可以通过本领域熟知的方法进行加强。其中的一个方法包括脂质赋形剂(excipient)在制剂中的使用。参见“口服的基于脂类的制剂：加强水溶性差的药物的生物利用度(药物和药物科学)(Oral Lipid-basedFormulations：Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-SolubleDrugs(Drugs and the Pharmaceutical Sciences))”，David J.Hauss，ed.Informa Healthcare，2007；以及“脂质赋形剂在改变口服和肠胃外药物输送的作用：基本原理和生物例子(Role of Lipid Excipients inModifying Oral and Parenteral Drug Delivery：Basic Principles andBiological Examples)”Kishor M.Wasan，ed.Wiley-Interscience，2006。
另一个已知的改进生物利用度的方法是本发明的化合物任选地与泊洛沙姆，例如LUTROLTM和PLURONICTM(BASF Corparation)或者环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物一起配制的无定形形式的使用。参见美国专利第7,014,866号；以及美国专利公开第20060094744号和第20060079502号。
本发明的药物组合物包括那些适用于口服、直肠、鼻腔、局部(包括含服和舌下)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、皮下)给药的组合物。在一些实施方式中，本文中化学式的化合物是经皮给药的(例如，用皮肤贴剂或者离子电渗疗法技术)。其他剂型可以方便地以单位剂量的形式存在，例如，片剂和持续释放的胶囊，以及以脂质体形式存在，并可以通过任何在药学领域内熟知的方法制备。参见，例如，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，LippincottWilliams & Wilkins，Baltimore，MD(20th ed.2000)。
这样的制备方法包括建立将要给药的分子与成分间的联系的步骤，该成分可以是例如构成一种或更多种附属成分的载体。总的来说，通过均匀且密切地建立起活性成分与液态载体、脂质体或细碎的固态载体或以上两者的联系来制备组合物，然后，如果需要的话，使产品成形。
在一些优选的实施方式中，化合物口服给药。适合于口服给药的本发明的组合物可以呈现为分散的单位，例如各自含有规定量有效成分的胶囊、囊剂或片剂；粉末或颗粒；水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或者水包油的液体乳液或油包水的液体乳液，或者包装在脂质体中呈现为大丸药。软的明胶胶囊可用于含有该悬浮液，这可以有益地增加化合物吸收的速率。
在口服使用的片剂的情况中，经常用到的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还可以加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式的口腔给药，可用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当水性悬浮液口腔给药时，活性成分与乳化、悬浮剂结合。如果需要的话，可以添加一些甜化和/或调味和/或着色剂。
适合口腔给药的组合物包括锭剂，其包括在口味基础上的成分，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶；以及软锭剂，其包括在惰性基础(例如，明胶和丙三醇，或者蔗糖和阿拉伯胶)上的活性成分。
适合肠胃外给药的组合物包括水性和非水性的无菌注射溶液，其可以包括抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性的无菌注射悬浮液，其可以包括悬浮剂和增稠剂。制剂可以在单剂量或多剂量的包装中存在，例如，密封的小玻璃管或者小玻璃瓶，可以贮存在冷冻干燥(低压冻干的)条件下，只需要在临用前加入无菌液态载体，例如注射用水。即时制成的注射溶液和悬浮液可以由无菌的粉末、颗粒和片剂制备。
