CN102203039A - 合成的脐橙螟信息素组合物以及与其生产相关的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的一个或多个实施方案涉及用于制备鳞翅目昆虫信息素、包括脐橙螟信息素的合成方法。合成方法包括新的、有效的并且环境良性的步骤和程序。

Description

合成的脐橙螟信息素组合物以及与其生产相关的方法
本申请是2008年10月22日提交的美国专利申请系列号No.12/255,951的专利合作条约文档，因此所述专利申请的说明书在此引为参考。
发明背景
技术领域
本发明的一个或多个实施方案涉及用于合成脐橙螟信息素的组合物和方法以及将其用于害虫治理的方法。
相关技术的描述
随着世界食品生产需求的增长，对新的害虫防治形式的需求也增长。常规杀虫剂越来越多的使用产生了有抗性害虫，严重改变自然生态并破坏环境。这种问题引起了不使用杀虫剂的创新的害虫治理方式。现行的方式之一是使用昆虫性信息素(Shani，A.，“使用信息素的综合害虫治理”(Integrated pest management using pheromones)，Chemtech 28(3)，pp.30-35(1998))。
性信息素使用在许多昆虫的化学通讯中，用于吸引异性物种进行繁殖。信息素主要可通过四种手段用于害虫防治：监控、大量捕获、吸引和杀死、以及通讯破坏或扰乱。“监控”方法将害虫吸引到中央区，其允许种植者获得关于害虫群体大小的精确信息，以便对使用或不使用杀虫剂做出有情报根据的决定。“大量捕获”将害虫带到共同区域并物理捕获它们，阻碍害虫新生代的产生。“吸引和杀死”允许将害虫吸引到位于中央的容器中并在容器中通过杀虫剂杀死它们，减少了对大面积播撒杀虫剂的需要。“通讯破坏”能够发生是因为高浓度性信息素能够掩盖天然产生的信息素或使昆虫中的受体饱和，引起自然生殖手段的扰乱和破坏(Shani，1998)。对于这些手段中的每一种来说，每种单独的害虫物种需要用定制的组合物进行处理，这在大批量制备时可能显著增加成本。
信息素被认为是相对无毒性的，对环境来说不持久的(在自然界中快速分解)，并且害虫不对其产生抗性。这些性质使它们成为杀虫剂替代方案的优异选择。由于需要更加环境友好的害虫治理，工业界着重于开发更有效、成本效益更高的信息素生产方法，同时在它们的生产中使用对环境产生更有益影响的方法。
在树生坚果农业产区中的多种普遍害虫之一是被称为脐橙螟(Amyelosis transitella)的鳞翅目螟蛾科蛾的幼虫。树生坚果工业是几十亿美元的产业，但是估计显示仅有1％的栽培地使用信息素进行害虫防治(Shani，1998)。由于生产信息素相对高的成本，经济影响造成对产生生产脐橙螟性信息素的有效方法的强烈需求。
脐橙螟的一种主要性信息素已被分离并经分析为是(Z，Z)-11，13-十六基二烯醛(HDAL)。这种信息素以及其他信息素已在研究中描述，并属于Ando I型信息素(Ando T.等，“鳞翅目昆虫性信息素”(Lepidopteran sex pheromones)，Top Curr Chem 239：51-96，2004)。在其他研究中，已显示HDAL具有与主要信息素结合蛋白(AtraPBP)结合的高亲和性，其可能与对成年蛾的交配破坏和监控具有一定影响相关(Leal等，“脐橙螟中的不常见信息素化学：新型性引诱剂和行为拮抗剂”(Unusual pheromone chemistry in the navel orangeworm：novel sex attractants and a behavioral antagonist)，Naturewissenshaften 92：139-146(2005))。
HDAL的合成方法描述在1980年的文献中，该文献描述了至少7步骤的方法(Sonnett，P.E.和R.R.Heath，“脐橙螟鳞翅目螟蛾科的雌性性信息素(Z，Z)-11，13-十六基二烯醛的立体特异性合成”(Stereospecific synthesis of(Z，Z)-11，13-hexadienal，a Female Sex Pheromone of the Navel Orangeworm，Amyelosis transitella，(Lepidoptera：Pyralidae))，Journal of Chemical Ecology，6,221-228，1980)。美国专利4,198,533和4,228,093描述了类似的7个或更多反应步骤的方法。工业界在信息素制备方法中面对的一些问题包括使用有毒试剂、市场上缺乏可用的精制原材料以及方法的低效率。对于新的、更好的合成脐橙螟信息素的方法，存在着需求。
根据本专利申请时已知的最佳认知，本文中用于产生脐橙螟信息素的合成组合物用于害虫治理的改进方法，尚未被描述过。
发明简述
本发明的一个或多个实施方案是使用比目前使用的7个合成步骤的步骤数减少的合成步骤，合成脐橙螟性信息素的新的、改进的方法。除了其他益处之外，这些新的信息素合成路线具有试剂和中间体的改善的稳定性。
因此，本发明的一个或多个实施方案提供了用于形成各种中间体和终产物、包括起始材料例如卤代烷基醇的方法。从该起始材料出发，一个步骤包括形成卤代链烷醛。另一个步骤包括形成卤素取代和二烷氧基取代的烷基。另一个步骤包括形成二烷氧基取代的炔基。另一个步骤包括形成卤代炔基。另一个步骤包括形成二烷氧基取代的二炔基化合物。最终步骤包括形成最终信息素。
在本发明的其他实施方案中，提供了将中间产物进行反应以形成最终信息素产物的方法。起始材料的步骤是氧化反应，以形成下一个中间产物。另一个步骤是O-烷基-C-烷氧基加成反应，其形成下一个中间产物。另一个步骤是炔基-脱卤反应，以形成下一个中间产物。另一个步骤是卤化反应，以形成下一个中间产物。另一个步骤是执行氧化加成和还原消除反应的循环，以形成下一个中间产物。并且最后步骤是还原和水解，以形成信息素的顺-顺异构体。
本发明的其他实施方案提供了利用少于7个步骤中的中间产物形成(Z，Z)-11，13-十六基二烯醛的方法。在该实施方案中，起始材料使用10-氯癸-1-醇。下一个步骤使用10-氯癸醛。另一个步骤使用10-氯-1，1-二乙氧基癸烷。另一个步骤使用1-丁炔。另一个步骤使用12，12-二乙氧基十二基-1-炔和1-溴丁-1-炔两者。另一个步骤使用16，16-二乙氧基十六基-3，5-二炔以形成最终信息素。
本发明的其他实施方案提供了利用各种试剂形成(Z，Z)-11，13-十六基二烯醛的方法。因此，对于第一个步骤，对起始材料使用这些试剂溴化钠、乙酸钠、2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基(TEMPO)、乙酸乙酯和次氯酸钠。下一个步骤使用单水合对甲苯磺酸和原甲酸三乙酯以形成下一个中间产物。另一个步骤在二甲亚砜中使用试剂乙炔锂、乙二胺复合物和碘化钠以形成另一种中间产物。另一个步骤使用试剂氢氧化钾水溶液以及另外使用溴化物以形成反应物。另一个步骤包括甲醇中的盐酸羟胺和氯化亚铜(I)并加入正丙胺以形成另一种中间产物。最后步骤使用试剂在四氢呋喃、冰醋酸中的环己烯和硼烷-N，N-二乙基苯胺复合物(DEANB)以及硫酸水溶液或金属四氟硼酸盐复合物。
本发明的其他实施方案提供了通过利用少于6个合成步骤的方法形成稳定形式的脐橙螟信息素(Z，Z)-11，13-十六基二烯醛。类似地，实施方案提供了对起始材料、优选为10-氯癸-1-醇执行氧化反应以形成醛的方法。另一个步骤通过使用C-烷氧基O-烷基加成方法来保护醛。从该中间产物，将化合物与末端炔、优选为任选从内炔例如2，4-己二炔形成的1，3-己二炔反应，使用亲核加成反应形成下一个中间产物16，16-二乙氧基十六基-3，5-二炔。该化合物然后在所述方法中经历另一个反应以立体特异性还原二炔部分并将醛去保护，以产生最终的信息素。考虑到了不使用形成末端炔的任选步骤而是利用可商购化合物，允许所述方法少于5个合成步骤。
本发明的实施方案提供了利用在醚中的碱金属氨基化合物例如氨基钠以任选将内炔重排成末端炔并形成下一个中间产物的步骤。
本发明的另一个实施方案提供了合成试剂盒，其利用所有合成试剂、起始材料、方法和器具，用于形成脐橙螟性信息素(Z，Z)-11，13-十六基二烯醛。
根据本公开，本发明的这些以及其他实施方案对于本技术领域的普通专业人员来说将容易进行。
附图说明
从下面本发明的更具体描述并结合下面的图，本发明的上述以及其他方面、特点和优点将变得更加明显，在这些图中：
图1是用于制备脐橙螟性信息素的合成方法的概要反应路线。在步骤B后，反应路线分成两条可供选择的途径。括号中的数字表示与其直接相邻的式。括号中的字母表示箭头所指的反应步骤。
图2是图1途径I中显示的合成方法的概要反应路线，也称为反应路线1a。
图3是图1途径II中显示的合成方法的概要反应路线，也称为反应路线1b。
图4是实施例1化合物7(Z，Z)-11，13-十六基二烯醛的GC色谱图。
图5是参比标准品(Z，Z)-11，13-十六基二烯醛的GC色谱图。
图6是氧化加成反应和还原消除反应的示意图。
