CN102239159B

CN102239159B - 7-哌啶子基烷基-3,4-二氢喹诺酮衍生物

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Publication number: CN102239159B
Application number: CN200980149091.2A
Authority: CN
Inventors: 鹿沼幸祐; 宫腰直树; 川村円; 柴田刚
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2008-10-02
Filing date: 2009-09-30
Publication date: 2014-06-25
Anticipated expiration: 2029-09-30
Also published as: BRPI0925343A2; AR073727A1; SI2344471T1; HK1159622A1; RU2498981C2; CY1114165T1; RU2011117161A; MY154337A; NZ592008A; CO6321164A2; PE20110410A1; AU2009300607B2; IL212070A; CA2739513A1; EP2344471A4; EP2344471A1; US8461182B2; RS52964B; ZA201102315B; PL2344471T3

Abstract

为了提供基于黑色素浓集激素受体(MCH受体)拮抗作用用于预防或治疗抑郁症、焦虑症(如广泛性焦虑症、创伤后应激障碍、惊恐障碍、强迫症或社交焦虑症)、注意力缺陷障碍、狂躁、狂躁性抑郁症、精神分裂症、情绪障碍、应激、睡眠障碍、攻击、记忆损伤、认知损伤、痴呆、健忘、谵妄、肥胖症、摄食障碍、食欲障碍、摄食过量、贪食症、摄食恐怖症、糖尿病、心血管疾病、高血压、血脂异常、心肌梗塞、运动障碍(如帕金森病、癫痫、痉挛或震颤)、药物滥用、药物成瘾或性功能障碍的新化合物、其药学上可接受的盐或水合物，解决方案是式(I)表示的化合物、其药学上可接受的盐或水合物。

Description

7-哌啶子基烷基-3,4-二氢喹诺酮衍生物

技术领域

本发明涉及具有黑色素浓集激素受体拮抗作用的化合物、其药学上可接受的盐或水合物。

背景技术

抑郁症和焦虑症构成主要的精神病学疾病。近年来在寿命期间抑郁症和焦虑症的患病率不断增加。迄今为止，开发了基于单胺假说的三环抗抑郁药(TCA)、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI)等作为抗抑郁药。使用基于γ-氨基丁酸机理(GABA)的苯并二氮杂

类作为抗焦虑药。近年来，已证明SSRI和SNRI对诸如惊恐障碍和强迫症的苯并二氮

类药物无效的焦虑症也有效，从而也为焦虑症的一线治疗。然而，SSRI和SNRI对患有难治性抑郁症的患者没有效，而且需要施用例如数周才出现抗抑郁和抗焦虑作用，这是不利的。因此，期望开发作用机制与已有药物作用机制不同的抗抑郁和抗焦虑药。

黑色素浓集激素(melanin-concentrating hormone，MCH)，一种由19个氨基酸组成的神经肽，经生物合成且广泛分布在脑中边缘系等处。目前已知黑色素浓集激素-1型受体(MCH1R)和黑色素浓集激素-2型受体(MCH2R)为两种MCH受体亚型。MCH2R未表达在啮齿类动物中，其生理功能尚未明确；但明确MCH1R与摄食行为和能量代谢密切相关。更具体地讲，有报道通过对大鼠注射MCH增加了食物摄取。另有报道在MCH-基因缺失的改良小鼠(MCH-defective gene-modified mice)中观察到体重减轻和代谢增加(见非专利文献1)。因此，MCH1R拮抗剂可能被用作肥胖症、摄食障碍、食欲障碍、摄食过量、贪食症、摄食恐怖症等的预防性或治疗性药物。

在另一方面，有报道称MCH1R还与应激响应和情绪调节也密切相关。MCH引起的下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamus-pituitary-adrenal：HPA)轴的活化被 MCH1R拮抗剂和促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)的中和抗体拮抗。推测MCH通过促进自下丘脑释放CRF而使HPA系统活化。MCH1R主要分布在与动机与奖赏(motivation and reward)相关的伏核。当往该部位注入MCH时，则在强迫游泳试验中发现抑郁样症状，而MCH敲除小鼠具有抗抑郁样症状。采用MCH1R敲除小鼠的研究表明，MCH1R负面地调节伏核中与奖赏相关的多巴胺能神经元的活性。此外，ATC0175(一种非肽类MCH1R拮抗剂)在实验动物模型中表现出抗抑郁样和抗焦虑样作用(非专利文献2)。由以上的事实可知，MCH1R不仅涉及摄食行为的控制和能量代谢，而且与抑郁和焦虑的发作有关，因此可预测MCH受体拮抗剂(特别是MCH1R拮抗剂)可成为具有与常规作用机制不同的机制的抗抑郁药和抗焦虑药。

最近，在专利文献1和非专利文献3、4、5和6公开了具有萘骨架和1，3-苯并二氧杂环戊烯结构的MCH受体拮抗剂。但是，这些文献中既没有公开也没有教导本发明化合物的结构。

专利文献1：美国专利申请公开第2005/209274号

非专利文献1：Trends Endocrinol Metab第11卷，第299-303页(2000)

非专利文献2：Drug Development Research第65卷，第278-290页(2005)

非专利文献3：224th The American Chemical Society MEDI-343(2002)(第224次美国化学会MEDI-343(2002))

非专利文献4：Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters第16卷，第5445-5450页(2006)

非专利文献5：Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters第15卷，第3412-3416页(2005)

非专利文献6：Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters第17卷，第874-878页(2007)

发明公开

本发明待解决的问题

本发明的一个目标为提供基于MCH受体拮抗作用的对以下疾病的预防或治疗有用的新化合物、其药学上可接受的盐或水合物，所述疾病为：抑郁症、焦虑症(如广泛性焦虑症、创伤后应激障碍、惊恐障碍、强迫症或社交焦虑症)、注意力缺陷障碍、狂躁、狂躁性抑郁症、精神分裂症、情绪障碍、应激、睡眠障碍、攻击、记忆损伤、认知损伤、痴呆、健忘、谵妄、肥胖症、摄食障碍、食欲障碍、摄食过量、贪食症、摄食恐怖症、糖尿病、心血管疾病、高血压、血脂异常、心肌梗塞、运动障碍(如帕金森病、癫痫、痉挛或震颤)、药物滥用、药物成瘾或性功能障碍。

解决问题的方法

本发明人进行了深入研究，结果发现由下述式(I)代表的7-哌啶子基烷基-3，4-二氢喹诺酮化合物具有优异的MCH受体拮抗作用。基于该发现完成了本发明。

更具体地讲，本发明提供了，

1)由式(I)代表的化合物、其药学上可接受的盐或水合物：

其中，在式(I)中

R为氢原子或C_1-6烷基；

A¹、A²和A³，其可相同或不同，各自为氢原子、卤原子、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

X为C_1-6亚烷基；

Y为键或C_1-6亚烷基；

Z为键或C_1-6亚烷基，其中该C_1-6亚烷基可被芳基取代；

W为键或氧原子；和

Cy为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可具有1-3个可相同或不同的取代基，所述取代基选自卤原子、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和C_2-6烷酰基，其中所述C_1-6烷基或C_1-6烷氧基可被1-3个卤原子取代；

2)根据以上1)的化合物、其药学上可接受的盐或水合物，其中在式(I)中

R为氢原子；

A¹、A²和A³各自为氢原子；

X为C_1-6亚烷基；

Y为键；

Z为键或C_1-6亚烷基，其中该C_1-6亚烷基可被芳基取代；

W为键或氧原子；和

Cy为苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基可具有1-3个可相同或不同的取代基，所述取代基选自卤原子、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和C_2-6烷酰基，其中所述C_1-6烷基或C_1-6烷氧基可被1-3个卤原子取代；

3)根据以上1)的化合物、其药学上可接受的盐或水合物，其中在式(I)中，

R为氢原子；

A¹、A²和A³各自为氢原子；

X为亚甲基，其中所述亚甲基可被甲基取代；

Y为键；

Z为键或亚甲基；

W为键或氧原子；和

Cy为苯基，其中所述苯基可具有1-3个可相同或不同的取代基，所述取代基选自卤原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和C_2-6烷酰基；

4)根据以上1)的化合物、其药学上可接受的盐或水合物，其中由式(I)代表的化合物为

1.3-甲氧基-N-{1-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺

2.3-氟-N-{1-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺

3.3，5-二氟-N-{1-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺

4.3，4-二氟-N-{1-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺

5.4-氟-N-{1-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺

6.3-氯-N-{1-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺

7.3-甲基-N-{1-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺

8.3，5-二氯-N-{1-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺

9.3，4-二氯-N-{1-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺

10.4-氟-3-甲基-N-{1-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺

11.4-氟-N-{1-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺

12.3-氟-N-{1-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

13.3，5-二甲氧基-N-{1-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺

14.N-{1-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺

15.N-{1-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}-2，2-二苯基乙酰胺

16.4-氯-3-氟-N-{1-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺

17.3-溴-N-{1-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺

18.3-氟-5-甲氧基-N-{1-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺

19.3-氯-4-氟-N-{1-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺

20.3-乙酰基-N-{1-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺

21.3，4，5-三氟-N-{1-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺

22.4-氟-3-甲氧基-N-{1-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺

23.3-氯-5-氟-N-{1-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺

24.3-氰基-N-{1-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺

25.5-氯-N-{1-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}吡啶-3-甲酰胺

26.3-氯-5-甲氧基-N-{1-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺

27.4-氯-3-甲基-N-{1-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺

28.2-(3-氯-4-氟苯氧基)-N-{1-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}乙酰胺

29.2-(3-氯苯氧基)-N-{1-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}乙酰胺

30.3-氯-4-氟-N-{1-[1-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)乙基]哌啶-4-基}苯甲酰胺，或

