KR20110067026A - ７-피페리디노알킬-３,４-디히드로퀴놀론 유도체 - Google Patents

７-피페리디노알킬-３,４-디히드로퀴놀론 유도체 Download PDF

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다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명은 멜라닌 응집 호르몬 수용체(MCH 수용체) 길항 작용에 기초를 둔, 우울병, 불안 장해(전반성 불안 장해, 외상후 스트레스 장해, 패닉 장해, 강박성 장해 또는 사회성 불안 장해), 주의력 결핍 장해, 조병, 조울병, 통합 실조증, 기분 장해, 스트레스, 수면 장해, 발작, 기억 기능 장해, 인지 장해, 치매, 건망, 섬망, 비만증, 섭식 장해, 식욕 장해, 과식증, 대식증, 거식증, 당뇨병, 심장 혈관 질환, 고혈압, 이상지질혈증, 심근경색, 운동 장해(파킨슨병, 간질, 경련 또는 수전증), 약물 남용, 약물 중독 또는 성기능 장해의 예방 또는 치료에 유용한 신규 화합물, 그의 의약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공하는 것이다.
본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 의약상 허용되는 염 또는 수화물에 관한 것이다.

Description

７-피페리디노알킬-３,４-디히드로퀴놀론 유도체{7-PIPERIDINOALKYL-3,4-DIHYDROQUINOLONE DERIVATIVE}
본 발명은 멜라닌 응집 호르몬 수용체 길항 작용을 갖는 화합물, 그의 의약상 허용되는 염 또는 수화물에 관한 것이다.
우울병 및 불안 장해는 주요 정신 질환을 구성하고 있고, 최근 들어, 우울병 및 불안 장해의 평생 유병률은 증가가 일로를 걷고 있다고 생각되고 있다. 지금까지 우울병의 치료약으로서, 모노아민 가설에 기초를 둔 삼환계 항우울약(TCA), 선택적 세로토닌 재흡수 저해약(SSRI), 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 저해약(SNRI) 등이 개발되어 있다. 불안 장해의 치료약으로서는 γ-아미노부티르산 기서(GABA)에 기초를 둔 벤조디아제핀계 약제가 이용되어 왔지만, 최근 들어 SSRI 및 SNRI가 패닉 장해 및 강박성 장해 등의 벤조디아제핀계 약제가 작용을 갖지 않는 불안 장해에도 유효하는 것이 입증되어, 불안 장해에 있어서도 제1 선택약이 되었다. 그러나, 문제점으로서는 SSRI 및 SNRI에는 주효하지 않은 난치성의 우울병 환자가 존재하는 것, 또한 항우울 및 항불안 작용 발현에 대해 수주간의 복용이 필요한 것 등을 들 수 있다. 따라서, 기존약과 상이한 작용 메커니즘에 기초를 둔 우울병 및 불안 장해 등의 예방 또는 치료약의 개발이 요망되고 있다.
신경 펩티드의 하나인 멜라닌 응집 호르몬(Melanin-concentrating hormone: MCH)는 19개의 아미노산으로부터 생합성되고, 뇌에서는 근연계 등에 폭넓게 분포한다. MCH 수용체는 지금까지 멜라닌 응집 호르몬 1형 수용체(MCH1R)와 멜라닌 응집 호르몬 2형 수용체(MCH2R)의 2가지의 서브타입이 알려져 있다. MCH2R은 설치류에서는 발현하지 않고, 아직 그 생리 기능은 해명되어 있지 않지만, MCH1R은 섭식 행동 및 에너지 대사와 깊게 관련하는 것이 분명하다. 더 구체적으로, 래트에 MCH를 주사하면, 음식물의 섭취량이 증가하는 것이 보고되어 있다. 또한, MCH가 결손되어 있는 유전자 개변 마우스에서는 체중 감소 및 대사 증가가 보인다는 것이 기술되어 있다(비특허문헌 1 참조). 따라서, MCH1R 길항제는 비만증, 섭식 장해, 식욕 장해, 과식증, 대식증, 거식증 등의 예방 또는 치료약이 될 가능성이 있다.
한편, MCH1R은 스트레스 응답 및 정동의 조절에도 깊게 관여하는 것이 보고되어 있다. MCH에 의한 시상하부-하수체-부신피질(HPA)계 활성화는 MCH1R 길항제 및 부신피질자극호르몬 방출 인자(CRF)의 중화 항체로 길항된다. MCH는 시상하부로부터의 CRF 유리 촉진을 통하여, HPA계를 활성화시킨다고 추측된다. MCH1R은 의욕 및 보수에 관여하는 측좌핵에 많이 분포하고 있는데, 이 부위에 MCH를 주입하면 강제 수영 시험에 있어서 우울형 증상이 나타나고, 반대로 MCH 유전자 결손 마우스는 항우울형 증상을 나타낸다. MCH1R 유전자 결손 마우스를 이용한 검토에 의해, MCH1R은 측좌핵에 있어서 보수에 관여하는 도파민 신경의 활성을 억제적으로 제어하고 있는 것이 나타내어져 있다. 또한, 비펩티드성 MCH1R 길항제인 ATC0175는 실험 동물 모델에 있어서 항우울형 및 항불안형 작용을 나타낸다(비특허문헌 2). 이상의 사실로부터, MCH1R은 섭식 행동 및 에너지 대사의 조절뿐만아니라, 우울병 및 불안 장해의 발병에도 관여하는 것이 시사되어, MCH 수용체 길항제, 특히 MCH1R 길항제는 지금까지의 작용 메커니즘과 상이한 우울병 및 불안 장해 등의 예방 또는 치료약이 될 가능성이 있다고 기대할 수 있다.
최근 들어, 나프탈렌 골격 및 1,3-벤조디옥솔 골격을 갖는 MCH 수용체 길항제는 특허문헌 1 및 비특허문헌 3, 4, 5 및 6에 개시되어 있다. 그러나, 이들 문헌에는 본원 발명의 화합물의 구조는 개시도 시사도 되어 있지 않다.
미국 공개 제2005/209274호 공보
Trends Endocrinol Metab vol. 11, p.299-303 (2000) Drug Development Research vol.65, p.278-290 (2005) 제224회 미국 화학회 MEDI-343(2002) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters vol. 16, p.5445-5450 (2006) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters vol. 15, p.3412-3416 (2005) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters vol. 17, p.874-878 (2007)
본 발명은 MCH 수용체 길항 작용에 기초를 둔, 우울병, 불안 장해(전반성 불안 장해, 외상후 스트레스 장해, 패닉 장해, 강박성 장해 또는 사회성 불안 장해), 주의력 결핍 장해, 조병, 조울병, 통합 실조증, 기분 장해, 스트레스, 수면 장해, 발작, 기억 기능 장해, 인지 장해, 치매, 건망, 섬망, 비만증, 섭식 장해, 식욕 장해, 과식증, 대식증, 거식증, 당뇨병, 심장 혈관 질환, 고혈압, 이상지질혈증, 심근경색, 운동 장해(파킨슨병, 간질, 경련 또는 수전증), 약물 남용, 약물 중독 또는 성기능 장해의 예방 또는 치료에 유용한 신규 화합물, 그의 의약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 예의 검토를 거듭한 결과, 하기, 화학식 (I)로 표시되는 7-피페리디노알킬-3,4-디히드로퀴놀론 화합물이 우수한 MCH 수용체 길항 작용을 갖는 것을 발견하고, 이 지견에 기초하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
더 구체적으로, 본 발명은
1) 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 의약상 허용되는 염 또는 수화물,
Figure pct00001
[여기서, 화학식 (I) 중, R은 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기이고, .
