CN102164647A - 用于交替式流体过滤的筛网过滤器模块 - Google Patents

用于交替式流体过滤的筛网过滤器模块 Download PDF

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Abstract

本发明涉及改进的筛网过滤器模块、相关的组合式过滤模块以及适于过滤流体以除去悬浮的颗粒物质(例如活细胞或粘附有活细胞的微载体)或分离不同尺寸的颗粒物质的相关过滤方法。所述改进在于使用了阻隔物，所述阻隔物将被重新引导的滤液导入所述过滤器中最容易被颗粒物质堵塞的部分，并且引入了防止堵塞的流动模式。

Description

用于交替式流体过滤的筛网过滤器模块
相关申请的交叉引用
本申请请求2008年9月24日提交的美国临时专利申请61/099,633和2008年9月24日提交的美国临时专利申请61/099,813的优先权。
技术领域
本发明涉及一种用于使流体与颗粒物质(例如悬浮液中的活细胞或粘附于固体底物(例如“微载体”)上的活细胞)或与悬浮在所述流体中的非生物颗粒分离的装置和方法。
背景技术
悬浮于流体生长培养基中(例如在生物反应器中)的活细胞已经用来生产有用的药物分子。多数情况下，所述细胞产生的分子被释放到培养基中；有时，产物就在所述细胞内或组成细胞本身；同时，为了提高产率，细胞的培养方法已经得到了改进。在一种培养方法中，通过从培养液中除去细胞代谢废物并更换新鲜的培养基，使细胞连续生长并达到高浓度。因此，多数情况下，在细胞衍生产物的生产中，使细胞和培养基分离成为了必要的步骤。可以通过多种方法实现所述分子与悬浮液中的颗粒状细胞或粘附于悬浮在培养基中的微载体上的颗粒状细胞的分离。在不排除其他悬浮液和溶液的情况下，焦点将集中于生长在微载体上的贴壁细胞的使用。一种分离方法中包含网孔尺寸小于所述微载体的“滤笼”。多数情况下，将该滤笼置于培养皿中，并且需要时所述滤笼可以用于分离微载体和悬浮培养基，并将所述微载体保留在培养皿中。当用于多个步骤后，滤笼具有很多缺陷，包括易于形成堵塞。一旦堵塞，滤笼就会失去作用，进而可能导致生产运行的提前终止，造成时间和经济上的巨大损失。更进一步地，所述内置滤笼的体积减少了培育容器的生产能力。
已经采用另外一种某种程度上类似于外置滤笼或使用室和分隔筛网的方法分离微载体和培养基。该方法包括连续地抽吸悬浮培养基使其穿过滤筛。培养基穿过滤筛，微载体被滤筛截留。这样的装置造成微载体集中于分离室中；尽管这对于短的分离步骤有效，但是该装置可能导致微载体被截留在滤室中，最终造成堵塞。该方法的另一局限是，在分离的过程中，由于具有粘附细胞的微载体被集中在滤室中，该方法不可避免地使细胞失去必需的营养物质，并导致细胞死亡。
另外一种分离微载体和培养基的方法包含沉降工艺，其中使用了一种微载体，所述微载体与其粘附细胞的总重量大于悬浮培养基。在未经搅拌的静态培养液中，比重大于悬浮培养基的微载体将会沉降到培养皿的底部，进而可以从顶部除去不含微载体的培养基。虽然该方法可靠并且经常使用，但并不是优选的方法。沉降过程(尤其对于沉降距离很长的大规模沉降)不仅慢而且费时。另外，将所述细胞保持在不搅拌的环境中会导致细胞失去氧和其他营养物质。本发明的目的在于克服其他现有系统的某些局限性。
现有技术中提供了允许分子穿过但是不允许较大的颗粒物质或细胞穿过的过滤器。为了使所述分子的产量最大化，系统已经发展为在过滤步骤中补充从悬浮体中被除去的培养基。这已经在使用交替切向流系统的现有技术中得以实现(参见美国专利US6,544,424)。但是，该专利所描述的系统不适于一次性使用，也没有提供控制穿过过滤器表面的流动动力学的机制，所述机制可以提高过滤器的生产能力和效率。使用一种能够控制穿过过滤器膜的流动动力学或模式的装置可以提高过滤器的效率。术语过滤器包括但不限于超滤过滤器、微滤过滤器、宏滤过滤器(macrofiltration filters)和筛网。控制穿过筛网过滤器的流动动力学能够促进该筛网过滤器在很多方面的应用，例如，多步骤生产疫苗的工艺；所述步骤的例子包括微载体的起始洗涤，这意味着经由所述筛网过滤器快速地除去悬浮培养基，进而截留微载体并用新鲜的培养基代替被除去的培养基。这样的步骤可以被重复多次；将悬浮的微载体蒸气灭菌之后进行的另一个步骤还要求快速的培养基交换步骤、除去灭菌媒介以及更换新鲜的培养基，从而使得后续的细胞接种导致细胞快速粘附于微载体上并在微载体上快速生长；另一个步骤可以包括从培养液中除去生长培养基，截留微载体及粘附细胞，然后加入第二种生长培养基，同时接种病毒；然后是病毒的生长阶段，载满病毒的细胞可能导致细胞分裂；此时，可以使用筛网过滤器分离和收集病毒，微载体和细胞残留物被截留在培养皿中。这种采用如本发明所述的有效分离装置实现多步骤方法的优点是，能够大幅改进所述病毒生产工艺并且使得该工艺更加有效、可靠和经济。希望获得廉价的系统，优选是一次性使用的系统。这种一次性使用的系统不必进行洗涤或使用前的准备，这样的时间消耗降低了系统的可靠性并且增加了操作成本。另外，根据需要，这种系统比较容易用未使用过的过滤器模块处置并更换已经失效的系统。
发明内容
