CN102212001A - 一种化合物丹酚酸f甲酯及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
发明公开了一种从丹参总酚酸经热分解得到的具有抗再灌注损伤、抗血小板聚集活性的新的化合物丹参酚酸F甲酯，该化合物具有明显的抗氧化作用，对大鼠的心肌缺血再灌注损伤具有明显的保护作用，同时具有抗血小板聚集的活性。本发明可为研发新的治疗缺血性心脑血管疾病提供先导化合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种从丹参总酚酸获得全新的酚酸类化合物丹酚酸F甲酯及其制备方法。
背景技术
冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronory atherosclerotic heart disease，CAHD)，是由于冠状动脉功能或器质性病变导致冠脉供血和心肌需求之间不平衡所致的心机损害。冠心病也称缺血性心脏病(ishemicheart disease)。绝大多数CAHD是冠状动脉粥样硬化所致，少数可由冠状动脉所致。冠心病一般按病情轻重次序分为无痛性心肌缺血、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、无Q波心肌梗死和有Q波心肌梗死，后三者因发病机制近似而统称急性冠脉综合症。
冠心病的治疗规范是降脂、抗凝和脉管再通(溶栓、经皮冠状动脉介入术或冠脉搭桥术)。规范治疗不能达成预期的主要原因是心肌缺血再灌注损伤(myocardial ischemia reperfusioninjury，MIRI)。MIRI是指心肌组织器官缺血区恢复供血后，原缺血导致的可逆性损伤因血流恢复反而加重，并向致死性损伤发展的现象，包括心肌抑顿(stunned myocardium)、无再流现象(no-reflow)、心率失常和致死性损伤四种类型，其中最严重的是致死性损伤，它可诱导心肌细胞凋亡、增大梗死面积。MIRI可发生于冠心病的各个阶段(心绞痛、心肌梗死)脉管再通(冠脉扩张、溶栓治疗、冠脉搭桥术、经皮冠状动脉介入术和冠脉痉挛后的扩张)后、心脏停跳或体外循环后的复苏，危害极大，对心肌梗死的贡献率高达50％。因而，如何有效减轻MIRI巳成为临床上迫切需求，目前尚无上市药物。
丹酚酸为中药丹参(Salvia miltiorrhiza Bunge)中的有的主要效成分，为一类天然酚酸类化合物，天然含量约为3％～8％之间，含量最高的为丹酚酸B(Salvianolic acid B)，另外还包括紫草酸、丹酚酸A、丹酚酸C等。其中丹酚酸B先后经上海药物所和协和药物所开发成药并上市，然而这些药物疗效并不理想。
发明内容
针对上上述问题，本发明提供了一种从丹参总酚酸经反应得到的新的具有抗再灌注损伤和抗血小板聚集活性的一种新的化合物，命名为丹酚酸F甲酯，其化学结构如下：
本发明公开了该化合物用于制备治疗缺血性心脑血管疾病药物的用途，其中所述疾病具体为：
(1)缺血性心脏病，包括冠心病、心绞痛的再灌注损伤；
(2)或者是缺血性脑病，包括脑卒中、中风的缺血再灌注损伤；
(3)或者是凝血机制亢进所致的高血粘相关的疾病，包括冠心病、心绞痛、脑中风、糖尿病所致的血液黏稠度增高。
本发明还公开了所述的丹酚酸F甲酯的制备方法：取丹参总酚酸粗品甲醇溶解，调节pH至3-5，50-120℃下转化3-5小时，降至室温，调pH至2.0-4.0，回收甲醇得丹酚酸F甲酯粗品，溶于水中，采用反相树脂柱，10-30％醇溶液洗前杂至纯丹酚酸F甲酯出现，20-40％醇溶液洗脱至丹酚酸F甲酯微量，30-50％醇溶液洗脱至无丹酚酸F甲酯，合并洗脱液，浓缩，蒸干，得丹酚酸F甲酯。
所述的丹参总酚酸粗品可以采用丹酚酸B的含量为50％-95％的原料。
所述的丹参总酚酸粗品可以采用丹酚酸A的含量为50％-95％的原料。
所述的丹参总酚酸粗品可以采用丹酚酸F的含量为50％-95％的原料。