A1, A2 및 A3은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기 또는 C1 -6 알콕시기이고,
X는 C1 -6 알킬렌기이고,
Y는 결합손 또는 C1 -6 알킬렌기이고,
Z는 결합손 또는 C1 -6 알킬렌기(여기서, 상기 C1 -6 알킬렌기는 1개의 아릴기로 치환될 수도 있음)이고,
W는 결합손 또는 산소 원자이고,
Cy는 아릴기 또는 헤테로아릴기{여기서, 상기 아릴기 또는 상기 헤테로아릴기는 할로겐 원자, 시아노기, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기(여기서, 상기 C1 -6 알킬기 또는 상기 C1 -6 알콕시기는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있음) 및 C2 -6 알카노일기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 치환기를 1 내지 3개 가질 수도 있음}임]
2) 화학식 (I) 중,
R이 수소 원자이고,
A1, A2 및 A3이 각각 수소 원자이고,
X가 C1 -6 알킬렌기이고,
Y가 결합손이고,
Z가 결합손 또는 C1 -6 알킬렌기(여기서, 상기 C1 -6 알킬렌기는 1개의 아릴기로 치환될 수도 있음)이고,
W가 결합손 또는 산소 원자이고,
Cy가 페닐기 또는 피리딜기{여기서, 상기 페닐기 또는 상기 피리딜기는 할로겐 원자, 시아노기, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기(여기서, 상기 C1 -6 알킬기 또는 상기 C1-6 알콕시기는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있음) 및 C2 -6 알카노일기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 치환기를 1 내지 3개 가질 수도 있음}인 상기 1)에 기재된 화합물, 그의 의약상 허용되는 염 또는 수화물,
3) 화학식 (I) 중,
R이 수소 원자이고,
A1, A2 및 A3이 각각 수소 원자이고,
X가 메틸렌기(여기서, 상기 메틸렌기는 메틸기로 치환될 수도 있음)이고,
Y가 결합손이고,
Z가 결합손 또는 메틸렌기이고,
W가 결합손 또는 산소 원자이고,
Cy가 페닐기(여기서, 상기 페닐기는 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기 및 C2 -6 알카노일기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 치환기를 1 내지 3개 가질 수도 있음)인 상기 1)에 기재된 화합물, 그의 의약상 허용되는 염 또는 수화물,
4) 화학식 (I)로 표시되는 화합물이
3-메톡시-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
3-플루오로-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
3,5-디플루오로-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
3,4-디플루오로-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
4-플루오로-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
3-클로로-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
3-메틸-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
3,5-디클로로-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
3,4-디클로로-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
4-플루오로-3-메틸-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
4-플루오로-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
3-플루오로-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
3,5-디메톡시-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}-2,2-디페닐아세트아미드,
4-클로로-3-플루오로-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
3-브로모-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
3-플루오로-5-메톡시-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
3-클로로-4-플루오로-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
3-아세틸-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
3,4,5-트리플루오로-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
4-플루오로-3-메톡시-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
3-클로로-5-플루오로-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
3-시아노-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
5-클로로-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}피리딘-3-카르복사미드,
3-클로로-5-메톡시-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
4-클로로-3-메틸-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
2-(3-클로로-4-플루오로페녹시)-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}아세트아미드,
2-(3-클로로페녹시)-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}아세트아미드,
3-클로로-4-플루오로-N-{1-[1-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)에틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드 또는
N-{1-[(6-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}-3-메톡시벤즈아미드인, 상기 1)에 기재된 화합물, 그의 의약상 허용되는 염 또는 수화물,
5) 상기 1) 내지 4) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 의약상 허용되는 염 또는 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물,
6) 멜라민 응집 호르몬 수용체 길항제인 상기 5)에 기재된 의약 조성물, 및
7) 상기 1) 내지 4) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 의약상 허용되는 염 또는 수화물을 유효 성분으로서 함유하는, 우울병, 불안 장해, 주의력 결핍 장해, 조병, 조울병, 통합 실조증, 기분 장해, 스트레스, 수면 장해, 발작, 기억 기능 장해, 인지 장해, 치매, 건망, 섬망, 비만증, 섭식 장해, 식욕 장해, 과식증, 대식증, 거식증, 당뇨병, 심장 혈관 질환, 고혈압, 이상지질혈증, 심근경색, 운동 장해, 약물 남용, 약물 중독 또는 성기능 장해의 예방 또는 치료약이다.
본 발명 화합물은 MCH 수용체 길항 활성을 갖는 것이 나타내어졌다. 본 발명 화합물을 포함하는 의약은, MCH 수용체 길항 작용에 기초를 둔, 우울병, 불안 장해(전반성 불안 장해, 외상후 스트레스 장해, 패닉 장해, 강박성 장해 또는 사회성 불안 장해), 주의력 결핍 장해, 조병, 조울병, 통합 실조증, 기분 장해, 스트레스, 수면 장해, 발작, 기억 기능 장해, 인지 장해, 치매, 건망, 섬망, 비만증, 섭식 장해, 식욕 장해, 과식증, 대식증, 거식증, 당뇨병, 심장 혈관 질환, 고혈압, 이상지질혈증, 심근경색, 운동 장해(파킨슨병, 간질, 경련 또는 수전증), 약물 남용, 약물 중독 또는 성기능 장해 등의 예방 및 치료약으로서 유용하다.
본 명세서 중에서 이용되는 용어는 이하에 정의되는 바와 같다.
「할로겐 원자」란 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자이다.
「C1 -6 알킬기」란 탄소 원자를 1로부터 6개 갖는 직쇄상 알킬기 또는 탄소 원자를 3 내지 6개 갖는 분지쇄상 알킬기를 나타낸다. 직쇄상 알킬기란 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기, 헥실기이다. 분지쇄상 알킬기란 예를 들면 이소프로필기, 이소부틸기, tert-부틸기, 이소펜틸기, 1-에틸프로필기, 이소헥실기 등이다.
「C1 -6 알콕시기」란 탄소 원자를 1 내지 6개 갖는 직쇄상 알콕시기 또는 탄소 원자를 3 내지 6개 갖는 분지쇄상 알콕시기를 나타낸다. 직쇄상 알콕시기란 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기, 펜틸옥시기, 헥실옥시기이다. 분지쇄상 알콕시기란 예를 들면 이소프로폭시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기, 이소펜틸옥시기, 1-에틸프로폭시기, 이소헥실옥시기 등이다.
「C1 -6 알킬렌기」란 탄소 원자를 1 내지 6개 갖는 직쇄상 알킬렌기 또는 탄소 원자를 3 내지 6개 갖는 분지쇄상 알킬렌기를 나타내고, 메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌기, 부틸렌기, 펜틸렌기, 헥실렌기, 이소프로필렌기, 이소부틸렌기, tert-부틸렌기, 이소펜틸렌기, 1-에틸프로필렌기, 이소헥신기 등이다.
「C2 -6 알카노일기」란 C1 -5 알킬기를 갖는 카르보닐기를 나타내고 예를 들면 메틸카르보닐기, 에틸카르보닐기, 프로필카르보닐기, 부틸카르보닐기, 펜틸카르보닐기, 헥실카르보닐기, 이소프로필카르보닐기, 이소부틸카르보닐기, tert-부틸카르보닐기, 이소펜틸카르보닐기, 1-에틸프로필카르보닐기, 이소헥실카르보닐기 등이다.
「아릴기」란 탄소 원자수 6 내지 18개로 구성되는 단환으로부터 4환식의 방향족 탄소환기로서, 예를 들면 페닐기, 나프틸기, 안트라세닐기, 9H-플루오레닐기 등이다.
「헤테로아릴기」란 탄소 원자 이외에 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 원자수 5 내지 10개로 구성되는 단환 또는 2환식의 방향족 복소환기이고 예를 들면 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 푸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티에닐기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 피라지닐기, 인돌릴기, 벤조푸릴기, 벤조티에닐기, 벤즈이미다졸릴기, 벤즈옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조피라졸릴기, 벤조이속사졸릴기, 벤조이소티아졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹살리닐기, 프탈라지닐기, 신놀리닐기, 9H-크산테닐기 등이다.
본 발명 화합물의 일 양태는 화학식 (I)로 표시되는 7-피페리디노알킬-3,4-디히드로퀴놀론 화합물, 그의 의약상 허용되는 염 또는 수화물에 관한 것이다.
Figure pct00002
{화학식 (I) 중, R, X, Y, Z, W, A1, A2, A3 및 Cy는 상기와 동의임}
바람직한 본 발명 화합물의 일 양태는 화학식 (I) 중, R이 수소 원자이고, A1, A2 및 A3이 각각 수소 원자이고, X가 C1 -6 알킬렌기이고, Y가 결합손이고, Z가 결합손 또는 C1 -6 알킬렌기(여기서, 상기 C1 -6 알킬렌기는 1개의 아릴기로 치환될 수도 있음)이고, W가 결합손 또는 산소 원자이고, Cy가 페닐기 또는 피리딜기{여기서, 상기 페닐기 또는 상기 피리딜기는 할로겐 원자, 시아노기, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기(여기서, 상기 C1 -6 알킬기 또는 상기 C1 -6 알콕시기는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있음) 및 C2 -6 알카노일기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 치환기를 1 내지 3개 가질 수도 있음}이다.
다른 바람직한 본 발명 화합물은 하기와 같다. 화학식 (I) 중, R이 수소 원자이고, A1, A2 및 A3이 각각 수소 원자이고, X가 메틸렌기(여기서, 상기 메틸렌기는 메틸기로 치환될 수도 있음)이고, Y가 결합손이고, Z가 결합손 또는 메틸렌기이고, W가 결합손 또는 산소 원자이고, Cy가 페닐기(여기서, 상기 페닐기는 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기 및 C2 -6 알카노일기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 치환기를 1 내지 3개 가질 수도 있음)이다. 상기 페닐기는 비치환 페닐기이거나, 또는 화학식 (IIa) 내지 화학식 (IId)로 표시되는 치환 페닐기인 것이 바람직하다.
Figure pct00003
{식 중, RA, RB 및 RC는 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기 또는 C2 -6 알카노일기임}
바람직한 구체적인 본 발명 화합물은,
3-메톡시-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
3-플루오로-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
3,5-디플루오로-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
3,4-디플루오로-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
4-플루오로-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
3-클로로-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
3-메틸-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
3,5-디클로로-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
3,4-디클로로-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
4-플루오로-3-메틸-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
4-플루오로-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
3-플루오로-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
3,5-디메톡시-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}-2,2-디페닐아세트아미드,
4-클로로-3-플루오로-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
3-브로모-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
3-플루오로-5-메톡시-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
3-클로로-4-플루오로-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
3-아세틸-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
3,4,5-트리플루오로-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
4-플루오로-3-메톡시-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
3-클로로-5-플루오로-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
3-시아노-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
5-클로로-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}피리딘-3-카르복사미드,
3-클로로-5-메톡시-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
4-클로로-3-메틸-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
2-(3-클로로-4-플루오로페녹시)-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}아세트아미드,
2-(3-클로로페녹시)-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}아세트아미드,
3-클로로-4-플루오로-N-{1-[1-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)에틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드 또는
N-{1-[(6-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}-3-메톡시벤즈아미드인 화합물, 그의 의약상 허용되는 염 또는 수화물이다.
본 발명 화합물의 일 양태는 본 명세서 중에 기재된 적어도 1개의 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약이다.
본 발명 화합물의 일 양태는 MCH 수용체 길항제로서 본 명세서 중에 기재된 적어도 1개의 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약이다.
