CN102167358A

CN102167358A - 氟喹诺酮生产中氟元素的回收及再利用方法

Info

Publication number: CN102167358A
Application number: CN 201010622720
Authority: CN
Inventors: 李奇彪; 顾洪霞; 郭静华; 沈伟艺; 赵佳怡
Original assignee: ZHEJIANG SITAILI PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: ZHEJIANG SITAILI PHARMACEUTICAL Co Ltd; Zhejiang Starry Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-12-24
Filing date: 2010-12-24
Publication date: 2011-08-31
Anticipated expiration: 2030-12-24
Also published as: CN102167358B

Abstract

本发明提供了一种氟喹诺酮产品生产过程中氟元素的回收及再利用方法，本法以氟化钠或氟化钾为缚酸剂，通过化学转化及物理方法对氟喹诺酮生产过程中涉及的环合反应和缩合反应的副产物氟化氢进行回收，回收得到的氟化钠或氟化钾可作为缚酸剂重复使用，也可作为氟化剂用于其他氟化学工业领域。

Description

氟喹诺酮生产中氟元素的回收及再利用方法

技术领域

本发明属于医药化工生产领域，涉及一种氟喹诺酮产品生产过程中氟元素的回收及再利用方法。具体地说，本发明以氟化钠或氟化钾为缚酸剂，与氟喹诺酮生产过程中涉及的环合反应和缩合反应产生的副产物氟化氢反应生成氟氢化钠或氟氢化钾，再通过调溶液pH使后者重新转化为氟化钠或氟化钾，最后经喷雾干燥回收之。回收得到的氟化钠或氟化钾可作为缚酸剂重复使用，也可作为氟化剂用于其他氟化学工业领域。

背景技术

氟喹诺酮类抗菌药是目前仅次于头孢菌素的第二大类抗感染化疗药物，主要用于临床治疗由细菌感染引起的胃肠道、泌尿道和呼吸道等系统性疾病。其中环丙沙星(Ciprofloxacin)等品种于1996年被世界卫生组织(WHO)推荐作为二线抗结核病(TB)药物，在治疗耐多药TB以及对不能耐受一线抗TB药物的患者使用中发挥着重要作用[中国医药工业杂志，2008，39(12)：933-942]。

中国不仅是全球氟喹诺酮类抗菌药的消费大国，而且也是这类药物原料药的生产大国。据《2008年中国医药统计年报》数据显示，2008年中国氟喹诺酮原料药的生产规模达5747吨。除满足国内市场需求外，其原料药还大量出口到欧、美、日、印等国家和地区。值得注意的是，这类药物生产过程中环保压力较大，其工业化生产受到一定程度的制约。其中，最主要的污染来自生产过程中不可避免产生的氟化氢[如氧氟沙星(Ofloxacin)、司帕沙星(Sparfloxacin)、左氧氟沙星(Levofloxacin)、巴洛沙星(Balofloxacin)、加替沙星(Gatifloxacin)和莫西沙星(Moxifloxacin)等多种氟喹诺酮类药物]。如果不能严格控制生产过程中氟的排放，不仅严重浪费资源，而且必将对环境并最终对人体产生极大危害。

在氟喹诺酮的相关生产过程中，氟化氢的产生源自以下2步反应：1)环合反应以制备氟喹诺酮母核羧酸酯；2)氟喹诺酮母核羧酸或其螯合物与侧链化合物(环胺)缩合反应以制备终产品氟喹诺酮。

在上述环合反应和缩合反应中，通常必须加入缚酸剂以中和反应中产生的氟化氢以促使反应顺利进行。在相关文献[中国医药工业杂志，1998，29(6)：243-245；1998，29(9)：387-389；2001，32(9)：387-389；2004，35(3)：129-131；2004，35(7)：385-388；高校化学工程学报，2005，19(5)：708-711；浙江大学学报(理学版)，2005，32(1)：66-68；中国新药杂志，2008，17(9)：757-759；精细化工中间体，2009，39(5)：37-40；US 6229017B1；US 4777253等]报道中，所涉及的环合反应均使用过量的碳酸钾作为缚酸剂。相应地，反应后将得到氟化钾、碳酸氢钾和碳酸钾的无机盐混合物，其中的氟化钾难以回收。在氟喹诺酮母核羧酸或其螯合物与侧链化合物的缩合反应中，常使用过量的三乙胺或吡啶作为缚酸剂，或不用溶剂直接在侧链化合物(环胺)中进行缩合反应(此时环胺既作溶剂又作缚酸剂)，三种条件下将产生氟化氢的三乙胺盐，吡啶盐或环胺盐，其中的氟元素同样难以回收。迄今未见有关对这类环合反应和缩合反应产生的氟化氢进行回收及再利用的公开报道。

