CN102212148A - 一种静脉注射用抗血栓药及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,具体地说,涉及一种静脉注射用抗血栓药及其制备方法和应用。
背景技术
本发明涉及一种新型的甘露糖醛酸衍生物。专利号为ZL88109698.9的发明专利,公开了一种制取甘露糖醛酸丙酯硫酸盐的方法。这种方法给人们展示了一种制备此类化合物的通用方法。此方法制造的化合物属于系列类肝素物质,在制备过程中由于各重要工艺环节,如甘露糖醛酸制备、分级、酯化和磺化等掌握的技术条件不同,会产生一系列结构不同的衍生物有效片段,这些结构不同的化合物也会表现出不同的生物活性。因此,ZL88109698.9专利的制备方法类同于肝素及其系列衍生物的制备,为药物设计提供了一个思路及技术手段,存在的缺陷和不足使制得的产物纯度不高,由于所得产物中既有甘露糖醛酸又有古罗糖醛酸,且二者比例不明确,导致质量难以控制和药物活性较差等问题。
发明内容
本发明提供了一种静脉注射用抗血栓药及其制备方法和应用,可以解决现有技术存在的纯度不高、药物活性较差的问题。
为解决上述技术问题,本发明采用下述技术方案:
一种静脉注射用抗血栓药,其特征在于它是一种被修饰的酸性同聚糖,其结构通式为(I):
其中R=-CH3或-CH2-CH(OH)-CH3,R′=-H或-SO3Na,其中每个糖环上至少有一个R′=-SO3Na,n=2-6;
当R=-CH3时,结构通式(I)代表的化合物为低聚甘露糖醛酸甲酯硫酸酯钠盐,当R=-CH2-CH(OH)-CH3时,结构通式(I)代表的化合物为低聚甘露糖醛酸丙酯硫酸酯钠盐;
其中,低聚甘露糖醛酸的结构通式为(II):
甘露糖醛酸的结构通式为(III):
进一步的,所述结构通式(I)代表的化合物的抗凝效价为17-23。
再进一步的,所述结构通式(I)代表的化合物的分子骨架为(1→4)连接β-D-吡喃甘露糖醛酸,在其非还原端C4、C5间带有双键。
又进一步的,所述低聚甘露糖醛酸纯度大于98%,重均分子量在500~5000Da范围内的低聚甘露糖醛酸占95%。
本发明还提供了一种静脉注射用抗血栓药的制备方法,它包括以下步骤:
(1)低聚甘露糖醛酸的制备
A、水解:用水配制浓度为1%~3%(W/V)的均匀褐藻胶胶液,将所述褐藻胶胶液置于0.4~0.8mol/L的盐酸溶液中搅拌回流水解8~15小时,然后经离心机分离,取沉淀物;
B、分级:将所述沉淀物溶解于浓度为0.5%~0.8%的Na2CO3水溶液中,用0.3~1.0mol/L的盐酸调节pH值至2.85,溶液分层,取上清液;
C、二次水解:向所述上清液中补加浓盐酸,至体系中盐酸浓度达到0.3~0.5mol/L,搅拌回流降解4~8小时;
D、二次分级:操作同B步骤,得到的上清液中的甘露糖醛酸含量为90-93%;
重复上述C和D步骤水解、分级2~3次;
E、膜分离:用纳滤膜除去经水解和分级后的上清液中的小分子及盐,经纳滤浓缩后,喷雾干燥制得干品;
F、将所述干品制成浓度为1%~10%的干品水溶液,控制温度在20℃~30℃后,加甘露糖醛酸裂合酶液形成混合反应液,所述甘露糖醛酸裂合酶的酶活为20-30U/mL,反应30~60分钟,加热灭活,再向所述混合反应液中加入95%乙醇使其沉淀并同时用纳滤膜浓缩除盐,所述干品水溶液∶甘露糖醛酸裂合酶液∶乙醇的体积比为1∶0.05~0.15∶4~5,经喷雾干燥获得纯度大于98%的低聚甘露糖醛酸;
(2)低聚甘露糖醛酸的酯化
