CN102241757B - 一种人类骨钙素的类似物多肽 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种人类骨钙素的类似物多肽，其氨基酸序列如下：Tyr-Leu-Tyr-Gln-Trp-Leu-Gly-Ala-Pro-Val-Pro-Tyr-Pro-Asp-Pro-Leu-Gla-Pro-Arg-Arg-Gla-Val-Cys-Gla-Leu-Asn-Pro-Asp-Cys-Xaa1-Glu-Leu-Ala-Asp-His-Ile-Gly-Phe-Gln-Glu-Ala-Tyr-Arg-Arg-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6，如SEQ ID NO：1所示。本发明的发明人通过大量的药理研究及药代动力学研究惊奇的发现，人类骨钙素的某些部位的氨基酸用某些天然氨基酸进行置换后，可以提高其药理活性，并延长其体内半衰期。

Description

一种人类骨钙素的类似物多肽
技术领域
本发明涉及一种多肽药物，特别涉及一种人类骨钙素的类似物多肽药物。
背景技术
骨钙素也称γ羧基谷氨酸蛋白(Bone-γ-caboxyglutamic acid containing protein，BGP)或依赖维生素K蛋白(Bone vitamin K depengt protein)，CAS号为136461-80-8，分子式为C269H381N67O82S2，是非增殖期成骨细胞特异合成与分泌的一种非胶原蛋白。其结构如下：
Tyr-Leu-Tyr-Gln-Trp-Leu-Gly-Ala-Pro-Val-Pro-Tyr-Pro-Asp-Pro-Leu-Gla-Pro-Arg-Arg-Gla-Val-Cys-Gla-Leu-Asn-Pro-Asp-Cys-Asp-Glu-Leu-Ala-Asp-His-Ile-Gly-Phe-Gln-Glu-Ala-Tyr-Arg-Arg-Phe-Tyr-Gly-Pro-Val，其中第23位的Cys残基与第29位的Cys残基间存在二硫键。
过去认为骨钙素与骨质疏松的关系密切，它的主要功能是维持骨的正常矿化，且能抑制成骨细胞活性，导致骨质疏松。近年研究表明骨钙素对糖尿病具有治疗作用。骨钙素相关药理学及药物制剂的研究目前已经成为药物学研发热点之一。
中国专利公开文献CN101674839A(申请号200880014594.4，申请日2008年3月5日)公开了一种骨钙素的提取方法及相关组合物，其组合物包括药物、饲料、生长促进剂及口腔护理组合物等。
文献对骨钙素与骨质疏松及糖尿病的研究已有少量报道，对骨钙素的固相化学合成也有报道，但改变骨钙素理化性质延长其体内半衰期及对骨钙素进行结构改造以提高其药理活性的技术尚未见报道。
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供了一种人类骨钙素的氨基酸置换产生的多肽类似物，与人类骨钙素相比，其药理活性、体内半衰期均有显著提高。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种人类骨钙素的类似物多肽，其氨基酸序列如下：
Tyr-Leu-Tyr-Gln-Trp-Leu-Gly-Ala-Pro-Val-Pro-Tyr-Pro-Asp-Pro-Leu-Gla-Pro-Arg-Arg-Gla-Val-Cys-Gla-Leu-Asn-Pro-Asp-Cys-Xaa1-Glu-Leu-Ala-Asp-His-Ile-Gly-Phe-Gln-Glu-Ala-Tyr-Arg-Arg-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6，(SEQ ID NO：1所示)
其中，
Xaa1为Lys或Arg；
Xaa2为His或Lys；
Xaa3为Asn或不存在；
Xaa4为Leu或Arg；
Xaa5为Lys或Arg
Xaa6为Lys或不存在；
两个Cys残基间通过二硫键相连。
优选的，Xaa1为Lys，Xaa2为His，Xaa3为Asn，Xaa4为Arg，Xaa5为Lys，Xaa6为Lys，如下：
Tyr-Leu-Tyr-Gln-Trp-Leu-Gly-Ala-Pro-Val-Pro-Tyr-Pro-Asp-Pro-Leu-Gla-Pro-Arg-Arg-Gla-Val-Cys-Gla-Leu-Asn-Pro-Asp-Cys-Lys-Glu-Leu-Ala-Asp-His-Ile-Gly-Phe-Gln-Glu-Ala-Tyr-Arg-Arg-Hi s-Asn-Arg-Lys-Lys；(SEQ ID NO：2)。