本发明提供了一种需要时能以一次性的方式使用的改进筛网过滤器模块和一种用于控制穿过过滤器的流动动力学的改进装置，从而增加其过滤能力及其在更广泛的应用领域中的用途。
在本发明最通用的方面中，本发明为适合于过滤流体以分离悬浮的颗粒物质(例如活细胞或粘附有活细胞的微载体)的改进筛网过滤器模块。所述筛网模块为一种适于与推动流体穿过过滤器、然后重新引导一部分滤液返回穿过所述过滤器的交替泵一起使用的模块。所述模块包含室，颗粒物质等可以被截留在该室中。滤筛是室壁的一部分。所述改进在于使用了阻隔物，所述阻隔物将被重新引导的滤液导入滤筛中最容易被颗粒物质堵塞的部分，并且在滤室内产生防止所述滤筛堵塞的流动动力学。
附图说明
图1a为本发明组装的过滤模块中的组件和隔室的剖视图，同时还示出了该装置中某些部分的非剖视图。所述组合式过滤模块中的筛网过滤器模块的剖视图沿图2中线1-1进行；
图1b为图1a中指定区域的放大视图；
图2为本发明筛网过滤器模块的侧视图，该模块的剖视图如图1a所示；
图3为图2所示筛网过滤器模块沿图2中线3-3的剖视图；
图4为本发明中筛网过滤器模块的侧视图，该模块包含褶皱式筛网过滤器；
图5为图4所示模块的俯视图；
图6为图7中指定区域的4×放大视图；
图7为图4和5中所示的筛网过滤器模块沿图5中线7-7的剖视图；
图9为图4中所示的筛网过滤器模块沿图4中线9-9的剖视图；
图8为图4中所示的筛网过滤器模块沿图4中线8-8的剖视图；
图10为本发明组合式过滤模块的局部剖视图；
图11a和11b为图10的变体，其中的箭头表示当流体存在于所述组合式过滤模块中时的流动模式；图11a和11b示出了呈相反方向的流动模式，这取决于在所述组合式过滤模块中使用的交替泵所施加的作用力；
图11c为图11a中指定区域的放大视图；
图11d为图11b中指定区域的放大视图；
图12为图10中所示的筛网过滤器模块的等轴侧视图；
图13为图12中所示的筛网过滤器模块的剖视图；
图14为本发明组合式过滤模块的剖视图，同时还示出了该模块中某部分的非剖视图，即中心等轴侧视图，该模块是将流体阻隔物内置于截留室的一个模块实例；
图15为图14中所示的本发明组合式过滤模块的剖视图，其中该剖视图是沿图14中线15-15的剖视图，但是对于整体模块，并非仅是图14中的横截面所示的那部分模块；
图16为图10所示的本发明的变体。
具体实施方式
本发明分为六个方面：
在第一方面中，本发明涉及一种采用外置阻隔物的改进筛网过滤器模块，所述模块包括：
a)截留室，所述截留室包含室壁和室入口，所述室入口允许含有悬浮颗粒物质的流体(例如来自生物反应器的流体)流入或流出所述室，并且其中所述室壁中包含滤筛，所述滤筛包含孔，从而允许流体和比所述孔小的颗粒穿过所述滤筛，但是不允许比所述孔大的悬浮颗粒物质穿过所述滤筛；
b)阻隔物，所述阻隔物位于所述截留室的外部，以重新引导穿过靠近所述室入口的滤筛区域的流体，从而使得被重新引导的流体朝离所述室入口较远的滤筛区域移动；
c)位于所述滤筛和所述阻隔物之间的出口空隙，所述空隙允许流体流动；
d)位于所述滤筛和所述阻隔物周边之间的开口，所述开口提供了流体离开所述出口空隙并流出所述模块的途径；以及
e)连接在所述(优选是管状的)滤筛上的上部适配器(当所述滤筛的主轴竖直设置时，所述适配器优选位于所述滤筛的上端)，同时所述适配器连接筛网过滤器模块的刚性部分，以防止滤筛的塌陷。
在本发明的第一方面中，任选并优选地，所述筛网过滤器模块还包括用于将所述阻隔物连接至所述截留室和/或在组合式过滤模块中固定所述滤筛的底部适配器。
在第二方面中，本发明涉及一种采用内置阻隔物的改进筛网过滤器模块，所述模块包括：
a)滤液室，所述室包括室壁和室入口，所述室入口允许流体流入或流出所述室，并且其中所述室壁中包含有滤筛，所述滤筛包含孔，从而允许流体和比所述孔小的颗粒穿过所述滤筛，但是不允许比所述孔大的悬浮颗粒物质穿过所述滤筛；
b)阻隔物，所述阻隔物位于滤液室的内部，以重新引导朝远离所述滤液室入口的滤筛区域移动的流体，从而使被重新引导的流体在所述滤液室内朝离所述滤液室入口较近的滤筛区域移动并且流出所述滤液室，以至流入所述截留室中；
c)位于所述阻隔物内的开口，以允许有限的流体穿过所述阻隔物；
d)位于所述阻隔物和滤液室壁之间的旁路空间，所述空间允许穿过所述滤筛进入滤液室的流体，绕过所述阻隔物旁并流向所述滤液室出口；以及
e)连接在滤筛上的下部适配器。
在本发明的第二方面中，任选并优选地，所述筛网过滤器模块还包括用于将所述阻隔物连接至所述截留室和/或在组合式过滤模块中固定所述滤筛的底部适配器。
在第三方面中，本发明涉及一种组合式过滤模块(本文中也简称为“过滤模块”)，其包含采用外置阻隔物的改进筛网过滤器模块，从而所述筛网过滤器模块包含截留室，所述过滤模块包括：
a)截留室，所述截留室包含截留室壁和截留室入口，所述室入口允许含有悬浮颗粒物质的流体流入和流出所述室，所述截留室壁中包含滤筛，所述滤筛包含孔，从而允许流体和比所述孔小的颗粒穿过所述滤筛，但是不允许比所述孔大的悬浮颗粒物质穿过所述滤筛；
b)与所述截留室相连的滤液室，所述滤液室包括滤液室壁和滤液室入口，所述滤液室壁包含滤筛，所述滤筛还构成所述截留室壁，所述滤液室入口允许流体流入或流出所述滤液室；