图7是实施例1的合成反应路线。
详细描述
现在将描述合成的信息素组合物。在下面的示例性描述中提出了大量具体细节，以便提供对本发明实施方案的更充分的理解。但是，对于普通专业技术人员来说，显然本发明的实践可以不包含本文描述的具体细节的所有方面。在其他情况下，本技术领域的普通专业人员公知的具体特点、数量或测量值没有详细描述，以便不使本发明变得难理解。读者应该注意到，尽管在本文中提出了本发明的实例，但只有权利要求书及其任何等价物的全部范围，才限定了本发明的界限。
除非另有指明，否则本发明的实践使用了专业技术领域中的常规化学方法。这些技术、方法、反应等在文献中有充分解释，例如《高等有机化学：反应、机制和结构》(Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and structure)，Jerry March主编，第四版(New York，John Wiley and sons，1985，以及《有机化学技术与实验》(Techniques and Experiments for Organic Chemistry)，Addison Ault，第五版(University press，1998)。
本文中引用的所有出版物和专利以及专利申请，在此以其全文引为参考。
当在本说明书和权利要求书中使用时，不带具体数量的指称包括其复数形式，除非所述内容明确限定不是如此。
以其各种形式使用的单词“优选”，是为了便于阅读，并且不应该被曲解成对某物要求更多。
在本发明和实施方案的描述中将使用下面的术语，它们打算被定义为如下所指明的。如果任何术语未被充分定义，那么在术语的理解中存在的任何差距将由在本技术领域中使用的正常用法来填补。
术语“取代”是将部分中的原子或原子团用另一个原子或原子团代替。
术语“取代的”是指指定的基团或部分带有一个或多个取代基。术语“未取代的”是指指定的基团不带取代基。术语“任选取代的”是指指定的基团是未取代的或被一个或多个取代基取代。应该理解，在本发明的化合物中，当基团被说成是“未取代的”或被少于满足化合物中所有原子的原子价的基团“取代”时，这种基团上的剩余原子价被氢满足。例如，如果末端乙基被一个附加的取代基取代，本技术领域的普通专业人员将会理解，这样的基团在碳原子上具有4个剩余空缺位置。(8个初始位置，减去用于C-C键的两个，减去与化合物的剩余部分成键的一个，减去一个附加的取代基，还剩余4个空缺位置)。同样地，如果本化合物中的乙基被说成是“双取代的”，本技术领域的普通专业人员将会理解，它意味着末端乙基在碳原子上具有3个剩余空缺位置。
术语“还原”是当还原剂或原子获得电子时，尽管可能没有电子转移，但减少了最终产物或原子的氧化含量。例如在单一反应中：
在本实例中，R和R’是烷基，并且H是广义还原剂。
术语“氧化”是当氧化剂或原子失去电子时，尽管可能没有电子转移，但增加了最终产物或原子的氧化含量。例如在单一反应中：
Figure BPA00001349788700072
在本实例中，R和R’是烷基，并且O是广义氧化剂。
术语“TEMPO氧化”是利用2，2，6，6-四甲基哌啶基氧作为稳定的硝酰自由基，其在氧化反应中用作催化剂。它允许进行对环境产生更有益影响的反应，是基于铬的试剂的良好替代方案。TEMPO氧化的实例是将催化剂和起始材料与保持在受控浓度下的金属卤化物、金属乙酸盐和金属卤代物混合，并在低于环境温度的温度下搅拌少于3小时。
术语“卤代反应”是烷基与分子卤素的反应。烷基中的氢原子被卤原子取代。反向取代以用氢或碳-烷基部分代替卤素，被称为“脱卤反应”。卤代反应的实例如在单一反应中：
Figure BPA00001349788700081
对于该实例来说，R是烷基，且X是卤素。
脱卤反应(烷基-脱卤反应)的实例是：
Figure BPA00001349788700082
对于该实例来说，R和R’是烷基，且X是卤素。
被称为“Cadiot Chodkiewicz”的反应利用亚铜(I)催化的末端炔与卤代炔的偶联提供了不对称二炔基化合物(Cadiot，P.；Chodkiewicz，W.《乙炔的化学》(Chemistry of Acetylenes)，Viehe，H.G主编，Marcel Dekker：New York，1969；pp 597-647)。反应的实例在下面的简单反应路线中：
Figure BPA00001349788700083
在该实例中，R和R’是烷基。
术语“氧化加成反应”用于过渡金属催化的、当存在σ键与金属的加成时的有机金属反应中。金属的氧化态改变+2。图示实例参见图6。在该实例中，R和R’是烷基，且X是卤素。
在过渡金属催化的有机金属反应中使用的术语“还原消除反应”是氧化加成反应的逆反应，其中存在σ键的离解以重新形成初始的有机金属复合物。金属的氧化态改变-2。图示实例参见图6。在该实例中，R和R’是烷基，且X是卤素。
术语“加成”用于指称具有双键的不饱和分子，其能够经历反应，由此从(例如)双键除去一对电子并用于向分子连接新的基团。例如，O-烷基-C-烷氧基加成将醛转变成缩醛(在本文中也称为缩醛作用)，如在本简单实例中：
Figure BPA00001349788700091
在该实例中，R和R’是烷基。
术语“亲核加成”是一种加成反应，其中通过加入亲核试剂产生两个新的共价键，将化学化合物的π键消除。亲核试剂可以是寻求亲电试剂例如质子的阴离子或自由电子。例如：
R-C≡C-C≡C-H+NaNH2→R-C≡C-C≡C:(-)Na(+)+NH3→R-C≡C-C≡C-Na+X-R’→R-C≡C-C≡C-R’
R和R’是烷基，且X是卤素。
在该实例中，因为乙炔化物阴离子是强有力的亲核试剂，它可以从原始烷基卤化物置换卤素离子，产生取代的二炔基化合物作为产物。
术语三键移位重排也称为异构化过程，通过该过程，一个分子被转变成具有完全相同的原子、但是其中这些原子被重排的另一个分子。当异构化过程在分子内发生时，它被认为是重排反应，这是一种有机反应，其中分子的碳骨架发生重排，产生初始分子的结构异构体。例如：
Figure BPA00001349788700101
术语“水解”被用作“缩合”的逆转或反向，所述“缩合”是其中两个分子片段相连以产生水分子。因此，两个相连的分子片段通常在酸存在下与水反应，将片段断裂成分离的片段。简单的实例是：
Figure BPA00001349788700102
在该实例中，R和R’是烷基。
术语“顺式”(Z)和“反式”(E)也指称具有相对于C＝C部分的构型的几何立体异构体。“顺式”在命名法中也称为Z，其将几何平面上的碳配置成使被取代的碳的组成成分位于平面的同一侧，如2-丁烯的实例中所看到的。例如：
Figure BPA00001349788700103
相反，“反式”在命名法中也称为E，其将几何平面上的碳配置成使被取代的碳的组成成分位于平面的相对侧，如反式2-丁烯的实例中所看到的。例如：
术语“对环境产生有益影响的”是指在合成反应中使用对环境产生较少负担的化学物质。这包括但不限于物理环境、个人工作环境等。例如，对于物理环境来说，重金属危险废物处理的问题，以及在个人工作环境中，工人暴露于所使用或产生的有毒化学物质，或气味浓度阈值公害。
术语“环境温度”是正在执行的过程周围的空气和/或环境的正常温度，在不施加任何异常热源的情况下，通常为20℃至27℃之间的温度。
术语“起始材料”是在每个反应步骤中用作反应物的化合物。当中间产物有意义时，这可以与中间产物互换使用。例如，如果化合物正在其上执行反应，它是反应物和起始材料。如果化合物是反应的结果，那么它不是起始材料，但是如果它被用于随后的反应步骤中，可以变成起始材料。
术语“保护基团”是官能团部分的化学修饰，以便在多步有机合成的后续化学反应中获得化学选择性。相反，当保护基团被移除以允许官能团活化时，这被称为去保护。例如，具有末端醛的化合物被转变成缩醛，以便醛在随后的能够修饰未保护醛的合成步骤中不可用于合成修饰。在随后的合成步骤后，缩醛被转变回末端醛，并可用作官能团。
术语“氧基”或“氧代”是氧或具有氧取代基的部分。
术语“卤代”和/或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“卤化物”是二元化合物，其一部分是卤素原子，且另一部分是电负性比卤素低的元素或原子团，以产生氟化物、氯化物、溴化物和碘化物。
术语“缩醛”是指碳原子被两个单键连接的氧例如烷氧基部分取代。
术语“醛”是指末端碳原子与氢原子成键并与氧原子成双键键合。
术语“烷基”是指饱和的脂族烃类原子团，包括1到16个碳原子的直链和支链基团。(C1到C6)烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
术语“烯基”是指包含2至16个碳、具有至少一个碳-碳双键的烷基部分。这种基团中的碳-碳双键可以位于沿着2至16个碳的链上能产生稳定化合物的任何位置。这样的基团可以包括所述烯基部分的E和Z异构体两者。这种基团的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、烯丙基和戊烯基。