优选的，Xaa1为Lys，Xaa2为Lys，Xaa3为Asn，Xaa4为Leu，Xaa5为Lys，Xaa6为Lys，如下：
Tyr-Leu-Tyr-Gln-Trp-Leu-Gly-Ala-Pro-Val-Pro-Tyr-Pro-Asp-Pro-Leu-Gla-Pro-Arg-Arg-Gla-Val-Cys-Gla-Leu-Asn-Pro-Asp-Cys-Lys-Glu-Leu-Ala-Asp-His-Ile-Gly-Phe-Gln-Glu-Ala-Tyr-Arg-Arg-Lys-Asn-Leu-Lys-Lys；(SEQ ID NO：3)。
优选的，Xaa1为Lys，Xaa2为Lys，Xaa3不存在，Xaa4为Leu，Xaa5为Lys，Xaa6为Lys，如下：
Tyr-Leu-Tyr-Gln-Trp-Leu-Gly-Ala-Pro-Val-Pro-Tyr-Pro-Asp-Pro-Leu-Gla-Pro-Arg-Arg-Gla-Val-Cys-Gla-Leu-Asn-Pro-Asp-Cys-Lys-Glu-Leu-Ala-Asp-His-Ile-Gly-Phe-Gln-Glu-Ala-Tyr-Arg-Arg-Lys-Leu-Lys-Lys；(SEQ ID NO：4)。
本发明所用的缩写具体含义如下：
Tyr为酪氨酸，Asn为天冬酰胺，Cys为半胱氨酸，His为组氨酸，Val为缬氨酸，Gly为甘氨酸，Lys为赖氨酸，Arg为精氨酸，Leu为亮氨酸，Phe为苯丙氨酸，Asp为天冬氨酸，Trp为色氨酸，Glu为谷氨酸，Ile为异亮氨酸，Ala为丙氨酸，Gln为谷酰胺，Gla为γ-羧基谷氨酸，Pro为脯氨酸。
所述人类骨钙素的类似物多肽在合成时，通过现有的常规方法合成即可。
本发明的发明人通过大量的药理研究及药代动力学研究惊奇的发现，人类骨钙素的某些部位的氨基酸用某些天然氨基酸进行置换后，可以提高其药理活性，并延长其体内半衰期。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的解释。应当理解的是，以下实施例仅用于解释本发明，而不是限制本发明的保护范围。
实施例1  人类骨钙素的类似物多肽的合成
Tyr1-Leu-Tyr-Gln-Trp-Leu-Gly-Ala-Pro-Val10-Pro-Tyr-Pro-Asp-Pro-Leu-Gla-Pro-Arg-Arg20-Gla-Val-Cys-Gla-Leu-Asn-Pro-Asp-Cys-Lys30-Glu-Leu-Ala-Asp-His-Ile-Gly-Phe-Gln-Glu40-Ala-Tyr-Arg-Arg-His-Asn-Arg-Lys-Lys(Cys23与Cys29之间通过二硫键相连，SEQ IDNO：2)的合成，步骤如下：
将树脂在二氯甲烷中溶胀，用N-甲基吡咯酮洗涤树脂。取Fmoc-Lys(Z)-OH用适量N，N-二甲基甲酰胺溶解后，将溶液加入树脂中。
取1-氧-3-双二甲胺羰基苯骈三氮唑四氟化硼盐和N，N-二异丙基乙胺按物质的量比为1∶4配制成溶液，然后将该溶液缓慢滴加到树脂与Fmoc-Lys(Z)-OH的混合体系中，室温搅拌3小时得到Fmoc-Lys(Z)-O-树脂。
将Fmoc-Lys(Z)-O-树脂抽干，二氯甲烷洗涤3次，抽干，然后将Fmoc-Lys(Z)-O-树脂加入到体积比为1∶4的六氢哌啶和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液液振荡60分钟脱除Fmoc保护基，将树脂抽干，用二氯甲烷洗涤3次，抽干。
进行程序反应，依次缩合Fmoc-Lys(Z)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Asn(Tmob)-OH、Fmoc-His(Bum)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Tyr(Bzl)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gln-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-His(Bum)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