c)连接所述滤液室入口的交替泵，所述泵以交替的方向抽吸流体使其穿过所述滤液室入口并由此以交替的方向抽吸流体使其穿过所述滤筛；
d)阻隔物，所述阻隔物位于所述滤液室的内部，以重新引导穿过靠近所述截留室入口的滤筛区域的流体，从而使得被重新引导的流体朝离所述截留室入口较远的滤筛区域移动；
e)位于所述滤筛和所述阻隔物之间的出口空隙，所述空隙允许流体流动；
f)位于所述滤筛和所述阻隔物周边之间的开口，所述开口提供了流体离开所述出口空隙和所述截留室的途径；
g)连接在所述(优选是管状的)滤筛上的上部适配器(当所述滤筛的主轴竖直设置时，所述适配器优选位于所述滤筛的上端)，所述适配器还连接所述筛网过滤器模块的刚性部分，以防止滤筛的塌陷；以及
f)收集端口以将流体移出所述滤液槽。
在本发明的第三方面中，任选并优选地，所述筛网过滤器模块还包括用于将所述阻隔物连接至所述截留室和/或在组合式过滤模块中固定所述滤筛的底部适配器。
在第四方面中，本发明涉及一种组合式过滤模块，其包含采用外置阻隔物的改进筛网过滤器模块，从而使所述筛网过滤器模块的作用相当于滤液室，所述过滤模块包括：：
a)截留室，所述截留室包含有截留室壁和截留室入口，所述室入口允许含有悬浮颗粒物质的流体流入和流出所述室，所述截留室壁中包含滤筛，所述滤筛包含孔，从而允许流体和比所述孔小的颗粒穿过所述滤筛，但是不允许比所述孔大的悬浮颗粒物质穿过所述滤筛；
b)与所述截留室毗连的滤液室，所述滤液室包括滤液室壁和滤液室入口，所述滤液室壁包含滤筛，所述滤筛还构成所述截留室壁，所述滤液室入口允许流体流入或流出所述滤液室；
c)连接所述滤液室入口的交替泵，所述泵用于以交替的方向抽吸流体使其穿过所述滤液室入口并由此以交替的方向抽吸流体使其穿过所述滤筛；
d)阻隔物，所述阻隔物位于滤液室的内部，以重新引导朝靠近所述截留室入口的滤筛区域的流体，从而使得被重新引导的流体穿过离所述截留室入口较远的滤筛区域；
e)位于所述阻隔物和滤液室壁之间的旁路空间，所述空间允许穿过所述滤筛进入滤液室的流体，绕过所述阻隔物旁并流向所述滤液室入口；
f)位于所述阻隔物内的开口，以允许有限的流体穿过所述阻隔物；
g)连接在滤筛上的下部适配器，所述适配器还连接所述筛网过滤器模块的刚性部分，以防止滤筛的塌陷；以及
h)连接所述交替泵的收集端口，所述收集端口用以将流体移出所述滤液室。
在本发明的第四方面中，任选并优选地，所述组合式过滤模块还包括用于将所述阻隔物连接至所述滤液室和/或在组合式过滤模块中固定所述滤筛的底部适配器。
在第五方面中，本发明涉及一种从流体中除去悬浮在该流体中的颗粒物质的方法，所述方法是使用经外置阻隔物改进的筛网过滤器模块的一个方法实例，所述方法包括以下步骤：
a)经由截留室的入口向截留室内注入悬浮液，所述入口为截留室入口，所述悬浮液包含悬浮于流体中的颗粒物质，所述截留室经由位于所述截留室和滤液室各自壁面上的共用滤筛连接滤液室，所述滤筛含有孔，该孔的尺寸允许流体和比筛孔小的颗粒穿过滤筛但不允许比筛孔大的悬浮颗粒物质穿过滤筛，所述滤液室包含连接交替泵的入口；
b)将所述悬浮液引导至滤筛处，从而使流体穿过但不使所述悬浮颗粒物质穿过所述滤筛，通过交替泵的作用实现所述引导；
c)在滤液室中收集穿过所述滤筛的流体，所述被收集的流体为滤液流体；
d)从滤液室中除去部分滤液流体，由此在所述滤液室内留有未被除去的滤液流体；
e)引导所述未被除去的滤液流体返回至滤筛处，通过交替泵对所述未被除去的滤液流体施加作用力实现这样的滤筛引导，以使得阻隔物重新引导滤液朝靠近所述截留室入口的滤筛区域移动的流体，从而使所述被重新引导的流体朝离所述截留室入口较远的滤筛区域移动；以及
f)重复步骤(a)～(e)。
在第六方面中，本发明涉及一种从流体中除去悬浮在该流体中的颗粒物质的方法，所述方法是使用经内置阻隔物改进的筛网过滤器模块的一个方法实例，所述方法包括以下步骤：
a)经由截留室的入口向截留室内注入悬浮液，所述入口为截留室入口，所述悬浮液包含悬浮于流体中的颗粒物质，所述截留室经由位于所述截留室和滤液室各自壁面上的共用滤筛连接滤液室，所述滤筛含有孔，该孔的尺寸允许流体和比孔小的颗粒穿过滤筛但不允许比孔大的悬浮颗粒物质穿过滤筛，所述滤液室包含连接交替泵的入口；
b)将所述悬浮液引导至滤筛处，从而使流体穿过但不使所述悬浮颗粒物质穿过所述滤筛，通过交替泵的作用实现所述引导；
c)在滤液室中收集穿过所述滤筛的流体，所述被收集的流体为滤液流体；
d)从滤液室中除去部分的滤液流体，由此在所述滤液室内留有未被除去的滤液流体；
e)引导所述未被除去的滤液流体返回至所述滤筛处，通过交替泵对所述未被除去的滤液流体施加作用力实现这样的滤筛引导，以使得阻隔物重新引导朝所述滤液室入口较远的滤筛区域移动的滤液流体，这样从而使所述被重新引导的流体朝离靠近所述滤液室出口的滤筛区域移动；以及
f)重复步骤(a)～(e)。
在本发明的第六方面中，使部分所述流体(优选是不超过50％，更优选是不超过三分之一)穿过可能含有微小开口的阻隔物。
从附图中所示例的模块可以看出，优选地，滤筛沿其主轴方向是拉长的，并且尽可能地绕该轴对称。
