CN102188435B - 复方磺胺氯吡嗪钠混悬液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种复方磺胺氯吡嗪钠混悬液及其制备方法，该混悬液包括磺胺氯吡嗪钠、增效剂、吐温-80、羧甲基纤维素钠、乙二胺四乙酸、防腐剂和增溶剂。其制备方法是将防腐剂与1/3～2/3体积量的增溶剂混合后加入羧甲基纤维素钠；取乙二胺四乙酸加剩余增溶剂，再加水稀释，最后加入磺胺氯吡嗪钠搅拌溶解；将上述溶液混合，加入吐温-80再与增效剂混悬即得。本发明混悬液采用经过超微粉碎的增效剂稳定的分散在混悬液中，选择科学的助悬剂、表面活性剂、金属络合剂使该剂型药物在长期静置后也不产生蓄积沉淀，保证药物在水相中均匀分布，在使用中能够同步吸收，满足对疾病治疗的浓度比例要求，充分发挥治疗作用。

Description

复方磺胺氯吡嗪钠混悬液及其制备方法

技术领域

本发明属于兽药领域，具体涉及一种兽用复方磺胺氯吡嗪钠混悬液及其制备方法。

背景技术

磺胺氯吡嗪钠(Sulfachloropyrazine sodium)，是磺胺类抗球虫药，抗球虫作用机理同磺胺喹恶啉，目前已经在生产中广泛用于球虫病的治疗。由于药物的长期应用，球虫对磺胺氯吡嗪钠已经产生一定的耐药性，在治疗应用中，单方使用效果差，所以一般都配合了磺胺增效剂二甲氧苄啶或甲氧苄啶来使用。两种药物经长期临床配合使用的摸索验证，磺胺氯吡嗪钠和二甲氧苄啶或甲氧苄啶在5∶1左右的比例时，使用效果最好，不但提高了磺胺氯吡嗪钠的抗球虫效果，而且还增加了抗球虫谱范围，是非常典型的具有协同作用的药物的组合。

磺胺氯吡嗪钠水溶性好，但是其增效剂二甲氧苄啶或甲氧苄啶不溶于水，在球虫疾病治疗应用时，一般都是口服吸收后，发挥药效。而两种药物水溶性的差异，必然导致使用中难以均匀分散，不但在动物群中不能均匀给药，而且给药后动物机体对药物的吸收速率也不一致，同时更不能保证主药和增效剂的均匀配比。临床常用的剂型是磺胺氯吡嗪钠可溶性粉，但是传统的磺胺氯吡嗪钠可溶性粉仍然不能很好的解决这一问题，在实际应用中治疗效果差，成本高，容易造成蓄积中毒。明明是具有很好治疗效果的药物组方，却由于给药上的限制而不能很好的发挥作用。

发明内容

本发明的目的是针对上述现有技术的不足，结合药物的特性，提出在磺胺氯吡嗪钠的水溶液中，加入增效剂二甲氧苄啶或甲氧苄啶的超微颗粒、助悬剂、表面活性剂、金属络合剂等制成复方磺胺氯吡嗪钠的混悬液制剂。该混悬液在保证药物稳定的同时，充分发挥药物的协同作用，极大的提高了药物了治疗作用，降低了生产成本，有效的控制了疾病。

本发明的目的是通过以下方式实现的：

一种复方磺胺氯吡嗪钠混悬液，其特征在于每100ml该混悬液由以下组分组成：

磺胺氯吡嗪钠    5～15g

增效剂          1～3g

吐温-80         0.01～0.1g

羧甲基纤维素钠  0.1～1.0g

乙二胺四乙酸    0.05～0.2g

防腐剂          0.01～0.05g

增溶剂          20～30ml

用水定量至100ml；其中，增效剂的粒径≤16μm。

上述复方磺胺氯吡嗪钠混悬液每100ml优选由以下组分组成：

磺胺氯吡嗪钠      5～15g

增效剂            1～3g

吐温-80           0.05～0.1g

羧甲基纤维素钠    0.5～1.0g

乙二胺四乙酸      0.05～0.2g

防腐剂            0.03～0.05g

增溶剂            20～25ml

用水定量至100ml；其中，增效剂的粒径≤16μm。

所述的增效剂为二甲氧苄啶或甲氧苄啶。所述的增溶剂为丙二醇、乙醇、二甲基甲酰胺或甘油，优选为丙二醇；所述的防腐剂为乙酯与丙酯体积比1∶1的混合溶液、苯甲酸、丁酯或山梨酸，优选为乙酯与丙酯体积比1∶1的混合溶液。

