CN102228721A - 一种可降解冠脉支架及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种可降解冠脉支架，该冠脉支架以铁基材料为基体，且基体表面覆盖一层可降解高分子涂层；其中，所述可降解高分子涂层成分中含有酯键（-COO-）；具体的制备方法为将含有酯键的高分子材料溶于有机溶剂中，然后，采用浸涂或喷涂方法将其涂覆于铁基合金基体表面，且涂层厚度为1-40μm；该可降解冠脉支架不仅增大了铁基冠脉支架的降解/腐蚀速度，而且还提高了铁基合金的生物相容性，有利于内皮细胞在支架表面的快速内皮化，与此同时，该支架的制备方法简单，操作方便。

Description

一种可降解冠脉支架及其制备方法

技术领域

本发明涉及生物材料技术领域，尤其涉及冠心病介入治疗的冠脉支架领域，特别提供了一种可降解冠脉支架及其制备方法。

背景技术

近年来，介入治疗已经成为冠心病的主流治疗手段，植入冠脉支架是介入治疗的重要组成部分。目前临床上使用的主要是永久性支架，永久性支架的材料主要是不可降解的316L不锈钢和Co-Cr合金。永久性支架虽然解决了经皮冠状动脉腔内血管成形术（PTCA）手术后的血管急性闭合、远期血栓问题，但是支架植入后随之带来了亚急性血栓和支架内再狭窄等问题，并且植入支架的患者需要长期服用抗血小板凝聚的药物。为解决支架内再狭窄问题，药物洗脱支架开始广泛用于临床治疗。然而临床研究发现，药物洗脱支架由于不可降解金属支架的长期存在，对周围血管组织的长期刺激，使得心肌梗死和晚期血栓发生率升高。可降解冠脉支架的研究与开发有望解决上述诸多问题。

可降解冠脉支架能够在植入后的12个月内应能保持力学性能的完整性，并在血管完成重建后再逐步完全降解铁。目前，可降解冠脉支架材料研究主要集中在分为高分子材料、镁合金以及铁基合金。高分子材料的力学性质性能还远不能达到目前临床用冠脉支架的力学性能水平；镁合金不仅降解速度太快，无法满足对冠脉支架降解速度的要求，而且其塑性较差，很难满足大尺寸冠脉支架对塑性的要求。铁基合金在体液环境下较为活泼，具有较低的电极电位，易在体内环境中发生腐蚀，从而在体内实现降解。铁基合金以其良好的力学性能、生物相容性和体内可降解性能，逐渐受到人们的关注，有望成为新一代可降解冠脉支架材料。铁基合金可以通过合金化进一步提高合金的力学性能，满足冠脉支架的力学性能要求，而且铁基合金对X射线不透明，方便植入过程中的观测，部分铁基合金无磁性，具有良好的MRI兼容性。

铁基合金作为可降解冠脉支架材料的研究始于本世纪初，甚至要早于镁合金冠脉支架的研究。2001年，Peuster等最早对纯铁作为可降解冠脉支架材料进行了尝试。之后，医学工作者继续进行了一系列的动物实验，表明纯铁作为可降解冠脉支架材料安全可靠，未对实验动物产生明显毒副作用。

相对于其它可降解冠脉支架材料，铁基合金具有较明显的优势。但是由于目前铁基合金在体内的降解速度相对较慢，还无法满足临床上对可降解冠脉支架的降解时间要求，因此阻碍了铁基可降解冠脉支架的临床应用。

为了提高铁基可降解冠脉支架的降解速度，材料工作者开展了一系列研究工作，其中开发较低腐蚀电位的铁基合金是最早的尝试，以Hermanwan等人开发的Fe-Mn系列合金为主要代表。此后，相继出现了加入贵金属元素形成金属间化合物以增加电偶腐蚀倾向、制备超细晶粒合金以提高铁基合金降解速度的新思路等，分别以Schinhammer等人开发的Fe-Mn-Pd合金、Moravej等人通过电化学沉积制备的超细晶粒纯铁为主要代表。但从目前的实验结果来看，新合金在模拟体液中的降解速度相对于纯铁并没有实质性的提高，仍不能满足血管支架对材料降解速度的要求。由于铁基合金降解过程中伴随着吸氧腐蚀和析氢腐蚀两个过程，而对于在特定溶液中的铁基合金，其最高吸氧腐蚀速度是定值，因而通过增大吸氧腐蚀速度来提高铁基合金降解速度的途径很难实现。

发明内容                                       

本发明的目的在于提供一种可降解冠脉支架及其制备方法，通过提高铁基合金的析氢腐蚀速度的方法来提高铁基合金在人体生理环境中的腐蚀速度，从而实现提高铁基合金在生理环境中的降解速度的目的，其具体实现方法为：在铁基合金表面制备可降解高分子涂层，通过该高分子涂层降解产生的酸性微环境来提高铁基合金的析氢腐蚀速度。