另外，优选的，取丹参总酚酸粗品甲醇溶解，调节pH至4.5，50-90℃转化4-5小时，降至室温，调pH至3.0，回收甲醇得丹参酚酸F甲酯粗品，溶于水中，采用反相树脂柱，20％醇溶液洗前杂至纯丹参酚酸F甲酯出现，30％醇溶液洗脱至丹参酚酸F甲酯微量，40％醇溶液洗脱残留丹参酚酸F甲酯至无丹参酚酸F甲酯，得丹参酚酸F甲酯。
更优选的，取丹参总酚酸粗品甲醇溶解，调节pH至4.5，60℃转化4小时，降至室温，调pH至3.0，回收甲醇得丹参酚酸F甲酯粗品，溶于水中，采用反相树脂柱，20％乙醇溶液洗前杂至纯丹参酚酸F甲酯出现，30％乙醇溶液洗脱至丹参酚酸F甲酯微量，40％乙醇溶液洗脱残留丹参酚酸F甲酯至无丹参酚酸F甲酯，得丹参酚酸F甲酯。
优选的，所述的醇溶液为甲醇或乙醇溶液。
本发明公开的该化合物对大鼠的心肌缺血再灌注损伤具有明显的保护作用，其作用明显优于丹酚酸B，同时该化合物具有抗血小板聚集的活性。丹酚酸F甲酯对自由基氧化损伤的保护作用明显优于丹酚酸B、丹酚酸A、Vc、紫草酸、迷迭香酸、丹酚酸F甲酯和丹参素。综上丹酚酸F甲酯可为研发新的治疗缺血性心脑血管疾病药物提供先导化合物。
具体实施方式
本发明公开了从丹参总酚酸经反应得到的新的具有抗再灌注损伤和抗血小板聚集活性的一种新的化合物，命名为丹酚酸F甲酯，其化学结构如下：
丹酚酸F甲酯为黄色结晶，三氯化铁-铁氰化钾及溴酚蓝反应均为阳性。
mp：187-190℃，电喷雾电离负离子质谱获得分子离子峰(m/z)：326.96[M-H]-1。符合分子式C18H16O6。1H-NMR和13C-NMR光谱数据见表1和表2：
表1丹酚酸F甲酯的1H-NMR光谱数据(ppm)及归属
表2丹酚酸F甲酯的13C-NMR光谱数据(ppm)及归属
因丹酚酸类化合物在高温高压下会发生化学转化，推测丹酚酸F甲酯的生成机制有如下可能：
(1)即丹酚酸B经紫草酸、丹酚酸C得到丹酚酸A或丹酚酸B、紫草酸、丹酚酸C直接降解得到丹酚酸A，丹酚酸A再经酯键甲醇解形成丹酚酸甲酯。
(2)另外的途径也可能来自于丹酚酸B、紫草酸、丹酚酸C的酯键先发生甲醇解，后含氧五元环裂解形成丹酚酸F甲酯。
(3)丹酚酸B、紫草酸、丹酚酸C、丹酚酸A先降解生成丹酚酸F，丹酚酸F与甲醇发生甲酯化反应得到丹酚酸F甲酯。
下面，进一步详细提供本发明化合物的制备方法。
实施例1：
取丹参总酚酸粗品(含丹酚酸B不少于50％)28.7g加1.8L甲醇溶解，调节pH至4.5，120℃高温高压反应4小时，降至室温，调pH至3.0。回收甲醇得总丹酚酸甲酯粗品25.2克，含丹酚酸F甲酯約11.7％。将总丹酚酸甲酯粗品溶于水中。采用CG161S反相树脂柱(Φ20×50，柱床高15cm)采用20％-40％甲醇梯度洗脱至酚酸F甲酯出现(按柱体积收集洗脱液→HPLC定量、TLC定性检测)得丹酚酸F甲酯1.2克，含量94.7％。
实施例2：
取丹参总酚酸(丹酚酸B含量95.0％，HPLC归一化法)20g加1.0L甲醇溶解，用盐酸调节pH至4.5，90℃高温高压反应5小时，降至室温，调pH至4.0。回收甲醇得丹酚酸F甲酯粗品(含丹酚酸B；丹酚酸A；丹酚酸F和丹酚酸F甲酯)15.2克，含丹酚酸F甲酯約21.0％。将总丹酚酸甲酯粗品溶于水中。采用CG161S反相树脂柱(Φ20×50，柱床高15cm)采用20％-40％甲醇梯度洗脱至酚酸F甲酯出现(按柱体积收集洗脱液→HPLC定量、TLC定性检测)得丹酚酸F甲酯3.2克，含量97.7％。
实施例3
取丹参总酚酸(丹酚酸A含量90.2％，HPLC归一化法)20g加1.0L甲醇溶解，用盐酸调节pH至4，5，120℃高温高压反应3小时，降至室温，调pH至2.0。回收甲醇得丹酚酸F甲酯粗品(含丹酚酸A；丹酚酸F和丹酚酸F甲酯)18.2克，含丹酚酸F甲酯約31.0％。将总丹酚酸甲酯粗品溶于水中。采用CG161S反相树脂柱(Φ20×50，柱床高15cm)采用20％-40％甲醇梯度洗脱至酚酸F甲酯出现(按柱体积收集洗脱液→HPLC定量、TLC定性检测)得丹酚酸F甲酯6.2克，含量97.8％。
实施例4：