본 발명 화합물의 일 양태는 본 명세서 중에 기재된 적어도 1개의 화합물, 그의 의약상 허용되는 염 또는 수화물을 유효 성분으로서 함유하는, 우울병, 불안 장해(전반성 불안 장해, 외상후 스트레스 장해, 패닉 장해, 강박성 장해 또는 사회성 불안 장해), 주의력 결핍 장해, 조병, 조울병, 통합 실조증, 기분 장해, 스트레스, 수면 장해, 발작, 기억 기능 장해, 인지 장해, 치매, 건망, 섬망, 비만증, 섭식 장해, 식욕 장해, 과식증, 대식증, 거식증, 당뇨병, 심장 혈관 질환, 고혈압, 이상지질혈증, 심근경색, 운동 장해(파킨슨병, 간질, 경련 또는 수전증), 약물 남용, 약물 중독 또는 성기능 장해의 예방 또는 치료약이다. 바람직한 일 양태는 본 명세서 중에 기재된 적어도 1개의 화합물, 그의 의약상 허용되는 염 또는 수화물을 유효 성분으로서 함유하는, 우울병, 불안 장해의 예방 또는 치료약이다. 다른 바람직한 일 양태는 본 명세서 중에 기재된 적어도 1개의 화합물, 그의 의약상 허용되는 염 또는 수화물을 유효 성분으로서 함유하는, 비만증, 섭식 장해, 식욕 장해, 과식증, 대식증, 거식증의 예방 또는 치료약이다.
바람직한 본 발명의 화합물은 우수한 MCH 수용체 길항 작용을 갖지만, hERG 채널에 대한 결합 친화성은 낮다. hERC 채널에 강한 결합 친화성을 갖는 화합물은 심혈관계에 대하여 부작용을 야기할 가능성이 염려되기 때문에, 상기 작용을 나타내는 화합물은 우수한 약효를 나타내고, 또한 높은 안전성을 갖는 것이 기대된다.
본 발명 화합물 (I), 그의 의약상 허용되는 염 또는 수화물은, 당업자에 공지인 다양한 유기 합성 수법을 이용하여 합성할 수 있다. 예를 들면, 이하에 제조법을 나타내지만 본 합성법에 한정된 것이 아니다. 또한, 이하의 반응식 중 R, X, Y, Z, W, A1, A2, A3 및 Cy는 상기와 동일 의의이다.
「불활성 용매」란 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 피리딘 등의 방향족 계 용매; 헥산, 펜탄, 시클로헥산 등의 탄화수소계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소 등의 할로겐화탄화수소계 용매; 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매; 아세트산에틸, 포름산에틸 등의 에스테르계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, tert-부틸알코올, 에틸렌글리콜 등의 알코올계 용매; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매; N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드계 용매; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드계 용매; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴계 용매; 및 물이고, 이들의 균일계 및 불균일계 혼합 용매 등이다. 이들 불활성 용매는 당업자에 공지인 다양한 반응 조건에 따라서 적절하게 선택된다.
「염기」란 예를 들면 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속의 수소화물; 리튬아미드, 나트륨아미드, 리튬디이소프로필아미드, 리튬디시클로헥실아미드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속의 아미드; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속의 저급 알콕시드; 부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, 메틸리튬 등의 알킬리튬; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화바륨 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속의 수산화물; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속의 탄산염; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속의 탄산수소염; 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), N,N-디메틸아닐린 등의 아민; 피리딘, 이미다졸, 2,6-루티딘 등의 염기성 복소환 화합물 등이다. 이들 염기는 당업자에 공지인 다양한 반응 조건에 따라서 적절하게 선택된다.
「산」이란 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산 및 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 아세트산 등의 유기산이다. 이들 산은 당업자에 공지인 다양한 반응 조건에 따라서 적절하게 선택된다.
〔제조법 1〕
본 발명 화합물 (I)은 반응식 1에 나타내어지는 방법으로 제조할 수 있다.
(반응식 1)
Figure pct00004
식 중, X1은 결합손 또는 C1 -5 알킬렌을 나타낸다.
X2는 결합손 또는 C1 -4 알킬렌을 나타낸다.
Xa는 할로겐 원자 또는 수산기를 나타낸다.
R1은 C1 -5 알킬기를 나타낸다.
다만, X2와 R1의 탄소수의 총합은 1 내지 5이다.
P1은 수소 원자 또는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 아세틸기 또는 벤질기 등의 아미노기의 보호기를 나타낸다(문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, the third edition, John Wiley & Sons, INC.] 참조).
공정 1: 불활성 용매 중, 산 존재 또는 부재하에서, 환원제를 이용하여, 카르보닐 화합물 (1) 또는 (2)와 아민 화합물 (3)을 환원적 아미노화 반응에 제공함으로써 화합물 (4)를 얻을 수 있다 (문헌[Comprehensive Organic Transformations, 1989, VCH Publishers. INC.] 참조). 여기서 카르보닐 화합물 (1) 또는 (2)는 시판 화합물, 공지 화합물로서 입수 가능하다. 또한, 카르보닐 화합물 (1) 또는 (2)는 당업자에 공지인 다양한 유기 합성 수법을 이용하여 시판 화합물 또는 공지 화합물로부터 합성하는 것이 가능하다. 여기서 환원제란 예를 들면 수소화트리아세톡시붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨, 수소화붕소나트륨 등이다.
공정 2: 화합물 (4)의 아미노기의 보호기 P1을 당업자에 공지인 다양한 유기 합성 수법(문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, the third edition, John Wiley & Sons, INC.] 참조)를 이용하여 제거함으로써 아민 화합물 (5)를 얻을 수 있다. 또한 P1이 수소 원자인 화합물 (3)의 경우에 있어서도, 공정 I과 동일한 환원적 아미노화 반응을 행함으로써 직접 아민 화합물 (5)를 얻을 수 있다.
공정 3: 불활성 용매 중, 염기 존재 또는 부재하에서, 아민 화합물 (5)와 Xa가 할로겐 원자인 산할라이드 화합물 (6) 또는 Xa가 수산기인 카르복실산 화합물 (6)을 아미드화 반응에 제공함으로써 본 발명 화합물 (I)을 얻을 수 있다. 산할라이드 화합물 (6) 또는 카르복실산 화합물 (6)은 시판되고 있는 화합물 또는 공지 화합물로서 입수 가능하다. 또한, 산할라이드 화합물 (6) 또는 카르복실산 화합물 (6)은 당업자에 공지인 다양한 유기 합성 수법을 이용하여 시판 화합물 또는 공지 화합물로부터 합성하는 것이 가능하다. 여기서 아미드화 반응이란 불활성 용매 중, 염기 존재 또는 부재하에서, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염, 디페닐포스포릴아지드 또는 카르보닐디이미다졸 등의 축합제를 이용한 아미드화 반응, 또는 클로로탄산에틸, 클로로탄산이소부틸 또는 피발로일클로라이드 등을 이용한 혼합산 무수물 경유의 아미드화 반응 등을 의미한다(문헌[펩티드 합성의 기초와 실험, 1985년, 마루젠 가부시끼가이샤] 참조). 여기서 축합제를 이용한 아미드화 반응 시에, 필요에 따라서 1-히드록시벤조트리아졸 등의 첨가제를 사용할 수 있다.
또한, 반응식 1에 있어서의 출발 물질인 카르보닐 화합물은 반응식 2에 나타내어지는 방법으로, 화합물 (11) 또는 (13)으로서 제조할 수 있다.
(반응식 2)
Figure pct00005
식 중, R2는 C1 -6 알킬기를 나타낸다.
공정 4: 산 촉매 존재하에서, 카르복실산 화합물 (7)을 프리델-그래프트(Friedel-Crafts) 반응에 제공함으로써 카르보닐 화합물 (8)을 얻을 수 있다. 여기서 산 촉매란 삼염화알루미늄, 클로로황산, 폴리인산 등이다 (문헌[Tetrahedron, 2007, vol. 63, p.389-395] 참조).
공정 5: 카르보닐 화합물 (8)을 메탄술폰산, 황산, 폴리인산 및 사염화티탄의 산 촉매 존재하에서, 아지드화나트륨 등을 이용하여 슈미트(Schmidt) 반응(문헌[Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, 2005, Elsevier, INC.] 또는 미국 공개 제2006/0063799호 공보 참조)에 제공함으로써 아미드 화합물 (9)를 얻을 수 있다.
공정 6: 화합물 (9)를 팔라듐 촉매 존재 또는 부재하에서, 시안화아연, 시안화구리, 시안화칼륨 등을 이용하여 반응시킴으로써 니트릴 화합물 (10)을 얻을 수 있다(문헌[Tetrahedron, 2006, vol. 62, p.4705-4708] 참조).
공정 7: 불활성 용매 중, 금속 촉매 존재하에서, 니트릴 화합물 (10)을 환원시킴으로써 카르보닐 화합물 (11)을 얻을 수 있다(문헌[Comprehensive Organic Transformations, 1989, VCH Publishers. INC.] 또는 국제 공개 제1996/20180호 공보 참조). 금속 촉매로서는 레이니 니켈, 이염화주석 등이 이용된다.
공정 8: 니트릴 화합물 (10)을 당업자에 공지인 다양한 알킬화 반응(문헌[Comprehensive Organic Transformations, 1989, VCH Publishers. INC.] 참조)에 의해 니트릴 화합물(12)로 변환할 수 있다.
공정 9: 공정 7과 동일한 수법에 의해 니트릴 화합물(12)를 카르보닐 화합물 (13)으로 변환할 수 있다.
또한, 반응식 1에서의 출발 물질인 카르보닐 화합물 (1)은 반응식 3에 나타내어지는 방법으로 카르보닐 화합물 (17)로서 제조할 수 있다.
(반응식 3)
Figure pct00006
식 중, X3은 결합손 또는 C1 -4 알킬렌을 나타낸다.
Xb는 비티히(Wittig) 시약 또는 호너-에몬스(Horner-Emmons) 시약에 이용되는 기(포스포늄염 또는 아인산디에스테르 등)을 나타낸다.