取低聚甘露糖醛酸加入反应器中,再加入2~6倍(W/V)低聚甘露糖醛酸用量的HCl-甲醇于反应器中,所述HCl-甲醇为含有0.5~1.0mol/L HCl的甲醇,在4℃~10℃搅拌反应1~6天,取出反应物用95%乙醇反复洗涤,减压干燥制得酯化后的低聚甘露糖醛酸甲酯;
或,所述HCl-甲醇由环氧丙烷替代,氢氧化钠作为催化剂,回流反应5~6小时制得低聚甘露糖醛酸丙酯,所述低聚甘露糖醛酸∶环氧丙烷∶氢氧化钠(W/V/W)=1∶3-5∶0.005-0.01;
(3)低聚甘露糖醛酸甲酯/丙酯的磺化
向反应瓶中加入甲酰胺,在冷却搅拌条件下向反应瓶中滴加氯磺酸,反应温度为20~30℃,滴加完毕后,加入低聚甘露糖醛酸甲酯/丙酯,后升温在65-75℃下发生反应,所述低聚甘露糖醛酸甲酯/丙酯∶甲酰胺∶氯磺酸的比例(W/V/V)为1∶8~12∶2~6,反应160-200分钟,反应结束后,用95%乙醇沉淀反应物,得磺化后的絮状低聚甘露糖醛酸甲酯/丙酯硫酸酯;
(4)转化和精制
将所述低聚甘露糖醛酸甲酯/丙酯硫酸酯溶于水中,用NaOH调节溶液的pH为9~10,使之转化为钠盐,转化时的温度为55~60℃,转化时间为4~8小时,然后用95%乙醇沉淀,沉淀物用活性炭脱色,经纳滤除盐浓缩后,喷雾干燥,得到低聚甘露糖醛酸甲酯/丙酯硫酸酯钠盐。
进一步的,所述低聚甘露糖醛酸的酯化率≤30%;所述磺化后的低聚甘露糖醛酸甲酯/丙酯硫酸酯钠盐的有机硫含量控制在9-13%。
本发明还提供了静脉注射用抗血栓药在作为抗血栓药中的应用。
本发明获得的化合物为低聚甘露糖醛酸甲酯/丙酯硫酸酯钠盐,其聚合度低、纯度高,适于静脉注射。
本发明所制得化合物,抗凝效价为17-23;有显著抑制血小板聚集及粘附作用;抑制血栓形成,对缺血脑组织有明显的保护作用。静脉给药LD50为2.76g/kg,安全可靠,是一种理想的抗血栓药。
利用本发明的制备方法可以制得一种新的低聚合度、高阴离子强度、高纯度的甘露糖醛酸衍生物,即低聚甘露糖醛酸甲酯/丙酯硫酸酯钠盐。在获得低聚甘露糖醛酸的关键工艺环节中,采用了化学与酶法相结合的方法,即先以化学酸水解法从褐藻胶获得粗制多聚甘露糖醛酸,而后用甘露糖醛酸裂合酶特异性地水解粗制多聚甘露糖醛酸。这一技术不仅获得纯度大于98%的甘露糖醛酸,还获得了非还原端带有双键的低聚甘露糖醛酸,而双键是增加活性的关键部位。根据设计要求,再经纳滤膜分离,获得低聚甘露糖醛酸目标产物,其重均分子量小于5000Da的不低于70%,分子分布宽度应小于1.5。
再者,此类化合物其化学本质具有聚阴离子电解质性质,像肝素一样沿链的阴离子电荷的强度与分布是该类化合物具有活性的关键所在。低聚甘露糖醛酸是一种酸性直链同聚糖,有肝素的分子骨架,但没有肝素官能团的相应配置。本发明以甲酯化(或丙酯化)和磺酸化为手段来修饰甘露糖醛酸分子,以酯化度、磺化度来调控其分子骨架的阴离子电荷强度,达到药物设计的目的。在酯化时,掌握分子骨架上的羧基被封闭的数量不大于30%;在磺化时,在C2和C3位羟基引入SO3Na基,使其整个分子有机硫含量控制在9-13%,这既保证了目标化合物沿链阴离子强度适中,又保证了整个分子的亲(水)疏(水)基团的合理配置。
另外,本发明制得的目标化合物,又经多种精制手段如离子交换吸附、解离、沉淀等,尽量除去因化学修饰带来的杂质,使产品氯化物含量控制在0.05%,无机硫化物控制在0.25%以下,保证了目标化合物的纯度。最终获得一种白色至淡黄色无定形粉末,无臭、无味、有引湿性的低聚甘露糖醛酸甲酯/丙酯硫酸酯钠盐。