这种注射溶液可以是，例如，无菌可注射的水性或油质悬浮液的形式。该悬浮液可以根据本领域技术，用适合的分散或润湿剂(比如，例如，吐温80)和悬浮剂制得。无菌可注射的制品也可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或悬浊液，例如，在1，3-丁二醇中的溶液。可接受的载体和溶剂有甘露醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的非挥发油可常规用作溶剂或悬浮介质。出于该目的，可以使用任何温和的非挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸，例如十八烯酸和其甘油酯衍生物可用于注射剂的制备，因为它们是天然的药学可接受油类，例如橄榄油或蓖麻油，特别是在它们聚氧乙烯化的形式下。这些油溶液或悬浊液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂。
本发明的药物组合物可以以直肠给药用栓剂的形式给药。这些组合物可以通过将本发明的化合物与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，上述赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此在直肠中将会融化以释放活性成分。这样的材料包括，但不限于，可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药物组合可以通过鼻腔气雾剂或吸入给药。该组合物根据药学制剂领域熟知的技术制备，可以制备成盐水溶液中的溶液，使用苯甲醇或其他合适的防腐剂、吸收促进剂(以加强生物利用度)、碳氟化合物和/或其他本领域所知的溶解或分散剂。已知该给药方式对于勃起功能障碍的药物是有效的：Rabinowitz JD和Zaffaroni AC，转让给Alexza Molecular Delivery Corporation的美国专利第6,803,031号。
本发明药物组合物的局部给药在所需治疗涉及容易通过局部施用到达的区域或器官时特别有效。对于局部施用于皮肤，该药物组合物应该用合适的软膏制备，其中包含悬浮或溶解在载体中的活性成分。本发明化合物局部给药用的载体包括，但不限于，矿物油、液态石油、轻白石油(white petroleum)、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。另外可选地，药物组合可以用含有悬浮或溶解在载体中的活性化合物的合适的洗剂(lotion)或乳膏(cream)制备。合适的载体包括，但不限于，矿物油、单硬脂酸脱水山梨糖醇酯、聚山梨酸酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。本发明的药物组合物也可以通过直肠栓剂剂型或合适的灌肠剂剂型局部应用于下肠道。局部皮肤贴剂或离子电渗疗法给药也包括在本发明中。
该治疗剂的应用可以是局部的，以便在关注的位点给药。可以用各种技术对关注位点提供组合物，例如注射，使用导管、套管针、弹丸(projectile)、普朗尼克(pluronic)凝胶、支架、持续药物释放聚合物或其他提供内部通路的装置。
因而，根据再另一个实施方式，本发明的化合物可以结合到用于涂覆可植入医疗装置例如假体/人工器官、人工瓣膜、血管移植物、支架或导管的组合物中。合适的涂层和涂层可植入装置的一般制备是本领域已知的，并在美国专利第6,099,562号、第5,886,026号和第5,304,121号中示例。涂层是典型的生物相容的聚合材料，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-醋酸乙烯以及它们的混合物。涂层可以任选地进一步用合适的氟硅氧烷、多糖、聚乙二醇、磷脂或其混合物的外涂层覆盖，以赋予该组合物可控的释放特性。当这些术语在本文中使用时，进入体内的装置用涂层包括在药学可接受的载体、佐剂或赋形剂的定义内。在一个优选的实施方式中，式I的化合物配制成输送至盐的水凝胶，如美国专利公开第2005074497号所说明。
根据另一实施方式，本发明提供了对可植入医疗装置进行涂层的方法，其包括使所述装置与如上所述的涂层组合物接触的步骤。在植入哺乳动物内之前进行装置的涂层对本领域技术人员来说将是显而易见的。
根据另一实施方式，本发明提供了浸透可植入药物释放装置的方法，其包括使所述药物释放装置与本发明的化合物或组合物接触的步骤。可植入药物释放装置包括，但不限于，生物可降解的聚合物胶囊或弹丸(bullet)、不可降解但可扩散的聚合物胶囊和生物可降解的聚合物薄片。
根据另一实施方式，本发明提供了涂有包括本发明化合物的化合物或组合物的可植入医疗装置，从而所述化合物是有治疗活性的。
根据另一实施方式，本发明提供了浸有或含有包括本发明化合物的化合物或组合物的可植入药物释放装置，从而所述化合物从所述装置释放出，且是有治疗活性的。