当在本文中使用时，术语“炔基”是指包含2至16个碳原子、具有至少一个碳-碳三键的烷基部分。这种基团中的碳-碳三键可以位于沿着2至16个碳的链上能产生稳定化合物的任何位置。“内炔基”是其中三键成键碳对被发现位于碳链上的不是碳链末端的某个位置上的炔基。相反，“末端炔基”是其中三键成键碳对被发现位于碳链末端处的炔基。这种基团的实例包括但不限于乙炔、丙炔、1-丁炔、2-丁炔、1-戊炔、2-戊炔、1-己炔、2-己炔和3-己炔。
术语“链烷醛”是指包含2到16个碳、在末端具有醛的烷基部分。
术语“链烯醛”是指包含2到16个碳、在末端具有醛的烯基部分。
当在本文中使用时，术语“二炔基”是指包含4到16个碳原子并具有至少两个碳-碳三键的烷基部分。这种基团中的碳-碳三键可以位于沿着4至16个碳的链上能产生稳定化合物的任何位置。
当在本文中使用时，术语“烷氧基”是指O-烷基，其中所述烷基含有1至16个碳原子，并且是直链、支链或环状的。这种基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环戊氧基和环己氧基。
术语“环烯基”是指不饱和的单环结构，其具有总共5至8个碳环原子并在环中具有至少一个C＝C双键。这种基团的实例包括但不限于环戊烯基、环己烯基。
根据本发明的一个或多个实施方案，用于脐橙蛾信息素的合成方法显示在图1反应路线1中。根据图2中显示的本发明的实施方案，反应路线1a总的来说遵循反应路线1的途径I，步骤A是使用式1的化合物的反应，步骤B是使用式2
Figure BPA00001349788700132
的化合物的反应；步骤C是使用式3
Figure BPA00001349788700133
的化合物的反应；步骤D是使用式5a
Figure BPA00001349788700134
的化合物的反应；步骤E是使用式4
Figure BPA00001349788700135
的化合物并使用式5b的化合物的反应；步骤F是使用式6
Figure BPA00001349788700137
的化合物形成最终的式7
Figure BPA00001349788700138
的化合物的反应；其中：X和X’是卤素；Y是-OH；Y’是＝O；R1是[-CH2-]m烷基；R2和R4是-C≡CH炔基；R3是CH3-[CH2]n-烷基；R5是[-C≡C-]p炔基；R6是[-C≡C-]q炔基；R7是-C＝C-C＝C-、烯基、R8；W是-O-烷基、-O-R3、-O-CH2-CH3；R8是由结构表示的几何顺式构型；m独立地是5、6、7、8、9、10、11、12；n独立地是1、2、3；p独立地是1、2；并且q独立地是1、2。
在本发明的另一个实施方案中，X是氯；X’是溴；R1是[-CH2-]m；R2是-C≡CH；R3是CH3-[CH2]n-；R4是-C≡CH；R5是[-C≡C-]p；R6是[-C≡C-]q；R7是R8；R8是由结构
Figure BPA00001349788700142
表示的几何顺式构型；W是-O-CH2-CH3；m是10；n是1；p是1；q是2。
在图2反应路线1a和图3反应路线1b的步骤中，具有类似的重叠步骤，那些步骤被给予同样的字母和编号，以易于遵循合成途径。当两条途径分开时，使用其他字母和数字以显示那些步骤的序列。当在所显示的反应路线中有意义时，将使用字母和数字次序，但是不必定采用正常的字母或数字次序，正如在途径中看到的。根据图3反应路线1b中显示的本发明的实施方案，其总的来说遵循反应路线1的途径II，步骤A是使用式1
Figure BPA00001349788700143
的化合物的反应；步骤B是使用式2的化合物的反应；步骤G是使用式8a化合物
Figure BPA00001349788700145
的任选反应；步骤H是使用式3化合物和式8b化合物的反应；并且步骤F是使用式6化合物形成最终的式7化合物
Figure BPA00001349788700151
的反应；其中：X是卤素；Y是-OH；Y’是＝O；R1是[-CH2-]m或烷基；R3是CH3-[CH2]n-或烷基；R5是[-C≡C-]p或炔基；R6是[-C≡C-]q或炔基；R7是-C＝C-C＝C-、烯基或R8；W是-O-烷基、-O-R3或-O-CH2-CH3；R8是由结构
Figure BPA00001349788700152
表示的几何顺式构型；R9是-CH3或烷基；R10是≡C(-)、碳阴离子或去保护的碳；M是金属，例如但不限于钠、锂、钾、镁，其中M和R10一起可以形成盐；m独立地是5、6、7、8、9、10、11或12；n独立地是1、2或3；p独立地是1或2；q独立地是1或2。
在本发明的另一个实施方案中，X是氯；R1是[-CH2-]m；R2是-C≡CH；R3是CH3-[CH2]n-；R5是[-C≡C-]p；R6是[-C≡C-]q；R7是R8；W是-O-CH2-CH3；R8是由结构
Figure BPA00001349788700153
表示的几何顺式构型；R9是-CH3，R10是≡C(-)；M是钠；m是10；n是1；p是1；q是2。
本发明的其他实施方案描述在下面步骤中。
反应路线1：步骤A：
在图1反应路线1中显示的合成方法中，根据本发明的实施方案，公知并通常可获得的式(1)化合物，优选使用氧化反应并且最优选使用TEMPO氧化进行反应以形成式(2)化合物。式(1)化合物优选为卤代烷基醇、最优选为10-氯癸-1-醇，并且式(2)化合物优选为卤代链烷醛、最优选为10-氯癸-1-醛。
根据本发明的实施方案，图1反应路线1中显示的合成方法的步骤A，使用各种稀释剂来进行。适合的稀释剂事实上是所有惰性的有机溶剂。它们优选包括脂族、芳香族和任选被卤素取代的烃类，例如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、苯、石脑油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯和邻二氯苯；醚类，例如二乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚、四氢呋喃和二
Figure BPA00001349788700161
烷；酮类，例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮或甲基异丁基酮；酯类，例如乙酸甲酯或乙酸乙酯；腈类，例如乙腈或丙腈；酰胺类，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮，以及二甲亚砜、环丁砜或六甲基磷酰三胺。最优选情况下，稀释剂是乙酸乙酯。
根据本发明的实施方案，图1反应路线1中显示的合成方法的步骤A，使用各种试剂来进行。反应中适合的试剂是碱金属卤化物例如溴化钠、氯化钠和碘化钠，金属乙酸盐例如乙酸锂、乙酸钠或乙酸钾、优选为乙酸钠，以及碱金属次氯酸盐、优选为次氯酸钠。
根据本发明的实施方案，图1反应路线1中显示的合成方法的步骤A，优选使用催化剂进行，所述催化剂优选为环亚硝酰基叔胺，最优选为2，2，6，6-四甲基哌啶基氧。
根据本发明的实施方案，在图1反应路线1中的合成方法的步骤A中，反应温度可以在宽范围内变化。一般来说，步骤可以在0至35℃之间、优选在5至10℃之间进行。
根据本发明的实施方案，图1反应路线1中显示的合成方法的步骤A，一般在大气压力或微正压力下执行。然而，还考虑到了在高压或减压下操作也是可能的。
根据本发明的实施方案，为了执行图1反应路线1中的合成方法的步骤A，试剂一般以与起始材料近似等摩尔的量使用。但是，一种或两种试剂稍微过量或不足也是可能的。催化剂一般使用反应所需的较低摩尔量。处理通过本技术领域中已知的惯常方法进行(参考实施例1)。
反应路线1：步骤B
在图1反应路线1中显示的合成方法中，根据本发明的实施方案，式(2)化合物优选使用烷基化反应、最优选为O-烷基-C-烷氧基加成反应、特别优选为缩醛化反应进行反应，以形成式(3)化合物。式(2)化合物优选为卤代链烷醛、最优选为10-氯癸-1-醛，并且式(3)化合物优选为卤素取代和二烷氧基取代的烷基、最优选为10-氯-1，1-二乙氧基癸烷。
根据本发明的实施方案，图1反应路线1中显示的合成方法的步骤B，使用各种稀释剂来进行。适合的稀释剂事实上是所有惰性的有机溶剂。它们优选包括脂族、芳香族和任选被卤素取代的烃类，例如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、苯、石脑油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯和邻二氯苯；醚类，例如二乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚、四氢呋喃和二
Figure BPA00001349788700171