取丹参总酚酸(丹酚酸F含量91.3％，HPLC归一化法)10g加0.5L甲醇溶解，用盐酸调节pH至4，5，120℃高温高压反应5小时，降至室温，调pH至3.0。回收甲醇得丹酚酸F甲酯粗品(含丹酚酸F和丹酚酸F甲酯)11.5克，含丹酚酸F甲酯約51.0％。将总丹酚酸甲酯粗品溶于水中。采用CG161S反相树脂柱(Φ20×50，柱床高15cm)采用20％-40％甲醇梯度洗脱至酚酸F甲酯出现(按柱体积收集洗脱液→HPLC定量、TLC定性检测)得丹酚酸F甲酯5.2克，含量97.8％。
本发明对丹酚酸F甲酯对与缺血性心脏病有关的体内药理模型进行了研究。
试验例1
丹酚酸F甲酯对大鼠心肌缺血/再灌注损伤的保护作用
采用不完全结扎/松解左冠状动脉前降支制作大鼠急性心肌缺血/再灌注损伤模型，于梗塞后70min、再灌60min两个时间点静脉恒速给予低(2.5mg/kg)、中(5mg/kg)、高(10mg/kg)三个剂量受试品丹酚酸F甲酯，观察其对心肌缺血/再灌注损伤的保护作用。结果表明，丹酚酸F甲酯在2.5mg/kg、5mg/kg、10mg/kg剂量下对大鼠心肌缺血/再灌注损伤具有保护作用，丹酚酸F甲酯5mg/kg剂量下药效强度与阳性对照药-丹酚酸B(20mg/kg)相当，其10mg/kg剂量下的药效强度明显优于阳性对照药-丹酚酸B(20mg/kg)。
试验例2
丹酚酸F甲酯对小鼠凝血时间的影响
1材料
1.1试剂、仪器
受试样品：丹酚酸F甲酯，山东靶点药物研究有限公司提供，用时以5％葡萄糖溶解
银杏达莫注射液，贵州益佰制药股份有限公司，规格5ml/支，每支含银杏总黄酮4.5～5.5mg、双嘧达莫1.8～2.2mg，批号：20071104
注射用丹参多酚酸盐，上海绿谷制药有限公司，规格100mg，含丹酚酸B 80mg，批号070603。用时以5％的葡萄糖溶解。
1.2实验动物
SPF级昆明种小鼠，雄性，体重18～22g，购于山东绿叶制药有限公司实验动物中心，合格证号：SCXK(鲁)20030008
2方法
2.1动物分组、处理
昆明种小鼠80只，按体重随机分为正常组(5％葡萄糖)，注射用丹参多酚酸盐组(26mg/kg)，银杏达莫组(3.2mg/kg)，丹酚酸F甲酯3.5、7、14、28、56mg/kg组，每组10只，禁食12h后，各组动物分别尾静脉注射相应药物，给药体积0.1ml/10g，给药后30min，眼眶取血，玻片法测定凝血时间，单位以秒(s)计。
2.2数据统计
数据用
表示，组间进行T-Test检验。
3结果
表3丹酚酸F甲酯对小鼠凝血时间的影响(
n＝10)
与正常组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
结论：
丹酚酸F甲酯7mg/kg、14mg/kg、28mg/kg、56mg/kg剂量组凝血时间明显长于正常组。
丹酚酸F甲酯对心脏的保护作用与其较强的抗心肌缺血/再灌注损伤和抗血小板血栓作用有关。
试验例3丹酚酸F甲酯对自由基氧化损伤的保护作用
1丹酚酸F甲酯体外清除DPPH自由基的活性实验
1.1材料
1.1.1试剂、仪器
受试样品：丹酚酸F甲酯，由山东靶点药物研究有限公司提供，批号：20071012，性状：黄色粉末，易溶于水，用双蒸水配成100mM母液-20℃保存备用。
丹酚酸A，由山东靶点药物研究有限公司提供，批号：20071212，性状：黄色粉末，易溶于水，用双蒸水配成100mM母液-20℃保存备用。
丹酚酸B：由山东靶点药物研究有限公司提供，批号：20071119，易溶于水，用双蒸水配成100mM母液-20℃保存备用。
丹参素：西安鸿生生物技术有限公司，批号：20090409，易溶于水，用双蒸水配成100mM母液-20℃保存备用。
紫草酸：由山东靶点药物研究有限公司提供，批号：20080108，易溶于水，用双蒸水配成100mM母液-20℃保存备用。
迷迭香酸：由山东靶点药物研究有限公司提供，批号20080108，易溶于水，用双蒸水配成100mM母液-20℃保存备用。
丹酚酸F：由山东靶点药物研究有限公司提供，批号：20090316，易溶于热水，用双蒸水配成100mM母液-20℃保存备用。
Vc：太原市红星药业有限公司，批号：20070813，白色粉末，易溶于水，用双蒸水配成100mM母液-20℃保存备用。