本发明提供的一种可降解冠脉支架，其特征在于：该冠脉支架以铁基材料为基体，且基体表面覆盖一层可降解高分子涂层；

其中，所述可降解高分子涂层材料中含有酯键（-COO-）。

所述的铁基材料为纯铁，Fe-Mn、Fe-Mn-C、Fe-Mn-S、Fe-Mn-Pt合金体系以及其它生物可降解铁基合金；所述含有酯键的材料为聚乳酸（PLA）、聚己酸内酯（PCL）、聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）、聚羟基脂肪酸酯（PHA）或聚丙烯酸酯（PEA）中的一种或多种。

本发明提供的可降解冠脉支架，优选在高分子涂层内部添加治疗性药物，或为改善涂层力学性能、生物学性能而加入的重量百分含量小于20%的添加剂；其中，添加剂的具体成分为聚己内酯（PCL）或聚乙二醇（PEG）中的一种或两种。

本发明提供的可降解冠脉支架，其中的冠脉支架的基体与现有的冠脉支架基体完全一致，我们通过在铁基合金表面覆盖一层可降解高分子涂层，该高分子涂层在生理环境中发生降解，其中酯键降解产生具有酸性的羧基基团，使得局部微环境的pH值下降，从而可提高铁基合金的析氢腐蚀速度，增大铁基合金在人体生理环境中的腐蚀/降解速度。

本发明还提供了一种可降解冠脉支架的制备方法，其特征在于：具体的制备步骤如下：

——将含有酯键的高分子材料溶于有机溶剂中，浓度范围为0.5-5w/v%，然后，采用浸涂或喷涂方法将其涂覆于铁基合金基体表面，且涂层厚度为1-40μm，在空气或真空中干燥即可。

本发明提供的可降解冠脉支架的制备方法，不同于设计降解速度更快的铁基合金，本发明通过带有酯键的可降解高分子涂层降解后产生具有酸性的羧基基团，使基体附近微环境的pH值下降，从而降低铁基合金基体表面析氢反应的过电位，使析氢反应更容易发生，进而提高基体的降解速度。利用铁基合金的易腐蚀性能制备生物可降解铁基合金的研究开发是近几年才开始进行。虽然铁基合金在工程应用历史悠久，然而其易腐蚀性能是工程应用中的不利因素，如何对铁基合金进行防护是工程应用中的一个主要任务之一。而本发明中采用可降解高分子涂层降解形成的酸性微环境来提高铁基合金的析氢腐蚀速度，从而增大铁基冠脉支架的降解/腐蚀速度，以满足可降解冠脉支架对降解速度的要求。

与此同时，该可降解高分子涂层还可进一步提高铁基合金的生物相容性，尤其是可降低支架在降解初期的毒性反应，有利于内皮细胞在支架表面的快速内皮化。另外，该涂层还具有载药功能，可在降解过程中释放治疗性药物，抑制支架植入后的内膜过度增生，减少血管内再狭窄的发生率。

本发明提供的可降解冠脉支架及其制备方法，其优点在于：该可降解冠脉支架不仅增大了铁基冠脉支架的降解/腐蚀速度，而且还提高了铁基合金的生物相容性，有利于内皮细胞在支架表面的快速内皮化，与此同时，该支架的制备方法简单，操作方便。

具体实施方式

下面以具体的实施例来进一步解释本发明，但其并不限制本发明。

实施例1

首先，将乳酸和羟基乙酸按重量比例为85：15、分子量为10万的PLGA溶解在乙酸乙酯中，浓度为1w/v%，然后通过喷涂法在纯铁表面制备出PLGA涂层，厚度为23.4μm，在空气中干燥24小时。

涂覆PLGA涂层的纯铁样品，在37oC生理盐水中浸泡28天后，通过失重法测出其降解速率为0.0405mm/year，是无涂层纯铁样品降解速度的4倍。

实施例2

首先，将分子量为8万的PLA溶解在丙酮中，浓度为5w/v%，然后通过喷涂法在Fe-30Mn合金表面制备出PLA涂层，厚度为13.7μm。在空气中干燥12小时。

涂覆PLA涂层的Fe-30Mn合金样品，在37oC生理盐水中浸泡28天后，通过失重法测出其降解速率为0.0384mm/year，是无涂层Fe-30Mn合金样品降解速度的3.8倍。

实施例3

首先，将乳酸和羟基乙酸按重量比例为60：40、分子量为7万的PLGA溶解在氯仿中，浓度为5w/v%，然后通过浸涂法在Fe-30Mn-1C合金表面制备出PLGA涂层，厚度为21.9μm，在真空中干燥12小时。

涂覆PLGA涂层的Fe-30Mn-1C合金样品，在37oC生理盐水中浸泡28天后，通过失重法测出其降解速率为0.0334mm/year，是无涂层Fe-30Mn-1C合金样品降解速度的3.3倍。

实施例4

首先，将乳酸和羟基乙酸按重量比例为50:50、分子量为10万的PLGA溶解在二氯甲烷中，浓度为4w/v%，然后通过浸涂法在Fe-30Mn-1S合金表面制备出PLGA涂层，厚度为16.2μm。在真空中干燥8小时。