烷；酮类，例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮或甲基异丁基酮；酯类，例如乙酸甲酯或乙酸乙酯；腈类，例如乙腈或丙腈；酰胺类，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮，以及二甲亚砜、环丁砜或六甲基磷酰三胺。最优选情况下，稀释剂是乙酸乙酯。
根据本发明的实施方案，图1反应路线1中显示的合成方法的步骤B，使用各种试剂来进行。反应中适合的试剂是缩醛例如氯乙醛二甲基缩醛、乙醛二甲基缩醛，原甲酸三甲酯、原甲酸三烷基酯、最优选为原甲酸三乙酯，以及醇类例如甲醇、乙醇或异丙醇。
根据本发明的实施方案，图1反应路线1中显示的合成方法的步骤B，优选使用酸催化剂进行，所述酸催化剂优选为有机酸例如甲磺酸或对甲苯磺酸，最优选为对甲苯磺酸。
根据本发明的实施方案，在图1反应路线1中的合成方法的步骤B中，反应温度可以在宽范围内变化。一般来说，步骤可以在0至60℃之间、优选在15至25℃之间、最优选在环境温度下进行。
根据本发明的实施方案，图1反应路线1中显示的合成方法的步骤B，一般在大气压力或微正压力下执行。然而，还考虑到了在高压或减压下操作也是可能的。
根据本发明的实施方案，为了执行图1反应路线1中的合成方法的步骤B，试剂一般以与起始材料近似等摩尔的量使用。但是，试剂稍微过量或不足也是可能的。催化剂一般使用反应所需的较低摩尔量。处理通过本技术领域中已知的惯常方法进行(参考实施例1)。
反应路线1：途径I，步骤C
在图1反应路线1途径I步骤C中显示的合成方法中，根据本发明的实施方案，式(3)化合物，优选使用烷基化反应、更优选为炔基-脱卤反应进行反应，以形成式(4)化合物。途径I的实施方案也被称为反应路线1a。式(3)化合物优选为卤素取代和二烷氧基取代的烷基、最优选为10-氯-1，1-二乙氧基癸烷，并且式(4)化合物优选为二烷氧基取代的炔基、最优选为12，12-二乙氧基十二基-1-炔。
根据本发明的实施方案，图1反应路线1途径I中显示的合成方法的步骤C，使用各种稀释剂来进行。适合的稀释剂事实上是所有惰性的有机溶剂。它们优选包括脂族、芳香族和任选被卤素取代的烃类，例如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、苯、石脑油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯和邻二氯苯；醚类，例如二乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚、四氢呋喃和二
Figure BPA00001349788700181
烷；酮类，例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮或甲基异丁基酮；酯类，例如乙酸甲酯或乙酸乙酯；腈类，例如乙腈或丙腈；酰胺类，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮，以及二甲亚砜、环丁砜或六甲基磷酰三胺。最优选使用稀释剂二甲亚砜。
根据本发明的实施方案，图1反应路线1途径I中显示的合成方法的步骤C，使用各种试剂来进行。反应中适合的试剂是有机金属乙炔化物复合物，优选为乙炔锂、乙炔钠和乙炔钾复合物，最优选为乙炔锂、乙二胺复合物。
根据本发明的实施方案，图1反应路线1途径I中显示的合成方法的步骤C，优选使用催化剂进行，所述催化剂最优选金属卤化物、特别优选为碘化钠。
根据本发明的实施方案，在图1反应路线1途径I中的合成方法的步骤C中，反应温度可以在宽范围内变化。一般来说，步骤可以在10至60℃之间、优选在20至40℃之间、最优选在30℃下进行。
根据本发明的实施方案，图1反应路线1途径I中显示的合成方法的步骤C，一般在大气压力或微正压力下执行。然而，还考虑到了在高压或减压下操作也是可能的。
根据本发明的实施方案，图1反应路线1途径I中的合成方法的步骤C，收率可以在宽范围内变化。优选情况下范围大于50％，最优选情况下范围大于76％，特别优选情况下范围大于90％，并且非常特别优选情况下大于93％。
根据本发明的实施方案，为了执行图1反应路线1途径中的合成方法的步骤C，试剂一般以与起始材料近似等摩尔的量使用。但是，试剂稍微过量或不足也是可能的。催化剂一般使用反应所需的较低摩尔量。处理通过本技术领域中已知的惯常方法进行(参考实施例1)。
反应路线1：途径I，步骤D
在图1反应路线1中显示的合成方法中，根据本发明的实施方案，式(5a)化合物优选使用取代反应、最优选使用卤代反应进行反应，以形成式(5b)化合物。式5(a)化合物优选为炔基、最优选为1-丁炔，并且式5(b)化合物优选为卤代炔基、最优选为1-溴丁-1-炔。
根据本发明的实施方案，图1反应路线1途径I中显示的合成方法的步骤D，使用各种稀释剂来进行。适合的稀释剂事实上是所有惰性的有机溶剂。它们优选包括脂族、芳香族和任选被卤素取代的烃类，例如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、苯、石脑油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯和邻二氯苯；醚类，例如二乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚、四氢呋喃和二烷；酮类，例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮或甲基异丁基酮；酯类，例如乙酸甲酯或乙酸乙酯；腈类，例如乙腈或丙腈；酰胺类，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮，以及二甲亚砜、环丁砜或六甲基磷酰三胺。优选情况下，稀释剂是水。
根据本发明的实施方案，图1反应路线1途径I中显示的合成方法的步骤D，使用各种试剂来进行。反应中适合的试剂是碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾，最优选为氢氧化钾；以及卤素例如氯、碘和溴，优选为溴或氯，最优选为溴。
根据本发明的实施方案，在图1反应路线1途径I中的合成方法的步骤D中，反应温度可以在宽范围内变化。一般来说，步骤可以在10至85℃之间、优选在15至25℃之间、最优选在环境温度下进行。
根据本发明的实施方案，图1反应路线1途径I中显示的合成方法的步骤D，一般在大气压力或微正压力下执行。然而，还考虑到了在高压或减压下操作也是可能的。
根据本发明的实施方案，为了执行图1反应路线1途径I中的合成方法的步骤D，试剂一般以与起始材料近似等摩尔的量使用。但是，含卤素试剂稍微过量或不足并且金属氢氧化物极大过量也是可能的。处理通过本技术领域中已知的惯常方法进行(参考实施例1)。
反应路线1：途径I步骤E
在图1反应路线1途径I中显示的合成方法的步骤E中，根据本发明的实施方案，式(5b)化合物与式(4)化合物优选使用氧化加成和还原消除反应的循环、最优选使用Cadiot-Chodkiewicz反应进行反应，以形成式(6)化合物。式(5b)化合物优选为卤代炔基、最优选为1-溴丁-1-炔，且式(4)化合物优选为二烷氧基取代的炔基、最优选为12，12-二乙氧基十二基-1-炔。式(6)化合物优选为二烷氧基取代的二炔基化合物，最优选为16，16-二乙氧基十六基-3，5-二炔。
根据本发明的实施方案，图1反应路线1途径I中显示的合成方法的步骤E，使用各种稀释剂来进行。适合的稀释剂事实上是所有惰性的有机溶剂。它们优选包括脂族、芳香族和任选被卤素取代的烃类，例如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、苯、石脑油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯和邻二氯苯；醚类，例如二乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚、四氢呋喃和二
Figure BPA00001349788700211
烷；酮类，例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮或甲基异丁基酮；酯类，例如乙酸甲酯或乙酸乙酯；腈类，例如乙腈或丙腈；酰胺类，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮，以及二甲亚砜、环丁砜或六甲基磷酰三胺；醇类例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇。优选情况下，稀释剂是甲醇和甲基叔丁基醚。
根据本发明的实施方案，图1反应路线1途径I中显示的合成方法的步骤E，使用各种试剂来进行。反应中适合的试剂是单胺类(伯胺或烷基羟胺)例如N-甲基或N-乙基羟胺、最优选为盐酸羟胺，以及碱性烷基胺例如乙胺、三乙胺、丙胺，优选为正丙胺。
根据本发明的实施方案，图1反应路线1途径I中显示的合成方法的步骤E，优选使用催化剂进行，所述催化剂最优选为金属卤化物、特别优选为氯化亚铜(I)。
