CN102210682A

CN102210682A - 四氢嘧啶及其衍生物在制备治疗膀胱炎的药物中的应用

Info

Publication number: CN102210682A
Application number: CN 201110111370
Authority: CN
Inventors: 厉保秋; 高继友
Original assignee: Shandong Hongli Laboratory Animal Experiment Co Ltd
Current assignee: Shandong Hongli Laboratory Animal Experiment Co., Ltd.; Weifang Merlot autumn marine biotechnology Co Ltd
Priority date: 2011-04-29
Filing date: 2011-04-29
Publication date: 2011-10-12
Anticipated expiration: 2031-04-29
Also published as: CN102210682B

Abstract

本发明公开了1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物在医药领域的新用途，即：在制备治疗化疗药物引发的膀胱炎药物中的应用。本发明的发明人在研究中惊奇的发现，1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物对治疗化疗药物引发的膀胱炎具有出乎意料的治疗作用。有利于减轻接受化疗患者的痛苦，提高患者对化疗药物的耐受剂量。因此，可以用于制备治疗化疗药物引发的膀胱炎药物。本发明还提供了一种治疗化疗药物引发的膀胱炎的药物，由四氢嘧啶或其衍生物与医学上可接受的药用辅料组成。与现有的美司钠等药物相比，四氢嘧啶及其衍生物对化疗药物引发的膀胱炎具有广泛的治疗作用，而不仅是具有有限的预防作用。

Description

四氢嘧啶及其衍生物在制备治疗膀胱炎的药物中的应用

技术领域

本发明涉及四氢嘧啶及其衍生物在制备治疗膀胱炎的药物中的应用，尤其涉及由化疗药物引发的膀胱炎。

背景技术

肿瘤是威胁人类健康的常见疾病之一。目前，关于肿瘤的研究已取得较大进展，已发展了多种治疗肿瘤的各种放疗、化疗等方法，但各种药物及疗法均存在局限性，很难达到理想的效果，且易出现耐药性和副作用。肿瘤死亡率仍居于各种疾病之首。

数据显示，2006年我国有300万人死于癌症，而且肿瘤发病率仍处于上升趋势。据资料统计在不到20年的时间里，我国肿瘤发病率上升了69％，死亡率上升了29.4％。因此，研究新的有效的肿瘤治疗药物仍是目前肿瘤治疗的主要方向。对实体瘤一般采用手术切除的方法，但是手术切除对患者的损伤较大，并且很难保证切除干净，肿瘤组织出现浸润粘连后，边界不清切除难度更高，而某些脑组织实体瘤切除风险很高。

放疗在肿瘤治疗中也是常用方法之一，但是，其对人体损伤较为严重，往往造成患者体制下降，预后不良，对于部分患者很难承受化疗的副作用，并且放疗效果也并不理想，且费用问题也是制约其应用的原因之一。因此对肿瘤的药物治疗仍是最普遍使用的方法。

随着肿瘤化疗药物的大量使用，化疗药物的毒副作用成为危害人类健康的重要原因之一。已知的众多具有较好抗肿瘤作用的化疗药物均存在显著的毒性作用，如蒽环类抗肿瘤药物存在显著的心脏毒性，且毒性机制十分复杂；甲氨蝶呤(MTX)常引起过敏性肺炎；大剂量长期应用博莱霉素可引起肺纤维化；异环磷酰胺、环磷酰胺、丝裂霉素、斑蝥素、喜树碱等可使缓患者出现小腹不适或胀痛、血尿等一系列非感染性膀胱炎症状。

因此，在放疗或化疗到达正常组织前服用某些药物以保护正常组织，成为肿瘤治疗的辅助手段。据报道，化疗时服用氨磷汀(ethyol)可减轻化疗药物的肾毒性、血液毒性、神经毒性、耳毒性；服用右雷佐生((dexrazozan)可减轻蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性。

而化疗药物的膀胱毒性，目前仅有美司钠(mesna)可预防和减少环磷酰胺及异环磷酰胺引发的膀胱炎的发生率，切需要配合用大量输液、碱化尿液和利尿等措施，才能发挥一定的效果。而对丝裂霉素、斑蝥素、喜树碱等引发的膀胱炎尚无较好的预防药物。对化疗药物引发的膀胱炎，目前除少数窄谱预防药物外，缺乏有效的广谱预防药物或有有效的治疗药物，大大限制了化疗药物的使用剂量及长期给药。