31.N-{1-[(6-氟-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}-3-甲氧基苯甲酰胺；

5)一种药物组合物，其含以上1)-4)中任一项的化合物、其药学上可接受的盐或水合物作为活性成分；

6)以上5)的药物组合物，所述药物组合物为黑色素浓集激素受体拮抗剂；且

7)用于以下疾病的1)-4)中任一项的化合物、其药学上可接受的盐或水合物作为活性成分的预防性或治疗性药物：抑郁症、焦虑症(广泛性焦虑症、创伤后应激障碍、惊恐障碍、强迫症或社交焦虑症)、注意力缺陷障碍、狂躁、狂躁性抑郁症、精神分裂症、情绪障碍、应激、睡眠障碍、攻击、记忆损伤、认知损伤、痴呆、健忘、谵妄、肥胖症、摄食障碍、食欲障碍、摄食过量、贪食症、摄食恐怖症、糖尿病、心血管疾病、高血压、血脂异常、心肌梗塞、运动障碍(帕金森病、癫痫、痉挛或震颤)、药物滥用、药物成瘾或性功能障碍。

发明优势

发现本发明化合物具有MCH受体拮抗活性。基于MCH受体拮抗作用，含本发明化合物的药物可用作以下疾病的治疗性或预防性药物，所述疾病为：抑郁症、焦虑症(如广泛性焦虑症、创伤后应激障碍、惊恐障碍、强迫症或社交焦虑症)、注意力缺陷障碍、狂躁、狂躁性抑郁症、精神分裂症、情绪障碍、应激、睡眠障碍、攻击、记忆损伤、认知损伤、痴呆、健忘、谵妄、肥胖症、摄食障碍、食欲障碍、摄食过量、贪食症、摄食恐怖症、糖尿病、心血管疾病、高血压、血脂异常、心肌梗塞、运动障碍(如帕金森病、癫痫、痉挛或震颤)、药物滥用、药物成瘾或性功能障碍。

用于实施本发明的最佳方式

本说明书中所用的术语定义如下。

“卤原子”代表氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。

“C_1-6烷基”代表具有1-6个碳原子的直链烷基或者具有3-6个碳原子的支链烷基。直链烷基代表甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。支链烷基代表例如异丙基、异丁基、叔丁基、异戊基、1-乙基丙基和异己基。

“C_1-6烷氧基”代表具有1-6个碳原子的直链烷氧基或者具有3-6个碳原子的支链烷氧基。直链烷氧基代表甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基。支链烷氧基代表例如异丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基、1-乙基丙氧基和异己氧基。

“C_1-6亚烷基”代表具有1-6个碳原子的直链亚烷基或具有3-6个碳原子的支链亚烷基，例如包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚异丙基、亚异丁基、亚叔丁基、亚异戊基、1-乙基亚丙基和亚异己基。

″C_2-6烷酰基″代表具有C_1-5烷基的羰基。其实例包括甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、丁基羰基、戊基羰基、己基羰基、异丙基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、异戊基羰基、1-乙基丙基羰基和异己基羰基。

″芳基″代表由6-18个碳原子形成的单环至四环的芳族碳环基团。其实例包括苯基、萘基、蒽基、9H-芴基。

“杂芳环”代表包括1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的由5至10 个原子的单环至二环的芳香杂环基团。其实例包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、

唑基、异

唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并

唑基、苯并噻唑基、苯并吡唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、噌啉基和9H-呫吨基。

本发明化合物的一个方面涉及由式(I)表示的7-哌啶子基烷基-3，4-二氢喹诺酮化合物、其药学上可接受的盐或水合物：

{其中(在式(I)中)，R、X、Y、Z、W、A¹、A²、A³和Cy与以上定义相同}。

本发明化合物的优选方面如下。在式(I)中，R为氢原子，A¹、A²和A³各自代表氢原子，X为C_1-6亚烷基，Y为键，Z为键或C_1-6亚烷基(其中所述C_1-6亚烷基可被芳基取代)，W为键或氧原子，且Cy为苯基或吡啶基(其中所述苯基或吡啶基可具有1-3个可相同或不同的取代基，所述取代基选自卤原子、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和C_2-6烷酰基，其中所述C_1-6烷基或C_1-6烷氧基可被1-3个卤原子取代)。

本发明化合物的另一优选方面如下。在式(I)中，R为氢原子，A¹、A²和A³各自为氢原子，X为亚甲基(其中所述亚甲基可被甲基取代)，Y为键，Z为键或亚甲基，W为键或氧原子，且Cy为苯基(其中所述苯基可具有1-3个可相同或不同的取代基，所述取代基选自卤原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和C_2-6烷酰基)。以上苯基优选为未取代的苯基或由式(IIa)至(IId)中的任一种表示的取代的苯基：

{其中R^A、R^B和R^C，其可相同或不同，各自代表卤原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或C_2-6烷酰基}。

本发明优选的具体化合物为

31.N-{1-[(6-氟-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}-3-甲氧基苯甲酰胺。

其药学上可接受的盐或水合物。

本发明化合物的一个方面为药物(medical drug)，其含有至少一种本说明书中描述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。

本发明化合物的一个方面为作为MCH受体拮抗剂的药物，其含有至少一种本说明书中描述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。

本发明化合物的一个方面为预防或治疗选自以下疾病的药物，其含有至少一种本说明书中描述的化合物、其药学上可接受的盐或水合物作为活性成分，所述疾病为：抑郁症、焦虑症(如广泛性焦虑症、创伤后应激障碍、惊恐障碍、强迫症或社交焦虑症)、注意力缺陷障碍、狂躁、狂躁性抑郁症、精神分裂症、情绪障碍、应激、睡眠障碍、攻击、记忆损伤、认知损伤、痴呆、健忘、谵妄、肥胖症、摄食障碍、食欲障碍、摄食过量、贪食症、摄食恐怖症、糖尿病、心血管疾病、高血压、血脂异常、心肌梗塞、运动障碍(如帕金森病、癫痫、痉挛或震颤)、药物滥用、药物成瘾或性功能障碍。一个优选的方面为抑郁症和焦虑症的预防性或治疗性药物，其含有至少一种本说明书中描述的化合物、其药学上可接受的盐或水合物作为活性成分。作为另一优选的方面为肥胖症、摄食障碍、食欲障碍、摄食过量、贪食症和摄食恐怖症预防性或治疗性药物，其含有至少一种本说明书中描述的化合物、其药学上可接受的盐或水合物作为活性成分。

本发明的优选化合物具有优异的MCH受体拮抗作用；但对hERG通道具有低结合亲合力。对hERG通道具有强结合亲合力的化合物可具有对心血管系统产生副作用的风险。因此，期望具有以上作用的化合物表现出优异的药物有效性并具有高安全性。

本发明化合物(I)、其药学上可接受的盐或水合物可以采用本领域技术人员公知的各种有机合成方法而合成。其实例包括下述制备方法，但本发明并不受限于此。此外，在以下反应流程中，R、X、Y、Z、W、A¹、A²、A³和Cy与以上定义相同。

“惰性溶剂”代表例如芳族类溶剂例如苯、甲苯、二甲苯和吡啶；烃类溶剂如己烷、戊烷、环己烷；卤化烃类溶剂如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷和四氯化碳；醚类溶剂如四氢呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷和1，4-二

烷；酯类溶剂如乙酸乙酯和甲酸乙酯；醇类溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇和乙二醇；酮类溶剂如丙酮和甲基乙基酮；酰胺类溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和N，N-二甲基乙酰胺；亚砜类溶剂如二甲基亚砜；腈类溶剂如乙腈和丙腈；水；以及这些溶剂的均相和非均相混合物。根据本领域技术人员公知的各种反应条件来适当选择这些惰性溶剂。

“碱”代表例如碱金属或者碱土金属的氢化物例如氢化锂、氢化钠、氢化钾和氢化钙；碱金属或碱土金属的氨化物(amide)如氨基锂、氨基钠、二异丙基氨基锂、二环己基氨基锂、六甲基二甲硅烷基氨基锂、六甲基二甲硅烷基氨基钠和六甲基二甲硅烷基氨基钾；碱金属或碱土金属的低级烷氧化物如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾；烷基锂如丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂和甲基锂；碱金属或碱土金属的氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和氢氧化钡；碱金属或碱土金属的碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯；碱金属或碱土金属的碳酸氢盐如碳酸氢钠和碳酸氢钾；胺如三乙胺、N-甲基吗啉、N，N-二异丙基乙基胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和N，N-二甲基苯胺；碱性杂环化合物如吡啶、咪唑和2，6-二甲基吡啶。根据本领域技术人员公知的各种反应条件来适当选择这些碱。

“酸”代表例如无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸；以及有机酸如对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、甲酸和乙酸。可以根据本领域技术人员公知的各种反应条件来适当选择这些酸。

[制备方法1]

本发明化合物(I)可通过流程1中所示的方法制备。

(流程1)

其中X¹代表键或C_1-5亚烷基；

X²代表键或C_1-4亚烷基；

X^a代表卤原子或羟基；

R¹代表C_1-5烷基；

条件是，X²与R¹的碳原子总数为1-5；且

P¹代表氢原子或氨基的保护基团，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、乙酰基或苄基(见有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)，第三版，John Wiley & Sons，INC.)。

步骤1：在惰性溶剂中且在酸存在或不存在下，羰基化合物(1)或(2)和胺化合物(3)使用还原剂进行还原胺化反应。结果，可得到化合物(4)。(见有机转化大全(Comprehensive Organic Transformations)，1989，VCH Publishers，INC.)。这里使用的羰基化合物(1)或(2)为市售化合物或已知化合物。此外，采用本领域技术人员已知的各种有机合成方法由市售化合物或已知的化合物可合成羰基化合物(1)或(2)。这里使用的还原剂例如为三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠和硼氢化钠。

步骤2：采用本领域技术人员已知的各种有机合成方法脱除化合物(4)的氨基基团的保护基团P¹(见有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)，第三版，John Wiley & Sons，INC.)。结果，可得到胺化合物(5)。此外，同样在P¹为氢原子的化合物(3)的情况中，通过进行与步骤1中相同的还原胺化反应可直接得到胺化合物(5)。