上述复方磺胺氯吡嗪钠混悬液每100ml最优选由以下组分组成：

磺胺氯吡嗪钠   10g

增效剂         2g

吐温-80        0.1g

羧甲基纤维素钠 1.0g

乙酯和丙酯按体积比1∶1混合0.05g

丙二醇             20ml

EDTA(乙二胺四乙酸) 0.2g

用纯化水定量至100ml；其中，增效剂的粒径≤16μm。

上述复方磺胺氯吡嗪钠混悬液的制备方法包括以下步骤：

a)将防腐剂与1/3～2/3体积量的增溶剂混合后加入羧甲基纤维素钠，浸润均匀；

b)将乙二胺四乙酸加适量的水溶解后，加剩余增溶剂，再加水稀释至40～70ml，最后加入磺胺氯吡嗪钠，搅拌溶解；

c)将a)步骤得到的溶液加入b)步骤得到的溶液中，同时加入吐温-80，搅拌均匀至澄明状态；

d)将增效剂先与c)步骤得到的溶液混合后再置于胶体磨内研磨均匀，用水定容至100ml。

本发明混悬所用设备为胶体磨，研磨混悬时间5～30min。增效剂在加入之前粉碎至粒径≤16μm。本发明制备方法中先采用增溶剂润湿羧甲基纤维素钠，使羧甲基纤维素钠在水中更易于溶解。并且，在溶解磺胺氯吡嗪钠之前，先加入金属络合剂，防止了磺胺氯吡嗪钠因金属离子作用而降解。

与现有技术比较本发明的有益效果：在本发明复方磺胺氯吡嗪钠混悬液中，经过超微粉碎的增效剂稳定的分散在混悬液中，借助科学选择的助悬剂、表面活性剂、金属络合剂等辅料使该剂型药物在长期静置后也不产生蓄积沉淀，保证了两种药物在水相中按既定比例均匀的分布，在使用中能够同步吸收，满足对疾病治疗的浓度比例要求，充分的发挥治疗作用。本发明混悬液的出现很好的解决了目前存在的问题，成功填补了该领域的空白。

一、本发明的处方通过以下方式筛选得到：

1、正交设计

以磺胺氯吡嗪钠和增效剂二甲氧苄啶为主药，对处方进行筛选。试验选择L16(43)正交法进行设计，对助悬剂、表面活性剂和金属络合剂的种类和浓度进行筛选，以沉降速度、重分散性作为考察指标(其中重分散性以倒置次数表示)。

表1正交设计试验的因素(可变因素)和水平

注：三因素四水平正交设计(三因素即A、B、C，分别代表3种不同的辅料，4水平即每种辅料在混悬液中的四种不同含量水平，单位g/100ml)。

2、配方组成筛选

根据正交试验的因素和水平，选取L₁₆(43)表安排试验，如表2，同时使用最大极差法对数据分析处理，该试验用沉降体积比和倒置次数作为筛选指标，对其进行综合评分(综合评分＝沉降体积比+1/倒置次数)。

表2正交试验设计L₁₆(43)表

3、正交设计分析结果

表3直观分析结果

将影响因素按照正交设计表L₁₆(43)安排试验，对所制备的样品进行综合评分，比较各处方的物理稳定性，筛选出最优处方：各因素得最优组合为A4、B4、C4。即100ml混悬液中，助悬剂羧甲基纤维素钠1g，金属络合剂EDTA0.2g，表面活性剂吐温-80为0.1g。

二、本发明复方磺胺氯吡嗪钠混悬液质量评价

采用实施例1、实施例2和实施例3方法制备得到的产品进行以下项目的质量评价。

1、沉降体积比的测定

参照《中华人民共和国兽药典》(2005版)附录进行观察。沉降体积比是指沉降物的容积与沉降前混悬注射液的容积之比。测定方法：取本品，置于具塞量筒中，密塞，用力振摇1min，记下混悬物开始的高度H₀，静置3h，记下混悬液的最终高度H。按下式计算：沉降体积比＝H/H₀。