为了克服上述现有技术所存在的缺陷，本发明人进行了广泛的研究，探索并实践出一种适用于氟喹诺酮产品生产过程中氟元素的回收及再利用方法。本方法对氟喹诺酮工业生产中氟元素的回收具有意想不到的效果，与现有文献方法相比，对节约生产成本及保护环境具有现实意义。

发明内容

本发明旨在提供一种氟喹诺酮系列产品生产过程中氟元素的回收及再利用方法。所述方法适合于工业化大生产，操作简单、绿色环保。回收得到的氟化钠或氟化钾可作为缚酸剂重复使用，也可作为氟化剂用于其他氟化学工业领域。

本发明所述的方法包括以下步骤：

1)在氟喹诺酮生产过程的环合反应和缩合反应的反应液中加入缚酸剂(金属氟化物)；

2)反应完成后，分出有机产物，加水溶解剩余物得其水溶液；

3)用无机碱溶液调水溶液pH至弱碱性，使其中的氟元素重新转化为金属氟化物，回收即可。

其中所述金属氟化物选自：氟化钠、氟化钾。所述调节溶液的pH值，是用氢氧化钠或氢氧化钾水溶液调pH至弱碱性。

为了实现本发明目的，本发明所涉及的环合反应用如下反应路线1表示，缩合反应用反应路线2表示，并作进一步解释。

反应路线1：

式(I)和式(II)化合物中R₁代表环丙基、丙醇-2-基、(S)-丙醇-2-基；R₂代表H，F或甲氧基，或者R₁与R₂一起代表具有-O-CH₂-CH(CH₃)-结构的桥；R₃代表H或硝基。

在反应中可通过在有机溶剂存在下并加入适当金属氟化物缚酸剂，在室温到160℃条件下搅拌式(I)化合物3-8小时，生成式(II)化合物，并回收反应中产生的副产物氟化氢。

作为上述反应的有机溶剂，可使用对反应无不良影响的任何溶剂，优选偶极溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜。

本反应使用金属氟化物为缚酸剂，优选氟化钠或氟化钾，其用量与本反应产生的氟化氢的摩尔比为1∶1至1∶5。反应完成后，分出式(II)化合物。将产生的无机盐溶于水，并用氢氧化钠或氢氧化钾水溶液调pH至弱碱性，最后经喷雾干燥得到氟化钠或氟化钾。

反应路线2：

其中，R₁和R₂如前述的定义；

R₃代表H或氨基；

R代表2-3个碳原子的脂肪族酰氧基，优选乙酰氧基；

Y代表取代或无取代的哌嗪基，优选N-甲基哌嗪基，顺式-3，5-二甲基哌嗪基和3-甲基哌嗪基；取代或无取代的哌啶基，优选3-甲氨基哌啶基；含有氨基的双环取代基，优选(S，S)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基。

在有机溶剂存在下并加入适当金属氟化物缚酸剂，在室温到200℃，有或无压力条件下，搅拌式(III)化合物或式(V)化合物与化合物YH的反应混合物0.5～15小时，来制备式(IV)化合物或中间体式(VI)化合物，并回收反应中产生的副产物氟化氢。

作为上述反应的溶剂，可使用对反应无不良影响的任何溶剂，优选偶极溶剂，如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或六甲基磷酸酰胺。

与反应路线1一样，本反应使用金属氟化物为缚酸剂，优选氟化钠或氟化钾，其用量与本反应产生的氟化氢的摩尔比为1∶1至1∶5。反应完成后，分出式(IV)化合物或中间体式(VI)化合物。将产生的无机盐溶于水，并用氢氧化钠或氢氧化钾水溶液调pH至弱碱性，最后经喷雾干燥得到氟化钠或氟化钾。

由中间体式(VI)化合物(不用纯化)制备式(IV)化合物为已知方法，并按现有公开的方法[中国医药工业杂志，2004，35(3)：129-131；2004，35(7)：385-388]很容易实现。