步骤3：在惰性溶剂中且在碱存在或不存在下，胺化合物(5)和其中X^a为卤原子的酰卤化合物(6)或其中X^a为羟基的羧酸化合物(6)进行酰胺化反应。结果，可得到本发明化合物(I)。酰卤化合物(6)或羧酸化合物(6)作为市售化合物或已知化合物得到。此外，采用本领域技术人员已知的各种合成方法由市售化合物或已知化合物可合成酰卤化合物(6)或羧酸化合物(6)。这里使用的酰胺化反应是指在惰性溶剂中且在碱存在或不存在下使用缩合剂如N，N′-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺·盐酸盐、二苯基磷酰基叠氮化物或羰基二咪唑进行的酰胺化反应，或使用氯碳酸乙酯、氯碳酸异丁酯、特戊酰氯等经混合的酸酐的酰胺化反应(见肽合成的基础和实验(Fundamental and Experiment of Peptide Synthesis)，1985，Maruzen Co.，Ltd.)。在使用文中缩合剂的酰胺化反应中，如果需要，可使用添加剂如1-羟基苯并三唑。

此外，为流程1中的起始原料的羰基化合物可以化合物(11)或(13)形式通过流程2中所示的方法制备。

(流程2)

其中R²代表C_1-6烷基。

步骤4：在酸催化剂存在下羧酸化合物(7)经Friedel-Crafts反应。结果，可得到羰基化合物(8)。这里使用的酸催化剂是指三氯化铝、氯硫酸和多磷酸(见Tetrahedron，2007，第63卷，第389-395页)。

步骤5：羰基化合物(8)在酸催化剂如甲磺酸、硫酸、多磷酸和四氯化钛的存在下使用叠氮化钠等进行Schmidt反应(见Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis(人名反应在有机车程中的应用策略)，2005，Elsevier，INC.；或美国专利第2006/0063799号)。结果，可得到酰胺化合物(9)。

步骤6：在钯催化剂存在或不存在下化合物(9)与氰化锌、氰化铜、氰化钾等反应。结果，可得到腈化合物(10)(见Tetrahedron，2006，第62卷，第4705-4708页)。

步骤7：在惰性溶剂中且在金属催化剂存在下将腈化合物(10)还原。结果，可得到羰基化合物(11)(见有机转化大全(Comprehensive Organic Transformations)，1989，VCH Publishers，INC.，或国际公开WO1996/20180)。作为金属催化剂，使用拉尼镍和二氯化锡等。

步骤8：通过本领域技术人员已知的各种烷基化反应可将腈化合物(10)转化成腈化合物(12)(见有机转化大全(Comprehensive Organic Transformations)，1989，VCH Publishers，INC.)。

步骤9：采用与步骤7中相同的方法可将腈化合物(12)转化成羰基化合物(13)。

此外，为流程1中的起始原料的羰基化合物(1)可以羰基化合物(17)的形式通过流程3中所示的方法制备。

(流程3)

其中X³代表键或C_1-4亚烷基；

X^b代表用于Wittig试剂或Horner-Emmons试剂(如盐或亚磷酸二酯等)中的基团；和

R³代表C_1-6烷基。

步骤10：在惰性溶剂中且在碱存在下，将羰基化合物(14)与Wittig试剂或Horner-Emmons试剂(15)反应(见有机转化大全(Comprehensive Organic Transformations)，1989，VCH Publishers，INC.)。结果，可得到烯烃化合物(16)。

步骤11：通过本领域技术人员已知的各种水解反应可将烯烃化合物(16)转化成羰基化合物(17)(见有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)，第三版，John Wiley & Sons，INC.)。

此外，为流程1中的起始原料的羰基化合物(1)可以羰基化合物(19)形式通过流程4所示的方法制备。

(流程4)

其中X³与以上定义相同；

R⁴代表C_1-5烷基；

条件是，X³和R⁴的碳原子总数为1-5；且

M代表在烷基化反应中使用的金属。这里使用的金属代表例如诸如锂和镁的金属的卤化物等。

步骤12：在惰性溶剂中，使用由R⁴-M代表的有机金属试剂对羰基化合物(14)进行烷基化反应(见有机转化大全(Comprehensive Organic Transformations)，1989，VCH Publishers，INC.)。结果，得到醇化合物(18)。

步骤13：在惰性溶剂中通过本领域技术人员已知的氧化反应可将醇化合物(18)转化成羰基化合物(19)(见有机化学中的氧化反应(Oxidations in Organic Chemistry)，1990，American Chemical Society)。本领域技术人员已知的氧化反应是指例如使用重铬酸吡啶

或氯铬酸吡啶

等进行铬酸氧化反应、使用二氧化锰等进行锰氧化反应、使用草酰氯(Swern氧化)或二环己基碳二亚胺(Moffatt氧化)等作为活化剂进行二甲基亚砜氧化反应、使用共氧化剂如次氯酸钠进行2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基氧化反应(TEMPO氧化)或使用Dess-Martin试剂进行氧化反应。

此外，化合物(24)，其为在流程1中用作起始原料的羰基化合物(1)，其中A¹、A²和A³中至少一个为卤原子，可通过流程中5所示的方法制备。

(流程5)

其中A⁴、A⁵和A⁶，其可相同或不同，各自代表氢原子或卤原子；

条件是A⁴、A⁵和A⁶中至少一个代表卤原子；

P²代表羟基的保护基团如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、四氢吡喃基、甲氧基甲基、乙酰基、苯甲酰基或苄基(见有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)，第三版，John Wiley & Sons，INC.)。

步骤14：醇化合物(20)的羟基用保护基团如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、四氢吡喃基、甲氧基甲基、乙酰基、苯甲酰基或苄基(见有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)，第三版，John Wiley & Sons，INC.)保护。结果，可得到化合物(21)。

步骤15：通过本领域技术人员已知的各种卤化反应将化合物(21)转化成在芳环上具有卤素取代基的化合物(22)(见有机转化大全(Comprehensive Organic Transformations)，1989，VCH Publishers，INC.或Tetrahedron Letters 1999，第40卷，第2673-2676页)。

步骤16：通过使用本领域技术人员已知的各种有机合成方法将化合物(22)的保护基团P²脱除(见有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)，第三版，John Wiley & Sons，INC.)。结果，可得到醇化合物(23)。

步骤17：采用与步骤13中相同的方法可将醇化合物(23)转化成羰基化合物(24)。

[制备方法2]

本发明化合物(I)可通过流程6中所示的方法制备。

(流程6)

其中X¹、X²、X^a、R¹和P¹与以上定义相同。

步骤18：采用与流程1的步骤3中相同的方法可将化合物(25)转化成化合物 (26)。

步骤19：采用与流程1的步骤2中相同的方法可将化合物(26)转化成化合物(27)。此外，同样在其中P¹为氢原子的化合物(25)的情况中，进行与流程1的步骤3相同的酰胺化反应。结果，可直接得到化合物(27)。

步骤20：采用与流程1的步骤1中相同的方法，羰基化合物(1)或(2)用胺化合物(27)进行还原胺化反应。结果，可得到本发明化合物(I)。

此外，通过流程7所示的方法可由酚化合物(28)制备流程2中的腈化合物(10)。

(流程7)

其中L代表离去基团如卤原子、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基等。

步骤21：这里使用的酚化合物(28)作为市售化合物可得或为已知化合物。此外，通过使用本领域技术人员已知的各种有机合成方法由市售化合物或已知化合物可合成酚化合物(28)。当L代表卤原子时，在惰性溶剂中在三甲基膦、三丁基膦、三苯基膦等存在下通过化合物(28)的羟基与卤化剂如溴或草酰氯进行卤化反应，或在惰性溶剂或无溶剂中、在碱存在或不存在下通过羟基与卤化剂如亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷、五溴化磷或磷酰氯进行卤化反应，可得到化合物(29)。或者，当L代表甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基时，例如在惰性溶剂中、碱存在或不存在下，化合物(28)的羟基与甲磺酰氯、甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐、N-苯基-双(三氟甲磺酰亚氨)或对甲苯磺酰氯反应可得到化合物(29)[见有机转化大全(Comprehensive Organic Transformations)，1989，VCH Publishers，Inc.]。

步骤22：采用与流程2的步骤6中相同的方法可将化合物(29)转化成腈化合物(10)。

当本发明化合物(I)形成盐且用作药物时，所述盐优选为药学上可接受的盐。作为药学上可接受的盐，例如可使用与各种无机酸的盐如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐和磷酸盐；或者与有机酸的盐如乙酸盐、草酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；但药学上可接受的盐并不限于这些。

另外，作为药学上可接受的盐，可提及碱金属盐(例如钠盐、钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐、镁盐、钡盐)、与无机碱形成的盐如铝盐或铵盐；或与有机碱如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺或N，N-二苄基乙二胺形成的盐。

当本发明化合物(I)包括光学异构体、立体异构体、区域异构体、旋转异构体时，单一的化合物及其混合物包含在本发明化合物内。另外，当本发明化合物(I)形成水合物或者溶剂合物时，它们也包含在本发明的范围内。此外，本发明化合物(I)可以用同位素(例如：D、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、³⁵S、¹²⁵I等)标记。

本发明的MCH受体拮抗剂和药物各自通过将本发明化合物(I)、药学上可接受的盐或水合物单独或者与药学上可接受的载体一起按照熟知方法制成制剂来制备。作为药学上可接受的载体，可提及常用作制剂原料的各种有机或无机载体物质。例如可提及的有：固形制剂中使用的赋形剂(例如乳糖、白糖、D-甘露醇、淀粉、玉米淀粉、微晶纤维素、轻质二氧化硅)、润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶体二氧化硅)、粘合剂(例如微晶纤维素、白糖、D-甘露醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)、崩解剂(例如蔗糖、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代度羟丙基纤维素)或者液体制剂中使用的溶剂(例如注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油)、增溶剂(例如聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠)、悬浮剂(例如，表面活性剂如硬脂基三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、十二烷基氨基丙酸盐(lauryl amino propionate)、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵和单硬脂酸甘油酯等；或者亲水性聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素和羟丙基纤维素)、等张剂(例如葡萄糖、D-山梨醇、氯化钠、甘油、D-甘露醇)、缓冲剂(例如，磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐)或安慰剂(例如苄基醇)等。另外，在制剂制备时，如需要，还可以使用防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苄基醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸)、抗氧化剂(例如亚硫酸盐、抗坏血酸)、着色剂、甜味剂、吸附剂和润湿剂等。