(Z)-OH、Fmoc-Cys(Acm)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Asn(Tmob)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Gla(OtBu)2-OH、Fmoc-Cys(Acm)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Gla(OtBu)2-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Gla(OtBu)2-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Tyr(Bzl)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Gln-OH、Fmoc-Tyr(Bzl)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Tyr(Bzl)-OH得Tyr(Bzl)-Leu-Tyr(Bzl)-Gln-Trp(Boc)-Leu-Gly-Ala-Pro-Val-Pro-Tyr(Bzl)-Pro-Asp(OtBu)-Pro-Leu-Gla(OtBu)2-Pro-Arg(Pmc)-Arg(Pmc)-Gla(OtBu)2-Val-Cys(Acm)-Gla(OtBu)2-Leu-Asn(Tmob)-Pro-Asp(OtBu)-Cys(Acm)-Lys(Z)-Glu(OtBu)--Leu-Ala-Asp(OtBu)-His(Bum)-Ile-Gly-Phe-Gln-Glu(OtBu)-Ala-Tyr(Bzl)-Arg(Pmc)-Arg(Pmc)-His(Bum)-Asn(Tmob)-Arg(Pmc)-Lys(Z)-Lys(Z)-O-树脂。
将Tyr(Bzl)-Leu-Tyr(Bzl)-Gln-Trp(Boc)-Leu-Gly-Ala-Pro-Val-Pro-Tyr(Bzl)-Pro-Asp(OtBu)-Pro-Leu-Gla(OtBu)2-Pro-Arg(Pmc)-Arg(Pmc)-Gla(OtBu)2-Val-Cys(Acm)-Gla(OtBu)2-Leu-Asn(Tmob)-Pro-Asp(OtBu)-Cys(Acm)-Lys(Z)-Glu(OtBu)--Leu-Ala-Asp(OtBu)-His(Bum)-Ile-Gly-Phe-Gln-Glu(OtBu)-Ala-Tyr(Bzl)-Arg(Pmc)-Arg(Pmc)-His(Bum)-Asn(Tmob)-Arg(Pmc)-Lys(Z)-Lys(Z)-O-树脂用氯甲烷洗涤3次，抽干，然后加入水、乙腈和二甲基亚砜按体积5∶4∶1配制的混合液，室温下搅拌4小时进行环化反应，Cys23与Cys29之间形成二硫键。
将连接环化多肽树脂用二氯甲烷洗涤后，加入到三甲基溴代硅烷、硫代苯甲醚、二氯甲烷和三氟乙酸按体积比为3∶2∶4.5∶0.5配制的混合溶液中，10℃恒温静置2小时，然后将连接多肽的树脂洗涤干燥后加入到三氟乙酸、二氯甲烷、N-甲基吗啉和三乙基硅烷体积比为5.5∶2.0∶1.5∶1.0配制的混合溶液中，0℃恒温静置2小时，脱除侧链保护基。
将连接脱保护多肽的树脂加入三氟乙酸、硫代苯甲醚、苯酚、二巯基乙醇和水按体积70∶8∶10∶5∶7配制的混合溶液，静置2小时，使多肽与树脂分离，即制得氨基酸序列如下的多肽：
Tyr1-Leu-Tyr-Gln-Trp-Leu-Gly-Ala-Pro-Val10-Pro-Tyr-Pro-Asp-Pro-Leu-Gla-Pro-Arg-Arg20-Gla-Val-Cys-Gla-Leu-Asn-Pro-Asp-Cys-Lys30-Glu-Leu-Ala-Asp-His-Ile-Gly-Phe-Gln-Glu40-Ala-Tyr-Arg-Arg-His-Asn-Arg-Lys-Lys(Cys23与Cys29之间通过二硫键相连，SEQ IDNO：2所示)。
其中Fmoc为芴甲氧羰基，4-MeBzl为甲基苄基，Bzl为苄基，Pmc为2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基，Z为苄氧羰基，Trt为三苯甲基，Bum为叔丁氧甲基，Acm为乙酰氨甲基，Boc为叔丁氧羰基，OtBu为叔丁酯。
实施例2  人类骨钙素的类似物多肽的合成