根据本发明的实施方案，在图1反应路线1途径I中的合成方法的步骤E中，反应温度可以在宽范围内变化。一般来说，步骤可以在-40至25℃之间、优选在0至-20℃之间、最优选在约0℃和约-20℃下进行。
根据本发明的实施方案，图1反应路线1途径I中显示的合成方法的步骤E，一般在大气压力或微正压力下执行。然而，还考虑到了在高压或减压下操作也是可能的。
根据本发明的实施方案，为了执行图1反应路线1途径I中的合成方法的步骤E，试剂一般以与起始材料相比摩尔过量使用。催化剂一般使用反应所需的较低摩尔量。处理通过本技术领域中已知的惯常方法进行(参考实施例1)。
根据本发明的实施方案，图1反应路线1途径I中的合成方法的步骤E，收率可以在宽范围内变化。优选情况下范围大于50％，最优选情况下范围大于约76％，特别优选情况下范围大于87％。
反应路线1：途径II步骤G
在图1反应路线1途径II中显示的合成方法中，步骤G是基于式(8b)化合物的可商购性、合成的需要等的本发明实施方案的任选步骤。途径II的实施方案也被称为反应路线1b。式(8a)化合物优选使用三键移位重排反应、最优选使用异构化反应进行反应，以形成式(8b)化合物。式(8a)化合物优选为内炔、最优选为2，4-己二炔，且式(8b)化合物优选为末端炔、最优选为1，3-己二炔。
根据本发明的实施方案，图1反应路线1途径II中显示的合成方法的步骤G，使用各种稀释剂来进行。适合的稀释剂事实上是所有惰性的有机溶剂。它们优选包括脂族、芳香族和任选被卤素取代的烃类，例如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、苯、石脑油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯和邻二氯苯；醚类，例如二乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚、四氢呋喃和二
Figure BPA00001349788700231
烷；酮类，例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮或甲基异丁基酮；酯类，例如乙酸甲酯或乙酸乙酯；腈类，例如乙腈或丙腈；酰胺类，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮，以及二甲亚砜、环丁砜或六甲基磷酰三胺。最优选情况下，使用醚稀释剂。
根据本发明的实施方案，图1反应路线1途径II中显示的合成方法的步骤G，使用各种试剂来进行。反应中适合的试剂是碱，例如碱金属氨基化合物强碱氨基钠和3-氨基丙基氨基钾，优选为氨基钠。
根据本发明的实施方案，在图1反应路线1途径II中的合成方法的步骤G中，反应温度可以在宽范围内变化。一般来说，步骤可以在-10至50℃之间、优选在0至20℃之间、最优选在10℃下进行。
根据本发明的实施方案，图1反应路线1途径II中显示的合成方法的步骤G，一般在大气压力或微正压力下执行。然而，还考虑到了在高压或减压下操作也是可能的。
根据本发明的实施方案，图1反应路线1途径II中的合成方法的步骤G，收率可以在宽范围内变化。优选情况下范围大于50％，最优选情况下范围大于76％，特别优选情况下范围大于90％。
根据本发明的实施方案，为了执行图1反应路线1途径II中的合成方法的步骤G，试剂一般以与起始材料近似等摩尔的量使用。但是，试剂稍微过量或不足也是可能的。处理通过本技术领域中已知的惯常方法进行(参见C.A.Brown和A.Yamashita(1975)，“有机反应中的似盐型氢化物和超级碱。IX.乙炔拉链结构。炔类使用3-氨基丙基氨基钾的极为容易的反热力学多位置异构化”(Saline hydrides and superbases in organic reactions.IX.Acetylene zipper.Exceptionally facile contrathermodynamic multipositional isomerization of alkynes with potassium 3-aminopropylamide)，J.Am.Chem.Soc.97(4)：891-892)。
反应路线1：途径II步骤H
在图1反应路线1途径II中显示的合成方法的步骤H中，根据本发明的实施方案，式(3)化合物与式(8b)化合物、优选使用亲和加成反应进行反应，以形成式(6)化合物。该反应任选与步骤G的反应原位进行。式(3)化合物优选为卤素取代和二烷氧基取代的烷基、最优选为10-氯-1，1-二乙氧基癸烷，式(8b)化合物优选为末端炔基化合物、最优选为1，3-己二炔，式(6)化合物优选为二烷氧基取代的二炔基化合物、最优选为16，16-二乙氧基十六基-3，5-二炔。
根据本发明的实施方案，图1反应路线1途径II中显示的合成方法的步骤H，使用各种稀释剂来进行。适合的稀释剂事实上是所有惰性的有机溶剂。它们优选包括脂族、芳香族和任选被卤素取代的烃类，例如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、苯、石脑油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯和邻二氯苯；醚类，例如二乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚、四氢呋喃和二
Figure BPA00001349788700241
烷；酮类，例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮或甲基异丁基酮；酯类，例如乙酸甲酯或乙酸乙酯；腈类，例如乙腈或丙腈；酰胺类，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮，以及二甲亚砜、环丁砜或六甲基磷酰三胺。优选情况下，使用氨稀释剂、最优选使用醚稀释剂。
根据本发明的实施方案，图1反应路线1途径II中显示的合成方法的步骤H，使用各种试剂来进行。反应中适合的试剂是碱，例如碱金属氨基化合物强碱氨基钠、氨基锂、氨基钾、氨基镁和3-氨基丙基氨基钾，优选为氨基钠。
根据本发明的实施方案，在图1反应路线1途径II中的合成方法的步骤H中，反应温度可以在宽范围内变化。一般来说，步骤可以在-10至50℃之间、优选在0至20℃之间、最优选在10℃下进行。
根据本发明的实施方案，图1反应路线1途径II中显示的合成方法的步骤H，一般在大气压力或微正压力下执行。然而，还考虑到了在高压或减压下操作也是可能的。
根据本发明的实施方案，图1反应路线1途径II中的合成方法的步骤H，收率可以在宽范围内变化。优选情况下范围大于50％，最优选情况下范围大于76％，特别优选情况下范围大于85％。
根据本发明的实施方案，为了执行图1反应路线1途径II中的合成方法的步骤H，试剂一般以与起始材料近似等摩尔的量使用。但是，试剂稍微过量或不足也是可能的。处理通过本技术领域中已知的惯常方法进行。
反应路线1：步骤F
在图1反应路线1中显示的合成方法中，根据本发明的实施方案，式(6)化合物优选使用还原反应和水解反应、更优选使用炔烃还原反应和缩醛水解反应进行反应，以形成式(7)化合物。式(6)化合物优选为二烷氧基取代的二炔基化合物、最优选为16，16-二乙氧基十六基-3，5-二炔，并且式(7)化合物优选为脐橙螟性引诱信息素、更优选为信息素的顺-顺异构体、特别优选为(Z，Z)-11，13-十六基二烯-1-醛。
根据本发明的实施方案，图1反应路线1中显示的合成方法的步骤F，使用各种稀释剂来进行。适合的稀释剂事实上是所有惰性的有机溶剂。它们优选包括脂族、芳香族和任选被卤素取代的烃类，例如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、苯、石脑油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯和邻二氯苯；醚类，例如二乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚、四氢呋喃和二
Figure BPA00001349788700261
烷；酮类，例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮或甲基异丁基酮；酯类，例如乙酸甲酯或乙酸乙酯；腈类，例如乙腈或丙腈；酰胺类，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮，以及二甲亚砜、环丁砜或六甲基磷酰三胺。优选情况下，稀释剂是四氢呋喃。
根据本发明的实施方案，图1反应路线1中显示的合成方法的步骤F，使用各种试剂来进行。反应中适合的试剂是烯烃例如2-甲基丙烯、2-丁烯、2-甲基丁烯和环烯基化合物例如环戊烯、环己烯、环庚烯和环辛烯，最优选为环己烯；有机金属复合物例如硼烷复合物，包括硼烷-THF、硼烷-甲基硫化物和硼烷-胺复合物，优选为硼烷-N，N-二乙基苯胺；弱酸例如甲酸、三氟乙酸和乙酸，优选为冰醋酸；以及强含水酸例如HCl或硫酸、优选为硫酸，或金属四氟硼酸盐复合物例如四氟硼酸铜(II)或氟硼化钠(sodium borofluoride)。