本发明的MCH受体拮抗剂和药物可口服给药或者胃肠外给药(例如静脉、局部、直肠注射)。剂型实例包括片剂(包括糖衣片和薄膜包衣片)、散剂、颗粒剂、粉剂、锭剂、胶囊剂(包括软胶囊)、液体制剂、注射剂(例如皮下注射剂、静脉内注射剂、肌肉内注射剂、腹腔内注射剂)、外用制剂(例如经鼻给药剂、经皮制剂、软膏剂、霜剂)、栓剂(例如直肠栓剂、阴道栓剂)、缓释剂(例如缓释性微胶囊)、丸剂和滴剂。这些均可以通过常用的制剂技术(例如第15次修订的日本药典中描述的方法)进行制备。

本发明的MCH受体拮抗剂和药物的剂量可以根据给药对象、给药途径、疾病、患者的年龄、体重和症状而适当选择。例如当对成人患者进行治疗时，给药量为每天1-2000mg。该量可以每天一次性给药或者分为数次给药。

当使用所述MCH受体拮抗剂作为药物的活性成分时，应当指出，其不仅可以用于人，还可以用于其他哺乳动物。例如根据动物健康护理领域的最新进展，可以将所述MCH受体拮抗剂用于家养动物(例如猫、狗)肥胖症的治疗，还可以将所述MCH受体拮抗剂用于其疾病或障碍尚不明确的其他家氧动物(例如可食用动物如牛、鸡、鱼)。

实施例

通过下述实施例更详细地说明本发明；但不应认为这些实施例限制本发明，且这些实施例可以在本发明范围内进行变化。

实施例中所说的“室温”表示0℃-40℃。采用柱色谱法纯化中使用的“硅胶60N”和“Chromatorrex NH”分别购自Kanto Chemical Co.，Inc.和Fuji Silysia。

在实施例中，仪器测定的数据由以下的测定仪器测定。

MS谱：岛津LCMS-2010EV或micromass Platform LC

NMR谱：600MHz(JNM-ECA600，JEOL Ltd.)或者200MHz(GEMINI2000/200，瓦里安公司)

实施例中的化合物按照ACD/Name(ACD/Labs 8.00，Advanced Chemistry Development Inc.)命名。

实施例中使用的缩写如下：

Ac₂O(乙酸酐)、AcOH(乙酸)、APCI(大气压化学电离)、brs(宽峰)、DCl₃(氘代氯仿)、CHCl₃(氯仿)、CH₃CN(乙腈)、d(二重峰)、dd(双二重峰)、ddd(双双二重峰)、DMAP(N，N-二甲基-4-氨基吡啶)、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMSO-d₆(氘代二甲亚砜)、dt(双三重峰)、EDC[1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺]、EI(电子电离)、ESI(电喷雾电离)、Et₃N(三乙胺)、Et₂O(乙醚)、EtOAc(乙酸乙酯)、EtOH(乙醇)、H(质子)、HCl(氢氯酸或盐酸)、H₂O(水)、HOBt(1-羟基苯并三唑)、Hz(赫兹)、IPA(异丙醇)、IPE(异丙醚)、J(偶合常数)、K₂CO₃(碳酸钾)、m(多重峰)、MeI(甲基碘)、MeMgBr(溴化甲基镁)、MeOH(甲醇)、MeOH-d₄(氘代甲醇)、MgSO₄(硫酸镁)、MnO₂(二氧化锰)、MS(质谱)、NaBH₄(硼氢化钠)、NaH(氢化钠)、NaHCO₃(碳酸氢钠)、Na₂SO₄(硫酸钠)、NH₄Cl(氯化铵)、NMR(核磁共振光谱法)、NaBH(OAc)₃(三乙酰氧基硼氢化钠)、NaNH₂(氨基钠)、NaOH(氢氧化钠)、Pd₂(dba)₃[三(二苄叉基丙酮)合二钯]、Ph₃PCH₂OMe·Br[溴化(甲氧基甲基)三苯基

]、iPr₂Net(二异丙基乙基胺)、q(四重峰)、s(单峰)、t(三重峰)、td(三二重峰)、THF(四氢呋喃)、TMEDA(四甲基乙二胺)、v/v(体积/体积)、Xantphos[4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨]。

实施例1：3-甲氧基-N-{1-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺的合成

步骤1-1：在冰冷却下往氯硫酸(1.19L)中加入3-(4-溴苯基)丙酸(91.1g)并将该混合物搅拌2小时。在冰冷却下往H₂O(2.00L)中缓慢加入该反应混合物，用CHCl₃萃取6次。合并的有机层用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥并减压浓缩。往得到的残余物中加入MeOH，将该混合物加热至回流30分钟。通过过滤得到固体物质，以得到固体A。将滤液减压浓缩，以同样方式得到固体B。此后，将滤液再次减压浓缩，以同样方式得到固体C。将固体A、B和C合并得到6-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(59.3g，浅黄色固体)。

¹H NMR(600MHz，CDCl₃，δ)：2.66-2.75(m，2H)，3.04-3.12(m，2H)，7.36(d，J＝8.3Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.0，2.1Hz，1H)，7.86(d，J ＝1.8Hz，1H)；

ESI/APCI MS m/z 210[M+H]⁺.

步骤1-2：在冰冷却下，往步骤1-1中得到的化合物(39.5g)的CHCl₃溶液(560mL)和甲磺酸(122mL)中分批加入叠氮化钠(36.5g)，随后将该混合物加热至回流2.5小时。在冰冷却下将该反应混合物加入H₂O(400mL)中，用28％氨水调节pH至9并用CHCl₃萃取三次。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并减压浓缩。此后，残余物经柱色谱纯化(硅胶60N，流动相：EtOAc/己烷＝50/50至75/25；v/v)。将得到的固体物质悬浮在EtOAc/己烷溶液(1/1；v/v)中并在室温下将该混合物搅拌1小时。通过过滤得到固体物质，得到7-溴-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(15.5g，浅黄色固体)。

¹H NMR(200MHz，CDCl₃，δ)：2.59-2.68(m，2H)，2.88-2.97(m，2H)，6.91-7.16(m，3H)，8.27(brs，1H)；

ESI/APCI MS m/z 226[M+H]⁺.

步骤1-3：往在步骤1-2中得到的化合物(3.00g)的DMF溶液(14.5mL)中加入氰化锌(1.04g)、Pd₂(dba)₃(122mg)、Xantphos(154mg)和TMEDA(590μL)并在微波辐射(180℃)下将该混合物搅拌5分钟。往该反应混合物中加入CHCl₃，该混合物经Celite硅藻土过滤并用DMF洗涤。将滤液减压浓缩。残余物经柱色谱纯化(硅胶60N，流动相：EtOAc/己烷＝50/50至100/0；v/v)。在室温下往得到的固体物质中加入EtOAc并将该混合物搅拌30分钟。通过过滤得到固体物质并用EtOAc洗涤，得到2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲腈(15.5g，浅黄色固体)。

¹H NMR(600MHz，CDCl₃，δ)：2.64-2.68(m，2H)，3.00-3.04(m，2H)，7.04(s，1H)，7.23-7.29(m，2H)，8.46(brs，1H)；ESI/APCI MS m/z 173[M+H]⁺.

步骤1-4：往由步骤1-3得到的化合物(32.6g)的甲酸(250mL)溶液中加入拉尼镍催化剂(50.0g)并在50℃下将该混合物搅拌2小时。在该反应混合物经Celite硅藻土过滤后，将滤液减压浓缩。往残余物中加入饱和NaHCO₃水溶液，将该混合物调节至pH6并过滤，以得到固体A。滤液用CHCl₃萃取三次，合并的有机层经Na₂SO₄干燥并减压浓缩。将残余物和固体A合并且悬浮在EtOAc/CHCl₃/丙酮(10/10/1；v/v/v)的溶液混合物中并在室温下将该混合物搅拌1小时并过滤，得到2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲醛(19.8g，浅黄色固体)。

¹H NMR(200MHz，CDCl₃，δ)：2.65-2.76(m，2H)，3.02-3.13(m，2H)，7.31-7.38(m，2H)，7.49-7.55(m，1H)，9.13(brs，1H)，9.95(s，1H)；ESI/APCI MS m/z 176[M+H]⁺.

步骤1-5：在70℃下将在步骤1-4中得到的化合物(19.8g)与哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(24.8g)在CHCl₃(450mL)中的溶液搅拌1.5小时，并让其冷却至室温。此后，在冰冷却下往该混合物中加入NaBH(OAc)₃(35.9g)并在室温下将该混合物搅拌12小时。往该反应混合物中加入饱和NaHCO₃水溶液，随后将水层和有机层分离。水层用CHCl₃萃取三次。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并减压浓缩。残余物经柱色谱纯化(硅胶60N，流动相：MeOH/CHCl₃＝33/66至100/0，v/v)，得到{1-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(37.8g，无色固体)。

¹H NMR(600MHz，CDCl₃，δ)：1.35-1.51(m，11H)，1.82-1.96(m，2H)，2.07(t，J＝10.5Hz，2H)，2.49-2.66(m，2H)，2.78(brs，2H)，2.93(t，J ＝7.6Hz，2H)，3.29-3.55(m，3H)，4.48(brs，1H)，6.76(s，1H)，6.90(d，J＝7.3Hz，1H)，7.08(d，J＝7.8Hz，1H)，8.37(brs，1H)；ESI/APCI MS m/z 360[M+H]⁺.