用于制造所述筛网过滤器模块和所述两室组合式过滤模块的材料优选为合成聚合物或塑料，相对于金属构造可以降低材料和生产成本，并且将其作为一次性使用的模块处理起来更经济。用于所述过滤器模块主体的塑料优选是聚砜、聚碳酸酯、kynar及其它物质，以及用于所述底部适配器、阻隔物和上部适配器的塑料优选是聚砜、聚碳酸酯、kynar及其它物质，以及用于所述滤筛的材料优选是聚酯、PVDF、凯芙拉(Kevlar)及其它物质；优选这样的塑料在承受蒸汽灭菌或其他方式灭菌方面具有良好的性能。
优选地，所述滤筛由保持结构完整和稳定所需的最少的塑料间隔而成的孔制成。所述滤筛与可折叠易塌陷的网极其相似，由于筛网粘附在由所述模块的其他部分提供的刚性部分上，所以防止了模块中筛网的塌陷。
通常地，能够阻止活性动物细胞或微载体通过的孔的尺寸范围为0.1微米～80微米。球状微载体的直径一般为100～500微米，因此所述孔的尺寸必须小于所使用微载体的直径。在这种情况下，通常要求所述孔为约75微米的孔径以使流体中的目标分子但不使较大的微载体穿过所述过滤器。目标分子的例子为抗体、病毒和其他药物活性分子。最小的尺寸取决于需要穿过滤筛的分子的尺寸。由于所述分子是由所述活细胞产生的分子，所以所述分子通常小于细胞或微载体。
所述孔的尺寸也可以选为使较小尺寸的颗粒与较大尺寸的颗粒分离的尺寸。
所述筛网过滤器模块优选用于水流体中，通常根据活细胞需要的pH、盐分和营养物质进行改进。
在使用前可以通过压蒸处理或其他形式的蒸汽灭菌或辐照或化学方法的灭菌处理对所述滤网过滤器模块进行灭菌。可以采用类似的灭菌方法对组合式过滤模块进行灭菌。当使用塑料时，根据需要，可采用粘附剂如高温环氧树脂或氰基丙烯酸酯、热处理、机械耦合、超声焊接或者溶剂使部件互相粘接在一起。所述滤筛的表面积取决于待处理的培养液的应用和体积，并且优选范围是10～10,000cm2。对所述滤筛的长度、直径和结构没有限制，但是根据应用可能有很大差异。
所述滤筛可以是圆锥形，从而在本发明的第一方面中，例如所述滤筛在其与所述模块的上部适配器连接处的安装直径小于其与下部支架周边连接处的安装直径。
当所述模块为本发明组合式过滤模块的组成部分时，所述两个室的入口和交替泵优选沿所述筛网过滤器模块的对称主轴对齐。
当所述阻隔物位于滤筛的外部时，所述阻隔物优选重新引导流体远离从过滤器入口延伸出的滤筛部分，使得被重新引导液体朝滤筛与上部适配器连接处流过几乎滤筛的总长度(优选是总长度的50％(更优选是70％)，优选不超过总长度的99％)。
所述支架元件为用于防止滤筛在高压流体作用下的塌陷和/或其移动而增加的结构部件。对于通常采用的筛网过滤器模块而言，当将位于下端的所述截留室入口竖直设置时，如果缺少支架元件，则在交替式流体产生的重力或压力下将会导致滤筛上端(与相连的上部适配器一起)塌陷。在这样的情况下，优选使所述支架元件与最远离所述室入口的滤筛部分相连(即所述滤筛的较高端)，所述室入口与周围阻隔物相连。可以使所述支架元件直接与所述滤筛相连，或者优选地，通过与上部适配器相连转而与所述滤筛间接相连。所述支架元件可以视为所述阻隔物的延伸，并且在某种程度上会影响流体流动，但是这不是它的主要作用。
如本发明的第二、第四和第六方面中的那样，当阻隔物位于滤筛的内部时，所述筛网过滤器模块在其入口端可以与所述泵流室出口的外周相连。所述模块的另一端可以连接下部适配器。转而通过采用高强度桥接或链接使所述下部适配器与所述过滤模块壁面相连而将所述下部适配器固定在所述过滤模块内，优选地，采用不会影响所述过滤模块室内滞留物运动的丝或线。
除了本发明的上述优点之外，本发明的目的还在于满足或实现某些生产工艺所需要的将微载体或其他颗粒从它们的悬浮液中快速分离的步骤。另外，本发明的目的在于使得粘附于微载体上生长的细胞在培养皿和过滤模块之间进行快速和连续的可逆流动，从而仅用很短的时间实现培养皿中细胞的移出，然后使所述细胞快速返回至培养皿中进行培养。所述可逆流动实现了培养皿中的物质与过滤模块中的培养液的快速平衡，保证了在过滤的过程中在良好的状态下培养所述细胞。由于在生产工艺过程中可能包括多个过滤步骤，其中可以包含多个培养细胞的操作，因此在所述过滤步骤过程中必须使所述细胞保持在优化的存活状态下。在任意的所述步骤过程中培养液的破坏都可能不利于其余的生产过程。
参照附图可以进一步理解本发明。
图10示出了包含筛网过滤器模块405的组合式过滤模块401。所述组合式过滤模块401是本发明第三方面的一个实例，并且所述筛网过滤器模块405是本发明第一方面的一个实例。