涂覆PLGA涂层的Fe-30Mn-1S合金样品，在37oC生理盐水中浸泡28天后，通过失重法测出其降解速率为0.0411mm/year，是无涂层Fe-30Mn-1S合金样品降解速度的4倍。

实施例5

首先，将分子量为9万的PHA溶解在乙酸乙酯中，浓度为1w/v%，然后通过浸涂法在Fe-30Mn-1Pt合金表面制备出PHA涂层，厚度为15.3μm。在空气中干燥10小时。

涂覆PHA涂层的Fe-30Mn-1Pt合金样品，在37oC生理盐水中浸泡28天后，通过失重法测出其降解速率为0.0341mm/year，是无涂层Fe-30Mn-1Pt合金样品降解速度的3倍。

实施例6

首先，将分子量为12万的PEA溶解在乙酸乙酯中，浓度为0.5w/v%，然后通过喷涂法在纯铁表面制备出PEA涂层，厚度为20.6μm。在空气中干燥6小时。

涂覆PEA涂层的纯铁样品，在37oC生理盐水中浸泡28天后，通过失重法测出其降解速率为0.0437mm/year，是无涂层纯铁样品降解速度的4倍。

实施例7

首先，将分子量为12万的PCL溶解在乙酸乙酯中，浓度为2w/v%，然后通过喷涂法在纯铁表面制备出PCL涂层，厚度为19μm。在空气中干燥12小时。

涂覆PCL涂层的纯铁样品，在37oC生理盐水中浸泡28天后，通过失重法测出其降解速率为0.0326mm/year，是无涂层纯铁样品降解速度的3.2倍。

实施例8

首先，将乳酸和羟基乙酸按重量比例为85：15、分子量为10万的PLGA溶解在乙酸乙酯中，浓度为3w/v%，将与PLGA重量比例为1:3的雷帕霉素药物溶解于上述溶液中，然后通过喷涂法在纯铁表面制备出PLGA涂层，厚度为24.2μm。在空气中干燥24小时后，再在真空干燥24小时。

通过高效液相色谱分析，涂层在37oC生理盐水中浸泡28天后，有75%雷帕霉素已释放。通过失重法测出涂覆PLGA涂层的纯铁样品的降解速率为0.0427mm/year，是无涂层纯铁样品降解速度的4.2倍。

实施例9

首先，将2g的乳酸和羟基乙酸按重量比例为85:15、分子量为12万的PLGA以及0.4g PCL溶解在乙酸乙酯中，浓度为0.8w/v%，然后通过喷涂法在纯铁表面制备出PLGA涂层，厚度为20.3μm。在空气中干燥24小时后，再真空干燥24小时。

根据ISO10993及GB/T16886.5的体外细胞毒性试验，涂覆PLGA涂层后的纯铁样品的细胞毒性等级为1级，无涂层纯铁样品的细胞等级为2级，该涂层明显提高了纯铁的细胞相容性。

实施例10

首先，将2g的乳酸和羟基乙酸重量比例为85:15、分子量为12万的PLGA以及0.2gPEG溶解在20mL乙酸乙酯中，然后通过喷涂法在纯铁冠脉支架表面制备涂层，涂层厚度为18μm。在空气中干燥24小时后，再在真空中干燥24小时。

支架在经过压握、膨胀之后，涂层表面无裂纹、脱落等现象，表现出优异的抗变形能力。涂覆PLGA涂层的纯铁支架，在37oC生理盐水中浸泡28天后，通过失重法测出其降解速率为0.0421mm/year，是无涂层纯铁支架降解速度的4.2倍。

Claims (6)

1.一种可降解冠脉支架，其特征在于：该冠脉支架以铁基材料为基体，且基体表面覆盖一层可降解高分子涂层；

其中，所述可降解高分子涂层材料中含有酯键（-COO-）。

2.按照权利要求1所述的可降解冠脉支架，其特征在于：所述的铁基材料为纯铁，Fe-Mn、Fe-Mn-C、Fe-Mn-S、Fe-Mn-Pt合金体系以及其它生物可降解铁基合金。

3.按照权利要求1所述的可降解冠脉支架，其特征在于：所述的含有酯键材料为聚乳酸（PLA）、聚己酸内酯（PCL）、聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）、聚羟基脂肪酸酯（PHA）或聚丙烯酸酯（PEA）中的一种或多种。

4.按照权利要求1所述可降解冠脉支架，其特征在于：所述可降解高分子涂层中加入重量百分比小于20%的添加剂，添加剂成分为聚己内酯（PCL）或聚乙二醇（PEG）中的一种或两种。

5.    一种按照权利要求1所述可降解冠脉支架的制备方法，其特征在于：具体的制备步骤如下：

——将含有酯键的高分子材料溶于有机溶剂中，浓度范围为0.5-5w/v%，然后，采用浸涂或喷涂方法将其涂覆于铁基合金基体表面，且涂层厚度为1-40μm，在空气或真空中干燥即可。

6.按照权利要求5所述可降解冠脉支架的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙酸乙酯、丙酮、氯仿或二氯甲烷。