表4药物静置3h测定结果

2、重分散试验

将混悬液置于具塞量筒中，以20次/min的速度翻转量筒，经过一定时间的旋转，观察量筒底部的沉降物是否消失。

将三个批次本品置于100mL刻度量筒中，放置沉降，密塞，均匀用力翻动1-2次，底部沉降物即消失。重分散性良好。

表5药物重分散试验结果

3、药物粒径分布

表6复方磺胺氯吡嗪钠混悬液不同粒径的颗粒数(％)

4、复方磺胺氯吡嗪钠混悬液制剂含量测定

根据《中华人民共和国兽药典》(2005版)，磺胺氯吡嗪钠含量测定方法是取药物约0.5g，精密称定，加水40ml使溶解，加二甲基甲酰胺40ml，摇匀，缓缓加入氢溴酸溶液25ml，照永停滴定法，用亚硝酸钠滴定液(0.1mol/l)滴定。每1ml的亚硝酸钠滴定液(0.1mol/l)相当于32.47mg的磺胺氯吡嗪钠。

测定结果见表7。

表7不同批次样品含量检测结果

5、复方磺胺氯吡嗪钠混悬液制剂稳定性研究

(1)强光照射试验

按实施例1、实施例2和实施例3处方制备混悬液后，将此混悬注射液样品于当日测定含量后分别置于(4500±500)LX强光照射条件下，于第5d及第10d间隔取样，经滴定法测定含量，同时观察制剂颜色的变化、沉降体积比、重分散性、颗粒细度、降解产物等。

结果见表8。

表8复方磺胺氯吡嗪钠混悬液强光照射试验结果

(2)复方磺胺氯吡嗪钠混悬液加速试验

根据《中华人民共和国兽药典》(2005版)，确定本制剂在温度30±2℃，相对湿度75±5％的条件下进行加速试验，将这3个药物置于药物稳定试验箱中，调节温度至温度30±2℃，湿度至相对湿度75±5％，定期观察6个月，每月取样1次，考察样品的性状、含量、沉降体积比、重分散性、颗粒细度、降解产物等项目。

具体结果见表9。

表9复方磺胺氯吡嗪钠混悬液加速试验结果

6、复方磺胺氯吡嗪钠混悬液与其他药物对靶动物治疗效果对比

磺胺氯吡嗪钠在临床上主要用作鸡球虫病的防治。抗球虫病的主要药物还有妥曲珠利等，而磺胺氯吡嗪钠在临床使用中联用的增效剂一般为甲氧苄啶(TMP)或二甲氧苄啶(DVD)。以下实验通过实验室内人工感染一定数量的鸡艾美耳球虫后的疗效试验以评价复方磺胺氯吡嗪钠混悬液对鸡球虫病的治疗效果。

(1)试验方法

复方磺胺氯吡嗪钠混悬液对鸡球虫病的疗效试验方案

1)试验药物

供试药品：复方磺胺氯吡嗪钠混悬液1：按照实施例1方法制备得到。

复方磺胺氯吡嗪钠混悬液2：按照实施例2方法制备得到。

对照药品：

磺胺氯吡嗪钠可溶性粉1(其中，磺胺氯吡嗪钠与DVD以5∶1的比例配合)，含量30％，批号807016，由上海诺华动物保健有限公司生产。

磺胺氯吡嗪钠可溶性粉2(其中，磺胺氯吡嗪钠与TMP以5∶1的比例配合)含量：99.8％，由寿康富康制药有限公司生产。

妥曲珠利(国产)含量：100.11％批号：100911，由湖北龙翔药业有限公司生产。

妥曲珠利(进口)含量5％拜耳动物保健。

试验动物：

无球虫感染的15日龄以上的黄羽肉仔鸡或AA肉仔鸡。采用翅号和笼号进行标记识别。

感染虫种：

柔嫩艾美尔球虫(Eimeria tenella)标准株(中国兽药监察所)或扬州株，扬州株由扬州大学兽医学院预防兽医教研室分离保存。

2)实验动物入选和剔除标准

入选标准

入选的鸡必须满足第2项下标准，且在试验前1d必须经兽医检查确认是处于良好的健康状况下。

剔除标准

处于下列情况下的鸡应从实验中剔除：

1)适应期内濒死的鸡；

2)适应期内发现生病或受伤的鸡。

3)适应期

试验用雏鸡在实验前适应新环境1周。

4)试验分组

本实验共分为两部分进行，第一次实验分为8组，第二次实验分为6组，具体分组情况见表10。另设1个不感染不给药组(健康组)和1个感染不给药组(阳性组)，每组鸡30羽。