R3은 C1 -6 알킬기를 나타낸다.
공정 10: 불활성 용매 중, 염기 존재하에서, 카르보닐 화합물 (14)과 비티히 시약 또는 호너-에몬스 시약(15)를 반응시킴으로써 올레핀 화합물 (16)을 얻을 수 있다(문헌[Comprehensive Organic Transformations, 1989, VCH Publishers. INC.] 참조).
공정 11: 올레핀 화합물 (16)을 당업자에 공지인 다양한 가수분해 반응(문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, the third edition, John Wiley & Sons, INC.] 참조)에 의해 카르보닐 화합물 (17)로 변환할 수 있다.
또한, 반응식 1에서의 출발 물질인 카르보닐 화합물 (1)은 반응식 4에 나타내어지는 방법으로, 카르보닐 화합물 (19)로서 제조할 수 있다.
(반응식 4)
Figure pct00007
식 중, X3은 상기와 동일 의의이고,
R4는 C1 -5 알킬기를 나타내되,
단, X3과 R4의 탄소수의 총합은 1 내지 5이고,
M은 알킬화 반응 시에 이용하는 금속을 나타낸다. 여기서 금속이란 예를 들면, 리튬, 마그네슘할라이드 등의 금속을 나타낸다.
공정 12: 불활성 용매 중, 카르보닐 화합물 (14)를 식 R4-M으로 표시되는 유기 금속 시약(문헌[Comprehensive Organic Transformations, 1989, VCH Publishers. INC.] 참조)를 이용하여 알킬화 반응을 행함으로써 알코올 화합물(18)을 얻을 수 있다.
공정 13: 불활성 용매 중, 알코올 화합물(18)을 당업자에 공지인 산화 반응(문헌[Oxidations in Organic Chemistry, 1990, American Chemical Society] 참조)에 의해 카르보닐 화합물 (19)로 변환할 수 있다. 여기서 당업자에 공지인 산화 반응이란 예를 들면 피리디늄디크로메이트 또는 피리디늄클로로크로메이트 등을 이용하는 크롬산계 산화 반응, 이산화망간 등을 이용하는 망간계 산화 반응, 염화옥살릴(스원(Swern) 산화) 또는 디시클로헥실카르르보디이미드(모팻(Moffatt) 산화) 등을 활성화제로서 이용하는 디메틸술폭시드계 산화 반응, 차아염소산나트륨 등의 공산화제를 이용하는 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 산화 반응(템포(TEMPO) 산화), 또는 데스-마틴(Dess-Martin) 시약을 이용한 산화 반응 등을 의미한다.
또한, 반응식 1에서의 출발 물질인 카르보닐 화합물 (1)에 있어서, A1, A2, A3 중 적어도 1개는 할로겐 원자인 화합물 (24)는 반응식 5에 나타내어지는 방법으로 제조할 수 있다.
(반응식 5)
Figure pct00008
식 중, A4, A5 및 A6은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내되,
단, A4, A5 및 A6 중 적어도 1개는 할로겐 원자를 나타낸다.
P2는 tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기, 테트라히드로피라닐기, 메톡시메틸기, 아세틸기, 벤조일기 또는 벤질기 등 수산기의 보호기를 나타낸다(문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, the third edition, John Wiley & Sons, INC.] 참조).
공정 14: 알코올 화합물(20)의 수산기를 tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기, 테트라히드로피라닐기, 메톡시메틸기, 아세틸기, 벤조일기 또는 벤질기 등의 보호기(문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, the third edition, John Wiley & Sons, INC.] 참조)를 이용하여 보호하여, 화합물(21)을 얻을 수 있다.
공정 15: 화합물(21)을 당업자에 공지인 다양한 할로겐화 반응(문헌[Comprehensive Organic Transformations, 1989, VCH Publishers. INC.] 또는 문헌[Tetrahedron Letters, 1999, vol. 40, p.2673-2676] 참조)에 의해 방향환 상에 할로겐 치환기를 도입한 화합물 (22)로 변환할 수 있다.
공정 16: 화합물 (22)의 보호기 P2를 당업자에 공지인 다양한 유기 합성 수법(문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, the third edition, John Wiley & Sons, INC.] 참조)를 이용하여 제거함으로써 알코올 화합물 (23)을 얻을 수 있다.
공정 17: 공정 13과 동일한 수법에 의해 알코올 화합물 (23)을 카르보닐 화합물 (24)로 변환할 수 있다.
〔제조법 2〕
본 발명 화합물 (I)은 반응식 6에 나타내어지는 방법으로 제조할 수 있다.
(반응식 6)
Figure pct00009
식 중, X1, X2, Xa, R1 및 P1은 상기와 동일 의의이다.
공정 18: 반응식 1 중의 공정 3과 동일한 수법에 의해 화합물 (25)를 화합물 (26)으로 변환할 수 있다.
공정 19: 반응식 1 중의 공정 2와 동일한 수법에 의해 화합물 (26)을 화합물 (27)로 변환할 수 있다. 또 P1이 수소 원자인 화합물 (25)의 경우에 있어서도, 반응식 1 중의 공정 3과 동일한 아미드화 반응을 행함으로써, 직접 화합물 (27)을 얻을 수 있다.
공정 20: 반응식 1 중의 공정 1과 동일한 수법에 의해 카르보닐 화합물 (1) 또는 (2)를 아민 화합물 (27)과의 환원적 아미노화 반응에 제공함으로써 본 발명 화합물 (I)을 얻을 수 있다.
또한, 반응식 2 중의 니트릴 화합물 (10)은 페놀 화합물 (28)로부터 반응식 7에 나타내어지는 방법으로 제조할 수 있다.
(반응식 7)
Figure pct00010
식 중, L은 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 또는 p-톨루엔술포닐옥시기 등과 같은 이탈기를 나타낸다.
공정 21: 본원에서 사용된 페놀 화합물 (28)은 시판 화합물 또는 공지 화합물로서 이용할 수 있다. 또한, 페놀 화합물 (28)은 시판 화합물 또는 공지 화합물로부터 당업자에게 공지되어 있는 각종 유기 합성 공정을 이용하여 합성할 수 있다. L이 할로겐 원자를 나타내는 경우, 화합물 (29)는 트리메틸포스핀, 트리부틸포스핀, 트리페닐포스핀 등의 존재하에 불활성 용매에서 브롬 또는 염화옥살릴과 같은 할로겐화제에 의해 화합물 (28)의 수산기의 할로겐화 반응을 수행하거나, 또는 염기의 존재 또는 부재하에서 불활성 용매 중 또는 용매 없이 티오닐 클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스포러스 트리브로마이드, 포스포러스 펜타브로마이드 또는 포스포러스 옥시클로라이드와 같은 할로겐화제에 의해 수산기의 할로겐화 반응을 수행함으로써 얻을 수 있다. 별법으로, L이 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 또는 p-톨루엔술포닐옥시기를 나타내는 경우, 화합물 (29)는 예를 들어 염기의 존재 또는 부재하에서 불활성 용매 중 메탄술포닐 클로라이드, 메탄술폰산 무수물, 트리플루오로메탄술폰산 무수물, N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰이미드) 또는 p-톨루엔술포닐 클로라이드에 의해 화합물 (28)의 수산기를 반응시킴으로써 얻을 수 있다. (문헌 [Comprehensive Organic Transformations, 1989, VCH Publishers, Inc.] 참조).
공정 22: 화합물 (29)를 반응식 2의 공정 6과 동일한 공정으로 니트릴 화합물 (10)으로 변환시킬 수 있다.
본 발명 화합물 (I)이 염을 형성하고, 그것이 의약품으로서 이용되는 경우, 그것은 의약상 허용되는 염이 바람직하다. 의약상 허용되는 염으로서는 예를 들면 염산염, 황산염, 브롬화수소산염, 질산염 또는 인산염 등의 무기산과의 염, 또는 아세트산염, 옥살산염, 락트산염, 시트르산염, 말산염, 타르타르산염, 말레산염, 푸마르산염, 숙신산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염 또는 p-톨루엔술폰산염 등의 유기산과의 염이 이용되지만, 이들 염에 한정되는 것은 아니다.
또한, 의약적으로 허용되는 염으로서는 알칼리 금속염(예를 들면, 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(예를 들면, 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등), 알루미늄염 또는 암모늄염 등의 무기 염기와의 염, 또는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민 또는 N,N-디벤질에틸렌디아민 등의 유기 염기와의 염을 들 수 있다.
본 발명 화합물 (I)이 광학 이성체, 입체 이성체, 위치 이성체, 회전 이성체를 포함하는 경우에는, 단일의 화합물 및 그의 혼합물이 본 발명의 화합물로서 포함된다. 또한, 본 발명 화합물 (I)이 수화물 또는 용매화물을 형성하는 경우, 이들도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 또한, 본 발명 화합물 (I)은 동위원소(예를 들면, D, 3H, 13C, 14C, 15N, 35S, 125I 등)로 표지되어 있을 수도 있다.