当器官或组织由于从患者摘除而可接触时，该器官或组织可以在含有本发明组合物的培养基中清洗，本发明的组合物可以涂布在器官上，或者本发明的组合物可以用任意其他方便的形式施用。
在另一实施方式中，本发明的组合物进一步包括第二治疗剂。该第二治疗剂包括任何已知的在与免疫调节剂、抗血管生成或抗肿瘤剂一起给药时具有或表现出有利特性的化合物或治疗剂。这些药剂在美国专利第5,635,517号和PCT专利公开WO2005097125、WO2005055929、WO2004041190、WO2006060507、WO2006058008、WO2006053160、WO2005044178、WO2004100953、WO2006089150、WO2006036892、WO2006018182、WO2005082415、WO2005048942、WO2005042558、WO2005035714和WO2005027842；以及美国专利公开第2005100529、2006030594、2005143344和2006079461号中有详细说明，各个上述专利文献均说明了可与来那度胺组合的第二治疗剂。
在一个实施方式中，第二治疗剂是可用于治疗或预防选自以下的以下疾病或症状的试剂：骨髓增生异常综合症、多发性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤；乳头状和滤泡性甲状腺癌；前列腺癌；慢性淋巴细胞性白血病、淀粉样变性、I型复杂区域疼痛综合征、恶性黑色素瘤、神经根病、骨髓纤维化症、成胶质细胞瘤、神经胶质肉瘤、恶性胶质瘤、骨髓性白血病、难治性浆细胞肿瘤、慢性粒单核细胞型白血病、滤泡性淋巴瘤、睫状体和慢性黑色素瘤、虹膜黑色素瘤、周期性两眼间黑色素瘤、眼外蔓延黑色素瘤、实体瘤、T细胞淋巴瘤、红系淋巴瘤、单核母细胞和单核细胞白血病、骨髓性白血病、脑肿瘤、脑脊膜瘤、脊髓瘤、甲状腺癌、外套细胞淋巴瘤、非小细胞型肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肾细胞癌、骨髓纤维化症、伯基特氏淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、大细胞淋巴瘤或华氏巨球蛋白血症。
在另一实施方式中，第二治疗剂是可用于治疗或预防选自以下的疾病或症状的药剂：障碍性睡眠(dysfunctional sleep)、血红蛋白病、贫血症、黄斑变性(macular degeneration)、动脉粥样硬化、再狭窄、疼痛、免疫缺陷、CNS损伤和相关病症、CNS障碍、寄生虫病或石棉相关疾病。
更优选地，与本发明化合物共制剂的第二治疗剂是可用于治疗骨髓增生异常综合征或多发性骨髓瘤的药剂。
在另一个优选的实施方式中，第二治疗剂选自阿地白介素；p38MAP激酶抑制剂，例如US2006079461公开的；24-羟化酶抑制剂，例如WO2006036892公开的；aminopteridinone，例如在WO2006018182公开的；IGF-R抑制剂，例如在WO2005082415公开的；COX-2抑制剂，例如在WO2005048942公开的；核苷碱基寡聚物，例如在WO2005042558公开的；氯丙嗪化合物，例如在WO2005027842公开的。
在另一个优选的实施方式中，第二治疗剂选自培美曲塞(pemetrexed)、托泊替康(topotecan)、多柔比星(doxorubicin)、硼替佐米(bortezomib)、吉西他滨(gemcitabine)、氮烯唑胺(dacarbazine)、地塞米松(dexamethasone)、克拉霉素(biaxin)、盐酸多柔比星脂质体(doxil)、长春新碱(vincristine)、地卡德隆(decadron)、阿扎胞苷(azacitidine)、利妥昔单抗(rituximab)、泼尼松(prednisone)、多西他赛(docetaxel)、美法仑(melphalan)或其组合。
在另一实施方式中，本发明提供了本发明化合物的单独的剂形以及与其相互关联的第二治疗剂。本文所用的“相互关联”是指将单独的剂形包装在一起或者相互依附，从而使得单独的剂形旨在一起出售并一起给药(相互间隔时间在24小时内，连续地或同时地)变得很明显。
在本发明的药物组合物中，本发明的化合物以有效量存在。如本文所用，“有效量”是指当以合适的剂量方案给药时，该量足以减轻或改善正在治疗的病症的严重性、持续时间或进程，防止正在治疗的病症的进展，造成正在治疗的病症的消退，或增强或改善另一疗法的预防或治疗效果。