5)给药途径及试验周期

给药途径

按临床拟推荐的给药途径给药：复方磺胺氯吡嗪钠混悬液按规定剂量溶于水中，让鸡自由饮水；磺胺氯吡嗪钠可溶性粉按规定剂量饮水。具体见表10。

试验周期

试验周期为9d，即感染前1d逐只鸡称重、编号、分组，随后药物试验组按规定剂量和途径经药，感染后第8天试验结束。

6)观察指标

试验期间，每天观察纪录鸡的精神、食欲、饮水、排粪、发病鸡及死亡数。感染后第6天至试验结束，每天计数粪便中的卵囊数。

7)疗效标准

鸡感染后第8天全部试验鸡称重剖检，观察盲肠病变，取盲肠内容物，计算克粪卵囊数。按美国默克(Merch)公司计算公式，计算抗球虫指数(Anticoccidial Index，ACI)：

ACI＝(存活率+相对增重率)-(病变值+卵囊值)。

药效判定标准：在健康对照组鸡无球虫感染，阳性对照组鸡发生球虫病且死亡时，试验结果有效。ACI在120以下时，抗球虫效果无效；在120～160时为低效；在160～180时为中效；在180以上时为高效。

8)数据统计分析

用Duncan氏新复极差法对各试验组鸡的平均增重与平均病变记分进行显著性分析。

表10试验分组表

(2)试验结果

表11各组存活率(％)、平均增重

与相对增重率(％)

表12各组平均病变记分与病变值、卵囊值

注：用饱和盐水漂浮法检查见有卵囊。同列右上角具有不同小写字母者表示差异显著(P＜0.05)。

表13药物的抗球虫指数

结果分析

复方磺胺氯吡嗪钠混悬液在靶动物上的实验可以看出，药物对接种球虫的鸡的治疗效果要明显好于其他药物，抗球虫指数优于进口药物百球清。在分别的两次实验中，其相对增重也体现出明显优势。

由上可以看出，复方磺胺氯吡嗪钠混悬液该处方设计完成后，在质量控制和临床使用效果等方面都达到了很好的效果。

附图说明

图1为本发明复方磺胺氯吡嗪钠混悬液粒径分布图

具体实施方式

以下通过实施例对本发明进行进一步阐述：

实施例1

配方：磺胺氯吡嗪钠    10g

二甲氧苄啶            2g

吐温-80               0.1g

羧甲基纤维素钠        1.0g

乙酯和丙酯按体积比1∶1混合0.05g

丙二醇                20ml

EDTA(乙二胺四乙酸)    0.2g

用纯化水定量至100ml；其中，二甲氧苄啶的粒径≤16μm。

制备工艺：

a)将乙酯和丙酯按体积比1∶1混合溶液与10ml丙二醇混合。

b)取羧甲基纤维素钠，加入步骤a)制备得到的溶液中，浸润均匀；

c)将EDTA加适量的水溶解后，加剩余丙二醇，再加水稀释至70ml，最后加入磺胺氯吡嗪钠，搅拌溶解；

d)将b)步骤得到的溶液加入c)步骤得到的溶液中，同时加入吐温-80，搅拌均匀至澄明状态；

e)将二甲氧苄啶加入d)步骤得到的溶液20ml混合后置于胶体磨(转速2880r/min，磨片间隙0.05mm)内，研磨均匀，混悬状态良好，将剩下的溶液倒入胶体磨内研磨，研磨时间共20分钟，用水定容至100ml。