본 발명의 MCH 수용체 길항제 및 의약은 각각 본 발명 화합물 (I) 또는 의약상 허용되는 염 또는 수화물을, 그대로 또는 약리학적으로 허용되는 담체와 함께, 자체 공지된 수단에 따라서 제제화함으로써 제조된다. 약리학적으로 허용되는 담체로서는 제제소재로서 관용의 각종 유기 또는 무기 담체 물질을 들 수 있다. 예를 들면 고형 제제에 있어서의 부형제(예를 들면, 젖당, 백당, D-만니톨, 전분, 옥수수 전분, 결정 셀룰로오스, 경질무수규산 등), 활택제(예를 들면, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탈크, 콜로이드 실리카 등), 결합제(예를 들면, 결정 셀룰로오스, 백당, D-만니톨, 덱스트린, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 자당, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 등), 붕괴제(예를 들면, 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등), 또는 액상 제제에 있어서의 용제(예를 들면, 주사용수, 알코올, 프로필렌글리콜, 매크로골, 호마유, 옥수수유 등), 용해 보조제(예를 들면, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, D-만니톨, 벤조산벤질, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등), 현탁화제(예를 들면, 스테아릴트리에탄올아민, 라우릴황산나트륨, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 염화벤즈알코늄, 염화벤제토늄, 모노스테아르산글리세린 등의 계면활성제, 또는 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 친수성 고분자 등), 등장화제(예를 들면, 포도당, D-소르비톨, 염화나트륨, 글리세린, D-만니톨 등), 완충제(예를 들면, 인산염, 아세트산염, 탄산염, 시트르산염 등), 무통화제(예를 들면, 벤질알코올 등) 등을 들 수 있다. 또한, 제제화 시에, 필요에 따라서 방부제(예를 들면, 파라히드록시벤조산에스테르류, 클로로부탄올, 벤질알코올, 페네틸알코올, 디히드로아세트산, 소르브산 등), 항산화제(예를 들면, 아황산염, 아스코르브산 등), 착색제, 감미제, 흡착제, 습윤제 등을 이용할 수도 있다.
본 발명의 MCH 수용체 길항제 및 의약은 경구적 또는 비경구적(예를 들면, 정맥, 국소, 직장 투여 등)으로 투여할 수 있다. 그 투여제형은 예를 들면 정제(당의정, 필름 코팅정을 포함함), 산제, 과립제, 가루제, 트로키제, 캡슐제(소프트캡슐을 포함함), 액제, 주사제(예를 들면, 피하 주사제, 정맥내 주사제, 근육내 주사제, 복강내 주사제 등), 외용제(예를 들면, 경비 투여 제제, 경피 제제, 연고제, 크림제 등), 좌제(예를 들면, 직장 좌제, 질좌제 등), 서방제(예를 들면, 서방성 마이크로 캡슐 등), 펠릿, 점적제 등이고, 모두 관용의 제제 기술(예를 들면, 제15 개정 일본 약전에게 기재하는 방법 등)에 의해서 제조할 수 있다.
본 발명의 MCH 수용체 길항제 및 의약의 투여량은 투여 대상, 투여 경로, 질환, 환자의 연령, 체중 및 증상에 따라서 적절하게 선택된다. 예를 들면, 성인 환자를 치료하는 경우, 그 투여량은 1일 1 내지 2000 mg이고, 이 양을 1일 1회 또는 수회로 나눠 투여한다.
MCH 수용체 길항제를 의약의 활성 성분으로서 사용하는 경우, 그것은 인간에게만 사용하는 것을 의도하는 것은 아니고, 인간 이외의 기타의 포유류에도 사용되는 것에 유의하기 바란다. 예를 들면, 동물의 건강 관리의 영역에서의 최근의 진보에 따르면, 가축(예를 들면, 고양이, 개 등)의 비만증의 치료에 MCH 수용체 길항제를 사용하는 것, 또한 질환 또는 장해가 분명하지 않은 그 밖의 가축(예를 들면, 소, 닭, 생선 등의 식용 동물)에 대하여 MCH 수용체 길항제를 사용하는 것이 고려된다.
[실시예]
본 발명은 하기의 실시예에 의해 더욱 상세히 설명되지만, 이들 실시예는 본 발명을 한정하는 것은 아니고, 또한 본 발명의 범위를 일탈하지 않은 범위에서 변화시킬 수도 있다.
실시예 중에서 언급하는 「실온」이란 0 ℃ 내지 40 ℃의 온도를 나타내는 것을 의미한다. 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제했을 때의 「실리카겔 60 N」 및 「크로마토렉스(Chromatorex) NH」는 간토 가가꾸(Kanto Chemical Co., Inc.) 및 후지 실리시아(Fuji Silysia)에서 각각 시판되고 있는 것을 사용하였다.
실시예 중 기재의 각 기기 데이터는 이하의 측정 기기로 측정하였다.
MS 스펙트럼: 시마즈(Shimadzu) LCMS-201OEV 또는 마이크로매스 플랫폼(Platform) LC
NMR 스펙트럼: 600 MHz(JNM-ECA600, 니혼 덴시(JEOL Ltd.)) 또는 200 MHz(제미니(GEMINI) 2000/200, 배리안(Varian Inc.))
실시예 중의 화합물명은 ACD/Name(ACD/Labs 11.0O, Advanced Chemistry Development Inc.)에 따라 명명하였다.
실시예 중에서 사용한 약어를 이하에 나타내었다.
Ac2O(무수아세트산), AcOH(아세트산), APCI(대기압 화학 이온화), brs(광폭 1중선), CDCl3(중수소화클로로포름), CHCl3(클로로포름), CH3CN(아세토니트릴), d(2중선), dd(2중2중선), ddd(2중2중2중선), DMAP(N,N-디메틸-4-아미노피리딘), DMF(N,N-디메틸포름아미드), DMSO-d6(중수소화디메틸술폭시드), dt(2중3중선), EDC[1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드], EI(전자 이온화), ESI(일렉트로스프레이 이온화), Et3N(트리에틸아민), Et2O(디에틸에테르), EtOAc(아세트산에틸), EtOH(에탄올), H(양성자), HCl(염화수소 또는 염산), H2O(물), HOBt(1-히드록시벤조트리아졸), Hz(헤르츠), IPA(이소프로필알코올), IPE(이소프로필에테르), J(커플링 상수), K2CO3(탄산칼륨), m(다중선), MeI(요오드화메틸), MeMgBr(메틸마그네슘브로마이드), MeOH(메탄올), MeOH-d4(중수소화메탄올), MgSO4(황산마그네슘), MnO2(이산화망간), MS(질량 분석), NaBH4(수소화붕소나트륨), NaH(수소화나트륨), NaHCO3(탄산수소나트륨), Na2SO4(황산나트륨), NH4Cl(염화암모늄), NMR(핵자기 공명 분광법), NaBH(OAc)3(수소화트리아세톡시붕소나트륨), NaNH2(나트륨아미드), NaOH(수산화나트륨), Pd2(dba)3[트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐], Ph3PCH2OMe·Br[(메톡시메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드], iPr2NEt(디이소프로필에틸아민), q(4중선), s(1중선), t(3중선), td(3중2중선), THF(테트라히드로푸란), TMEDA(테트라메틸에틸렌디아민), v/v(용량/용량), Xantphos[4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐]
실시예 1: 3-메톡시-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드의 합성
공정 1-1: 빙냉 하에서 클로로황산(1.19 L)에 3-(4-브로모페닐)프로판산(9 1.1 g)을 가하고, 2시간 교반하였다. 빙냉 하에서 H2O(2.00 L)에 반응액을 천천히 가하고, CHCl3로 6회 추출하였다. 합친 유기층을 포화 NaHCO3 수용액으로 세정한 후, Na2SO4로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사에 MeOH를 가하여 30분간 가열 환류한 후, 고체를 여과취득하여 고체 A를 얻었다. 여과액을 감압하 농축하고, 동일하게 하여 고체 B를 얻은 후, 여과액을 재차 감압하 농축하여 동일하게 하여 고체 C를 얻었다. 고체 A, B, C를 합쳐서 6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온(59.3 g, 담황색 고체)을 얻었다.
Figure pct00011
공정 1-2: 공정 1-1에서 얻어진 화합물 (39.5 g) 및 메탄술폰산(122 mL)의 CHCl3 용액(560 mL)에, 빙냉 하에서 아지드화나트륨(36.5 g)을 수회로 나누어 가한 후, 2.5시간 가열 환류하였다. 빙냉 하에서 H2O(400 mL)에 반응액을 가하고, 28％ 암모니아수에 의해 pH=9로 한 후, CHCl3로 3회 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4로 건조한 후, 감압하 농축한 후, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 60 N, 이동상: EtOAc/헥산=50/50 내지 75/25; v/v)로 정제하였다. 얻어진 고체를 EtOAc/헥산(1/1; v/v)의 혼합 용액에 현탁하고, 실온에서 1시간 교반한 후, 고체를 여과취득하여 7-브로모-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온(15.5 g, 담황색 고체)을 얻었다.
Figure pct00012
공정 1-3: 공정 1-2에서 얻어진 화합물 (3.00 g)의 DMF 용액(14.5 ml)에 시안화아연(1.04 g), Pd2(dba)3(122 mg), Xantphos(154mg). 및 TMEDA(590 μL)를 가하고, 마이크로파 조사 하(180 ℃)에서 5분간 교반하였다. 반응액에 CHCl3을 가하고, 셀라이트 여과하고, 고체를 DMF로 세정한 후, 여과액을 감압하 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 60 N, 이동상: EtOAc/헥산=50/50 내지 100/0; v/v)로 정제하였다. 얻어진 고체에 실온에서 EtOAc를 가하고, 30분간 교반하였다. 고체를 여과취득하고, EtOAc로 세정하여 2-옥소-1,2.3,4-테트라히드로퀴놀린-7-카르보니트릴(15.5 g, 담황색 고체)을 얻었다.
Figure pct00013
공정 1-4: 공정 1-3에서 얻어진 화합물(32.6 g)의 포름산(250 mL) 용액에 레이니 니켈 촉매(50.0 g)를 가하고, 50℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 여과액을 감압하 농축하고, 잔사에 포화 NaHCO3 수용액을 가하여 pH=6으로 한 후, 고체를 여과취득하여 고체 A를 얻었다. 여과액을 CHCl3로 3회 추출하고 유기층을 합치고 Na2SO4로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사와 고체 A를 합치고, EtOAc/CHCl3/아세톤(1O/10/1; v/v/v)의 혼합 용액에 현탁하고, 실온에서 1시간 교반한 후, 고체를 여과취득하여 2-옥소-1,2,3.4-테트라히드로퀴놀린-7-카르발데히드(19.8 g, 담황색 고체)를 얻었다.