药理试验证明,该化合物抗凝效价为17-23。静脉注射该化合物,对家兔的静脉血栓湿重及干重及体外血栓的形成均有明显的抑制作用;同样剂量静注,对家兔胶原与花生四烯酸诱导的血小板聚集有显著抑制作用。试验还证明,此化合物可能通过抑制脑血栓形成,减轻血栓所致的局部缺血性脑损伤。毒理学研究提示,该药静注LD50为2.76g/kg,长期毒性及特殊毒性试验结果均未发现异常,提示该药安全可靠。
具体实施方式
以下结合下述实施例对本发明作进一步的详细描述。
实施例1:低聚甘露糖醛酸甲酯硫酸酯钠盐的制备
本工艺用的基础原料是褐藻酸(从北方产海带中提取,M/G为7∶3),褐藻酸的分子是由(1→4)连接的β-D-吡喃甘露糖醛酸(M)单元和(1→4)连接的α-L-吡喃古罗糖醛酸(G)单元,以及MG混合段连接而成的线性嵌段化合物。
1、低聚甘露糖醛酸的制备
A、水解:取100g北方产食品级褐藻胶,用水配制成浓度为2%(W/V)的均匀胶液,在0.5mol/L的盐酸溶液中,搅拌回流水解10小时,然后离心机分离,取沉淀物;
B、分级:将上述沉淀物溶解于浓度为0.8%的Na2CO3水溶液中,用0.5mol/L的盐酸调pH值至2.85,溶液分层,取上清液;
C、二次水解:向上述上清液中补加浓盐酸,至体系中盐酸浓度达到0.3mol/L,搅拌回流降解5小时;
D、二次分级:操作同B步骤,得到的上清液中的甘露糖醛酸含量大于90%,为93%;
E、膜分离:用纳滤膜除去经水解和分级后的上清液中的小分子及盐,经纳滤浓缩后,喷雾干燥制得干品;
F、将上述干品制成浓度为5%的水溶液1L,控制温度28℃后,加甘露糖醛酸裂合酶液150mL,所述甘露糖醛酸裂合酶的酶活为20U/mL,反应30分钟,加热灭活,再加4L 95%乙醇使其沉淀并同时除盐,纳滤膜浓缩除盐,经喷雾干燥获得低聚甘露糖醛酸,其纯度大于98%。
2、低聚甘露糖醛酸的酯化
取低聚甘露糖醛酸纯品50g,按1∶3(W/V)的比例加HCl-甲醇(1.0mol/L HCl)于反应器中,在4℃搅拌反应5天,取出反应物,用95%乙醇反复洗涤,减压干燥得低聚甘露糖醛酸甲酯。
3、低聚甘露糖醛酸甲酯的磺化
所述磺化是在糖环C2、C3的羟基位置上引SO3Na,其有机硫含量控制在9-13%。在有400-600mL甲酰胺的反应瓶中,在冷却搅拌条件下向反应器中滴加氯磺酸,氯磺酸与步骤2中酯化后的低聚甘露糖醛酸比例为3∶1(V/W),滴加完毕后,慢慢加入50g低聚甘露糖醛酸甲酯,然后升温反应,反应温度控制在65-75℃,反应3小时,反应结束后,用95%乙醇沉淀反应物,得低聚甘露糖醛酸甲酯硫酸酯。
4、转化和精制
将所述10g低聚甘露糖醛酸甲酯硫酸酯溶于100mL水中,用NaOH调节溶液的pH为9~10,使之转化为钠盐,转化时的温度为55~60℃,转化时间为4~8小时,然后用95%乙醇沉淀洗涤三次,沉淀用活性炭脱色,经纳滤除盐浓缩后,喷雾干燥,得到低聚甘露糖醛酸甲酯硫酸酯钠盐。
实施例2:低聚甘露糖醛酸丙酯硫酸酯钠盐的制备
本实施例与实施例1的不同之处在于上述步骤2酯化中HCl-甲醇由环氧丙烷替代,以氢氧化钠为催化剂。将50g低聚甘露糖醛酸酸,放入三口反应瓶中,加入200mL环氧丙烷,搅拌,再加入0.3g NaOH,搅拌反应6h,反应产物用95%乙醇反复洗涤三次,减压干燥得甘露糖醛酸丙酯。其余步骤同实施例1,制得低聚甘露糖醛酸丙酯硫酸酯钠盐。
实施例3:静脉注射用抗血栓药的药效试验
应用本发明所述方法制得的低聚甘露糖醛酸丙酯硫酸酯钠盐主要药理活性实验结果如下,以下结果均按国家规定的方法,经系统实验研究取得。
A、本发明的静脉注射用抗血栓药的抗凝血药效结果
表1新药对家兔凝血指标的影响(X±S,n=6)
*:vs生理盐水*p<0.05**p<0.01***p<0.001