1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸，俗称四氢嘧啶，英文名为ectoine，CAS号为96702-03-3，化学名为2-Methyl-1，4，5，6-tetrahydropyrimidine-4-carboxylic acid或(S)-2-methyl-1，4，5，6-tetra-hydro pyrimidine-4-carboxylic acid或1，4，5，6-tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidine carbonicacid，是1985年发现的氨基酸衍生物，具有调节微生物细胞渗透压、保湿等作用，近年来发现对变态反应性疾病，如过敏性鼻炎等有一定缓解作用，可能与其保湿作用有关。除此之外1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧已被用于化妆品，作为保湿或防晒膏。

发明内容

针对上述现有技术，本发明的目的是提供1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物在医药领域的一种新用途，具体的说是1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物在制备治疗化疗药物引发的膀胱炎药物中的应用。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

本发明的发明人在研究中惊奇的发现，1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物对治疗化疗药物引发的膀胱炎具有出乎意料的治疗作用。有利于减轻接受化疗患者的痛苦，提高患者对化疗药物的耐受剂量。因此，1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物可以用于制备治疗化疗药物引发的膀胱炎药物。

所述1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸衍生物为1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸。

所述1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物的给药剂量为0.04mg/kg-100mg/kg，优选的，为4.0mg/kg-60mg/kg，进一步的，为5mg/kg-10mg/kg。

本发明还提供了一种治疗化疗药物引发的膀胱炎的药物，由四氢嘧啶或其衍生物与医学上可接受的药用辅料组成。

优选的，所述医学上可接受的药用辅料为：微晶纤维素、乳糖、羟甲基淀粉钠、硬脂酸镁和聚乙烯吡咯烷酮，其中，四氢嘧啶或其衍生物与微晶纤维素、乳糖、羟甲基淀粉钠、硬脂酸镁和聚乙烯吡咯烷酮的重量比为20∶50∶100∶37.5∶12∶30，制成片剂。

优选的，所述医学上可接受的药用辅料为：微晶纤维素、羟甲基淀粉钠、微分硅胶、聚乙烯吡咯烷酮和十二烷基硫酸钠，其中，四氢嘧啶或其衍生物与微晶纤维素、羟甲基淀粉钠、微分硅胶、聚乙烯吡咯烷酮和十二烷基硫酸钠的重量比为20∶10∶12∶20∶30∶5，制成片剂。

优选的，所述医学上可接受的药用辅料为：聚乙烯吡咯烷酮，其中，四氢嘧啶或其衍生物与聚乙烯吡咯烷酮的用量为：四氢嘧啶或其衍生物20g，聚乙烯吡咯烷酮5g，纯化水加至1000ml，制成注射剂。

与现有的美司钠等药物相比，本发明的1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物对化疗药物引发的膀胱炎具有广泛的治疗作用，而不仅是具有有限的预防作用。

本发明的技术方案中所述的1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸，俗称四氢嘧啶，英文名为ectoine，CAS号为96702-03-3，化学名为2-Methyl-1，4，5，6-tetrahydropyrimidine-4-carboxylic acid或(S)-2-methyl-1，4，5，6-tetra-hydro pyrimidine-4-carboxylic acid 或1，4，5，6-tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidine carbonic acid；1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸俗称羟基四氢嘧啶，这是本领域技术人员所熟知的。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的解释。应当理解的是，以下实施例仅用于解释本发明，而不是限制本发明的保护范围。

实施例1 1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸及1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸对化疗药物引发的膀胱炎的治疗作用

动物：新西兰家兔，雌性，年龄3个月，体重1.49±0.10kg，检疫期7天。检疫期结束后选择检疫合格的家兔72只，分别耳缘静脉注射给予环磷酰胺(200.0mg/kg，给予15只家兔)、丝裂霉素(100.0mg/kg，给予15只家兔)、斑蝥素(86.0mg/kg，给予15只家兔)或喜树碱(100.0mg/kg，给予15只家兔)。

排尿频率的观察：家兔置于干燥的笼具中饲养，铁笼悬分为两层，上层为家兔进食及活动场所，下层为托盘，平铺一层干燥的皱纹纸，尿湿后取出，拭干托盘，更换皱纹纸。记录排尿时间，累计一定时间内的排尿次数。