图12示出了图10中筛网模块405的中心等轴侧视图。图13示出了筛网模块405的全剖视图。图12和图13共同示出了属于本发明第一方面的筛网模块405的一个实例。所述模块包括：截留室445、室壁460、室入口443和作为室壁一部分的滤筛417。室壁460包括滤筛417和上部适配器441的表面534。所述模块还包括位于所述室445外部的阻隔物419并进一步包括位于滤筛417与阻隔物419之间的出口空隙464。采用机械方法(图10)通过粘接层526(图12；也可以参见图4、6、7和13)或者采用其他方法使滤筛417粘附于上部适配器441上。通过紧固件、其他机械方法、热处理、超声焊接或粘附剂使所述上部适配器441粘附于阻隔物419上；显示上部适配器441通过胶黏层527与作为阻隔物419一部分的阻隔物适配杆449相连，所述阻隔物适配杆嵌入作为上部适配器441一部分的支架杆凹槽(如图6中所示的凹槽300)中。在所述模块的另一端，将滤筛和阻隔物连接到筛网过滤器模块底部适配器440(也称为“下部滤筛适配器”)上，其中滤筛417通过粘接层448与所述底部适配器440相连，但也可使用其他连接方法。上部适配器441、底部适配器440、阻隔物419和阻隔物适配杆449共同起到支撑滤筛417的作用，使滤筛在适配器440和适配器441之间得以牢固地伸展。因此，分别将适配器440和441牢固地安装在滤筛的两端，以防止在过滤过程的压力作用下滤筛塌陷。通过选择适配杆449的宽度来优化截留室和滤液室之间的流动。另外，杆宽的选取应考虑所述杆的指定用途即作为一种将连接有滤筛417的适配器441连接到阻隔物主体上的方式，其中宽度决定了所述杆的柔韧性。通过轻微的向内倾斜(朝模块的中心轴)、弯曲或拉伸使适配杆449与上部适配器441相连，以迫使被连接的适配器441方向向上；从而向上拉伸被连接的滤筛417，使所述滤筛保持绷紧。如图4所示过切222(杆249的下部)用于增加杆的柔韧性和提高弯曲度。
在图13中，被引导至靠近截留室入口443的滤筛区域522处的大部分流体会被重新引导至离截留室入口443较远的滤筛区域520。
在图12和图13中，可以进一步看到，在滤筛417和限制凸台420的内周之间(并因此位于滤筛417和阻隔物419之间)存在开口540。限制凸台420作为阻隔物419的一部分，引导从泵出口端478(参见图10)流入滤液腔410(在本文中“腔”和“室”是可以互换的)的流体，穿过滤筛417的上部区域418进入截留室445，并且限制可能进入滤筛417和阻隔物419之间的出口空隙464、进而进入离所述截留室入口443较近的滤筛区域的流体流动。
滤筛417可以是多孔的，从而允许流体和比筛孔小的颗粒通过。但是，滤筛的孔径应足够小，以截留和防止比筛孔大的悬浮颗粒物质离开所述室445。
图10示出了包含筛网过滤器模块405的组合式过滤模块401。除了部分筛网过滤器模块405以外，图10是中心等轴侧剖视图。从图11a、11b、12和13中可以进一步理解所示的筛网过滤器模块405的局部等轴侧剖视图。所述组合式过滤模块401基本上围绕其纵轴对称。(尽管仅在一个位置上示出了收集端口412，但是对于其长度或构型没有限制，对于所述杆的数目和位置也没有限制；优选地，将收集端口开口424设置在滤筛的上部，从而当从收集端口处收集液体时、从系统中除去空气时和用来自培养皿的液体取代空气时，所述液体穿过滤筛流入过滤模块中，因而使滤筛浸泡在液体中，并且确保液体全部穿过位于截留腔445与滤液腔410之间的出口端442和上部滤筛区域418。)
在图10中，所述组合式过滤模块401不仅包含筛网过滤器模块405，还包括滤液室410。包含外部滤液室壁415、底部适配板416、滤筛417的滤液室壁504和由泵体404并且特别是泵的外壁所形成的上壁面围成所述滤液室。因此，滤筛417既是滤液室壁504的一部分，也是截留室壁460的一部分(参见图13)。
图10还示出了连接滤液室入口478的交替泵404，根据流体的流向，所述滤液室入口478也可以用作滤液室出口。本文中，室入口/出口478也是泵口，流体穿过所述泵口在泵与滤液室之间进行交换。泵404包括泵液室407、泵气室408和用于分隔所述泵液室407和所述泵气室408的隔膜406组成。还示出了与泵404相连的进气装置421，该装置交替地将压缩空气引入室408或使压缩空气排出所述室。
图10中还清楚地示出了包括适配板416和锥形适配器462的底部适配器510。所述适配器的锥形形状可以防止微载体沉积在适配器表面上，并且有利于所述微载体流向流体连接器403，流体可以经由该流体连接器从截留室口443流入培养皿，然后再以相反的方向流出培养皿。
在图10中，交替泵404直接与滤液室410相连。在图10所示的本发明的一个方面的变更形式中，如图16所示，交替泵通过导入管499与过滤槽连接。
首先通过启动收集泵414除去来自过滤模块401的空气，引导流体经由线路412和413穿过滤筛417，用液体取代空气，使流体经由流体连接器403流入过滤模块401中，所述流体连接器的另一端与培养皿(未示出)相连。向截留室445注入未经过滤的截留流体，然后使所述流体穿过滤筛417流入滤液室410，从而使两个室内充满液体，并且阻隔物和滤筛浸在流体中，以使得两槽之间也充有液体。通过交替泵可以对室445内的流体或所述室外部的流体施加压力以使流体穿过滤筛。但是，所述滤筛的孔应足够小，以防止比筛孔大的悬浮颗粒物质流出室445，这样的性能与收集液体和比筛孔小的颗粒的性能组合可以用于分离随流体穿过滤筛的小分子，或者，通过除去来自室445的流体分离高浓度的颗粒物质。
参考附图12和13及相关的描述可以理解所述限制性凸台420、滤筛出口端442和阻隔物适配杆449。
图11a和11b示出了与图10相同的组合式过滤模块401，但是显示了如何通过泵404的作用改变流体的流向。