用于动物和人类的剂量(基于毫克/平方米身体表面)的相互关系描述于Freireich等人，1966，Cancer Chemother Rep，50：219。体表面积可以从患者的身高和体重大致确定。参见，例如，Scientific Tables，GeigyPharmaceuticals，Ardsley，N.Y.，1970，537。本发明化合物的有效量可以是从大约0.005mg/kg到大约200mg/kg，更优选地从0.01mg/kg到大约100mg/kg，更优选地0.05mg/kg到大约60mg/kg。
有效剂量也会变化，如本领域技术人员所认识到，其取决于治疗的疾病、疾病的严重程度、给药途径、性别、患者的年龄和总体健康状况、赋形剂的使用、和其他疗法一起使用的可能性，例如其他试剂的使用，以及治疗医师的判断。例如，对于选择有效剂量的指导可以通过参考来那度胺的处方信息来确定。
对于包括第二治疗剂的药物组合物，第二治疗剂的有效量是在仅使用该药剂的单一疗法方案中正常使用的剂量的大约20％至100％。优选地，有效剂量是正常单一疗法剂量的大约70％至100％。这些第二治疗剂的正常单一疗法剂量是本领域公知的。参见，例如，Wells等人，eds.，Pharmacotherapy Handbook，2nd Edition，Appleton and Lange，Stamford，Conn.(2000)；PDR Pharmacopoeia，Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000，Deluxe Edition，Tarascon Publishing，Loma Linda，Calif.(2000)，各参考文献在此均全文并入作为引证。
预计到在上面引用的第二治疗剂中的一些将与本发明化合物协同作用。当该情况发生时，将允许第二治疗剂和/或本发明化合物的有效剂量从单一疗法需要的剂量减少。这样将产生使第二治疗剂或本发明化合物的毒副作用最小化、对功效的协同改进、改善给药或使用的便利性和/或降低化合物制备或制剂的总成本的优势。
治疗方法
根据另一实施方式，本发明提供一种治疗对其有需要的患者中的可有利地用来那度胺治疗的疾病的方法，其包括给予患者有效量的本发明的化合物或组合物的步骤。这些疾病是本领域公知的，且公开于美国专利第5,635,517号以及PCT专利公开WO2005097125、WO2005055929、WO2004041190、WO2006060507、WO2006058008、WO2006053160、WO2005044178、WO2004100953、WO2006089150、WO2006036892、WO2006018182、WO2005082415、WO2005048942、WO2005042558、WO2005035714和WO2005027842；以及美国专利公开US2005100529、US2006030594、US2005143344和US2006079461。
在一个优选的实施方式中，疾病或症状选自骨髓增生异常综合症、多发性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤；乳头状和滤泡性甲状腺癌；前列腺癌；慢性淋巴细胞性白血病、淀粉样变性、I型复杂区域疼痛综合征、恶性黑色素瘤、神经根病、骨髓纤维化症、成胶质细胞瘤、神经胶质肉瘤、恶性胶质瘤、骨髓性白血病、难治性浆细胞肿瘤、慢性骨髓单核细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、睫状体和慢性黑色素瘤、虹膜黑色素瘤、周期性两眼间黑色素瘤、眼外蔓延黑色素瘤、实体瘤、T细胞淋巴瘤、红系淋巴瘤、单核母细胞和单核细胞白血病、骨髓性白血病、脑肿瘤、脑脊膜瘤、脊髓瘤、甲状腺癌、外套细胞淋巴瘤、非小细胞型肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肾细胞癌、骨髓纤维化症、伯基特氏淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、大细胞淋巴瘤或华氏巨球蛋白血症。
在另一实施方式中，疾病选自骨髓增生异常综合征或多发性骨髓瘤。
识别需要这种治疗的患者可以依据患者或健康服务专家的判断，可以是主观(例如，看法)或客观(例如，通过检测或诊断方法可测)。
在另一实施方式中，以上的治疗方法包括进一步同时给予患者一种或更多种第二治疗剂的步骤。第二治疗剂的选择可以从任意已知可用于与来那度胺共给药的第二治疗剂中做出。第二治疗剂的选择也取决于将要治疗的特定疾病或症状。可以用于本发明方法的第二治疗剂的例子是上述的用于包括本发明的化合物和第二治疗剂的组合型组合物的那些。
在一个实施方式中，第二治疗剂以及第二治疗剂与本发明化合物共同给药的相应疾病在下表1中列出。
表1.用于各种疾病或病状的第二治疗试剂