实施例2

配方：磺胺氯吡嗪钠   10g

甲氧苄啶             2g

吐温-80              0.1g

羧甲基纤维素钠       1.0g

乙酯和丙酯按体积比1∶1混合0.05g

丙二醇                20ml

EDTA(乙二胺四乙酸)    0.2g

用纯化水定量至100ml；其中，甲氧苄啶的粒径≤16μm。

制备工艺：

a)将乙酯和丙酯按体积比1∶1混合溶液与10ml丙二醇混合。

b)取羧甲基纤维素钠，加入步骤a)制备得到的溶液中，浸润均匀；

c)将EDTA加适量的水溶解后，加剩余丙二醇，再加一定量的水稀释至70ml，最后加入磺胺氯吡嗪钠，搅拌溶解；

d)将b)步骤得到的溶液加入c)步骤得到的溶液中，同时加入吐温-80，搅拌均匀至澄明状态；

e)将甲氧苄啶加入d)步骤得到的溶液20ml混合后置于胶体磨(转速2880r/min，磨片间隙0.05mm)内，研磨均匀，混悬状态良好，将剩下的溶液倒入胶体磨内研磨，研磨时间共20分钟，用水定容至100ml。

实施例3

配方：磺胺氯吡嗪钠    15g

二甲氧苄啶            3g

吐温-80               0.01g

羧甲基纤维素钠        0.1g

苯甲酸                0.05g

乙醇                  30ml

EDTA(乙二胺四乙酸)    0.02g

用纯化水定量至100ml；其中，二甲氧苄啶的粒径≤16μm。

制备工艺：

a)将苯甲酸与10ml乙醇混合。

b)取羧甲基纤维素钠，加入步骤a)制备得到的溶液中，浸润均匀；

c)将EDTA加适量的水溶解后，加剩余乙醇，再加一定量的水稀释至50ml，最后加入磺胺氯吡嗪钠，搅拌溶解；

d)将b)步骤得到的溶液加入c)步骤得到的溶液中，同时加入吐温-80，搅拌均匀至澄明状态；

e)将二甲氧苄啶加入d)步骤得到的溶液混合后置于胶体磨(转速2880r/min，磨片间隙0.05mm)内，研磨时间30分钟，用水定容至100ml。

实施例4

配方：磺胺氯吡嗪钠   15g

甲氧苄啶             3g

吐温-80              0.01g

羧甲基纤维素钠       0.1g

苯甲酸               0.05g

乙醇                 30ml

EDTA(乙二胺四乙酸)   0.02g

用纯化水定量至100ml；其中，甲氧苄啶的粒径≤16μm。

制备工艺：

a)将苯甲酸与10ml乙醇混合。

b)取羧甲基纤维素钠，加入步骤a)制备得到的溶液中，浸润均匀；

c)将EDTA加适量的水溶解后，加剩余乙醇，再加一定量的水稀释至50ml，最后加入磺胺氯吡嗪钠，搅拌溶解；

d)将b)步骤得到的溶液加入c)步骤得到的溶液中，同时加入吐温-80，搅拌均匀至澄明状态；

e)将甲氧苄啶加入d)步骤得到的溶液混合后置于胶体磨(转速2880r/min，磨片间隙0.05mm)内，研磨时间30分钟，用水定容至100ml。

实施例5

配方：磺胺氯吡嗪钠   5g

二甲氧苄啶           1g

吐温-80              0.05g

羧甲基纤维素钠       0.5g

山梨酸               0.01g

甘油                 25ml

EDTA(乙二胺四乙酸)   0.1g

用纯化水定量至100ml；其中，二甲氧苄啶的粒径≤16μm。

制备工艺：

a)将山梨酸与8ml甘油混合。

b)取羧甲基纤维素钠，加入步骤a)制备得到的溶液中，浸润均匀；

c)将EDTA加适量的水溶解后，加剩余甘油，再加一定量的水稀释至40ml，最后加入磺胺氯吡嗪钠，搅拌溶解；

d)将b)步骤得到的溶液加入c)步骤得到的溶液中，同时加入吐温-80，搅拌均匀至澄明状态；

e)将二甲氧苄啶加入d)步骤得到的溶液混合后置于胶体磨(转速2880r/min，磨片间隙0.05mm)内，研磨时间30分钟，用水定容至100ml。

实施例6

配方：磺胺氯吡嗪钠   5g