步骤1-6：在冰冷却下往步骤1-5中得到的化合物(37.8g)在EtOAc(130mL)中的溶液中加入4M HCl/EtOAc溶液(263mL)并在室温下将该混合物搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩。将残余物悬浮在EtOAc(200mL)中并过滤以得到固体。往该固体中加入CHCl₃(200mL)和H₂O(200mL)并将该混合物搅拌15分钟。在水层和有机层分离后，水层用CHCl₃洗涤两次。往水层中加入2M NaOH水溶液调节至pH10，随后该溶液用CHCl₃萃取30次。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并减压浓缩。残余物经柱色谱纯化(Chromatorex NH，流动相：MeOH/CHCl₃＝1/4；v/v)，得到7-[(4-氨基哌啶-1-基)甲基]-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(17.9g，无色固体)。

¹H NMR(600MHz，CDCl₃，δ)：1.32-1.49(m，2H)，1.74-1.88(m，2H)，1.93-2.09(m，2H)，2.54-2.70(m，3H)，2.80(d，J＝11.9Hz，2H)，2.93(t，J＝7.6Hz，2H)，3.41(s，2H)，6.74(s，1H)，6.90(d，J ＝9.2Hz，1H)，7.07(d，J＝7.3Hz，1H)，8.28(brs，1H)；ESI/APCI MS m/z 260[M+H]⁺.

步骤1-7：往步骤1-6中得到的化合物(250mg)在CHCl₃(5.00mL)中的溶液中加入iPr₂NEt(370μL)和3-甲氧基苯甲酰氯(180mg)并在室温下将该混合物搅拌3天。往该反应混合物中加入饱和NaHCO₃水溶液，该溶液用CHCl₃萃取4次。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并减压浓缩。残余物经柱色谱纯化[依次为(硅胶60N，流动相：MeOH/CHCl₃＝0/100至10/90；v/v)和(Chromatorex NH，流动相：CHCl₃)]以得到固体。在室温下往得到的固体中加入IPA并将该混合物搅拌1小时，过滤并用IPA和己烷洗涤，得到标题化合物(159mg，无色固体)。

¹H NMR(600MHz，CDCl₃，δ)：1.48-1.62(m，2H)，1.94-2.06(m，2H)，2.10-2.21(m，2H)，2.57-2.67(m，2H)，2.78-2.87(m，2H)，2.90-2.99(m，2H)，3.44(s，2H)，3.85(s，3H)，3.94-4.05(m，1H)，6.01(d，J ＝7.8Hz，1H)，6.74(s，1H)，6.91(d，J＝7.3Hz，1H)，7.02(dd，J＝7.6，2.1Hz，1H)，7.09(d，J＝7.8Hz，1H)，7.21-7.27(m，1H)，7.29-7.35(m，2H)，7.85(s，1H)；ESI/APCI MS m/z 394[M+H]⁺.

实施例2：3-甲氧基-N-{1-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺·一盐酸盐，一水合物的合成

往步骤1-7中得到的化合物(167mg)在EtOAc(1.70mL)中的悬浮液中加入4M HCl/EtOAc溶液(140μL)并在室温下将该混合物搅拌1.5小时并过滤，得到标题化合物(160mg，无色固体)。

¹H NMR(600MHz，MeOH-d₄，δ)：1.98(brs，2H)，2.18(brs，2H)，2.53-2.62(m，2H)，2.98(t，J＝7.6Hz，2H)，3.03-3.19(m，2H)，3.50(brs，2H)，3.81(s，3H)，4.11(brs，1H)，4.23(brs，2H)，6.98(s，1H)，7.05-7.15(m，2H)，7.27-7.39(m，4H)；ESI/APCI MS m/z 394[M(free)+H]⁺

采用与实施例1中相同的方法得到实施例3至实施例30的化合物。

表1

实施例31：3-氯-4-氟-N-{1-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺的合成

往步骤1-6中得到的化合物(250mg)在DMF(2.50mL)中的溶液中加入3-氯-4-氟苯甲酸(191mg)、Et₃N(320μL)、HOBt·H₂O(222mg)和EDC·HCl(222mg)并在室温下将该混合物搅拌三天。往该反应混合物中加入饱和NaHCO₃水溶液，该溶液用CHCl₃萃取四次。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并减压浓缩。残余物经柱色谱纯化[依次为(硅胶60N，流动相：MeOH/CHCl₃＝0/100至10/90；v/v)和(Chromatorex NH，流动相：CHCl₃)]。在室温下往残余物中加入IPA并将该混合物搅拌1小时。通过过滤得到沉淀并用IPA和己烷洗涤，得到标题化合物(263mg，无色固体)。

¹H NMR(600MHz，CDCl₃，δ)：1.53-1.64(m，2H)，1.96-2.04(m，2H)，2.10-2.20(m，2H)，2.58-2.67(m，2H)，2.80-2.90(m，2H)，2.94(t，J＝7.6Hz，2H)，3.45(s，2H)，3.93-4.04(m，1H)，6.18(brs，1H)，6.77(s，1H)，6.90(d，J＝7.3Hz，1H)，7.10(d，J ＝7.8Hz，1H)，7.18(t，J＝8.7Hz，1H)，7.67(ddd，J＝8.6，4.5，2.1Hz，1H)，7.83-7.95(m，2H)；ESI/APCI MS m/z 416[M+H]⁺.

采用与实施例31中相同的方法得到实施例32至47的化合物。

表2

实施例48：3-氯-4-氟-N-{1-[(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺的合成

步骤48-1：在冰冷却下往步骤1-3中得到的化合物(1.25g)在DMF(20mL)中的溶液中加入NaH(0.29g)并将该混合物搅拌30分钟。往该混合物中加入MeI(1.12g)并在室温下将该混合物搅拌12小时。在加入水后，反应混合物用EtOAc萃取三次。合并的有机层用水和盐水洗涤，，经MgSO₄干燥并减压浓缩。残余物经柱色谱纯化(硅胶60N，流动相：EtOAc/己烷＝30/70至50/50；v/v)，得到1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲腈(0.94g，无色固体)。

¹H NMR(600MHz，CDCl₃，δ)：2.64-2.73(m，2H)，2.92-3.04(m，2H)，3.37(s，3H)，7.21-7.23(m，1H)，7.26-7.29(m，1H)，7.31-7.34(m，1H)；EI MS m/z 186[M]⁺.

步骤48-2：采用与步骤1-4中相同的方法，由步骤48-1中得到的化合物(0.92g)得到1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲醛(0.93g，浅黄色固体)。

¹H NMR(600MHz，CDCl₃，δ)：2.69-2.75(m，2H)，3.00-3.06(m，2H)，3.45(s，3H)，7.35-7.40(m，1H)，7.51-7.53(m，1H)，7.54-7.57(m，1H)，10.02(s，1H)；EI MS m/z 189[M]⁺.

步骤48-3：在室温下往步骤48-2中得到的化合物(0.93g)、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.82g)和AcOH(0.27g)在CHCl₃中的溶液中加入NaBH(OAc)₃(1.30g)并在室温下将该混合物搅拌12小时。在加入饱和NaHCO₃水溶液后，将水层和有机层分离。水层用CHCl₃萃取三次。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并减压浓缩。残余物经柱色谱纯化(Chromatorex NH，流动相：EtOAc/己烷＝50/50；v/v)，得到{1-[(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(0.78g，无色无定形物)。

¹H NMR(600MHz，CDCl₃，δ)：1.37-1.44(m，2H)，1.45(s，9H)，1.84-1.97(m，2H)，2.07-2.13(m，2H)，2.60-2.68(m，2H)，2.75-2.84(m，2H)，2.85-2.91(m，2H)，3.36(s，3H)，3.42-3.55(m，3H)，4.44(brs，1H)，6.91-6.98(m，2H)，7.09(d，J ＝7.3Hz，1H)；ESI/APCI MS m/z 374[M+H]⁺.

步骤48-4：采用与步骤1-6中相同的方法，由步骤48-3中得到的化合物(0.77g)得到7-[(4-氨基哌啶-1-基)甲基]-1-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(0.57g，无色固体)。

¹H NMR(600MHz，CDCl₃，δ)：1.33-1.45(m，2H)，1.76-1.82(m，2H)，2.00-2.07(m，2H)，2.58-2.67(m，2H)，2.66-2.71(m，1H)，2.79-2.85(m，2H)，2.86-2.90(m，2H)，3.37(s，3H)，3.48(s，2H)，6.95(d，J＝7.8Hz，1H)，6.98(s，1H)，7.09(d，J＝7.3Hz，1H)；ESI/APCI MS m/z 274[M+H]⁺.

步骤48-5：采用与实施例31中相同的方法，由步骤48-4中得到的化合物(200mg)和3-氯-4-氟苯甲酸(141mg)得到标题化合物(183mg，无色固体)。

¹H NMR(600MHz，CDCl₃，δ)：1.51-1.58(m，2H)，1.98-2.05(m，2H)，2.18(t，J ＝10.8Hz，2H)，2.60-2.68(m，2H)，2.83-2.91(m，4H)，3.36(s，3H)，3.50(s，2H)，3.94-4.02(m，1H)，5.89(d，J ＝7.8Hz，1H)，6.95(d，J＝7.3Hz，1H)，6.96-6.99(m，1H)，7.09(d，J＝7.3Hz，1H)，7.18(t，J＝8.7Hz，1H)，7.63(ddd，J ＝8.6，4.5，2.1Hz，1H)，7.81(dd，J＝6.9，2.3Hz，1H)；ESI/APCI MS m/z 430[M+H]⁺.

实施例49：3-氯-4-氟-N-({1-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺的合成

步骤49-1：采用与步骤48-3中相同的方法，由步骤1-4中得到的化合物(0.87g)和(哌啶-4-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.88g)得到({1-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.68g，无色固体)。

¹H NMR(600MHz，CDCl₃，δ)：1.20-1.31(m，2H)，1.43(s，9H)，1.43-1.45(m，1H)，1.61-1.67(m，2H)，1.88-1.98(m，2H)，2.60-2.67(m，2H)，2.83-2.90(m，2H)，2.90-2.98(m，2H)，2.99-3.05(m，2H)，3.42(s，2H)，4.56-4.63(m，1H)，6.73(s，1H)，6.91(d，J＝7.8Hz，1H)，7.09(d，J＝7.3Hz，1H)，7.86(s，1H)；ESI/APCI MS m/z 374[M+H]⁺.