#:vs 6.25mg/kg新药#p<0.05##p<0.01###p<0.001
@:均大于120秒
结果显示:新药能使家兔TT、CT、APTT、RT、及PT明显延长。提示:此药有明显的抗凝作用。
B、本发明的静脉注射用抗血栓药对手术结扎大鼠下腔静脉血栓生成的影响
表2新药对大鼠静脉血栓形成影响(X±S,n=7)
*:vs生理盐水**p<0.01***p<0.001
#:vs 25mg/kg新药###p<0.001
结果显示:新药25mg/kg和50mg/kg均对静脉血栓的形成有抑制作用。
C、本发明的静脉注射用抗血栓药对家兔体外血栓的形成的影响(见表3、4)
表3新药对家兔体外血栓形成的影响(X±S,n=6)
*:vs生理盐水**p<0.01***p<0.001
表4新药对体外血栓形成的抑制作用(X±S,n=6)
*:vs生理盐水**p<0.01***p<0.001
结果显示:新药能明显抑制家兔体外血栓的形成。
D、本发明的静脉注射用抗血栓药对血小板功能的影响(见表5、6)
a)对血小板聚集的影响
表5新药对胶原、APP和AA诱导血小板聚集的影响(X±S,n=10)
*:vs生理盐水*p<0.05**p<0.01***p<0.001
结果显示新药能明显抑制胶原诱导的血小板聚集,花生四烯酸诱导的血小板聚集有下降趋势,但无显著性差异,对ADP诱导的血小板聚集无抑制作用。
b)对血小板粘附的影响
表6新药对家兔血小板粘附作用的影响(X±S,n=6)
*:vs生理盐水**p<0.01
结果表明,新药25、50mg/kg剂量组和阿斯匹林组均对血小板粘附有明显抑制作用。
E、本发明的静脉注射用抗血栓药对血小板依赖性血栓形成的影响
a)对家兔动静脉旁路血栓形成的影响(见表7、8)
表7新药对动静脉旁路血栓湿重的影响(X±S)
*:vs生理盐水***p<0.001
表8新药对动静脉旁路血栓干重的影响(X±S)
*:vs生理盐水***p<0.001
结果表明,25mg/kg、50mg/kg剂量组和阿斯匹林组均对血小板血栓形成均有抑制作用。
b)对电刺激大鼠颈动脉血栓形成的影响(见表9)
表9新药对大鼠颈总动脉血栓形成的影响(X±S,n=7)
*:vs生理盐水*p<0.05**p<0.01***p<0.001
结果表明,新药25、12.5mg/kg均能明显延长血管阻塞时间。
c)对激光损伤致微血栓形成的影响(见表10)
表10新药对小鼠微血栓形成的影响(X±S,n=7)
*:vs生理盐水***p<0.001
结果显示,新药能明显延迟微血栓出现的时间。
d)对小鼠肺栓塞的影响(见表11)
表11新药对小鼠肺栓塞的影响
*:vs生理盐水*p<0.05***p<0.001
结果表明新药40、80mg/kg均能明显降低小鼠死亡率。
实验结果表明:本发明提供的静脉注射用抗血栓药能明显抑制胶原诱导的血小板聚集,对血小板粘附有明显抑制;新药对动脉血栓和血小板血栓形成均有明显抑制作用,并能明显延迟激光致小鼠肠道粘膜微血栓出现的时间,明显降低花生四烯酸致小鼠肺栓塞的死亡。
以上所述,仅是本发明的较佳实施例而已,并非是对本发明作其它形式的限制,任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容,依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型,仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (7)
2.根据权利要求1所述的一种静脉注射用抗血栓药,其特征在于:所述结构通式(I)代表的化合物的抗凝效价为17-23。