Figure pct00014
공정 1-5: 공정 1-4에서 얻어진 화합물 (19.8 g) 및 tert-부틸피페리딘-4-일카르바메이트(24.8 g)의 CHCl3 용액(450 mL)를 70℃에서 1.5시간 교반하였다. 실온까지 방냉한 후, 빙냉 하에서 NaBH(OAc)3(35.9 g)를 가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액을 가한 후, 수층과 유기층을 분리하였다. 수층을 CHCl3로 3회 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4로 건조한 후, 감압하 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 60 N, 이동상: MeOH/CHCl3=33/66 내지 100/0; v/v)로 정제하여 tert-부틸{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}카르바메이트(37.8 g, 무색 고체)를 얻었다.
Figure pct00015
공정 1-6: 공정 1-5에서 얻어진 화합물 (37.8 g)의 EtOAc(130 mL) 용액에 빙냉 하에서, 4 M HCl/EtOAc 용액(263 mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 잔사에 EtOAc(200 mL)을 가하여 현탁시키고, 고체를 여과취득하였다. 고체에 CHCl3(200 mL) 및 H2O(200 mL)을 가하여 15분간 교반하였다. 수층과 유기층을 분리한 후, 수층을 CHCl3로 2회 세정하였다. 수층에 2 M NaOH 수용액을 가하여, pH=10으로 한 후, CHCl3로 30회 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4로 건조한 후, 감압하 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(크로마토렉스 NH, 이동상: MeOH/CHCl3=1/4; v/v)로 정제하여 7-[(4-아미노피페리딘-1-일)메틸]-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온(17.9 g, 무색 고체)을 얻었다.
Figure pct00016
공정 1-7: 공정 1-6에서 얻어진 화합물 (250 mg)의 CHCl3(5.0O ml) 용액에 iPr2NEt(370 μL), 3-메톡시벤조일클로라이드(180 mg)를 가하고, 실온 하에서, 3일간 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액을 가하고, CHCl3로 4회 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 60 N, 이동상: MeOH/CHCl3=O/1OO 내지 1O/90; v/v) 및 (크로마토렉스 NH, 이동상: CHCl3)]으로 순차 정제하여 고체를 얻었다. 얻어진 고체에 실온에서 IPA를 가하고, 1시간 교반하였다. 고체를 여과취득하고, IPA 및 헥산으로 세정하여 표제 화합물(159 mg, 무색 고체)을 얻었다.
Figure pct00017
실시예 2: 3-메톡시-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드 1 염산염 1 수화물의 합성
공정 1-7에서 얻어진 화합물 (167 mg)의 EtOAc(1.70 mL) 현탁액에 4 M HCl/EtOAc 용액(140 μL)을 가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 생긴 고체를 여과취득하여 표제 화합물 (160 mg, 무색 고체)을 얻었다.
Figure pct00018
실시예 1과 동일한 수법을 이용하여, 실시예 3 내지 실시예 30의 화합물을 얻었다.
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
실시예 31: 3-클로로-4-플루오로-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드의 합성
공정 1-6에서 얻어진 화합물 (250 mg)의 DMF(2.50 mL) 용액에 3-클로로-4-플루오로벤조산(191 mg), Et3N(320 μL), HOBt·H2O(222 mg) 및 EDC·HCl(222 mg)을 가하고, 실온에서 3일간 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액을 가하고, CHCl3로 4회 추출하고 유기층을 합치고 Na2SO4로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 60 N, 이동상: MeOH/CHCl3=O/100 내지 10/90; v/v) 및 (크로마토렉스 NH, 이동상: CHCl3)]으로 순차 정제하였다. 얻어진 잔사에 실온에서 IPA를 가하고, 1 시간 교반하였다. 침전물을 여과취득하고, IPA 및 헥산으로 세정하여 표제 화합물(263 mg, 무색 고체)를 얻었다.
Figure pct00025
실시예 31과 동일한 수법을 이용하여, 실시예 32 내지 47의 화합물을 얻었다.
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
실시예 48: 3-클로로-4-플루오로-N-{1-[(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드의 합성
공정 48-1: 공정 1-3에서 얻어진 화합물(1.25 g)의 DMF(20 mL) 용액에 빙냉 하에서, NaH(0.29 g)를 가하고, 30분간 교반하였다. 동 온도에서 MeI(1.12 g)를 가한 후, 실온에서 12시간 교반하였다. 물을 가한 후, EtOAc로 3회 추출하였다. 합친 유기층을 물 및 염수로 순차 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 60 N, 이동상: EtOAc/헥산=30/70 내지 50/50; v/v)로 정제하여 1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-카르보니트릴(0.94 g, 무색 고체)을 얻었다.
Figure pct00030
공정 48-2: 공정 1-4와 동일한 수법을 이용하여, 공정 48-1에서 얻어진 화합물(0.92 g)로부터 1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-카르발데히드(0.93 g, 담황색 오일)를 얻었다.
Figure pct00031
공정 48-3: 공정 48-2에서 얻어진 화합물(0.93 g), tert-부틸피페리딘-4-일카르바메이트(0.82 g) 및 AcOH(0.27 g)의 CHCl3 용액(20 mL)에 실온에서 NaBH(OAc)3(1.30 g)을 가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액을 가한 후, 수층과 유기층을 분리하였다. 수층을 CHCl3로 3회 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4로 건조한 후, 감압하 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(크로마토렉스 NH, 이동상: EtOAc/헥산=50/50; v/v)으로 정제하여 tert-부틸{1-[(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}카르바메이트(0.78 g, 무색 비정질)를 얻었다.
Figure pct00032
공정 48-4: 공정 1-6과 동일한 수법을 이용하여, 공정 48-3에서 얻어진 화합물(0.77 g)로부터, 7-[(4-아미노피페리딘-1-일)메틸]-1-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온(0.57 g, 무색 고체)을 얻었다.
Figure pct00033
공정 48-5: 실시예 31과 동일한 수법을 이용하여, 공정 48-4에서 얻어진 화합물(200 mg) 및 3-클로로-4-플루오로벤조산(141 mg)으로부터 표제 화합물(183 mg, 무색 고체)을 얻었다.
Figure pct00034
실시예 49: 3-클로로-4-플루오로-N-({1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}메틸)벤즈아미드의 합성
공정 49-1: 공정 48-3과 동일한 수법을 이용하여, 공정 1-4에서 얻어진 화합물(0.87 g) 및 tert-부틸(피페리딘-4-일메틸)카르바메이트(0.88 g)로부터, tert-부틸({1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}메틸)카르바메이트(0.68 g, 무색 고체)을 얻었다.
Figure pct00035
공정 49-2: 공정 1-6과 동일한 수법을 이용하여, 공정 49-1에서 얻어진 화합물(0.66 g)로부터, 7-{[4-(아미노메틸)피페리딘-1-일]메틸}-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온(0.35 g, 무색 비정질)을 얻었다.
Figure pct00036
공정 49-3: 실시예 31과 동일한 수법을 이용하여, 공정 49-2에서 얻어진 화합물(211 mg) 및 3-클로로-4-플루오로벤조산(145 mg)으로부터 표제 화합물(120 mg, 무색 고체)을 얻었다.
Figure pct00037
실시예 50: 3-메톡시-N-{1-[2-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)에틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드의 합성
공정 50-1: NaNH2 첨가 완료된 Ph3PCH2OMe·Br(4.97 g)과 THF(20 mL)의 혼합물을 빙냉 하에서 10분간 교반하였다. 이 혼합물에 공정 1-4에서 얻어진 화합물(1.00 g)의 THF(80 mL) 용액을 천천히 적하하였다. 적하 종료 후, 실온에서 4시간 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액을 가하고, EtOAc로 1회, CHCl3로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세정한 후, MgSO4로 건조하고, 감압하 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 60 N, 이동상: EtOAc/헥산=20/80 내지 40/60; v/v)로 정제하여 7-(2-메톡시에테닐)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온(0.60 g, 무색 고체)을 얻었다.
Figure pct00038
공정 50-2: 공정 50-1에서 얻어진 화합물 (590 mg)의 THF(11.8 mL) 용액에 빙냉 하에서, 농HCl(8.9 mL)을 가하고, 동 온도에서 1시간 교반하였다. 포화 K2CO3을 가하고, CHCl3로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 감압하 농축하여 (2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)아세트알데히드(0.51 g, 무색 비정질)를 얻었다.
Figure pct00039
공정 50-3: tert-부틸4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(78.0 g) 및 3-메톡시벤조산(65.2 g)의 DMF(780 mL) 현탁액에 Et3N(130 mL), HOBt·H2O(71.7 g) 및 EDC·HCl(82.8 g)을 가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. H2O(1.56 L)을 가하고, 수욕 중에서 1.5시간 교반한 후, 고체를 여과취득하여, tert-부틸4-[(3-메톡시벤조일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트(126 g, 무색 고체)을 얻었다. 상기 수법에서 얻어진 화합물의 EtOAc(900 mL) 현탁액에 4 M HCl/EtOAc 용액(900 mL)을 가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축한 후, 잔사에 CHCl3(2.00 L) 및 2 M NaOH 수용액(1.00 L)을 가하여 15분간 교반하였다. 수층을 유기층과 분리한 후, CHCl3(800 mL)로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4로 건조한 후, 감압하 농축하여 3-메톡시-N-피페리딘-4-일벤즈아미드(87.8 g, 담황색 고체)을 얻었다.