在图11a中，流线箭头470显示了泵气室408内的气流方向，将该室加压，并迫使隔膜406扩张进入泵液室407，从泵液室挤出流体。流线471、473和474示出了流体的一种流动模式：泵404将来自滤液室410的流体引导至滤筛417处，迫使所述流体流至远离截留室入口443的滤筛出口端442(也相当于上部滤筛区域)。由此产生的流动除去粘附在截流室壁和滤筛内壁417上的微载体或颗粒。被除去的微载体经流入的滤液稀释并被迫从出口端442流向入口端443，然后经由流体连接器403返回至主体培养液中。如果不存在阻隔物419，则来自于泵404的流体将穿过滤筛不受控地或受引导地从滤液侧流入截留侧。流体可以沿滤筛的任意一处穿过所述滤筛，其中主要在室入口443附近的底部处，即实际上可能是阻力最弱的路线。这样的流动将会导致被截留在滤筛远端处的微载体的浓度增加。随后的泵循环以及滤液持续返回至滤筛的近端、入口443侧将进一步使得微载体积聚在所述远端，最终导致滤筛堵塞。不断地从滤液室410中移出滤液将会加剧上述微载体浓度效应。
在图11b中，流线箭头480显示了泵气室408的排气迫使隔膜移入该室被排空的空间内，反过来导致泵液室407扩张并充满滤液流体。箭头481、484、485和487说明了泵404中流体的第二种流动模式：泵404引导流体的方向自截留室入口443流入截留室445中，穿过滤筛417，穿过滤筛出口端442和上部滤筛区域418，流入滤液室410中。通过泵404实现滤液返回泵液室407中的流动。考虑到朝所述泵的方向上的流动，优选地，从截留室流向滤液室的流体在穿过滤筛的总表面时流动通量呈现比较均匀的分布，以使过滤器模块中微载体的局部浓度最小。更优选地，使靠近过滤器入口端443的微载体的任意浓度最小，从而有利于微载体经由流体连接器403返回至主体培养皿中。
为了实现上述段落中所描述的目的，使用了第二阻隔物开口476和单向的止回阀477。在图11b所示的流动中，止回阀477允许整体流体中的小部分穿过滤筛417(参见放大视图11d)经由阻隔物开口476从靠近过滤器入口端443的区域流入滤液腔410中；从而降低了微载体在滤筛远端处的浓度。穿过滤筛进入出口空隙464的流动有利于此过程。(图1a中进一步强调通过使用一个环绕滤筛17的束紧“O”形环30，可以实现从所述截留室的近端(靠近入口43)较大量不受限地向滤液室的流动并流经空隙64)。在图11a所示的反向流动中，止回阀477阻止流体流经开口476，迫使流体穿过上部滤筛区域418和邻近的滤筛区从滤液腔流向截留腔。这样的第二阻隔物开口是任选的，并且当存在第二阻隔物开口时，其中的流量不会改变图11中的这样一种事实，即被引导至靠近截留室入口443的滤筛区域522的大部分流体将被重新引导至离截留室入口443较远的滤筛区域520。
在图11a和11b中清楚地示出了滤液室410和截留室445。流体从截留室流入滤液室，然后流经收集端口412、收集泵414和收集线路413收集和/或进行进一步处理。
图4～9共同示出了属于本发明第一方面的筛网过滤器模块205的一个褶皱式变体实例。图4是侧视图，除了所述视图的左下方部分是除去部分阻隔物219后的侧视图。除去部分阻隔物后，可见滤筛217、粘接层248和下部滤筛适配器(也即底部适配器)240。
图4示出了含有作为下部滤筛适配器240的一部分的凸台252的筛网过滤器模块205的变体的视图。图1和2中示出了作为下部滤筛适配器40的一部分的相似的凸台52；将所述凸台插入与其对应的凹槽57中，有利于筛网过滤器模块在组合式过滤模块中的安装和固定(如图1中，凸台52容易插入由外部滤液室壁15和底部适配器110限定的凹槽(接头)内)。环绕下部滤筛适配器240(图1和2中的40)的“O”形环251(图1和2中的51)密封抵靠在所述滤筛主体上的下部滤筛适配器，从而有效地阻止了截留物渗漏至滤液室内。
图4～9所示的筛网过滤器模块205的褶皱式变体可以与图1a、1b和图10～13中所示的筛网过滤器模块作用相同，也可以采用如图1、10和11中所示的方式用于组合式过滤模块401中。可以将图4和7所示的下部滤筛适配器240和“O”形环251嵌入与图10中的415相似的主体内，以形成流体密封。但是，将图10中实际的滤筛模块固定于底座510。横截面视图8和9示出了滤筛217缩聚形成4个褶皱246。通过对比图8和图9以及通过参照图7，可见从筛网过滤器模块的底部至顶部，作为一个整体，褶皱246尺寸是如何增大的。尽管示出了四个褶皱，但可以使用更多或更少的褶皱并且可以改变所述褶皱的深度及其构型，这是显而易见的。
在图4～9所示的模块中清楚地示出了阻隔物适配器杆249(也称为支架元件)、上部适配器241(也称为支架适配器)、褶皱246、阻隔物219和阻隔器219的外周227。支架适配器241通过作为阻隔物自身一部分的阻隔物适配杆249与阻隔物219相连，其中所述杆嵌入作为支架适配器241一部分的支架杆凹槽300中并与所述凹槽销接或粘接。上部适配器241和阻隔物219共同支撑滤筛217，防止滤筛在过滤过程中塌陷。
在图4～9中还清楚地示出了截留室245、上部滤筛区域218、出口空隙264、截留室入口243和截留室壁260。室壁260包含滤筛217和上部适配器241的下表面334和下部滤筛适配器240的内表面241。在图4中示出了使所述滤筛粘接至上部适配器241的粘接层326和使滤筛217粘接至下部滤筛适配器240的粘接层248。