在使用硼烷-N，N-二乙基苯胺的优选实施方案中，出人意料的益处是试剂的储存稳定性、缺少讨厌的气味和高效反应。尽管硼烷-THF在环境温度下储存几个月后不稳定，但DEANB在环境温度下长期稳定。DEANB不具有例如使用硼烷-甲基硫化物情况下的讨厌气味。DEANB提供与可选方案例如硼烷-THF相当的或更好的高立体特异性产物收率。DEANB作为通常可商购的产品，获得时具有比可供选择的硼烷例如硼烷-THF(1M)更高的摩尔强度(5.6M)，其允许在反应溶液中更有效地利用较高浓度。另一种效能是DEANB的反应性。这允许使用几乎化学计量的量的试剂(2∶1)以形成二环己基硼烷，与其相比，硼烷-THF要求过量。
根据图1反应路线1步骤F的本发明的实施方案，使用有机金属还原剂联合水解试剂例如强含水酸或金属氟硼酸盐复合物，允许在化合物中进行二炔还原和缩醛水解这两种转化的组合，提高了效率。此外，使用金属氟硼酸盐复合物允许最终转化步骤获得更高收率。
根据本发明的实施方案，在图1反应路线1中的合成方法的步骤F中，反应温度可以在宽范围内变化。一般来说，步骤可以在-10至80℃之间、优选在5至60℃之间、最优选在约5℃和约60℃下进行。
根据本发明的实施方案，图1反应路线1中显示的合成方法的步骤F，一般在大气压力或微正压力下执行。然而，还考虑到了在高压或减压下操作也是可能的。
根据本发明的实施方案，为了执行图1反应路线1中的合成方法的步骤H，试剂一般以与起始材料相比摩尔过量来使用。处理通过本技术领域中已知的惯常方法进行(参考实施例1)。在通用的处理中，最终产物与其他合成成分的分离或离析，也称为纯化，可以使用常用技术来进行，例如在硅胶上浓缩、正相LC、反相HPLC、蒸馏或结晶。用于分离的结晶技术可以使用加成盐例如亚硫酸氢钠。纯化的终产物可以保持作为加成盐，以产生更稳定的产物。加成盐可以随后通过施加碱来除去。结晶可能是有利的，因为它不像蒸馏那样加热，使热敏感性产物较少降解。
根据实施方案，图1反应路线1中的合成方法的步骤F，收率可以在宽范围内变化。优选情况下范围大于50％，最优选情况下范围大于约76％，并且特别优选情况下范围大于87％。
本发明的实施方案的合成方法允许终产物用于捕获昆虫的方法、吸引昆虫害虫的方法、破坏交配的方法中，如美国专利申请2006/0280765中所述，并且可以与来自Ando I型和II型的其他信息素混合，用于同样目的。
本发明的实施方案的合成方法允许使用合成试剂盒，其可以包括本文所述的所有需要的试剂、本文所述的稀释剂、本文所述的所有中间体和起始材料，以及执行本文所述的反应步骤的任何需要的器具。
下面用于执行本发明的具体实施方案的实施例，提供其的目的仅仅是说明，而不打算以任何方式限制本发明的范围。
用于实施例的方法
下面实施例的化合物的结构和纯度，通过质子磁共振光谱术(1HNMR)和气相色谱(GC)验证。
质子磁共振(1H NMR)光谱使用在300兆赫(MHz)的场强下运行的Varian Mercury系统光谱仪，使用300兆赫测定。化学位移以相对于内标四甲基硅烷向低磁场偏离的百万分率(ppm)为单位报告。可选地，1H NMR光谱用剩余质子溶剂信号表示：CHCl3＝7.26ppm。峰多重性命名如下：s＝单线；d＝二重峰；dd＝双二重峰；t＝三重峰；q＝四重峰；qn＝五重峰；br＝宽峰；m＝多重峰。耦合常数单位为赫兹。GC色谱图在装有SPTM-2380 30m x 0.52mm x 0.20μm柱(SP)或HP-Ultra 2 25m x 0.20mm x 0.33μm柱(HP)的5890 Series II Hewlett Packard系统上运行。除非另有陈述，否则从40℃维持2分钟开始，将10℃/min的梯度运行25分钟，并使温度升高到最多250℃保持2分钟。水含量使用Karl Fisher(KF)装置估算。保留时间(Rt)以分钟为单位给出。除非另有陈述，否则所有反应在隔膜密封的烧瓶中，在微氮气正压下执行。所有商购试剂以从其相应供应商(Su)获得时的状态使用。在本文中使用了下面的缩写：DEANB(硼烷-N，N-二乙基苯胺复合物)；NaBr(溴化钠)；NaOAc(乙酸钠)；NaOCl(次氯酸钠)；NaHCO3(碳酸氢钠)；NaHSO3(硫酸氢钠)；NaI(碘化钠)；KOH(氢氧化钾)；Br2(溴)；N2(氮气)；MTBE(甲基叔丁基醚)；HONH2·HCl(盐酸羟胺)；CuCl(氯化亚铜)；H2SO4(硫酸)；DMSO(二甲亚砜)；MeOH(甲醇)；THF(四氢呋喃)；EtOAc(乙酸乙酯)；min.或min(分钟)；h(小时)。
实施例1
实施例1的通用合成反应路线参见图7。
实施例1：步骤A
Figure BPA00001349788700291
向10-氯癸醇1(20.0g，103.77mMol，Su：Laviana(Lot：T-1094001)、NaBr(8.33g，80.94mMol，PA试剂，Su：Acros)、NaOAc.3H2O(21.18g，155.66mMol，ACS试剂，Su：Aldrich)和2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基(TEMPO)(162mg，1.04mMol(98％醇)，Su：Acros)在H2O(40ml，自来水)和EtOAc(120ml，ACS试剂，Pharmco/AAPER)中的溶液，逐滴加入NaOCl(100ml，115.19mMol，7.11％w/v溶液，Su：Aldrich)，同时将内部温度维持在低于10℃并进行机械搅拌。NaOCl的浓度通过滴定法测定。反应进程通过GC监测，并且当残留的起始醇1＜3A％时，认为反应完成。在5℃搅拌2小时后，将水(60ml，H2O，蒸馏水)加到反应混合物中以淬灭反应，并且如果需要，使用NaHSO3水溶液(～1.0ml，2.0M)破坏剩余的NaOCl。使用KI-淀粉试纸(Su：Fisher Scientific)检查残余NaOCl。在相分离后使用EtOAc(50ml)提取水相。将合并的有机层用H2O(120ml)洗涤。将得到的有机相在减压下(釜温度～35℃)浓缩至～50ml的体积。向其中加入新鲜EtOAc(100ml)，然后在减压下(釜温度～35℃)浓缩至50ml的终体积。该得到的溶液的水含量通过Karl Fisher方法检查(如果需要进行重复KF＜0.4％)，并将淡黄色溶液不经进一步纯化直接使用。GC：SP柱，起始条件50℃(1.0min)，然后以10℃/min的速率升温至250℃，并在250℃保持1分钟，10-氯癸醇1的Rt＝11.8min，10-氯癸醛2的Rt＝10.3min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.77(t，J＝1.7Hz，1H)，3.53(t，J＝6.7Hz，2H)，2.43(dt，J＝7.5Hz，J＝1.7Hz，2H)，1.77(qn，J＝7.5Hz，2Hz)，1.63(m，J＝7.2Hz，2H)，1.42(m，J＝7.2Hz，2H)，1.30(br s，8H)。
实施例1：步骤B
在环境温度下，在N2覆盖下，向10-氯癸醛2在EtOAc的溶液(50ml，103.77mMol，Su：来自步骤A)中加入单水合对甲苯磺酸(200mg，1.04mMol，(99％)Su：Acros)和原甲酸三乙酯(19ml，114.15mMol(98％)，Su：Acros)。通过GC监测反应的化合物2消耗(通过GC确定化合物2＜2.0面积％)。在环境温度下搅拌3小时后，将H2O(50ml)和饱和NaHCO3水溶液(50ml)倾入反应混合物以淬灭反应。在相分离后用EtOAc(50ml)提取水层。将合并的有机相用H2O(50ml)和(50ml)溶液洗涤。将得到的有机相在减压下(釜温度～35℃)浓缩至50ml的体积。向其中加入新鲜EtOAc(100ml)，然后在减压下(釜温度～35℃)浓缩至50ml的终体积。通过Karl Fisher方法检查水含量(如果需要进行重复KF＜0.4％)。将得到的溶液在减压下(釜温度～35℃)浓缩至达到恒重(～28g)。得到的浅黄色油状物不用进一步纯化即可使用。GC：SP柱，起始条件50℃(1.0min)，然后以10℃/min的速率升温至250℃，并在250℃下保持1分钟，Rt：10-氯癸醛2为10.3min，10-氯-1，1-二乙氧基癸烷3为9.9min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ4.48(t，J＝5.93，1H)，3.6(m，J＝7.03Hz，2H)，3.53(t，J＝6.8Hz，2H)，3.5(q，J＝7.03Hz，2H)，1.76(qn，J＝6.85Hz，2H)，1.6(m，J＝6.85Hz，2H)，1.4(m，J＝6.85Hz，2H)，1.29(br s，10H)，1.20(t，J＝7.03Hz，6H)。