Figure pct00040
공정 50-4: 공정 48-3과 동일한 수법을 이용하여, 공정 50-2에서 얻어진 화합물(0.51 g) 및 공정 50-3에서 얻어진 화합물(0.57 g)로부터 표제 화합물(0.22 g, 무색 고체)을 얻었다.
Figure pct00041
실시예 51: 3-클로로-4-플루오로-N-{1-[1-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)에틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드의 합성
공정 51-1: 공정 1-4에서 얻어진 화합물(1.25 g)의 THF 용액(150 mL)에 3 M MeMgBr Et2O 용액을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액을 가하고, 1시간 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 수층을 CHCl3로 3회 추출하고, 합친 유기층을 MgSO4로 건조하였다. 감압하 농축한 후, 잔사에 IPE를 가하고, 10분간 교반하였다. 침전물을 여과취득하여 7-(1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온(1.02 g, 담황색 고체)을 얻었다.
Figure pct00042
공정 51-2: 공정 51-1에서 얻어진 화합물(1.00 g)의 CHCl3(120 mL) 용액에 MnO2(13.6 g)를 가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 여액을 감압하 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 60 N, 이동상: MeOH/CHCl3=0/100 내지 10/90; v/v)로 정제하여 7-아세틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온(0.58 g, 무색 고체)을 얻었다.
Figure pct00043
공정 51-3: tert-부틸4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(35.0 g)의 CHCl3(350 mL) 용액에 빙냉 하에서, Et3N(122 mL), 3-클로로-4-플루오로벤조일클로라이드(37.1 g)를 가하고, 동일 온도 하에서, 1.5시간 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액을 가하고, CHCl3로 3회 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 건조한 후, 감압하 농축하여 tert-부틸4-[(3-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트(62.0 g)를 얻었다. 얻어진 화합물의 EtOAc(300 mL) 현탁액에 4 M HCl/EtOAc 용액(300 mL)을 가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 잔사에 1M NaOH 수용액(300 mL)를 가하고, CHCl3로 3회 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 EtOAc/헥산(200 mL, 1/1; v/v)에 현탁하고, 1시간 교반한 후, 침전물을 여과취득하여 3-클로로-4-플루오로-N-피페리딘-4-일벤즈아미드(37.7 g, 무색 고체)를 얻었다.
Figure pct00044
공정 51-4: 공정 51-2에서 얻어진 화합물(206 mg), 공정 51-3에서 얻어진 화합물(560 mg) 및 AcOH(327 mg)의 MeOH 용액(15 mL)에 실온에서 NaBH3CN(274 mg)을 가하고, 12시간 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, NaBH3CN(274 mg)를 가하고, 72시간 환류하였다. 포화 NaHCO3 수용액을 가한 후, 수층과 유기층을 분리하였다. 수층을 CHCl3로 3회 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4로 건조한 후, 감압하 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 60 N, 이동상: MeOH/CHCl3=0/100 내지 20/80; v/v) 및 (크로마토렉스 NH, 이동상: MeOH/CHCl3=0/100 내지 10/90; v/v)]로 순차 정제하여 표제 화합물 (7 mg, 무색 고체)을 얻었다.
Figure pct00045
실시예 52: N-{1-[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}-3-메톡시벤즈아미드의 합성
공정 52-1: 공정 1-4에서 얻어진 화합물(1.00 g)의 MeOH(10.0 mL) 용액에 빙냉 하에서, NaBH4(216 mg)를 가하고, 동일 온도 하에서 30분간 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액을 가하고, 감압하 농축한 후, 잔사에 H2O를 가하고, CHCl3로 3회 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 60 N, 이동상: MeOH/CHCl3=0/100 내지 10/90; v/v)로 정제하여 7-(히드록시메틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온(550 mg, 무색 고체)을 얻었다.
Figure pct00046
공정 52-2: 공정 52-1에서 얻어진 화합물 (670 mg)의 CHCl3(30.0 mL) 용액에 빙냉 하에서, Ac2O(536 μL), DMAP(2 O.0 mg) 및 Et3N(1.05 ml)을 가하고 실온에서 45분간 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액을 가하고, CHCl3로 3회 추출하고 유기층을 합치고 Na2SO4로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 60 N, 이동상: MeOH/CHCl3=0/100 내지 10/90; v/v)로 정제하여 (2-옥소-1,2,3.4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸아세테이트(767 mg, 담황색 고체)을 얻었다.
Figure pct00047
공정 52-3: 공정 52-2에서 얻어진 화합물(958 mg)의 CH3CN(22.0 mL) 용액에 1-플루오로-4-히드록시-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄비스테트라플루오로보레트(1.91 g)를 가하고 실온에서 3일간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축한 후, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 60 N, 이동상: MeOH/CHCl3=0/100 내지 1O/90; v/v)로 정제하여 고체 A 및 고체 B를 얻었다. 고체 A의 Me0H(2.00 mL) 용액에 K2CO3(69.0 mg)를 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. H2O를 가하고, 감압하 농축한 후, CHCl3로 3회 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 60 N, 이동상: MeOH/CHCl3=0/100 내지 15/85; v/v)로 정제하여 8-플루오로-7-(히드록시메틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온(37.0 mg, 무색 고체)을 얻었다.
Figure pct00048
동일하게 하여 고체 B로부터 6-플루오로-7-(히드록시메틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온(76.0 mg, 무색 고체)을 얻었다.
Figure pct00049
공정 52-4: 공정 52-3에서 얻어진 8-플루오로-7-(히드록시메틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온(39.0 mg)의 CHCl3(6.00 mL) 및 아세톤(6.00 mL) 혼합 용액에 MnO2(152mg)를 가하고, 실온에서 2일간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 여과액을 감압하 농축하여 8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-카르발데히드(40.0 mg, 무색 고체)을 얻었다.
Figure pct00050
공정 52-5: 공정 1-5와 동일한 수법을 이용하여, 공정 52-4에서 얻어진 화합물(40.0 mg) 및 3-메톡시-N-(피페리딘-4-일)벤즈아미드(73.0 mg)로부터 고체를 얻었다. 얻어진 고체에 실온에서 IPA를 가하고, 1시간 교반하였다. 침전물을 여과취득하고, IPA 및 헥산으로 세정하여 표제 화합물(8.0 mg, 무색 고체)을 얻었다.
Figure pct00051
실시예 53: N-{1-[(6-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}-3-메톡시벤즈아미드의 합성
공정 53-1: 공정 52-4와 동일한 수법을 이용하여, 공정 52-3에서 얻어진 6-플루오로-7-(히드록시메틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온(76.0 mg)으로부터 6-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-카르발데히드(32.0 mg, 무색 고체)를 얻어다.
Figure pct00052
공정 53-2: 공정 52-5와 동일한 수법을 이용하여, 공정 53-1에서 얻어진 화합물(32.0 mg) 및 3-메톡시-N-(피페리딘-4-일)벤즈아미드(58.0 mg)로부터 표제 화합물(38.0 mg, 무색 고체)을 얻었다.
Figure pct00053
참조예 1: 3-메톡시-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드의 합성
공정 R1-1: 7-히드록시-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온(200 g)의 CHCl3(2.0 L) 현탁액에 10분간 실온에서 피리딘(212 g)을 첨가하였다. Tf2O(344 g)를 35분간 혼합물에 첨가하고, 10 ℃ 미만의 온도로 유지시켰다. 혼합물을 1시간에 걸쳐 15 ℃로 가온시킨 후, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 물(2.0 L)를 첨가하여 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 수성 포화 KHSO4 및 물로 2회 세정하고, Na2SO4로 건조하고 농축하여 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일 트리플루오로메탄술포네이트를 담황색 고체(346 g)로 얻었다.
Figure pct00054
공정 R1-2: 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일 트리플루오로메탄술포네이트(338 g), Zn(CN)2(134 g) 및 Pd(PPh3)4(33.5 g)의 DMF(3.0 L) 혼합물을 4시간 100 ℃로 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 혼합물에, Zn(CN)2(134 g) 및 Pd(PPh3)4(12.7 g)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 100 ℃로 교반하였다. 60 ℃로 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축하여 고체를 얻었다. 고체를 EtOAc로 2회 세정하여 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-카르보니트릴을 담황색 고체(165 g)로 얻었다.
Figure pct00055
공정 R1-3: 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-카르보니트릴(160 g)의 HCO2H(1.6 L) 현탁액에 30분간 실온에서 레이니 니켈 촉매(수중 슬러리, 160 g)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이드 패드를 통해 여과하고 HCO2H로 세정하였다. 여액을 농축하여 고체를 얻었다. 고체를 물(1.3 L)로 교반하고 여과하여 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-카르발데히드를 담갈색 고체(156 g)로 얻었다.
Figure pct00056
공정 R1-4: tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(150 g) 및 Et3N(209 mL)의 IPA(1.0 L) 용액에 빙냉하에 40분간 3-메톡시벤조일 클로라이드(102 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 실온에서 교반하였다. 0 ℃로 냉각한 후, 12 M 수성 HCl(0.5 L)을 혼합물에 30분간 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 50 ℃로 교반하였다. 0 ℃로 냉각한 후, 12 M 수성 NaOH(0.5 L) 및 물(0.4 L)을 반응 혼합물에 40분간 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 농축하여 3-메톡시-N-(피페리딘-4-일)벤즈아미드를 연갈색 고체(160 g)로 얻었다.