Figure BPA00001389183400211
Figure BPA00001389183400221
本文所用的术语“共给药”是指第二治疗剂可以作为单一剂型(例如包括本发明化合物和上述第二治疗剂的本发明组合物)的一部分或者以单独的、多重的剂型与本发明的化合物一起给药。另外可选地，额外的药剂可以在给予本发明的化合物之前、连续地、或之后给药。在这种组合疗法的治疗中，本发明的化合物和第二治疗剂均通过传统方法给药。将包括本发明化合物和第二治疗剂的本发明组合物为患者给药并不排除该在治疗过程中在其他时间将相同的治疗剂、任意其他第二治疗剂或本发明的任意化合物为患者给药。
这些第二治疗剂的有效量为本领域技术人员所熟知，而且剂量指导可见于患者和在此引证的的公开专利申请，以及Wells等人，eds.，Pharmacotherapy Handbook，2nd Edition，Appleton and Lange，Stamford，Conn.(2000)；PDR Pharmacopoeia，Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000，Deluxe Edition，Tarascon Publishing，Loma Linda，Calif.(2000)，以及其他医学文本。然而，确定第二治疗剂的最佳有效量范围正好是在技术人员的权限之内。
在本发明的一个实施方式中，其中给予患者第二治疗剂，本发明化合物的有效量要少于其在不给予第二治疗剂的治疗中的有效量。在另一实施方式中，第二治疗剂的有效量要少于其在不给予本发明化合物的治疗中的有效量。从而，与任一试剂的高剂量相关的有害副作用可以得到最小化。其他潜在的优势(包括但不限于剂量方案改进和/或药物成本降低)对本领域技术人员将是显而易见的。
在另一方面，本发明提供了式I的化合物作为单一的组合物或作为单独的剂型单独地或者与一种或更多中以上描述的第二治疗剂一起在药物制造中的用途，上述药物用于治疗或预防患者中的上述疾病、病症或症状。
本发明的另一方面是式I的化合物在治疗或预防患者中本文所述的疾病、病症或症状中的应用。
实施例
实施例1.合成(S)-3-(氨基-d 2 )(哌啶-1，3，4，4，5，5-d 6 )-2，6-二酮氯化氘 盐(24)。中间产物24如以下图解3中所示进行制备。合成的具体细节见下文。
图解3.制备中间产物24
Figure BPA00001389183400231
(S)-5-氨基-(2-苄氧基羰基氨基)-5-氧代-(2，3，3，4，4-d5)戊酸(22)。将氧化氘(Cambridge Isotopes，99原子％D，2.5mL)加入到L-谷氨酸-2，3，3，4，4-d5 20(CDN Isotopes，99.2原子％D，2.58g，17.09mmol，1.0当量)的四氢呋喃(150mL)悬浮液中，将悬浮液搅拌0.25小时。将N-(苄氧羰氧基)琥珀酰亚胺21(8.93g，35.88mmol，2.1当量)加入到一部分中，并将生成的混合物在室温下搅拌42小时。将混合物在低压下浓缩，以出去大部分四氢呋喃，并将碳酸氢钠饱和水溶液(30mL)加入到残余的油性固体中。将混合物用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL)洗涤。弃去有机相。将水相用浓盐酸和冰的混合物酸化到pH 1-2。将混合物用乙酸乙酯(5×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到凝胶状残余物。将残余物溶解在甲醇(30mL)中，溶液用甲苯稀释，并将混合物减压浓缩。将残余物再溶解到甲醇(30mL)中，得到的溶液用甲苯(30mL)稀释，然后在浓缩前接种。将混合物在室温下减压浓缩，得到白色固体。将固体悬浮在1∶1甲苯/庚烷(60mL)中，并减压浓缩。得到的白色固定在高真空下干燥1.75小时，得到3.80g(78％)22。
合成(S)-苄基2，6-二氧代(哌啶-3，4，4，5，5-d5)-3-基氨基甲酸酯(23)。将四氢呋喃中的22(3.27g，11.47mmol，1.0当量)和N，N’-羰二咪唑“CDI”(3.60g，13.72mmol，1.2当量)的混合物回流加热8.5个小时。约0.75小时后形成澄清溶液，并在反应过程中逐渐变成黄色。将反应混合物冷却至室温并搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，以去除大部分的四氢呋喃，残余的黄色油在乙酸乙酯(150mL)和1N盐酸(100mL)之间分配。将有机相用盐水(75mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到缓慢结晶的无色有状物。粗产物用Analogix自动色谱系统纯化，用25-67％的梯度乙酸乙酯/庚烷洗脱。将含有产物的部分减压浓缩，得到2.41g(79％)白色固体状的23。