图1a、1b、2和3共同显示了属于本发明第一方面的可重复使用的筛网过滤器模块5的另一个实例以及使用了过滤器模块5的组合式过滤模块1。图1a示出了可组装或拆卸的过滤模块，注意翻转的“S”形线是工业中常见的清洁连接件。还示出了流体连接器3、交替泵4、隔膜6、流体室7、泵气室8、收集线路13和组件之间的清洁连接件和所述部件之间的夹具39；另外，在上述连接件中使用的清洁垫片25包括两个相邻的凸缘37和38和夹具39以密封所述凸缘使其抵靠在所述垫片上以确保密封。图1a中还示出了滤液室10、滤液室外壁15、阻隔物19、阻隔物19的外周27、滤筛17、滤筛的上部表面18、进气适配器21、开口端42、截留室入口43、截留室45、“O”形环51、凸台52、上部适配器41的表面34、截留室壁60、出口空隙64、滤液室入口78(与液室7重叠，且不限于所示尺寸)和底部适配器110、离截留室入口43较远的滤筛区域120、靠近截留室入口43的滤筛区域122、阻隔物外周边27和滤筛17之间的开口140、滤液室壁104和收集端口12。
图1a、1b、2和/或图3中还示出了分别连接和支撑上部滤筛适配器41和下部滤筛适配器40的中心杆128，其中所述杆128的凸台58支撑适配器41防止其下滑并且采用钉子或固定螺丝53将杆128固定于下部滤筛适配器40上。适配器壁40中的开口54为所述固定螺丝提供入口，使用扳手等工具使螺丝或销钉53进入开口55并且迫使螺丝抵靠在杆128上以使杆的位置固定抵靠在底部适配器40上。对于“O”形环26而言，使其与滤筛的一端通过熔合或其他方法机械连接，然后通过机械手段、也可以通过公知方法使所述“O”形环固定于底部适配器40；采用类似的方式使“O”形环连接滤筛的另一端以及上部适配器41；从而能够使适配器40抵靠在杆128上滑动并通过螺丝固定两个适配器，这可以实现滤筛17在两个适配器之间的伸展并使所述滤筛保持绷紧。还示出了用于监控所述筛网过滤器模块内部压力变化的压力表130。本领域技术人员还可以在所述过滤模块内部添加其他设备以测量各种参数；含有灭菌气体过滤器的进气装置32和用于连接进气端口21的构件。双箭头23示出了空气在泵的作用下流向或流出泵气室8的两个方向。
图14和15共同显示了所述筛网过滤器模块605和组合式过滤模块601的另一种变体。所述变体分别属于本发明第二方面和第四方面(应用于本发明第六方面)。图14显示了本发明组合式过滤模块变体的剖视图，图14还示出了所述模块中某部分的中心等轴侧视图。在这样的变体中，所述模块是其中流体阻隔物619位于滤液室610内部的实例。图15是图14中部分示出的本发明组合式过滤模块的剖视图(在图15中，所述滤筛617为圆环形，用实线表示，但实际上表示所述滤筛617的横截面)。滤液室610位于滤筛617内部，截留室645则位于滤筛617的外部；另外，阻隔物619位于滤筛617的内周边以内，并且与先前的实例不同，所述筛网过滤器模块605倒置并浸泡在截留液中。尽管存在上述区别，两种变体在其他大多数方面是相似的；例如滤液室和截留室都共用滤筛壁660；可逆地抽吸滤液使其进入滤液室610的泵604，所述滤液可逆地穿过滤筛617而进入截留室，截留液经由连接导管603在所述截留室和培养皿之间可逆地流动；另外，两种变体还有其他相似的特征：位于滤筛617内部和筛网过滤器模块605内部的阻隔物619与先前所描述的外部阻隔物的作用相似，它们的作用主要是引导流体穿过滤筛617；再次引导滤液从滤液室610流向截留室645的凸台746，优选地，在离截留室入口643较远的一端处，除去粘附在截留滤筛壁660上的微载体并且和以前一样促使所述微载体返回培养皿中；进一步地，开口732的尺寸和形状可以用于控制滤液在滤液室610的远端和近端部分(相对于截留室入口643)之间的流量，由此控制滤液穿过滤筛的不同部分的流量。如前所述，泵气室608内通入空气后，使得流体从滤液室流向截留室，然后流向培养皿，这样的流向如线路671所示。如前所述，排气室608使流体流动反向。图中显示了用于经由收集端口612移出过滤后的收集液的构件。当下部适配器641用于图1-13中时，其对应于上部适配器41、241或441。图14和15中特有的是，阻隔物上表面746，连接在底部适配器710上的线736，其通过连接底部适配器710，作用相当于所述筛网过滤器模块的固定元件。
另外，图14和15中还示出了流体连接器603、交替泵604、液室607、收集端口612、滤液室外壁615、滤筛上部区域618、滤筛出口端642、截留室入口643、截留室645、胶黏层648、流线671、粘附层726、中心杆731和阻隔物619内的微小开口732(示出了4个)和旁路空间750。
图16中示出了过滤模块401，其中泵404不与所述过滤模块直接相连，但是仍然产生如前所述的交替式流体；所述交替式流体经由导管461从泵转移至所述过滤模块中，然后经滤液室入口478进入所述过滤模块的滤液室410。穿过所述过滤模块的流动动力学与图11a和11b中所述的流动动力学相似。图16中各部件的附图标记和含义基本与图11a和11b中那些部件的附图标记和含义相同。将泵从模块中分离出来获得了收益，包括简化了可放大性，并且具有控制更大泵流量的能力。