Tyr1-Leu-Tyr-Gln-Trp-Leu-Gly-Ala-Pro-Val10-Pro-Tyr-Pro-Asp-Pro-Leu-Gla-Pro-Arg-Arg20-Gla-Val-Cys-Gla-Leu-Asn-Pro-Asp-Cys-Lys30-Glu-Leu-Ala-Asp-His-Ile-Gly-Phe-Gln-Glu40-Ala-Tyr-Arg-Arg-Lys-Leu-Lys-Lys(Cys23与Cys29之间通过二硫键相连，SEQ ID NO：4所示)的合成，步骤如下：
将树脂在二氯甲烷中溶胀，用N-甲基吡咯酮洗涤树脂。取Fmoc-Lys(Z)-OH用适量N，N-二甲基甲酰胺溶解后，将溶液加入树脂中。
取1-氧-3-双二甲胺羰基苯骈三氮唑四氟化硼盐和N，N-二异丙基乙胺按物质的量比为1∶4配制成溶液，然后将该溶液缓慢滴加到树脂与Fmoc-Lys(Z)-OH的混合体系中，室温搅拌3小时得到Fmoc-Lys(Z)-O-树脂。
将Fmoc-Lys(Z)-O-树脂抽干，二氯甲烷洗涤3次，抽干，然后将Fmoc-Lys(Z)-O-树脂加入到体积比为1∶4的六氢哌啶和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液液振荡60分钟脱除Fmoc保护基，将树脂抽干，用二氯甲烷洗涤3次，抽干。
进行程序反应，依次缩合Fmoc-Lys(Z)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Z)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Tyr(Bzl)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gln-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-His(Bum)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(Z)-OH、Fmoc-Cys(Acm)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Asn(Tmob)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Gla(OtBu)2-OH、Fmoc-Cys(Acm)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Gla(OtBu)2-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Gla(OtBu)2-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Tyr(Bzl)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Gln-OH、Fmoc-Tyr(Bzl)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Tyr(Bzl)-OH得Tyr(Bzl)-Leu-Tyr(Bzl)-Gln-Trp(Boc)-Leu-Gly-Ala-Pro-Val-Pro-Tyr(Bzl)-Pro-Asp(OtBu)-Pro-Leu-Gla(OtBu)2-Pro-Arg(Pmc)-Arg(Pmc)-Gla(OtBu)2-Val-Cys(Acm)-Gla(OtBu)2-Leu-Asn(Tmob)-Pro-Asp(OtBu)-Cys(Acm)-Lys(Z)-Glu(OtBu)--Leu-Ala-Asp(OtBu)-His(Bum)-Ile-Gly-Phe-Gln-Glu(OtBu)-Ala-Tyr(Bzl)-Arg(Pmc)-Arg(Pmc)-Lys(Z)-Leu-Lys(Z)-Lys(Z)-O-树脂。
将Tyr(Bzl)-Leu-Tyr(Bzl)-Gln-Trp(Boc)-Leu-Gly-Ala-Pro-Val-Pro-Tyr(Bzl)-Pro-Asp(OtBu)-Pro-Leu-Gla(OtBu)2-Pro-Arg(Pmc)-Arg(Pmc)-Gla(OtBu)2-Val-Cys(Acm)-Gla(OtBu)2-Leu-Asn(Tmob)-Pro-Asp(OtBu)-Cys(Acm)-Lys(Z)-Glu(OtBu)--Leu-Ala-Asp(OtBu)-His(Bum)-Ile-Gly-Phe-Gln-Glu(OtBu)-Ala-Tyr(Bzl)-Arg(Pmc)-Arg(Pmc)-Lys(Z)-Leu-Lys(Z)-Lys(Z)-O-O-树脂用氯甲烷洗涤3次，抽干，然后加入水、乙腈和二甲基亚砜按体积5∶4∶1配制的混合液，室温下搅拌4小时进行环化反应，Cys23与Cys29之间形成二硫键。