步骤49-2：采用与步骤1-6中相同的方法，由步骤49-1中得到的化合物(0.66g)得到7-{[4-(氨基甲基)哌啶-1-基]甲基}-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(0.35g，无色无定形物)。

¹H NMR(600MHz，CDCl₃，δ)：1.17-1.30(m，2H)，1.27-1.33(m，1H)，1.66-1.73(m，2H)，1.90-1.97(m，2H)，2.56-2.60(m，2H)，2.61-2.66(m，2H)，2.85-2.92(m，2H)，2.92-2.97(m，2H)，3.42(s，2H)，6.76(s，1H)，6.92(d，J＝7.3Hz，1H)，7.09(d，J＝7.8Hz，1H)，8.16(brs，1H)；ESI/APCI MS m/z 274[M+H]⁺.

步骤49-3：采用与实施例31中相同的方法，由步骤49-2中得到的化合物(211mg)和3-氯-4-氟苯甲酸(145mg)得到标题化合物(120mg，无色固体)。

¹H NMR(600MHz，CDCl₃，δ)：1.29-1.40(m，2H)，1.59-1.67(m，1H)，1.68-1.74(m，2H)，1.92-2.00(m，2H)，2.58-2.65(m，2H)，2.86-2.91(m，2H)，2.91-2.96(m，2H)，3.30-3.37(m，2H)，3.42(s，2H)，6.07-6.13(m，1H)，6.70(s，1H)，6.90(d，J＝7.3Hz，1H)，7.08(d，J＝7.3Hz，1H)，7.18(t，J＝8.7Hz，1H)，7.45(brs，1H)，7.64(ddd，J＝8.4，4.5，2.3Hz，1H)，7.82(dd，J＝7.1，2.1Hz，1H)；ESI/APCI MS m/z 430[M+H]⁺.

实施例50：3-甲氧基-N-{1-[2-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)乙基]哌啶-4-基}苯甲酰胺的合成

步骤50-1：在冰冷却下将含NaNH₂的Ph₃PCH₂OMe·Br(4.97g)在THF(20mL)中的混合物搅拌10分钟。往该混合物中缓慢滴加步骤1-4中得到的化合物(1.00g)在THF(80mL)中的溶液。在滴加完成后，在室温下将该混合物搅拌4小时。往该反应混合物中加入饱和NaHCO₃水溶液，该溶液用EtOAc萃取一次并用CHCl₃萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并减压浓缩。残余物经柱色谱纯化(silica gel 60N，流动相：EtOAc/己烷＝20/80至40/60；v/v)，得到7-(2-甲氧基乙烯基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(0.60g，无色固体)。

¹H NMR(600MHz，CDCl₃，δ)：2.48-2.76(m，2H)，2.79-3.07(m，2H)，3.59-3.84(m，3H)，5.10-7.18(m，5H)，8.17-8.76(m，1H)；ESI/APCI MS m/z 204[M+H]⁺.

步骤50-2：在冰冷却下往步骤50-1中得到的化合物(590mg)在THF(11.8mL)中的溶液中加入浓HCl(8.9mL)并在相同温度下将该混合物搅拌1小时。往该反应混合物中加入饱和K₂CO₃，该溶液用CHCl₃萃取。有机层经MgSO₄干燥并减压浓缩以得到(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)乙醛(0.51g，无色无定形物)。

¹H NMR(600MHz，CDCl₃，δ)：2.60-2.70(m，2H)，2.91-3.01(m，2H)，3.57-3.76(m，2H)，6.58-7.20(m，3H)，9.72-9.77(m，1H)；EI MS m/z 189[M]⁺.

步骤50-3：往4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(78.0g)和3-甲氧基苯甲酸(65.2g)在DMF(780mL)中的悬浮液中加入Et₃N(130mL)、HOBt·H₂O(71.7g)和EDC·HCl(82.8g)并在室温下将该混合物搅拌12小时。加入H₂O(1.56L)并在水浴中将该混合物搅拌1.5小时。将沉淀过滤以得到4-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(126g，无色固体物质)。往以上操作中得到的化合物在EtOAc(900mL)中的悬浮液中加入4M HCl/EtOAc溶液(900mL)并在室温下将该混合物搅拌4小时。将反应溶液减压浓缩，随后往残余物中加入CHCl₃(2.00L)和2M NaOH水溶液(1.00L)并将该混合物搅拌15分钟。将水层从有机层中分离，随后用CHCl₃(800mL)萃取两次。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到3-甲氧基-N-哌啶-4-基苯甲酰胺(87.8g，浅黄色固体)。

¹H NMR(200MHz，CDCl₃，δ)：1.30-1.52(m，2H)，1.97-2.12(m，2H)，2.75(dt，J＝12.0，2.4Hz，2H)，3.11(dt，J＝12.8，3.5Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.96-4.18(m，1H)，6.00(d，J＝7.9Hz，1H)，6.98-7.07(m，1H)，7.21-7.38(m，3H)；ESI MS m/z 235，[M+H]⁺.

步骤50-4：采用与步骤48-3中相同的方法，由步骤50-2中得到的化合物(0.51g)和步骤50-3中得到的化合物(0.57g)得到标题化合物(0.22g，无色固体)。

¹H NMR(600MHz，CDCl₃，δ)：1.50-1.62(m，2H)，2.00-2.11(m，2H)，2.19-2.27(m，2H)，2.54-2.65(m，4H)，2.72-2.78(m，2H)，2.88-2.99(m，4H)，3.84(s，3H)，3.96-4.06(m，1H)，5.96(d，J＝7.8Hz，1H)，6.59(s，1H)，6.79-6.86(m，1H)，7.02(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.07(d，J＝7.8Hz，1H)，7.22-7.28(m，1H)，7.29-7.36(m，2H)，7.80(s，1H)；ESI/APCI MS m/z 408[M+H]⁺.

实施例51：3-氯-4-氟-N-{1-[1-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)乙基]哌啶-4-基}苯甲酰胺的合成

步骤51-1：往步骤1-4中得到的化合物(1.25g)在THF(150mL)中的溶液中加入3M MeMgBr Et₂O溶液并在室温下将该混合物搅拌1小时。往该反应混合物中加入饱和NH₄Cl水溶液并将该混合物搅拌1小时，随后将有机层分离。水层用CHCl₃萃取三次。合并的有机层经MgSO₄干燥并减压浓缩。此后，往残余物中加入IPE并将该混合物搅拌10分钟。将沉淀过滤以得到7-(1-羟乙基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(1.02g，浅黄色固体)。

¹H NMR(600MHz，CDCl₃，δ)：1.48(d，J＝6.4Hz，3H)，2.59-2.67(m，2H)，2.91-3.01(m，2H)，4.81-4.91(m，1H)，6.76-6.79(m，1H)，6.96-7.00(m，1H)，7.13-7.16(m，1H)，7.57(brs，1H)；ESI/APCI MS m/z 192[M+H]⁺.

步骤51-2：往步骤51-1中得到的化合物(1.00g)在CHCl₃(120mL)溶液中加入MnO₂(13.6g)并在室温下将该混合物搅拌4小时。反应混合物经Celite硅藻土垫过滤，将滤液减压浓缩。残余物经柱色谱纯化(silica gel 60N，流动相MeOH/CHCl₃＝0/100至10/90；v/v)，得到7-乙酰基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(0.58g，无色固体)。

¹H NMR(600MHz，CDCl₃，δ)：2.56-2.62(m，3H)，2.62-2.72(m，2H)，2.99-3.09(m，2H)，7.18-7.32(m，1H)，7.34-7.40(m，1H)，7.51-7.65(m，1H)，8.18(brs，1H)；ESI/APCI MS m/z 190[M+H]⁺.

步骤51-3：在冰冷却下往4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(35.0g)在CHCl₃(350mL)中的溶液中加入Et₃N(122mL)和3-氯-4-氟苯甲酰氯(37.1g)并在相同温度下将该混合物搅拌1.5小时。往该反应混合物中加入饱和NaHCO₃水溶液，该溶液用CHCl₃萃取三次。合并的有机层经MgSO₄干燥并减压浓缩，得到4-[(3-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(62.0g)。往得到的化合物的EtOAc(300mL)悬浮液中加入4M HCl/EtOAc溶液(300mL)并在室温下将该混合物搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩并往残余物中加入1M NaOH水溶液(300mL)，该溶液用CHCl₃萃取三次。合并的有机层经MgSO₄干燥并减压浓缩。将残余物悬浮在EtOAc/己烷(200mL，1/1；v/v)中并将该混合物搅拌1小时。将沉淀过滤，得到3-氯-4-氟-N-哌啶-4-基苯甲酰胺(37.7g，无色固体)。

¹H NMR(200MHz，CDCl₃，δ)：1.30-1.53(m，2H)，1.94-2.12(m，2H)，2.75(td，J＝12.0，2.4Hz，2H)，3.10-3.14(m，2H)，3.93-4.17(m，1H)，5.87-6.09(m，1H)，7.19(t，J ＝8.6Hz，1H)，7.59-7.70(m，1H)，7.83(dd，J＝7.0，2.2Hz，1H)；ESI MS m/z 257，[M+H]⁺.

步骤51-4：在室温下往步骤51-2中得到的化合物(206mg)、步骤51-3中得到的化合物(560mg)和AcOH(327mg)在MeOH(15mL)中的溶液中加入NaBH₃CN(274mg)，将该混合物回流12小时。在反应混合物冷却至室温后，加入NaBH₃CN(274mg)并将该混合物回流72小时。在加入饱和NaHCO₃水溶液后，将水层和有机层分离。水层用CHCl₃萃取三次。合并的有机层经MgSO₄干燥并减压浓缩。残余物经柱色谱纯化[依次为(silica gel 60N，流动相：MeOH/CHCl₃＝0/100至20/80；v/v)和(Chromatorex NH，流动相MeOH/CHCl₃＝0/100至10/90；v/v)]，得到标题化合物(7mg，无色固体)。

¹H NMR(600MHz，CDCl₃，δ)：1.30-1.37(m，3H)，1.44-1.64(m，2H)，1.89-2.20(m，4H)，2.60-2.67(m，2H)，2.72-3.07(m，2H)，2.90-2.97(m，2H)，3.30-3.37(m，1H)，3.88-3.98(m，1H)，6.10(d，J＝7.3Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.87-6.92(m，1H)，7.09(d，J＝7.8Hz，1H)，7.18(t，J＝8.5Hz，1H)，7.66(ddd，J＝8.7，4.6，2.3Hz，1H)，7.79(brs，1H)，7.85(dd，J＝6.9，2.3Hz，1H)；ESI/APCI MS m/z 430[M+H]⁺.