DPPH：1，1-二苯基-2-苦基苯基，Sigma，批号：20080507，无水乙醇配成2×10-4mol/L的溶液。
无水乙醇：安徽安特生物化学有限公司，分析纯，批号：0904073002。
仪器：
Varioskan Flash酶标仪：美国热电Thermo公司
Brand移液器：德国Brand公司
96孔酶标板：Jet公司
Milli-Q超纯水仪：美国Millipore公司
AL204电子天平：梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司
1.2方法
准确称取20mg DPPH·，用无水乙醇定容至250mL，得到浓度为2×10-4mol/L的DPPH·溶液。利用DPPH溶液的特征紫红色团517nm的吸收峰，用酶标仪测定加入测试物后A517吸收的下降表示其对有机自由基的清除能力。于96孔酶标板中，加入190μL DPPH，10μL样品，反应总体积200μL。空白对照组为190μL DPPH加10μL双蒸水，混合均匀后避光(锡纸包好，水平摇床上振摇)反应30min，测定517nm波长下吸光值的变化。按照下列公式进行计算抗氧化物质的抑制率。
抑制率％＝[1-([DPPH·]t/[DPPH·]t＝0)]×100％
式中：[DPPH·]t＝0——空白体系中二苯代苦味酰基自由基的起始浓度
[DPPH·]t——加入待测试药物后二苯代苦味酰基自由基的浓度
1.3结果
丹酚酸F甲酯清除DPPH自由基的能力优于丹酚酸B、丹酚酸A、Vc、紫草酸、迷迭香酸、丹酚酸F和丹参素。
丹酚酸F甲酯及不同阳性药清除DPPH自由基的结果
2丹酚酸F体外清除超氧阴离子的活性实验
2.1材料
2.1.1试剂、仪器
受试样品：
邻苯三酚：天津福晨化工厂，批号：20050105，10mmoL/L HCl配成100mmoL/L溶液。
磷酸二氢钠：规格：500g，天津市福晨化学试剂厂，批号：20060103。
磷酸氢二钠：规格：500g，国药集团试剂厂，批号：F20080326。
浓盐酸：规格：500ml，山东莱阳市双双化工有限公司，分析纯，批号：20080423。
其它同上。
仪器：
Varioskan Flash酶标仪：美国热电Thermo公司
Brand移液器：德国Brand公司
96孔酶标板：Jet公司
Milli-Q超纯水仪：美国Millipore公司
AL204电子天平：梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司
2.2方法
0.1M Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液，调pH为8.20，采用邻苯三酚自氧化速率测定法，25℃下，在220μLNa2HPO4-NaH2PO4缓冲液中加入10μL不同浓度的样品溶液，空白对照组加入10μL双蒸水，混合均匀，再加入20μL用10mmoL/L HCl配成的100mmoL/L邻苯三酚溶液于96孔酶标板中，室温反应3-4min，加入浓盐酸20μL终止反应，在420nm波长测定吸光值(A)一次。每组设2-3个平行。
抑制率％＝[(ΔA自氧化-ΔA样品)/ΔA自氧化]×100％
2.3结果
丹酚酸F甲酯在抑制超氧阴离子活性的能力上优于Vc和丹酚酸B。丹参素、紫草酸、迷迭香酸和丹酚酸F抑制超氧阴离子活性的能力很弱。
丹酚酸F甲酯及不同阳性药清除超氧阴离子的结果
3丹酚酸F体外清除羟基自由基的活性实验
3.1材料
3.1.1试剂、仪器
受试样品：
邻二氮菲：规格：50g，天津化学试剂一厂，批号：20000910，无水乙醇配成50mmol/L的溶液。
无水乙醇：安徽安特生物化学有限公司，分析纯，批号：0904073002。
30％H2O2：规格：500ml，天津天大化工实验厂，批号：20080503。
磷酸二氢钠：规格：500g，天津市福晨化学试剂厂，批号：20060103。
磷酸氢二钠：规格：500g，国药集团试剂厂，批号：F20080326。
FeSO4：分析纯，规格：500g，天津市福晨化学试剂厂，批号：20070820，双蒸水配成7.5mmol/L的溶液。
其它同上。
仪器：