实施例1：步骤C
Figure BPA00001349788700311
向乙炔锂、乙二胺复合物(13.8g，134.90mMol，(90％)Su：Aldrich)和NaI(0.78g，5.19mMol，(99+％)，Su：Acros)在DMSO(100ml无水(99.7％)Su：Acros)中的深色溶液加入10-氯-1，1-二乙氧基癸烷3(27.48g，103.77mMol Su：来自步骤B)，同时将反应温度维持在约30℃，并在N2覆盖下进行。将加料漏斗用DMSO(15ml，无水，Su：Acros)冲洗。通过GC监测溶液的化合物3消耗(通过GC测定化合物3＜2.0面积％)。在30℃下搅拌4小时后，将H2O(200ml)加入到反应化合物中以淬灭反应。将水层用庚烷(2x 200ml)提取。在相分离后，将有机层逐一通过Celite
Figure BPA00001349788700312
521塞(15g，Su：Sigma-Aldrich)过滤。将合并的滤液使用H2O(100ml)和盐水(50ml)洗涤。该有机溶液中的水通过在正常条件下共沸蒸馏，利用添加和移除庚烷来除去(如果需要进行重复，直到KF＝～0.2％)。将得到的溶液在减压下(釜温度～35℃)浓缩，得到24.6g作为琥珀色液体的12，12-二乙氧基十二基-1-炔4(从步骤A到C，在C后收率为93％)。该材料不用进一步纯化即可使用。GC：SP柱；Rt：10-氯-1，1-二乙氧基癸烷3为12.2min，Rt：12，12-二乙氧基十二基-1-炔4为11.1min(＜5面积％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ4.48(t，J＝5.60，1H)，3.6(m，J＝7.07Hz，2H)，3.5(m，J＝7.07Hz，2H)，2.18(dt，J＝7.10，2.80Hz，2H)，1.94(t，J＝2.60Hz，1H)，1.6(m，2H)，1.52(qn，J＝7.2Hz，2H)，1.4(m，2H)，1.29(br s，10H)，1.20(t，J＝7.00Hz，6H)。
实施例1：步骤D
Figure BPA00001349788700313
在环境温度下向KOH(88.0g，1.57Mole，片状，90+％，Su：Aldrich)在H2O(400ml，蒸馏水)的溶液加入Br2(17.5ml，340mMole，试剂级，Su：Aldrich)。在带有用于分散气体的烧结管的Dreschel瓶(洗瓶)中的该溴化/溴酸钾溶液中，在环境温度下鼓泡通入1-丁炔5a(5.4g，99.83mMol，98+％，Su：Aldrich)，直到该水性溶液的浅黄色转为无色。将得到的水性溶液用MTBE(200ml，ACS试剂，Su：Pharmco/AAPER)提取。在分离水层和有机层后，通过常规蒸馏(蒸馏收集器温度：最高60℃，釜温度～85℃)除去有机溶剂(～175ml)，得到1-溴丁炔5b在MTBE中的浅黄色溶液。GC：HP柱，等温35℃(10min)，Rt：4.92min，1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.22(q，J＝7.50，2H)，1.15(t，J＝7.50Hz，3H)。
实施例1：步骤E
Figure BPA00001349788700321
在0℃和N2覆盖下，向盐酸羟胺(7.6g，117.8mMol，99％，Su：Aldrich)和氯化亚铜(0.39g，3.93mMol，97％，Su：Aldrich)在MeOH(80ml，试剂ACS，Su：Pharmco/AAPER)中的悬浮液加入正丙胺(20ml，243.27mMol，98％，Su：Aldrich)。搅拌15分钟后，加入12，12-二乙氧基十二基-1-炔4(10g，39.3mMol，Su：来自步骤C)在MeOH(10ml)中的溶液，并将加料漏斗用MeOH(5ml)清洗。在搅拌15分钟后，将得到的透明溶液冷却到-20℃。在3小时内逐滴加入1-溴丁炔5b在MTBE中的溶液(10.7ml，4.4M，47.2mMol，Su：来自步骤D)，同时维持温度低于-20℃。监测反应中12，12-二乙氧基十二基-1-炔4的消耗(通过GC测定＜3.0面积％)。2小时后，将得到的反应混合物直接用庚烷(3x 200ml)提取。将提取的庚烷层通过硅胶垫(10g，重力级，Su：Silicycle)。在减压下除去溶剂以浓缩二炔6(10.5g，87％收率，通过GC测定97.8面积％)。该物质不用进一步纯化即可使用。GC：SP柱；12，12-二乙氧基十二基-1-炔4(＜3面积％)的Rt：11.1min，16，16-二乙氧基十六基-3，5-二炔6的Rt：16.8min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ4.48(t，J＝5.85，1H)，3.6(m，J＝7.10Hz，2H)，3.5(m，J＝7.10Hz，2H)，2.26(m，J＝7.50Hz，2H)，1.6(m，2H)，1.5(m，2H)，1.4～1.25(br，12H)，1.20(t，J＝7.05Hz，6H)，1.15(t，J＝7.50Hz，3H)。
实施例1：步骤F
Figure BPA00001349788700331
在～5℃和N2覆盖下，向环己烯(10.6ml，104.84mMol，99％，Su：J-Star Research)在THF(20ml{+/-0.2ml}，蒸馏过的，Su：Pharmco/AAPER)中的溶液加入DEANB(9.1ml，51.39mMol，Su：Aldrich)。在搅拌2小时后，加入16，16-二乙氧基十六基-3，5-二炔6(6.3g，20.56mMol Su：来自步骤E)，同时维持温度在～5℃。在～5℃下监测溶液～2.5小时，直到透明。将溶液在环境温度下搅拌4小时。通过GC监测溶液中化合物6的消耗(通过GC测定化合物6＜2.0面积％)。加入冰醋酸(15.0ml，261mMol，ACS级，Su：Pharmco/AAPER)。在环境温度下搅拌4小时后监测溶液直到无色。加入硫酸水溶液(100ml，4.0M，Su：Aldrich)，并将得到的溶液在60℃搅拌2小时。在冷却到环境温度后，将溶液用庚烷(2x 100ml)提取。将合并的有机层分别用H2O(100ml)和饱和NaHCO3水溶液(100ml，Su：J-Star Research)洗涤。在除去溶剂后获得粗产物(9.5g)。将该粗产物重新溶解在庚烷(100ml)中，并搅拌加入H2O(100ml)。在搅拌4小时并进行相分离后，将有机层通过硅胶垫(6.3g，重力级，Su：Silicycle)过滤并浓缩，得到粗品化合物7(5.4g，收率83％)。在129～130℃/0.65mmHg下真空蒸馏得到化合物7(1.55g，该步骤收率32％)。GC：SP柱，Rt：(11Z，13Z)-11，13-十六基二烯-1-醛7为14.3min，16，16-二乙氧基十六基-3，5-二炔6(＜3面积％)为16.8min，如图4中所示。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.77(t，J＝1.95Hz，1H)，6.23(m，2H)，5.44(m，2H)，2.42(dt，J＝7.27，1.80Hz，2H)，2.18(m，4H)，1.63(m，J＝7.35Hz，2H)，1.4～1.25(宽，12H)，1.00(t，J＝7.50Hz，3H)。
通过图5中显示的GC以及通过1H NMR，发现通过上述合成获得的化合物7与CAS编号为71317-73-2的标准脐橙螟信息素(Z，Z)-11，13-十六基二烯-1-醛一致。
尽管已经在各种实施方案、优选实施方案、具体实施方案、具体实例及其应用方面对本发明进行了描述，但应该理解，本发明不受上面详细描述的限制，而是由权利要求及其等价物所定义。本技术领域的专业人员可以对其进行大量修改和改变，而不背离在权利要求书中提出的本发明的范围。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.用于合成(Z，Z)-11，13-十六基二烯-1-醛的方法，所述方法由下列步骤构成：
a.将起始材料10-氯癸-1-醇与2，2，6，6-四甲基哌啶基氧在溴化钠、乙酸钠和次氯酸钠存在下在水和乙酸乙酯中反应，以形成10-氯癸醛；
b.将10-氯癸醛与原甲酸三乙酯在对甲苯磺酸存在下在乙酸乙酯中反应，以形成10-氯-1，1-二乙氧基癸烷；
c.任选地将2，4-己二炔与氨基钠在二乙醚存在下反应，以形成1，3-己二炔；
d.将1，3-己二炔与10-氯-1，1-二乙氧基癸烷在氨基钠和二乙醚存在下反应，以形成16，16-二乙氧基十六基-3，5-二炔；和
e.将16，16-二乙氧基十六基-3，5-二炔与环己烯和硼烷-N，N-二乙基苯胺复合物，在THF、乙酸和选自硫酸、四氟硼酸铜(II)和氟硼化钠的试剂中反应，以形成(Z，Z)-11，13-十六基二烯-1-醛。