实施例52：N-{1-[(8-氟-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}-3-甲氧基苯甲酰胺的合成

步骤52-1：在冰冷却下往步骤1-4中得到的化合物(1.00g)在MeOH(10.0mL)中的溶液中加入NaBH₄(216mg)并在相同温度下将该混合物搅拌30分钟。往该反应混合物中加入饱和NaHCO₃水溶液，将该混合物减压浓缩。此后，往残余物中加入H₂O，该溶液用CHCl₃萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并减压浓缩。残余物经柱色谱纯化(silica gel 60N，流动相：MeOH/CHCl₃＝0/100至10/90；v/v)，得到7-(羟甲基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(550mg，无色固体)。

¹H NMR(600MHz，CDCl₃，δ)：2.56-2.61(m，2H)，2.92(t，J＝7.6Hz，2H)，4.62(d，J＝6.0Hz，2H)，6.76(s，1H)，6.94(d，J＝7.8Hz，1H)，7.11(d，J＝7.3Hz，1H)，7.90(brs，1H)；ESI/APCI MS m/z 178[M+H]⁺.

步骤52-2：在冰冷却下往步骤52-1中得到的化合物(670mg)的CHCl₃(30.0mL)溶液中加入Ac₂O(536μL)、DMAP(20.0mg)和Et₃N(1.05mL)并在室温下将该混合物搅拌45分钟。往该反应混合物中加入饱和NaHCO₃水溶液，该溶液用CHCl₃萃取三次。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并减压浓缩。残余物经柱色谱纯化(silica gel 60N，流动相：MeOH/CHCl₃＝0/100至10/90；v/v)，得到乙酸(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲酯(767mg，浅黄色固体)。

¹H NMR(600MHz，CDCl₃，δ)：2.09(s，3H)，2.61-2.65(m，2H)，2.96(t，J＝7.6Hz，2H)，5.04(s，2H)，6.74(s，1H)，6.96-6.99(m，1H)，7.15(d，J＝7.3Hz，1H)，7.72(brs，1H)；ESI/APCI MS m/z 220[M+H]⁺.

步骤52-3：往步骤52-2中得到的化合物(958mg)在CH₃CN(22.0mL)中的溶液中加入双四氟硼酸1-氟-4-羟基-1，4-二氮阳离子杂二环(diazoniabicyclo)[2.2.2]辛烷(1.91g)并在室温下将该混合物搅拌三天。在将反应混合物减压浓缩后，残余物经柱色谱纯化(silica gel 60N，流动相：MeOH/CHCl₃＝0/100至10/90；v/v)，得到固体A和固体B。往固体A在MeOH(2.00mL)中的溶液中加入K₂CO₃(69.0mg)并在室温下将该混合物搅拌2小时。往该反应混合物中加入H₂O，将该混合物减压浓缩并用CHCl₃萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并减压浓缩。残余物经柱色谱纯化(silica gel 60N，流动相：MeOH/CHCl₃＝0/00至15/85；v/v)，得到8-氟-7-(羟甲基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(37.0mg，无色固体)。

¹H NMR(600MHz，CDCl₃，δ)：2.63-2.66(m，2H)，2.98-3.01(m，2H)，4.74(s，2H)，6.95(d，J＝7.8Hz，1H)，7.02(t，J＝7.6Hz，1H)，7.53(brs，1H)；ESI/APCI MS m/z 196[M+H]⁺.

以相同的方式，由固体B得到6-氟-7-(羟甲基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(76.0mg，无色固体物质)。

¹H NMR(600MHz，CDCl₃，δ)：2.60-2.62(m，2H)，2.94(t，J＝7.6Hz，2H)，4.72(s，2H)，6.79(d，J＝6.4Hz，1H)，6.88(d，J＝10.1Hz，1H)，7.38(brs，1H)；ESI/APCI MS m/z 196[M+H]⁺.

步骤52-4：往步骤52-3中得到的8-氟-7-(羟甲基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(39.0mg)在CHCl₃(6.00mL)和丙酮(6.00mL)中的溶液中加入MnO₂(152mg)并在室温下将该混合物搅拌2天。反应混合物经Celite硅藻土过滤并将滤液减压浓缩，得到8-氟-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲醛(40.0mg，无色固体)。

¹H NMR(600MHz，CDCl₃，δ)：2.68-2.71(m，2H)，3.06-3.09(m，2H)，7.09(d，J＝7.8Hz，1H)，7.47(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60(brs，1H)，10.29(s，1H)；ESI/APCI MS m/z 194[M+H]⁺.

步骤52-5：采用与步骤1-5中相同的方法，由步骤52-4中得到的化合物(40.0mg)和3-甲氧基-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺(73.0mg)得到固体。在室温下往得到的固体中加入IPA并将该混合物搅拌1小时。将沉淀过滤，用IPA和己烷洗涤，得到标题化合物(8.0mg，无色固体)。

¹H NMR(600MHz，CDCl₃，δ)：1.47-1.60(m，2H)，2.00-2.05(m，2H)，2.20-2.31(m，2H)，2.63-2.67(m，2H)，2.87(brs，2H)，2.99(t，J＝7.6Hz，2H)，3.57(brs，2H)，3.84(s，3H)，3.99(brs，1H)，5.91(brs，1H)，6.90-6.98(m，2H)，7.02(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.22-7.25(m，1H)，7.30-7.33(m，2H)，7.51(brs，1H)；ESI/APCI MS m/z 412[M+H]⁺.

实施例53：N-{1-[(6-氟-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}-3-甲氧基苯甲酰胺的合成

步骤53-1：采用与步骤52-4中相同的方法，由步骤52-3中得到的6-氟-7-(羟甲基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(76.0mg)，得到6-氟-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲醛(32.0mg，无色固体)。

¹H NMR(600MHz，CDCl₃，δ)：2.63-2.66(m，2H)，3.02-3.05(m，2H)，7.03(d，J＝9.6Hz，1H)，7.18(d，J＝5.5Hz，1H)，7.54(brs，1H)，10.30(s，1H)；ESI/APCI MS m/z 194[M+H]⁺.

步骤53-2：采用与步骤52-5中相同的方法，由步骤53-1中得到的化合物(32.0mg)和3-甲氧基-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺(58.0mg)，得到标题化合物(38.0mg，无色固体)。

¹H NMR(600MHz，CDCl₃，δ)：1.51-1.62(m，2H)，2.00-2.05(m，2H)，2.21-2.28(m，2H)，2.59-2.63(m，2H)，2.81-2.88(m，2H)，2.93(t，J＝7.6Hz，2H)，3.52(brs，2H)，3.84(s，3H)，4.00(brs，1H)，5.97(brs，1H)，6.76(d，J＝5.5Hz，1H)，6.86(d，J＝9.6Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，7.22-7.26(m，1H)，7.30-7.34(m，2H)，7.42-7.46(m，1H)；ESI/APCI MS m/z412[M+H]⁺.

参照物1：3-甲氧基-N-{1-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺的合成

步骤R1-1：在室温下经10分钟往7-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(200g)在CHCl₃(2.0L)中的悬浮液中加入吡啶(212g)。经35分钟往该混合物中加入Tf₂O(344g)，保持温度低于10℃。经1小时让该混合物升至15℃后，让反应混合物冷却至0℃并通过加入水(2.0L)猝灭。将有机层分离，用饱和KHSO₄水溶液和水洗涤两次，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到三氟甲磺酸2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基酯，为浅黄色固体(346g)。

¹H NMR(200MHz，CDCl₃，δ)：2.63-2.72(m，2H)，2.96-3.05(m，2H)，6.75(d，J＝2.2Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.20-7.26(m，1H)，8.83(brs，1H)；ESI/APCI MS m/z 294[M-H]^-.

步骤R1-2：在100℃下将三氟甲磺酸2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基酯(338g)、Zn(CN)₂(134g)和Pd(PPh₃)₄(33.5g)在DMF(3.0L)中的混合物加热4小时并冷却至室温。往该混合物中加入Zn(CN)₂(134g)和Pd(PPh₃)₄(12.7g)并在100℃下将该混合物搅拌2小时。在冷却至60℃后，反应混合物经Celite硅藻土垫过滤。将滤液浓缩，得到固体。该固体用EtOAc洗涤两次，得到2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲腈，为浅黄色固体(165g)。

¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆，δ)：2.43-2.45(m，2H)，2.90-2.97(m，2H)，7.12(s，1H)，7.31-7.37(m，2H)，10.29(s，1H)；ESI/APCI MS m/z 171[M-H]^-.

步骤R1-3：在室温下经30分钟往2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲腈(160g)在HCO₂H(1.6L)中的悬浮液中加入拉尼镍催化剂(浆状物，在水中，160g)。在100℃下将该混合物加热2小时。在冷却至室温后，反应混合物经Celite硅藻土垫过滤并用HCO₂H洗涤。将滤液浓缩，得到固体。该固体与水(1.3L)搅拌并过滤，得到2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲醛，为浅褐色固体(156g)。

¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆，δ)：2.43-2.45(m，2H)，2.94(t，J＝7.6Hz，2H)，7.30(s，1H)，7.38(d，J＝7.3Hz，1H)，7.44-7.49(m，1H)，9.87(s，1H)，10.29(s，1H)；ESI/APCI MSm/z 176[M+H]⁺.