3.根据权利要求1所述的一种静脉注射用抗血栓药,其特征在于:所述结构通式(I)代表的化合物的分子骨架为(1→4)连接β-D-吡喃甘露糖醛酸,在其非还原端C4、C5间带有双键。
4.根据权利要求1所述的一种静脉注射用抗血栓药,其特征在于:所述低聚甘露糖醛酸纯度大于98%,重均分子量在500~5000Da范围内的低聚甘露糖醛酸占95%。
5.一种根据权利要求1所述的静脉注射用抗血栓药的制备方法,其特征在于它包括以下步骤:
(1)低聚甘露糖醛酸的制备
A、水解:用水配制浓度为1%~3%(W/V)的均匀褐藻胶胶液,将所述褐藻胶胶液置于0.4~0.8mol/L的盐酸溶液中搅拌回流水解8~15小时,然后经离心机分离,取沉淀物;
B、分级:将所述沉淀物溶解于浓度为0.5%~0.8%的Na2CO3水溶液中,用0.3~1.0mol/L的盐酸调节pH值至2.85,溶液分层,取上清液;
C、二次水解:向所述上清液中补加浓盐酸,至体系中盐酸浓度达到0.3~0.5mol/L,搅拌回流降解4~8小时;
D、二次分级:操作同B步骤,得到的上清液中的甘露糖醛酸含量为90-93%;
重复上述C和D步骤水解、分级2~3次;
E、膜分离:用纳滤膜除去经水解和分级后的上清液中的小分子及盐,经纳滤浓缩后,喷雾干燥制得干品;
F、将所述干品制成浓度为1%~10%的干品水溶液,控制温度在20℃~30℃后,加甘露糖醛酸裂合酶液形成混合反应液,所述甘露糖醛酸裂合酶的酶活为20-30U/mL,反应30~60分钟,加热灭活,再向所述混合反应液中加入95%乙醇使其沉淀并同时用纳滤膜浓缩除盐,所述干品水溶液∶甘露糖醛酸裂合酶液∶乙醇的体积比为1∶0.05~0.15∶4~5,经喷雾干燥获得纯度大于98%的低聚甘露糖醛酸;
(2)低聚甘露糖醛酸的酯化
取低聚甘露糖醛酸加入反应器中,再加入2~6倍(W/V)低聚甘露糖醛酸用量的HCl-甲醇于反应器中,所述HCl-甲醇为含有0.5~1.0mol/L HCl的甲醇,在4℃~10℃搅拌反应1~6天,取出反应物用95%乙醇反复洗涤,减压干燥制得酯化后的低聚甘露糖醛酸甲酯;
或,所述HCl-甲醇由环氧丙烷替代,氢氧化钠作为催化剂,回流反应5~6小时制得低聚甘露糖醛酸丙酯,所述低聚甘露糖醛酸∶环氧丙烷∶氢氧化钠(W/V/W)=1∶3-5∶0.005-0.01;
(3)低聚甘露糖醛酸甲酯/丙酯的磺化
向反应瓶中加入甲酰胺,在冷却搅拌条件下向反应瓶中滴加氯磺酸,反应温度为20~30℃,滴加完毕后,加入低聚甘露糖醛酸甲酯/丙酯,后升温在65-75℃下发生反应,所述低聚甘露糖醛酸甲酯/丙酯∶甲酰胺∶氯磺酸的比例(W/V/V)为1∶8~12∶2~6,反应160-200分钟,反应结束后,用95%乙醇沉淀反应物,得磺化后的絮状低聚甘露糖醛酸甲酯/丙酯硫酸酯;
(4)转化和精制
将所述低聚甘露糖醛酸甲酯/丙酯硫酸酯溶于水中,用NaOH调节溶液的pH为9~10,使之转化为钠盐,转化时的温度为55~60℃,转化时间为4~8小时,然后用95%乙醇沉淀,沉淀物用活性炭脱色,经纳滤除盐浓缩后,喷雾干燥,得到低聚甘露糖醛酸甲酯/丙酯硫酸酯钠盐。
6.根据权利要求5所述的一种静脉注射用抗血栓药的制备方法,其特征在于:所述低聚甘露糖醛酸的酯化率≤30%;所述磺化后的低聚甘露糖醛酸甲酯/丙酯硫酸酯钠盐的有机硫含量控制在9-13%。
7.根据权利要求1所述的一种静脉注射用抗血栓药在作为抗血栓药中的应用。
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