Varioskan Flash酶标仪：美国热电Thermo公司
Brand移液器：德国Brand公司
96孔酶标板：Jet公司
Milli-Q超纯水仪：美国Millipore公司
AL204电子天平：梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司
3.2方法
取40μL pH 7.40.2mol/L的磷酸缓冲液和160μL双蒸水作为空白；取40μL磷酸缓冲液、30μL的邻二氮菲(5.0mmol/L，以双蒸水将50mmol/L邻二氮菲无水乙醇溶液稀释)、30μLFeCl2(7.5mmol/L)和110μL双蒸水作为A未损；取40μL磷酸缓冲液、30μL的邻二氮菲、20μL FeCl2、90μL双蒸水和20μL的H2O2(0.1％)作为A损伤；取40μL磷酸缓冲液、30μL的邻二氮菲、20μL FeCl2、80μL双蒸水、10μL不同浓度的药物，20μL的H2O2作为A样品。反应的总体积为200μL
注意：加样时每加一种试剂后要立即摇匀，否则会使局部颜色过深，影响重复性，并且H2O2要最后加。以上样品均设2组平行。
将上述各组样品摇匀后置于恒温水槽中，37℃保温60min，置于波长510nm处，测吸光度(A)值
羟基自由基清除率计算公式：[(A样品-A损伤)/(A未损-A损伤)]×100％
3.3结果
丹酚酸F甲酯在抑制羟基自由基活性的能力上优于Vc，丹酚酸B、丹参素、紫草酸、迷迭香酸和丹酚酸F。
丹酚酸F甲酯及不同阳性药清除羟基自由基的结果
Claims (9)
1.一种丹酚酸F甲酯，其特征在于化学结构式如下：
2.权利要求1所述的化合物用于制备治疗缺血性心脑血管疾病药物的用途。
3.如权利要求1所述的丹酚酸F甲酯的制备方法，其特征在于：取丹参总酚酸粗品甲醇溶解，调节pH至3-5，50-120℃下转化3-5小时，降至室温，调pH至2.0-4.0，回收甲醇得丹酚酸F甲酯粗品，溶于水中，采用反相树脂柱，10-30％醇溶液洗前杂至纯丹酚酸F甲酯出现，20-40％醇溶液洗脱至丹酚酸F甲酯微量，30-50％醇溶液洗脱至无丹酚酸F甲酯，合并洗脱液，浓缩，蒸干，得丹酚酸F甲酯。
4.根据权利要求3所述的丹酚酸F甲酯的制备方法，其特征在于所述的丹参总酚酸粗品采用丹酚酸B的含量为50％-95％的原料。
5.根据权利要求3所述的丹酚酸F甲酯的制备方法，其特征在于所述的丹参总酚酸粗品采用丹酚酸A的含量为50％-95％的原料。
6.根据权利要求3所述的丹酚酸F甲酯的制备方法，其特征在于所述的丹参总酚酸粗品中采用丹酚酸F的含量为50％-95％的原料。
7.根据权利要求3所述的丹酚酸F甲酯的制备方法，其特征在于：取丹参总酚酸粗品甲醇溶解，调节pH至4.5，50-90℃转化4-5小时，降至室温，调pH至3.0，回收甲醇得丹参酚酸F甲酯粗品，溶于水中，采用反相树脂柱，20％醇溶液洗前杂至纯丹参酚酸F甲酯出现，30％醇溶液洗脱至丹参酚酸F甲酯微量，40％醇溶液洗脱残留丹参酚酸F甲酯至无丹参酚酸F甲酯，得丹参酚酸F甲酯。
8.根据权利要求7所述的丹酚酸F甲酯的制备方法，其特征在于：取丹参总酚酸粗品甲醇溶解，调节pH至4.5，60℃转化4小时，降至室温，调pH至3.0，回收甲醇得丹参酚酸F甲酯粗品，溶于水中，采用反相树脂柱，20％乙醇溶液洗前杂至纯丹参酚酸F甲酯出现，30％乙醇溶液洗脱至丹参酚酸F甲酯微量，40％乙醇溶液洗脱残留丹参酚酸F甲酯至无丹参酚酸F甲酯，得丹参酚酸F甲酯。
9.根据权利要求3所述的丹酚酸F甲酯的制备方法，其特征在于：所述的醇溶液为甲醇或乙醇溶液。
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2010
- 2010-04-06 CN CN 201010143596 patent/CN102212001B/zh active Active
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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