具体实施方式

在以下实施例中，将更加具体地解释本发明。但应理解，下列实施例旨在说明本发明而不对本发明的范围构成任何限制。

实施例1

室温搅拌下，向N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯(14.46g，0.101mol)和三乙胺(11.11g，0.11mol)的甲苯(100mL)溶液中滴加2，3，4，5-四氟苯甲酰氯(21.25g，0.1mol)甲苯溶液(50mL)，滴毕(0.5小时)，加热至回流，搅拌反应2小时。降至室温，加入乙酸(7.20g，0.12mol)后，滴加(S)-(+)-2-氨基丙醇(7.58g，0.101mol)，滴毕(15分钟)，于60℃搅拌反应3小时。降至室温，向反应体系中加入蒸馏水(100mL)，充分搅拌，分出甲苯层，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩，残余物溶于N，N-二甲基乙酰胺(50mL)中，加入N，N-二甲基乙酰胺(200mL)和氟化钟(11.74g，0.202mol)，加热至回流，搅拌反应4小时，减压浓缩。残余物中加水(50mL)，充分搅拌，过滤。滤饼和滤液分别如下处理：

滤饼用甲醇(25mL)洗涤，真空干燥，得(S)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并嗪-6-羧酸乙酯(25g，80.8％/以2，3，4，5-四氟苯甲酰氯计)。

滤液用20％氢氧化钾水溶液调pH至8.5，加入活性炭(3g)，于50℃搅拌3小时。过滤，滤液喷雾干燥，得氟化钾(16.6g，回收率：95％)。

实施例2

(S)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并嗪-6-羧酸(10.1g，36mmol)、N-甲基哌嗪(18.0g，180mmol)、氟化钠(1.5g，36mmol)和二甲基亚砜(20mL)的混合物于100℃搅拌反应8小时，减压浓缩。残余物中加氯仿(100mL)，于50℃充分搅拌0.5小时，趁热过滤。滤液和滤饼分别如下处理：

滤液减压浓缩至干，所得粗品用85％乙醇重结晶，得左氧氟沙星(12.2g，91.49％)。

滤饼用氯仿(30mL)洗涤后，溶于水(20mL)，用15％氢氧化钠水溶液调pH至9.0，加入活性炭(1.5g)，于50℃搅拌2小时。过滤，滤液喷雾干燥，得氟化钠(2.9g，回收率：92％)。

实施例3

用相同质量的9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并嗪-6-羧酸代替实施例2中的(S)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并嗪-6-羧酸，同法操作，得氧氟沙星(12.5g，93.7％)，氟化钠(2.9g，回收率：93％)。

实施例4

α-(2，3，4，5-四氟-6-硝基苯甲酰基)-β-环丙氨基丙烯酸乙酯(150g，0.40mol)、氟化钠(32g，0.76mol)和N，N-二甲基乙酰胺(700mL)的混合物于50～60℃下搅拌反应3小时，减压浓缩。残余物加水(800mL)处理，过滤。滤液和滤饼分别如下处理：

滤饼用适量乙醇重结晶后得微黄色结晶1-环丙基-5-硝基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(109g，76.5％)，mp 262～264℃。

滤液用15％氢氧化钠调pH至8.5，加入活性炭(15g)，于50℃搅拌2.5小时。过滤，滤液喷雾干燥，得氟化钠(48g，回收率：95％)。

实施例5

1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸根-O³，O¹-二乙酸根合硼(32g，76mmol)、2-甲基哌嗪(16g，160mmol)和实施例1所得氟化钾(8.7g，150mmol)的乙腈(90mL)悬浊液，室温搅拌反应12小时，过滤。滤液和滤饼分别如下处理：

滤液减压浓缩，残余物中加入10％氢氧化钾水溶液(120mL)，回流反应1小时。降至室温，滤除少量不溶物，滤液用15％盐酸调pH至7.0，静置过夜。过滤，滤饼溶于15％盐酸(50mL)，滤除少量不溶物，滤液用20％NaOH水溶液调pH至7.0，冰箱冷藏过夜。过滤，滤饼用水充分洗涤，干燥，得加替沙星(22g，77.6％)。

滤饼溶于水(30mL)，用15％氢氧化钾调pH至9.0，加入活性炭(2.5g)，于50℃搅拌2小时。过滤，滤液喷雾干燥，得氟化钾(12.9g，回收率：95％)。

实施例6

1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸根-O³，O¹-二乙酸根合硼(42g，100mmol)、(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷(13g，103mmol)和氟化钾(8.7g，150mmol)的乙腈(160mL)悬浊液，室温搅拌反应12小时，过滤。滤液和滤饼分别如下处理：