步骤R1-4：在冰冷却下经40分钟往4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(150g)和Et₃N(209mL)在IPA(1.0L)中的溶液中加入3-甲氧基苯甲酰氯(102mL)。在室温下将该混合物搅拌2小时。在冷却至0℃后，经30分钟往该混合物中加入12M HCl水溶液(0.5L)并在50℃下将该混合物搅拌1小时。在冷却至0℃下后，经40分钟往该反应混合物中加入12M NaOH(0.5L)水溶液和水(0.4L)。将有机层分离，水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩，得到3-甲氧基-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺，为浅褐色固体(160g)。

¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆，δ)：1.52-1.61(m，2H)，1.78-1.86(m，2H)，2.71(td，J＝12.3，2.5Hz，2H)，3.06-3.15(m，2H)，3.79(s，3H)，3.84-4.02(m，1H)，7.07(ddd，J ＝8.0，2.5，0.92Hz，1H)，7.33-7.46(m，3H)，8.32(d，J＝7.8Hz，1H)；ESI/APCI MS m/z 235[M+H]⁺.

步骤R1-5：在室温下往2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲醛(135g)在CHCl₃(1.4L)中的悬浮液中加入3-甲氧基-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺(190g)和AcOH(45mL)。在室温下将该混合物搅拌2小时。在冷却至0℃后，分批加入NaBH(OAc)₃。在室温下将该混合物搅拌19小时。在冷却至0℃后，往该反应混合物中加入8M NaOH水溶液(0.5L)和水(0.5L)。将有机层分离，用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩，得到无色固体。将该固体悬浮在EtOAc(3.0L)中，将该混合物回流1小时并冷却至室温。将沉淀过滤，得到无色固体。将该固体重新悬浮在EtOAc(2.4L)中，将该混合物回流1小时并冷却至室温。将沉淀过滤，得到标题化合物，为无色固体(229g)。

¹H NMR(600MHz，CDCl₃，δ)：1.48-1.62(m，2H)，1.94-2.06(m，2H)，2.10-2.21(m，2H)，2.57-2.67(m，2H)，2.78-2.87(m，2H)，2.90-2.99(m，2H)，3.44(s，2H)，3.85(s，3H)，3.94-4.05(m，1H)，6.01(d，J＝7.8Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.91(d，J ＝7.3Hz，1H)，7.02(dd，J＝7.6，2.1Hz，1H)，7.09(d，J＝7.8Hz，1H)，7.21-7.27(m，1H)，7.29-7.35(m，2H)，8.00(s，1H)；ESI/APCI MS m/z 394[M+H]⁺.

表3

实施例54(MCH1R的钙评价试验)

FDSS测定可测定细胞内钙浓度，用该钙浓度作指数可评价Gq-偶联受体活性。例如：该测定可确定被分析物是否是Gq-偶联受体的拮抗剂、逆激动剂或激动剂。FDSS6000^TM系统(Hamamatsu Photonics K.K.)设计成基于诸如测定细胞内钙来高通量筛选的功能来进行评估。通过将钙指示剂(诸如Fluo4)结合到细胞中，可用荧光测定由Gq-偶联受体活化而释放的细胞内钙。另一方面，该测定不能测定Gi-偶联受体和Go-偶联受体的活化，原因是这种活化与钙信号转导途径不相关。

使用荧光成像读板器系统在96孔微板或者384孔微板中可快速且连续地测定细胞内荧光。FDSS6000^TM可灵敏地、准确地、以秒为单位同时测定全部孔中的荧光。该系统对于诸如监测活化Gq-偶合受体之后数秒内产生的细胞内钙流的细胞中的功能分析是理想的。

试验方法

试验前一天，将稳定表达非内源性活性MCH1R的细胞以3×10⁴细胞/孔接种到96孔微板中。每孔含100μL培养基(含有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、1mM丙酮酸钠和0.5mg/mL G418的Dulbecco改良的Eagle培养基(Dulbecco′s Modified Eagle Medium)，pH 7.4)用于培养。在试验当天，除去培养基并以每孔100μL加入含2μM Fluo4-AM和0.04％Pluronic F127的测定缓冲液{含20mM HEPES、0.5mM丙磺舒、0.05mg/mL苋菜红和0.2％牛血清白蛋白(BSA)的Hank′s平衡盐溶液，pH＝7.4}，随后在5％CO₂的培养箱中在37℃下培养30分钟。以每孔50μL加入含各浓度MCH的测定缓冲液，使用FDSS6000^TM在Ex.488nm和Em.530nm下监测由MCH引起的细胞内钙浓度的瞬时变化历时180秒。在测试被分析物的拮抗活性中，MCH加至50nM的最终浓度。用各种浓度的被分析物作抑制曲线，且采用数据分析软件Origin Ver.6计算加入50nM MCH时抑制50％的细胞内钙增加的被分析物浓度(IC₅₀值)。

本发明化合物中，IC₅₀值为50nM或更小的化合物如下所示：

实施例编号1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、14、15、18、19、23、27、28、29、30、31、32、33、35、36、37、38、39、43、46、47、51和53。

此外，在表4中示出了本发明的一些化合物的IC₅₀值。

表4

工业实用性

本发明化合物具有MCH受体拮抗作用，用作与MCH相关的疾病的预防性或治疗性药物，更具体地讲，可以用作以下疾病的预防性或治疗性药物：抑郁症、焦虑症(如广泛性焦虑症、创伤后应激障碍、惊恐障碍、强迫症或社交焦虑症)、注意力缺陷障碍、狂躁、狂躁性抑郁症、精神分裂症、情绪障碍、应激、睡眠障碍、攻击、记忆损伤、认知损伤、痴呆、健忘、谵妄、肥胖症、摄食障碍、食欲障碍、摄食过量、贪食症、摄食恐怖症、糖尿病、心血管疾病、高血压、血脂异常、心肌梗塞、运动障碍(如帕金森病、癫痫、痉挛或震颤)、药物滥用、药物成瘾或性功能障碍。

Claims

1.由式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐：

Figure 2009801490912100001DEST_PATH_IMAGE001

其中，在式(I)中

R为氢原子或C_1-6烷基；

A¹、A²和A³，可相同或不同，各自为氢原子、卤原子、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

X为C_1-6亚烷基；

Y为键或C_1-6亚烷基；

Z为键或C_1-6亚烷基，其中所述C_1-6亚烷基可被苯基取代；

W为键或氧原子；和

Cy为苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基可具有1-3个可相同或不同的取代基，所述取代基选自卤原子、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基以及C_2-6烷酰基，其中所述C_1-6烷基或C_1-6烷氧基可被1-3个卤原子取代。

2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式(I)中，

R为氢原子；

A¹、A²和A³各自为氢原子；

X为C_1-6亚烷基；

Y为键；

Z为键或C_1-6亚烷基，其中所述C_1-6亚烷基可被苯基取代；

W为键或氧原子；和

3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式(I)中，

R为氢原子；

A¹、A²和A³各自为氢原子；

X为亚甲基，其中所述亚甲基可被甲基取代；

Y为键；

Z为键或亚甲基；

W为键或氧原子；和

Cy为苯基，其中所述苯基可具有1-3个可相同或不同的取代基，所述取代基选自卤原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和C_2-6烷酰基。

4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中由式(I)代表的化合物为

3-氟-N-{1-[(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺 3,5-二氟-N-{1-[(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺 3,4-二氟-N-{1-[(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺 4-氟-N-{1-[(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺 3-氯-N-{1-[(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺 3-甲基-N-{1-[(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺 3,5-二氯-N-{1-[(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺 3,4-二氯-N-{1-[(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺 4-氟-3-甲基-N-{1-[(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺 4-氟-N-{1-[(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺 3-氟-N-{1-[(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺 3,5-二甲氧基-N-{1-[(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺 N-{1-[(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺 N-{1-[(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}-2,2-二苯基乙酰胺 4-氯-3-氟-N-{1-[(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺 3-溴-N-{1-[(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺 3-氟-5-甲氧基-N-{1-[(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺 3-氯-4-氟-N-{1-[(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺 3-乙酰基-N-{1-[(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺 3,4,5-三氟-N-{1-[(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺 4-氟-3-甲氧基-N-{1-[(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺 3-氯-5-氟-N-{1-[(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺 3-氰基-N-{1-[(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺 5-氯-N-{1-[(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}吡啶-3-甲酰胺 3-氯-5-甲氧基-N-{1-[(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺 4-氯-3-甲基-N-{1-[(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺 2-(3-氯-4-氟苯氧基)-N-{1-[(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}乙酰胺 2-(3-氯苯氧基)-N-{1-[(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}乙酰胺 3-氯-4-氟-N-{1-[1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)乙基]哌啶-4-基}苯甲酰胺，或 N-{1-[(6-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}-3-甲氧基苯甲酰胺

。

5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中由式(I)代表的化合物为3-甲氧基-N-{1-[(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基}苯甲酰胺。

6.一种药物组合物，其含权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。

7.一种药物组合物，其含权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。

8.权利要求6或7的药物组合物，所述药物组合物为黑色素浓集激素受体拮抗剂。

9.用于以下疾病的含权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的预防性或治疗性药物：抑郁症、焦虑症、注意力缺陷障碍、狂躁、精神分裂症、情绪障碍、应激、睡眠障碍、攻击、记忆损伤、认知损伤、痴呆、健忘、谵妄、肥胖症、摄食障碍、食欲障碍、摄食过量、贪食症、摄食恐怖症、糖尿病、心血管疾病、血脂异常、运动障碍、药物滥用、药物成瘾或性功能障碍。

10.用于以下疾病的含权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的预防性或治疗性药物：抑郁症、焦虑症、注意力缺陷障碍、狂躁、精神分裂症、情绪障碍、应激、睡眠障碍、攻击、记忆损伤、认知损伤、痴呆、健忘、谵妄、肥胖症、摄食障碍、食欲障碍、摄食过量、贪食症、摄食恐怖症、糖尿病、心血管疾病、血脂异常、运动障碍、药物滥用、药物成瘾或性功能障碍。

11.权利要求9或10的药物，其中所述焦虑症选自广泛性焦虑症、创伤后应激障碍、惊恐障碍、强迫症和社交焦虑症。

12.权利要求9或10的药物，其中所述运动障碍选自帕金森病、癫痫、痉挛和震颤。

13.权利要求9或10的药物，其中所述狂躁选自狂躁性抑郁症。

14.权利要求9或10的药物，其中所述心血管疾病选自高血压和心肌梗塞。