将连接环化多肽树脂用二氯甲烷洗涤后，加入到三甲基溴代硅烷、硫代苯甲醚、二氯甲烷和三氟乙酸按体积比为3∶2∶4.5∶0.5配制的混合溶液中，10℃恒温静置2小时，然后将连接多肽的树脂洗涤干燥后加入到三氟乙酸、二氯甲烷、N-甲基吗啉和三乙基硅烷体积比为5.0∶2.0∶1.0∶1.0配制的混合溶液中，0℃恒温静置2小时，脱除侧链保护基。
将连接脱保护多肽的树脂加入三氟乙酸、硫代苯甲醚、苯酚、二巯基乙醇和水按体积70∶8∶10∶5∶7配制的混合溶液，静置2小时，使多肽与树脂分离，即制得氨基酸序列如下的多肽：
Tyr1-Leu-Tyr-Gln-Trp-Leu-Gly-Ala-Pro-Val10-Pro-Tyr-Pro-Asp-Pro-Leu-Gla-Pro-Arg-Arg20-Gla-Val-Cys-Gla-Leu-Asn-Pro-Asp-Cys-Lys30-Glu-Leu-Ala-Asp-His-Ile-Gly-Phe-Gln-Glu40-Ala-Tyr-Arg-Arg-Lys-Leu-Lys-Lys(Cys23与Cys29之间通过二硫键相连，SEQ ID NO：4所示)。
实施例3人类骨钙素的类似物多肽的半衰期的检测
150只昆明种小鼠随机分为三组，分别尾静脉注射40mg/kg的人类骨钙素、实施例1制备的多肽和实施例2制备的多肽。每一采血时间点5只动物，在给药后分别于2、5、15、30、60min和2.0、4.0、6.0、8.0、12.0h断头采血，肝素抗凝，分离血浆，测定血药浓度并计算药代参数，见表1。
表1
Figure BDA0000059071190000061
由表1可见，实施例1和实施例2制备的多肽静脉注射半衰期为人类骨钙素的3-4倍，生物利用度也显著高于人类骨钙素。
实施例4  人类骨钙素的类似物多肽的降糖作用
普通饲料喂养2周后禁食12小时，按每千克体重40毫克的剂量静脉注射给予四氧嘧啶。第三天尾静脉采血测空腹血糖，空腹血糖大于12.00mmol/L，且尿糖呈阳性(+++)的大鼠作为糖尿病模型大鼠。
选雄性糖尿病模型大鼠20只，测定血糖水平后随机分为4组，分别静脉注射给予生理盐水(2ml)、人类骨钙素(2ml，5mg/ml)、实施例1制备的多肽(2ml，5mg/ml)和实施例2制备的多肽(2ml，5mg/ml)，每日给药1次，连续给药2周后测定大鼠血糖水平，结果见表2。
表2
Figure BDA0000059071190000071
由表2可见，实施例1及实施例2制备的多肽降糖作用强于人类骨钙素。
Figure IDA0000059071260000021
Figure IDA0000059071260000031
Figure IDA0000059071260000041
Figure IDA0000059071260000051

Claims (2)

1.一种人类骨钙素的类似物多肽，其特征在于：其氨基酸序列如下：
Tyr-Leu-Tyr-Gln-Trp-Leu-Gly-Ala-Pro-Val-Pro-Tyr-Pro-Asp-Pro-Leu-Gla-Pro-Arg-Arg-Gla-Val-Cys-Gla-Leu-Asn-Pro-Asp-Cys-Lys-Glu-Leu-Ala-Asp-His-Ile-Gly-Phe-Gln-Glu-Ala-Tyr-Arg-Arg-His-Asn-Arg-Lys-Lys；如SEQ ID NO:2所示。
2.一种人类骨钙素的类似物多肽，其特征在于：其氨基酸序列如下：
Tyr-Leu-Tyr-Gln-Trp-Leu-Gly-Ala-Pro-Val-Pro-Tyr-Pro-Asp-Pro-Leu-Gla-Pro-Arg-Arg-Gla-Val-Cys-Gla-Leu-Asn-Pro-Asp-Cys-Lys-Glu-Leu-Ala-Asp-His-Ile-Gly-Phe-Gln-Glu-Ala-Tyr-Arg-Arg-Lys-Leu-Lys-Lys；如SEQ ID NO:4所示。
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