滤液减压浓缩，残余物中加入10％氢氧化钾水溶液(160mL)，回流反应1小时。降至室温，加入活性炭(2.5g)，搅拌30分钟，过滤。滤液用20％盐酸调pH至7.0，静置过夜，过滤，滤饼依次用适量水和乙醇洗涤。粗品用乙醇重结晶，得莫西沙星(27.5g，68.6％)。

滤饼溶于水(40mL)，用15％氢氧化钾调pH至8.5，加入活性炭(2.5g)，于50℃搅拌2小时。过滤，滤液喷雾干燥，得氟化钾(14.1g，回收率：93％)。

实施例7

1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸根-O³，O¹-二乙酸根合硼(4.23g，10mmol)、3-甲胺基哌啶(1.71g，20mmol)和氟化钠(0.6g，15mmol)的乙腈(20mL)悬浊液于50℃搅拌反应10小时。降至室温，过滤。滤液和滤饼分别如下处理：

滤液中加入6％NaOH水溶液(33mL)，于80℃搅拌反应2小时，降至室温，滤除少量不溶物，滤液用10％盐酸调pH至8.0，室温搅拌3小时，冰箱冷藏过夜。过滤，滤饼溶于5％HOAc水溶液(40mL)，滤除少量不溶物，滤液用15％NaOH水溶液调pH至8.0，冰箱冷藏过夜。过滤，滤饼用水充分洗涤，于60℃减压干燥12小时，得巴洛沙星(3.30g，77.6％)。

滤饼溶于水(10mL)，用15％氢氧化钠调pH至8.5，加入活性炭(0.5g)，于50℃搅拌2小时。过滤，滤液喷雾干燥，得氟化钠(0.98g，回收率：90％)。

实施例8

1-环丙基-5-氨基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(29.8g，0.1mol)，顺式-2，6-二甲基哌嗪(17.1g，0.15mol)，N，N-二甲基乙酰胺(100mL)和实施例4所得氟化钠(6.3g，0.15mol)，于80℃下搅拌反应1小时，减压浓缩。残余物加水(250mL)处理，过滤。滤液和滤饼分别如下处理：

滤饼用氨水重结晶后得黄色结晶司帕沙星(33.3g，85％)，mp 262～264℃。

滤液用10％氢氧化钠调pH至8.5，加入活性炭(10g)，于55℃搅拌1.5小时。过滤，滤液喷雾干燥，得氟化钠(10.2g，回收率：93％)。

Claims

1.一种氟喹诺酮产品生产过程中氟元素的回收及再利用方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)在氟喹诺酮生产过程的环合反应和缩合反应的反应液中加入金属氟化物(缚酸剂)；

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述金属氟化物选自：氟化钠、氟化钾。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述用于调节水溶液pH值的无机碱溶液是氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述环合反应是使式(I)化合物发生环合反应制备式(II)化合物，

其中，R₁代表环丙基、丙醇-2-基、(S)-丙醇-2-基；

R₂代表H，F或甲氧基，或者R₁与R₂一起代表具有-O-CH₂-CH(CH₃)-结构的桥；

R₃代表H或硝基。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述缩合反应是使式(III)化合物与化合物YH发生缩合反应制备式(IV)化合物，以及由式(V)化合物与化合物YH发生缩合反应[得式(VI)化合物后在碱性条件下水解制备式(IV)化合物]，

其中R₁代表环丙基、丙醇-2-基、(S)-丙醇-2-基；

R₂代表H，F或甲氧基，或者R₁与R₂一起代表具有-O-CH₂-CH(CH₃-结构的桥；

R₃代表H或氨基；R代表2-3个碳原子的脂肪族酰氧基，优选乙酰氧基；

6.根据权利要求4和5所述的方法，其特征在于，作为上述环合反应和缩合反应的溶剂，选自：N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜，乙腈。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，金属氟化物的用量与环合反应或缩合反应产生的氟化氢的理论摩尔比为1∶1至1∶5。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应完成后，分出式(II)、式(IV)或式(VI)化合物；将剩余物(无机盐)溶于水，并用氢氧化钠或氢氧化钾水溶液调pH至弱碱性，最后经喷雾干燥得到氟化钠或氟化钾。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，回收得到氟化钠或氟化钾既可作为上述环合反应和缩合反应的缚酸剂重复使用，也可作为氟化剂用于氟化学工业领域。