合成(S)-3-(氨基-d2)(哌啶-1，3，4，4，5，5-d6)-2，6-二酮，氯化氘盐(24)。加热23和甲醇-d1(Cambridge Isotopes，99原子％D，10mL)的混合物质，直到所有固体均溶解，然后冷却到室温，并减压浓缩。残余固体再溶解在甲醇-d1(10mL)和四氢呋喃(10mL)的混合物中，并加入10％Pd-C。将该混合物在35-40psi的氢气压下进行2.75小时氢化反应。该混合物用Celite垫过滤，用甲醇-d1(40mL)洗涤。将35％氯化氘的氧化氚(Aldrich，99.5原子％D，0.75mL)溶液加入到合并的滤液中。几分钟后，形成少量白色固体。然后将混合物减压浓缩，得到湿固体。该湿固体通过与甲苯(4×25mL)一起减压浓缩来共沸干燥。得到的白色固体进一步在室温下高真空干燥1.5小时，得到0.58g(103％)24。
实施例2.合成2-(溴甲基-d 2 )-3-硝基苯甲酸甲酯(27)。中间产物27如以下图解4的说明制备。合成的具体细节如下：
图解4.制备中间产物27
合成2-(甲基-d3)-3-硝基苯甲酸甲酯(26)。将钠(0.27g，11.7mmol，11.7mol％)溶解在甲醇-d1(Aldrich，99.5原子％D，250mL)中。加入2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯25(19.5g，100mmol)，混合物回流加热25小时。撤出反应混合物等分部分，并在氮蒸汽下浓缩。残余固体的1H NMR显示大约88％的氘结合在2-甲基基团上。混合物再回流加热18小时。等分部分的1H NMR表明结合大约92％的氘。混合物冷却至室温，减压浓缩，得到棕色固体。该固体与约1.6g前一批次的材料(约95％D)合并，所有固体都溶解在新制的甲醇-d1(200mL)中。加入钠的甲醇-d1(15mL)溶液(0.27g，11.7mmol)，混合物回流加热24小时。等分部分的1H NMR表明结合约99％的氘。混合物冷却至室温，减压浓缩得到棕色固体。将固体溶解在甲基叔丁基醚(600mL)中，溶液用水(100mL)洗涤。分离有机相，用水(200mL)和盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到19.3g(合并收率88％)灰白色固体状26。
合成2-(溴甲基-d2)-3-硝基苯甲酸甲酯(27)。将过氧化苯甲酰(25％水)(1.6g，4.5mmol，5mol％)加入到26(17.8g，90mmol，1.0当量)和N-溴代琥珀酰亚胺的四氯化碳(350mL)悬浮液中。反应混合物回流加热22.5小时，然后冷却到室温。加入N-溴代琥珀酰亚胺(5.3g，30mmol，0.33当量)和过氧化苯甲酰(25％水)(0.5g)，反应混合物回流加热8小时，冷却至室温并搅拌过夜。黄色的有机悬浮液用饱和硫代硫酸钠溶液(250mL)、水(200mL)、盐水(200mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到27.9g部分结晶的粗产物。将粗产物溶解在最小量的二氯甲烷中，并吸附到硅胶上。吸附的材料干装载到填在庚烷中的硅胶柱(400g)中。该柱用庚烷(2L)、5％甲基叔丁基醚/庚烷(2L)、10％甲基叔丁基醚/庚烷(2L)和20％甲基叔丁基醚/庚烷(3.5L)洗脱。将含有产物的部分减压浓缩，得到的固体用庚烷(约100mL)研制、过滤并干燥，得到20.2g淡黄色固体状27。
实施例3.合成3-(4-氨基-1-氧代-2，2-d 2 -异吲哚啉)-2-基)(哌啶 -3，4，4，5，5-d 5 )-2，6-二酮(104)。化合物104的制备如以下图解5的说明。合成的具体细节在后面说明。
图解5.合成化合物104。
Figure BPA00001389183400261