血涂片的观察：从耳缘静脉取血一滴，制成推片，10％甲醛固定30rain，HE染色，在倒置显微镜下观察和计数白细胞。

尿沉渣的观察：耳缘静脉注射空气处死家兔，解剖腹腔与盆腔，暴露膀胱，无菌条件下抽取尿液，取尿液一滴在倒置显微镜下观察尿沉渣。

膀胱壁的形态学观察：处死家兔后快速解剖膀胱，取两输屎管口之间的膀胱壁全层组织，置于10％甲醛中固定2w，作石蜡切片，HE染色，在倒置显微镜下观察。

造模成功后，每组留14只家兔按以下给药方案给药：

环磷酰胺组14只动物，随机分为两组，每组7只家兔，分别耳缘静脉注射给予1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸(8mg/kg)和美司钠(20mg/kg)；

丝裂霉素组14只动物，随机分为两组，每组7只家兔，分别耳缘静脉注射给予1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸(20mg/kg)和谷胱甘肽(20mg/kg)；

斑蝥素组14只动物，随机分为两组，每组7只家兔，分别耳缘静脉注射给予1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸(5mg/kg)和谷胱甘肽(20mg/kg)；

喜树碱组14只动物，随机分为两组，每组7只家兔，分别耳缘静脉注射给予1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸(1mg/kg)和氨磷汀(10mg/kg)。

各组家兔均采用每日一次给药，共给药7天的给药方案。

给药过程中每天进行排尿频率及血尿症状观察，隔日进行血涂片检查，给药完成后进行尿沉渣观察和膀胱壁的形态学观察。

结果表明，1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸和1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸对环磷酰胺、丝裂霉素、斑蝥素及喜树碱等诱导的膀胱炎具有良好的治疗作用。各组治疗作用综合对比见表1。

表1

实施例2 1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸片剂的制备

配方如下：

将处方的1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸过150μm筛，辅料过180μm筛备用；现将1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸与微晶纤维素混合，再与乳糖、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁先后混合，混合均匀后压片即可。

实施例3 1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸片剂的制备

将处方的1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸过180μm筛备用；将过筛的1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和聚乙烯吡咯烷酮混匀后压大片，将大片粉碎整粒后得到较小的颗粒，外加十二烷基硫酸钠和微分硅胶，混匀压片即可。

实施例4 1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸注射剂的制备

1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸 20g

聚乙烯吡咯烷酮 5g

加注射用水至1000ml。

将处方量的1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸和聚乙烯吡咯烷酮混合，加入注射用水800ml，然后加活性碳，过滤除碳，然后加注射用水至1000ml，精滤，灌封，115℃灭菌30分钟即可。

Claims

1.四氢嘧啶及其衍生物在制备治疗化疗药物引发的膀胱炎的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述四氢嘧啶的衍生物为1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸。

3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述四氢嘧啶或其衍生物的给药剂量为0.04mg/kg-100mg/kg。

4.根据权利要求1或2所述的的应用，其特征在于：所述四氢嘧啶或其衍生物的给药剂量为4.0mg/kg-60mg/kg。

5.根据权利要求1或2所述的的应用，其特征在于：所述四氢嘧啶或其衍生物的给药剂量为5mg/kg-10mg/kg。

6.一种治疗化疗药物引发的膀胱炎的药物，其特征在于：由四氢嘧啶或其衍生物与医学上可接受的药用辅料组成。

7.根据权利要求6所述的治疗化疗药物引发的膀胱炎的药物，其特征在于：所述四氢嘧啶的衍生物为1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸。

8.根据权利要求6或7所述的治疗化疗药物引发的膀胱炎的药物，其特征在于：所述医学上可接受的药用辅料为：微晶纤维素、乳糖、羟甲基淀粉钠、硬脂酸镁和聚乙烯吡咯烷酮，其中，四氢嘧啶或其衍生物与微晶纤维素、乳糖、羟甲基淀粉钠、硬脂酸镁和聚乙烯吡咯烷酮的重量比为20∶50∶100∶37.5∶12∶30。

9.根据权利要求6或7所述的治疗化疗药物引发的膀胱炎的药物，其特征在于：所述医学上可接受的药用辅料为：微晶纤维素、羟甲基淀粉钠、微分硅胶、聚乙烯吡咯烷酮和十二烷基硫酸钠，其中，四氢嘧啶或其衍生物与微晶纤维素、羟甲基淀粉钠、微分硅胶、聚乙烯吡咯烷酮和十二烷基硫酸钠的重量比为20∶10∶12∶20∶30∶5。

10.根据权利要求6或7所述的治疗化疗药物引发的膀胱炎的药物，其特征在于：所述医学上可接受的药用辅料为：聚乙烯吡咯烷酮，其中，四氢嘧啶或其衍生物与聚乙烯吡咯烷酮的用量为：四氢嘧啶或其衍生物20g，聚乙烯吡咯烷酮5g，纯化水加至1000ml。