Figure pct00057
공정 R1-5: 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-카르발데히드(135 g)의 CHCl3(1.4 L) 현탁액에 3-메톡시-N-(피페리딘-4-일)벤즈아미드 (190 g) 및 AcOH (45 mL)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온으로 교반하였다. 0 ℃로 냉각한 후, NaBH(OAc)3을 나누어 첨가하였다. 혼합물을 19시간 동안 실온에서 교반하였다. 0 ℃로 냉각한 후, 8 M 수성 NaOH (0.5 L) 및 물 (0.5 L)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고 농축하여 무색의 고체를 얻었다. 고체를 EtOAc (3.0 L)에 현탁시키고, 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하여 무색의 고체를 얻었다. 고체를 다시 EtOAc (2.4 L)에 현탁시키고, 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과시켜 표제 화합물을 무색 고체(229 g)으로 얻었다.
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
실시예 54(MCH1R 칼슘 평가 시험)
FDSS 어세이는 세포 내의 칼슘 농도를 측정하는 것이 가능하고, 이 칼슘 농도를 지표로 하여 Gq 공액 수용체 활성을 평가할 수 있다. 예를 들면, Gq 공액 수용체에 대하여 피검체가 길항 물질, 역작동성 물질 또는 작동성 물질 중 어느 것인지를 결정할 수 있다. FDSS6000(상표) 시스템(하마마쯔 포토닉스 가부시끼가이샤(Hamamatsu Photonics K.K.))는 하이쓰루풋 스크리닝(high-throughput screening)용의 세포 내 칼슘의 측정 등, 기능성에 기초하는 평가를 실시하도록 설계되어 있다. 칼슘 지시약(Fluo4 등)을 세포에 도입함으로써, Gq 공액 수용체의 활성화에 의한 세포 내 칼슘 방출을 형광으로 측정할 수 있다. 한편, Gi 및 Go 공액 수용체의 활성화는 칼슘 시그널 경로와 관련하지 않기 때문에, 이 어세이로는 측정할 수 없다.
형광 화상 플레이트 리더 시스템을 사용하여, 96웰(well) 마이크로플레이트 또는 384웰 마이크로플레이트로 세포 내의 형광이 신속하고 연속적인 측정이 가능해졌다. 고감도, 고정밀도, 초 단위에서의 전체 웰 중의 형광의 동시 측정은 FDSS6000(상표)에 의해서 행할 수 있다. Gq 공액 수용체의 활성화 후, 수초 이내에 생기는 세포 내 칼슘의 흐름의 모니터링 등, 세포에 있어서의 기능적 해석에 이 시스템은 이상적이다.
시험 방법
시험 전날, 96웰 마이크로플레이트에 1웰당 3×104개의 비내재성, 활성형의 MCH1R를 안정발현시킨 세포를 파종하였다. 배양에는 1웰당 100μL의 배지(10％ 소태아혈청, 2 mM의 글루타민, 1mM의 피루브산나트륨 및 O.5 mg/mL의 G418을 포함하는 둘베코 개변 이글 배지, pH=7.4)를 이용하였다. 시험 당일, 배지를 제거하고, 2 μM의 Fluo4-AM 및 0.04％의 플루로닉(Pluronic) F127을 포함하는 평가용 완충액 {20 mM의 HEPES, 0.5 mM의 프로베네시드, 0.05 mg/mL의 아마란트 및 0.2％의 소혈청 알부민(BSA)을 포함하는 행크스 평형염 용액, pH=7.4}를 1 웰당 100μL 첨가하여 37℃, 5％ CO2 인큐베이터 내에서 30분간 배양하였다. 각각의 농도의 MCH를 포함하는 평가용 완충액을 1웰당 50 μL 첨가하고, MCH에 의해서 유기된 세포 내 칼슘 농도의 일과성 변화를 FDSS6000(상표)에 의해 Ex.488 nm, Em.530으로 180초간 모니터하였다. 피검체의 길항 활성을 시험하는 경우, 최종 농도가 50 nM이 되도록 MCH를 첨가하였다. 피검체의 농도를 바꿔 억제 곡선을 제작하고, 50 nM MCH를 첨가했을 때의 세포 내 칼슘의 상승을 50％ 억제하는 피검체의 농도(IC50값)를 데이터 해석 소프트 오리진(Origin) Ver.6을 이용하여 산출하였다.
본 발명 화합물 중, IC50값이 50 nM 이하인 화합물을 이하에 나타내었다.
실시예 번호 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 15, 18, 19, 23, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 37, 38, 39, 43, 46, 47, 51 및 53.
또한, 본 발명 화합물의 몇가지에 대해서 IC50값을 표 4에 나타내었다.
Figure pct00065
본 발명 화합물은 MCH 수용체 길항 작용을 갖고, MCH에 관련하는 질환의 예방약 및 치료약, 구체적으로는 우울병, 불안 장해(전반성 불안 장해, 외상후 스트레스 장해, 패닉 장해, 강박성 장해 또는 사회성 불안 장해), 주의력 결핍 장해, 조병, 조울병, 통합 실조증, 기분 장해, 스트레스, 수면 장해, 발작, 기억 기능 장해, 인지 장해, 치매, 건망, 섬망, 비만증, 섭식 장해, 식욕 장해, 과식증, 대식증, 거식증, 당뇨병, 심장 혈관 질환, 고혈압, 이상지질혈증, 심근경색, 운동 장해(파킨슨병, 간질, 경련 또는 수전증), 약물 남용, 약물 중독, 성기능 장해 등의 예방약 및 치료약으로서 이용할 수 있다.

Claims (7)

  1. 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 의약상 허용되는 염 또는 수화물.
    Figure pct00066

    [여기서, 화학식 (I) 중,
    R은 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기이고,
    A1, A2 및 A3은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기 또는 C1 -6 알콕시기이고,
    X는 C1 -6 알킬렌기이고,
    Y는 결합손 또는 C1 -6 알킬렌기이고,
    Z는 결합손 또는 C1 -6 알킬렌기(여기서, 상기 C1 -6 알킬렌기는 1개의 아릴기로 치환될 수도 있음)이고,
    W는 결합손 또는 산소 원자이고,
    Cy는 아릴기 또는 헤테로아릴기{여기서, 상기 아릴기 또는 상기 헤테로아릴기는 할로겐 원자, 시아노기, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기(여기서, 상기 C1 -6 알킬기 또는 상기 C1 -6 알콕시기는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있음) 및 C2 -6 알카노일기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 치환기를 1 내지 3개 가질 수도 있음}임]
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (I) 중,
    R이 수소 원자이고,
    A1, A2 및 A3이 각각 수소 원자이고,
    X가 C1 -6 알킬렌기이고,
    Y가 결합손이고,
    Z가 결합손 또는 C1 -6 알킬렌기(여기서, 상기 C1 -6 알킬렌기는 1개의 아릴기로 치환될 수도 있음)이고,
    W가 결합손 또는 산소 원자이고,
    Cy가 페닐기 또는 피리딜기{여기서, 상기 페닐기 또는 상기 피리딜기는 할로겐 원자, 시아노기, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기(여기서, 상기 C1 -6 알킬기 또는 상기 C1-6 알콕시기는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있음) 및 C2 -6 알카노일기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 치환기를 1 내지 3개 가질 수도 있음}인 화합물, 그의 의약상 허용되는 염 또는 수화물.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 (I) 중,
    R이 수소 원자이고,
    A1, A2 및 A3이 각각 수소 원자이고,
    X가 메틸렌기(여기서, 상기 메틸렌기는 메틸기로 치환될 수도 있음)이고,
    Y가 결합손이고,
    Z가 결합손 또는 메틸렌기이고,
    W가 결합손 또는 산소 원자이고,
    Cy가 페닐기(여기서, 상기 페닐기는 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기 및 C2 -6 알카노일기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 치환기를 1 내지 3개 가질 수도 있음)인 화합물, 그의 의약상 허용되는 염 또는 수화물.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물이
    3-메톡시-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
    3-플루오로-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
    3,5-디플루오로-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
    3,4-디플루오로-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
    4-플루오로-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
    3-클로로-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
    3-메틸-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
    3,5-디클로로-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
    3,4-디클로로-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
    4-플루오로-3-메틸-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
    4-플루오로-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    3-플루오로-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    3,5-디메톡시-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
    N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
    N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}-2,2-디페닐아세트아미드,
    4-클로로-3-플루오로-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
    3-브로모-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
    3-플루오로-5-메톡시-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
    3-클로로-4-플루오로-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
    3-아세틸-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
    3,4,5-트리플루오로-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
    4-플루오로-3-메톡시-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
    3-클로로-5-플루오로-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
    3-시아노-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
    5-클로로-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}피리딘-3-카르복사미드,
    3-클로로-5-메톡시-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
    4-클로로-3-메틸-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드,
    2-(3-클로로-4-플루오로페녹시)-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}아세트아미드,
    2-(3-클로로페녹시)-N-{1-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}아세트아미드,
    3-클로로-4-플루오로-N-{1-[1-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)에틸]피페리딘-4-일}벤즈아미드 또는
    N-{1-[(6-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)메틸]피페리딘-4-일}-3-메톡시벤즈아미드인 화합물, 그의 의약상 허용되는 염 또는 수화물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 의약상 허용되는 염 또는 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 멜라닌 응집 호르몬 수용체 길항제인 의약 조성물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 의약상 허용되는 염 또는 수화물을 유효 성분으로서 함유하는, 우울병, 불안 장해(전반성 불안 장해, 외상후 스트레스 장해, 패닉 장해, 강박성 장해 또는 사회성 불안 장해), 주의력 결핍 장해, 조병, 조울병, 통합 실조증, 기분 장해, 스트레스, 수면 장해, 발작, 기억 기능 장해, 인지 장해, 치매, 건망, 섬망, 비만증, 섭식 장해, 식욕 장해, 과식증, 대식증, 거식증, 당뇨병, 심장 혈관 질환, 고혈압, 이상지질혈증, 심근경색, 운동 장해(파킨슨병, 간질, 경련 또는 수전증), 약물 남용, 약물 중독 또는 성기능 장해의 예방 또는 치료약.
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