合成3-(4-硝基-1-氧代-3，3-d2-异吲哚啉-2-基)(哌啶-3，4，4，5，5-d5)-2，6-二酮(28)。将三乙胺(1.05g，1.45mL，10.4mmol，2.1当量)用注射器滴加到搅拌的24(0.86g，4.97mmol，1.0当量)和27(1.37g，4.37mmol，1.0当量)的无水N，N-二甲乙酰胺悬浮液中。加热该反应混合物到大约85℃，持续1.5小时。反应混合物在加热时变成深蓝色，并再形成悬浮液。反应混合物冷却到室温，并慢慢地将氧化氘(Cambridge Isotopes，99原子％D，10mL)加入到反应混合物中。搅拌混合物10分钟，然后将固体过滤，用氧化氘(20mL)和甲醇-d1(Cambridge Isotopes，99原子％D，20mL)洗涤，干燥，得到1.01g淡灰色固体状28。1H NMR表明，28在哌啶二酮环的3-位上含有大约7-8％H，在异吲哚酮的3-位上含有6-7％H。然后将部分粗产物28(500mg)悬浮在乙腈(40mL)中，加入氧化氘(Cambridge isotopes，99.8原子％D，4mL)，随后加入三乙胺(0.23mL，1.68mmol)。悬浮液回流加热8小时，冷却到室温并且搅拌过夜。过滤固体，并用乙腈(5mL)洗涤，干燥，得到371mg灰白色固体。1H NMR表明，回收的28在哌啶二酮环的3-位上含有大约3％H，在异吲哚酮环的3-位上含有约2％H。
合成3-(4-氨基-1-氧代-3，3-d2-异吲哚啉-2-基)(哌啶-3，4，4，5，5-d5)-2，6-二酮(104)。将大约10mg 10％的钯碳(以氧化氘湿润约50％)加入到28(350mg)的甲醇-d1(Cambridge Isotopes，99原子％D，350mL)悬浮液中，并将混合物置于氘气(约50psi)环境中5小时。混合物通过Celite垫过滤，垫用甲醇-d1(100mL)洗涤。将滤液减压浓缩，得到白色固体，并伴有一些粘性物质。粗产物用热的乙酸乙酯(约20mL)研制，并趁热过滤，得到261mg淡褐色固体状104。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ5.42(s，1H)，5.44(s，1H)，6.79(d，J＝7.9，1H)，6.91(d，J＝7.0，1H)，7.19(dd，J1＝7.6，J2＝7.6，1H)，11.02(s，1H)。13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ111.08，117.04，126.16，129.55，133.04，144.32，144.38，169.62，172.01，173.69。HPLC(方法：Zorbax 4.6×50mm SB-Aq 3.5μm色谱柱-梯度法2-98％ACN+0.1％甲酸，ESI正离子模式下MSD 6分钟以上；0.63mL/min；波长：254nm)：保留时间：3.99min；纯度98.6％；MS(M+H)：267.0。
实施例4.化合物104的手性分离。化合物104的对映异构体通过以下说明的手性色谱法分离。
Figure BPA00001389183400271
将用于注入到HPLC仪器的各批次104(25mg/批次)通过超声溶解在甲醇-D(Cambridge Isotopes，99原子％D，15-17mL/批次)中。分离在Daicel ChiralPak AD色谱柱(20×250mm，10μm)中进行，共36次注射进样，每次大约1400μm 104溶液。每次运行都用下表所示的异丙醇/己烷溶剂系统进行洗脱。
表2.手性HPLC分离的溶剂系统
Figure BPA00001389183400272
Figure BPA00001389183400281
将含有第一洗脱对映异构体的部分集中到一起并浓缩，得到34.2mg灰白色固体。手性高效液相色谱分析显示，第一个洗脱的对映异构体为＞99％ee。HPLC分析表明，样品纯度为95.8％。1HNMR表明，第一个洗脱的对应异构体在哌啶二酮环的3-位上含有大约2％H，在异吲哚酮环的3-位上含有约2％H。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ5.41(s，2H)、6.79(d，J＝7.9，1H)、6.91(d，J＝7.3，1H)、7.18(dd，J1＝7.9，J2＝7.3，1H)，10.99(s，1H)。HPLC(方法：Zorbax 4.6×50mm SB-Aq 3.5μm色谱柱-梯度法2-98％ACN+0.1％甲酸，ESI正离子模式下MSD 6分钟以上；0.63mL/min；波长：254nm)：保留时间：3.91分钟；纯度95.8％；手性HPLC(方法：Chiralpak AD 25cm色谱柱-恒溶剂法50％己烷/50％异丙醇，0.600mL/min，持续45分钟；波长：210nm)：保留时间：12.08min；＞99％ee.MS(M+H)：267.3。