2.用于合成式7R3-R7-R1-Y’(7)的性引诱信息素的方法，所述方法包括：
在步骤A中生产式Y’-R-X(2)的化合物，其中步骤A包括对式Y-R1-X(1)的化合物进行氧化反应；
在步骤B中生产式(3)
Figure FPA00001349788100011
的化合物，其中步骤B包括对(2)进行烷基化反应；以及
在步骤F中生产式R3-R7-R1-Y’(7)的最终化合物，其中步骤F包括对式(6)
Figure FPA00001349788100012
的起始化合物进行还原反应和水解反应，
其中：
X是卤素，
Y是-OH，
Y’是＝O，
R1是[-CH2-]m或烷基，
R3是CH3-[CH2]n-或烷基，
R5是[-C≡C-]p或炔基，
R6是[-C≡C-]q或炔基，
R7是-C＝C-C＝C-、烯基或R8，
W是-O-烷基、-O-R3或-O-CH2-CH3，
R8是由结构
Figure FPA00001349788100021
表示的几何顺式构型，
R9是-CH3或烷基，
R10是≡C(-)、碳阴离子或去质子化的碳，
M是金属钠、锂、钾或镁，其中M和R10一起可以形成盐，
m独立地是5、6、7、8、9、10、11或12，
n独立地是1、2或3，
p独立地是1或2，和
q独立地是1或2。
3.权利要求2的方法，其中步骤A的所述氧化反应是TEMPO氧化反应。
4.权利要求2的方法，其中步骤B的所述烷基化反应是O-烷基-C烷氧基加成反应。
5.权利要求2的方法，其中步骤F的所述还原反应和所述水解反应是炔还原反应和缩醛水解反应。
6.权利要求2的方法，其还包括：
在步骤H中产生式(6)的化合物，其中步骤H包括将(3)与式R3-R5-R10-M(8b)的化合物进行反应。
7.权利要求6的方法，其中步骤H包括亲核加成反应。
8.权利要求2的方法，其还包括：
在步骤C中产生式(4)
Figure FPA00001349788100031
的化合物，其中步骤C包括对(3)进行烷基化反应；以及
在步骤E中产生式(6)的化合物，其中步骤E包括将(4)与式R3-R5-X(5b)的化合物进行反应。
9.权利要求8的方法，其中步骤C的所述烷基化反应是炔基-脱卤反应。
10.权利要求8的方法，其中步骤E包括氧化加成和还原消除的循环。
11.权利要求8的方法，其中步骤E包括Cadiot-Chodkiewicz反应。
12.权利要求2的方法，其中(1)包括卤代烷基醇。
13.权利要求2的方法，其中(1)包括10-氯癸-1-醇。
14.权利要求2的方法，其中(2)包括卤代链烷醛。
15.权利要求2的方法，其中(2)包括10-氯癸醛。
16.权利要求2的方法，其中(3)包括卤素取代和二烷氧基取代的烷基。
17.权利要求2的方法，其中(3)包括10-氯-1，1-二乙氧基癸烷。
18.权利要求2的方法，其中(6)包括二烷氧基取代的二炔基化合物。
19.权利要求2的方法，其中(6)包括16，16-二乙氧基十六基-3，5-二炔。
20.权利要求2的方法，其中(7)是(Z，Z)-11，13-十六基二烯-1-醛。
21.权利要求6的方法，其中(8b)包括末端二炔基化合物。
22.权利要求6的方法，其中(8b)包括1，3-己二炔。
23.权利要求6的方法，其中(8b)从式R9-R6-R9(8a)的化合物通过异构化反应合成。
24.权利要求23的方法，其中(8a)包括内二炔基化合物。
25.权利要求23的方法，其中(8a)是2，4-己二炔。
26.权利要求8的方法，其中(5b)包括1-溴丁-1-炔。
27.权利要求8的方法，其中(5b)从式R3-R4(5a)的化合物通过卤化反应合成。
28.权利要求25的方法，其中(5a)包括1-丁炔。
29.权利要求8的方法，其中(4)包括二烷氧基取代的炔基化合物。
30.权利要求8的方法，其中(4)包括12，12-二乙氧基十二基-1-炔。
31.用于合成(Z，Z)-11，13-十六基二烯-1-醛的方法，所述方法由下列步骤构成：
将起始材料10-氯癸-1-醇与2，2，6，6-四甲基哌啶基氧在溴化钠、乙酸钠和次氯酸钠存在下在水和乙酸乙酯中进行反应，以形成10-氯癸醛；
将10-氯癸醛与原甲酸三乙酯在对甲苯磺酸存在下在乙酸乙酯中进行反应，以形成10-氯-1，1-二乙氧基癸烷；
将10-氯-1，1-二乙氧基癸烷与乙炔锂、乙二胺复合物在碘化钠和二甲亚砜存在下进行反应，以形成12，12-二乙氧基十二基-1-炔；
任选地将1-丁炔与溴在氢氧化钾和水中进行反应，以形成1-溴丁-1-炔；
将在盐酸羟胺中的12，12-二乙氧基十二基-1-炔与在正丙胺甲醇溶液中的氯化亚铜以及与1-溴丁-1-炔进行反应，以形成16，16-二乙氧基十六基-3，5-二炔；以及
将16，16-二乙氧基十六基-3，5-二炔与环己烯和硼烷-N，N-二乙基苯胺复合物在THF和乙酸和4M硫酸中进行反应，以形成(Z，Z)-11，13-十六基二烯-1-醛。

Claims (20)

1.用于合成脐橙螟性引诱信息素的方法，所述方法由少于6个合成步骤构成。
2.权利要求1的用于合成脐橙螟性引诱信息素的方法，其由下列步骤构成：
步骤A，使用式1的化合物的反应；
步骤B，使用式2
Figure FPA00001349788600012
的化合物的反应；
步骤G，任选的使用式8a
Figure FPA00001349788600013
的化合物的反应；
步骤H，使用式3
Figure FPA00001349788600014
的化合物和式8b的化合物的反应；
步骤F，使用式6
Figure FPA00001349788600016
的化合物以形成最终的式7
Figure FPA00001349788600017
的化合物的反应，其中：
X是卤素，
Y是-OH，
Y’是＝O，
R1是[-CH2-]m或烷基，
R3是CH3-[CH2]n-或烷基，
R5是[-C≡C-]p或炔基，
R6是[-C≡C-]q或炔基，
R7是-C＝C-C＝C-、烯基或R8，
W是-O-烷基、-O-R3或-O-CH2-CH3.
R8是由结构
Figure FPA00001349788600021
表示的几何顺式构型，
R9是-CH3或烷基，
R10是≡C(-)、碳阴离子或去质子化的碳，
M是金属钠、锂、钾或镁，其中M和R10一起可以形成盐，
m独立地是5、6、7、8、9、10、11或12，
n独立地是1、2或3，
p独立地是1或2，
q独立地是1或2。
3.权利要求2的合成方法，其中式(1)的化合物是卤代烷基醇。
4.权利要求3的合成方法，其中式(1)的化合物是10-氯癸-1-醇。
5.权利要求2的合成方法，其中式(2)的化合物是卤代链烷醛。
6.权利要求5的合成方法，其中式(2)的化合物是10-氯癸醛。
7.权利要求2的合成方法，其中式(3)的化合物是卤素取代和二烷氧基取代的烷基。
8.权利要求7的合成方法，其中式(3)的化合物是10-氯-1，1-二乙氧基癸烷。
9.权利要求2的合成方法，其中式(8a)的化合物是内二炔基化合物。
10.权利要求9的合成方法，其中式(8a)的化合物是2，4-己二炔。
11.权利要求2的合成方法，其中式(8b)的化合物是末端二炔基化合物。
12.权利要求11的合成方法，其中式(8b)的化合物是1，3-己二炔。
13.权利要求2的合成方法，其中式(6)的化合物是二烷氧基取代的二炔基化合物。
14.权利要求13的合成方法，其中式(6)的化合物是16，16-二乙氧基十六基-3，5-二炔。
15.权利要求2的合成方法，其中式(7)的化合物是信息素。
16.权利要求15的合成方法，其中式(7)的化合物是(Z，Z)-11，13-十六基二烯-1-醛。
17.权利要求2的合成方法，其中步骤A的反应是TEMPO氧化反应。
18.权利要求17的合成方法，其中反应所利用的试剂包括2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基、溴化钠、乙酸钠、次氯酸钠。
19.权利要求2的合成方法，其中步骤B的反应是O-烷基-C-烷氧基加成反应。
20.用于合成(Z，Z)-11，13-十六基二烯-1-醛的方法，所述方法由下列步骤构成：
a.将起始材料10-氯癸-1-醇与2，2，6，6-四甲基哌啶基氧在溴化钠、乙酸钠和氯酸钠存在下在水和乙酸乙酯中反应，以形成10-氯癸醛，
b.将10-氯癸醛与原甲酸三乙酯在对甲苯磺酸存在下在乙酸乙酯中反应，以形成10-氯-1，1-二乙氧基癸烷，
c.任选地将2，4-己二炔与氨基钠在二乙醚存在下反应，以形成1，3-己二炔，
d.将1，3-己二炔与10-氯-1，1-二乙氧基癸烷在氨基钠和二乙醚存在下反应，以形成16，16-二乙氧基十六基-3，5-二炔，
e.将16，16-二乙氧基十六基-3，5-二炔与环己烯和硼烷-N，N-二乙基苯胺复合物，在THF、乙酸和选自硫酸、四氟硼酸铜(II)和氟硼化钠的试剂中反应，以形成(Z，Z)-11，13-十六基二烯-1-醛。
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