甲氧苄啶             1g

吐温-80              0.05g

羧甲基纤维素钠       0.5g

山梨酸               0.03g

甘油                 25ml

EDTA(乙二胺四乙酸)   0.15g

用纯化水定量至100ml；其中，甲氧苄啶的粒径≤16μm。

制备工艺：

a)将山梨酸与9ml甘油混合。

b)取羧甲基纤维素钠，加入步骤a)制备得到的溶液中，浸润均匀；

c)将EDTA加适量的水溶解后，加剩余甘油，再加一定量的水稀释至40ml，最后加入磺胺氯吡嗪钠，搅拌溶解；

d)将b)步骤得到的溶液加入c)步骤得到的溶液中，同时加入吐温-80，搅拌均匀至澄明状态；

e)将甲氧苄啶加入d)步骤得到的溶液20ml混合后置于胶体磨(转速2880r/min，磨片间隙0.05mm)内，研磨均匀，混悬状态良好，将剩下的溶液倒入胶体磨内并研磨，研磨时间20分钟，用水定容至100ml。

实施例7

配方：磺胺氯吡嗪钠  10g

二甲氧苄啶          2g

吐温-80             0.08g

羧甲基纤维素钠                0.8g

乙酯和丙酯按体积比1∶1混合溶液0.05g

二甲基甲酰胺                  20ml

EDTA(乙二胺四乙酸)            0.15g

用纯化水定量至100ml；其中，二甲氧苄啶的粒径≤16μm。

制备工艺：

a)将乙酯和丙酯按体积比1∶1混合溶液与12ml二甲基甲酰胺混合。

b)取羧甲基纤维素钠，加入步骤a)制备得到的溶液中，浸润均匀；

c)将EDTA加适量的水溶解后，加剩余二甲基甲酰胺，再加一定量的水稀释至60ml，最后加入磺胺氯吡嗪钠，搅拌溶解；

d)将b)步骤得到的溶液加入c)步骤得到的溶液中，同时加入吐温-80，搅拌均匀至澄明状态；

e)将二甲氧苄啶加入d)步骤得到的溶液20ml混合后置于胶体磨(转速2880r/min，磨片间隙0.05mm)内，研磨均匀，混悬状态良好，将剩下的溶液倒入胶体磨内并研磨，研磨时间共10分钟，用水定容至100ml。

Claims (6)

1.一种复方磺胺氯吡嗪钠混悬液，其特征在于每100ml该混悬液由以下组分组成： 

磺胺氯吡嗪钠            5～15g

增效剂                  1～3g

吐温-80                 0.01～0.1g

羧甲基纤维素钠          0.1～1.0g

乙二胺四乙酸               0.05～0.2g

防腐剂                     0.01～0.05g

增溶剂                   20～30ml

用水定量至100ml；其中，增效剂的粒径≤16μm，所述的增效剂为二甲氧苄啶或甲氧苄啶。

2.根据权利要求1所述的复方磺胺氯吡嗪钠混悬液，其特征在于所述的增溶剂为丙二醇、乙醇、二甲基甲酰胺或甘油。

3.根据权利要求2所述的复方磺胺氯吡嗪钠混悬液，其特征在于所述的增溶剂为丙二醇。

4.根据权利要求1所述的复方磺胺氯吡嗪钠混悬液，其特征在于所述的防腐剂为乙酯与丙酯按体积比1：1的混合溶液、苯甲酸、丁酯或山梨酸。

5.根据权利要求4所述的复方磺胺氯吡嗪钠混悬液，其特征在于所述的防腐剂为乙酯与丙酯体积比1：1的混合溶液。

6.一种权利要求1所述的复方磺胺氯吡嗪钠混悬液的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：

a）将防腐剂与1/3～2/3体积量的增溶剂混合后加入羧甲基纤维素钠，浸润均匀；

b）将乙二胺四乙酸加适量的水溶解后，加剩余增溶剂，再加水稀释至40～70ml，最后加入磺胺氯吡嗪钠，搅拌溶解；

c）将a)步骤得到的溶液加入b）步骤得到的溶液中，同时加入吐温-80，搅拌至澄明状态；

d）将增效剂先与c）步骤得到的溶液混合后再置于胶体磨内研磨均匀，用水定容至100ml。

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