将含有第二洗脱对映异构体的部分集中到一起并浓缩，得到29.1mg浅褐色固体。手性HPLC分析显示，第二个洗脱的对映异构体为＞99％ee。HPLC分析表明，样品纯度为＞99％。1H NMR表明，第二个洗脱的对应异构体在哌啶二酮环的3-位上含有大约2％H，在异吲哚酮环的3-位上含有约2％H。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ5.41(s，2H)、6.79(d，J＝7.9，1H)、6.91(d，J＝7.6，1H)、7.18(dd，J1＝7.9，J2＝7.3，1H)，10.98(s，1H)。HPLC(方法：Zorbax 4.6×50mm SB-Aq 3.5μm色谱柱-梯度法2-98％ACN+0.1％甲酸，ESI正离子模式下MSD 6分钟以上；0.63mL/min；波长：254nm)：保留时间：3.91分钟；纯度99.6％；手性HPLC(方法：Chiralpak AD 25cm色谱柱-恒溶剂法50％己烷/50％异丙醇，0.600mL/min，持续45分钟；波长：210nm)：保留时间：14.75min；＞99.3％ee.MS(M+H)：267.3。
在没有进一步说明的情况下，相信本领域的普通技术人员可以仅利用前面的说明和示范性的实施例，便制造和使用本发明的化合物，并实行权利要求所保护的方法。应该理解的是，前面的讨论和实施例仅仅呈现了某些优选实施方式的详细说明。对于本领域技术人员而言，可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下做出各种修饰和同等物。

Claims (15)

1.一种式I的化合物
或其药学可接受的盐，其中：
每个W独立地选自氢或氘；
每个Y独立地选自氢或氘；
每个Z独立地选自氢或氘；且
至少一个W、一个Y或一个Z是氘。
2.如权利要求1所述的化合物，其中Z5是氘。
3.如权利要求1所述的化合物，其中W1、W2和W3是相同的。
4.如权利要求3所述的化合物，其中W1、W2和W3同时为氢。
5.如权利要求4所述的化合物，其中Z1、Z2、Z3和Z4是相同的。
6.如权利要求5所述的化合物，其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5同时为氘。
7.如权利要求6所述的化合物，其中每个Y同时为氘。
8.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
Figure FPA00001389183300012
Figure FPA00001389183300021
Figure FPA00001389183300031
及其药学可接受的盐。
9.如权利要求8所述的化合物，其中任何没有指明为氘的原子均以其天然的同位素丰度存在。
10.如权利要求1所述的化合物，其为式Ia或Ib的化合物：
Figure FPA00001389183300032
或其药学可接受的盐。
11.如权利要求10所述的化合物，其中所述化合物选自：
Figure FPA00001389183300033
及其药学可接受的盐。
12.一种无热原的药物组合物，其包括如权利要求1所述的化合物和药学可接受的载体。
13.如权利要求12所述的组合物，其额外地包括选自培美曲塞、托泊替康、多柔比星、硼替佐米、吉西他滨、氮烯唑胺、地塞米松、克拉霉素、盐酸多柔比星脂质体、长春新碱、地卡德隆、阿扎胞苷、利妥昔单抗、泼尼松、多西他赛、美法仑及其组合的第二治疗剂。
14.一种治疗对其有需要的患者中的疾病或症状的方法，所述疾病或症状选自骨髓增生异常综合症、多发性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤；乳头状和滤泡性甲状腺癌；前列腺癌；慢性淋巴细胞性白血病、淀粉样变性、I型复杂区域疼痛综合征、恶性黑色素瘤、神经根病、骨髓纤维化症、成胶质细胞瘤、神经胶质肉瘤、恶性胶质瘤、骨髓性白血病、难治性浆细胞肿瘤、慢性骨髓单核细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、睫状体和慢性黑色素瘤、虹膜黑色素瘤、周期性两眼间黑色素瘤、眼外蔓延黑色素瘤、实体瘤、T细胞淋巴瘤、红系淋巴瘤、单核母细胞和单核细胞白血病；骨髓性白血病、脑肿瘤、脑脊膜瘤、脊髓瘤、甲状腺癌、外套细胞淋巴瘤、非小细胞型肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肾细胞癌、骨髓纤维化症、伯基特氏淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、大细胞淋巴瘤或华氏巨球蛋白血症，所述方法包括将如权利要求12所述的组合物给予患者的步骤。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述疾病是骨髓增生异常综合症或多发性骨髓瘤。
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