Claims (6)

1.一种采用外置阻隔物的改进筛网过滤器模块，所述模块包括：
a)截留室，所述截留室包含室壁和室入口，所述室入口允许含有悬浮颗粒物质的流体流入或流出所述室，并且其中所述室壁中包含滤筛，所述滤筛包含孔，从而允许流体和比所述孔小的颗粒穿过所述滤筛，但是不允许比所述孔大的悬浮颗粒物质穿过所述滤筛；
b)阻隔物，所述阻隔物位于所述截留室的外部，以重新引导穿过靠近所述室入口的滤筛区域的流体，从而使得被重新引导的流体朝离所述室入口较远的滤筛区域移动；
c)位于所述滤筛和所述阻隔物之间的出口空隙，所述空隙允许流体流动；
d)位于所述滤筛和所述阻隔物周边之间的开口，所述开口提供了流体离开所述出口空隙并流出所述模块的途径；以及
e)连接在所述滤筛上的上部适配器，所述适配器还连接所述筛网过滤器模块的刚性部分，以防止滤筛的塌陷。
2.一种采用内置阻隔物的改进筛网过滤器模块，所述模块包括：
a)滤液室，所述室包括室壁和室入口，所述室入口允许流体流入或流出所述室；所述室壁中包含滤筛，所述滤筛包含孔，以允许流体和比所述孔小的颗粒穿过所述滤筛，但是不允许比所述孔大的悬浮颗粒物质穿过所述滤筛；
b)阻隔物，所述阻隔物位于所述滤液室的内部，以重新引导朝远离所述滤液室入口的滤筛区域移动的滤液室流体，从而使得被重新引导的流体在滤液室内朝离所述滤液室入口较近的滤筛区域移动，以至流入所述截留室中；
c)位于所述阻隔物内的开口，以允许有限的流体穿过所述阻隔物；
d)位于所述阻隔物和所述滤液室壁之间的旁路空间，所述空间允许穿过所述滤筛进入所述滤液室的流体，绕过所述阻隔物并流向所述滤液室出口；以及
e)与所述滤筛相连的下部适配器。
3.一种含有采用外置阻隔物改进的筛网过滤器模块的组合式过滤模块，从而所述筛网过滤器模块包含截留室，所述过滤模块包括：
a)截留室，所述截留室包含截留室壁和截留室入口，所述入口允许含有悬浮颗粒物质的流体流入和流出所述室，所述截留室壁中包含滤筛，所述滤筛包含孔，从而允许流体和比所述孔小的颗粒穿过所述滤筛，但是不允许比所述孔大的悬浮颗粒物质穿过所述滤筛；
b)与所述截留室毗连的滤液室，所述滤液室包括滤液室壁和滤液室入口，所述滤液室壁中包含滤筛，所述滤筛还构成所述截留室壁，所述滤液室入口允许流体流入或流出所述滤液室；
c)连接所述滤液室入口的交替泵，所述泵以交替的方向抽吸流体使其穿过所述滤液室入口，并由此以交替的方向抽吸流体使其穿过所述滤筛；
d)阻隔物，所述阻隔物位于所述滤液室的内部，以重新引导穿过靠近所述截留室入口的滤筛区域的流体，从而使得被重新引导的流体朝离所述截留室入口较远的滤筛区域移动；
e)位于所述滤筛和所述阻隔物之间的出口空隙，所述空隙允许流体流动；
f)位于所述滤筛和所述阻隔物周边之间的开口，所述开口提供了流体离开所述空隙和所述截留室的途径；
g)连接在所述滤筛上的上部适配器，所述适配器还连接所述筛网过滤器模块的刚性部分，以防止滤筛的塌陷；以及
h)收集端口，以将流体移出所述滤液室。
4.一种含有采用内置阻隔物改进的筛网过滤器模块的组合式过滤模块，从而使所述筛网过滤器模块的作用相当于所述滤液室，所述过滤模块包括：
a)截留室，所述截留室包含截留室壁和截留室入口，所述入口允许含有悬浮颗粒物质的流体流入和流出所述室，所述截留室壁中包含滤筛，所述滤筛包含孔，从而允许流体和比所述孔小的颗粒穿过所述滤筛，但是不允许比所述孔大的悬浮颗粒物质穿过所述滤筛；
b)与所述截留室毗连的滤液室，所述滤液室包括滤液室壁和滤液室入口，所述滤液室壁中包含滤筛，所述滤筛还构成所述截留室壁，所述滤液室入口允许流体流入或流出所述滤液室；
c)连接所述滤液室入口的交替泵，所述交替泵以交替的方向抽吸流体使其穿过所述滤液室入口，并由此以交替的方向抽吸流体使其穿过所述滤筛。
d)阻隔物，所述阻隔物位于所述滤液室的内部，以重新引导朝远离所述滤液室入口的滤筛区域移动的流体，从而使得所述被重新引导的流体穿过离所述滤液室入口较近的滤筛区域；
e)位于所述阻隔物和所述滤液室壁之间的旁路空间，所述空间允许穿过所述滤筛流入所述滤液室的流体，绕过所述阻隔物并流向所述滤液室入口；
f)位于所述阻隔物内的开口，以允许有限的流体穿过所述阻隔物；
g)连接在滤筛上的下部适配器，所述适配器还连接所述过滤模块的刚性部分，以防止滤筛的塌陷；以及
h)连接所述交替泵的收集端口，所述收集端口用以将流体移出所述过滤槽。
5.一种使流体与悬浮在其中的颗粒物质分离的方法，所述方法是使用了经外置阻隔物改进的筛网过滤器模块的一个方法实例，所述方法包括以下步骤：
a)经由截留室的入口向截留室内注入悬浮液，所述入口为截留室入口，所述悬浮液包含悬浮于流体中的颗粒物质，所述截留室经由位于所述截留室和滤液室各自壁面上的共用滤筛连接所述滤液室，所述滤筛含有孔，所述孔的尺寸允许流体和比筛孔小的颗粒穿过滤筛但不允许比筛孔大的悬浮颗粒物质穿过滤筛，所述滤液室包含连接交替泵的入口；
b)将所述悬浮液引导至滤筛处，从而使流体穿过、但不使所述悬浮颗粒物质穿过所述滤筛，通过交替泵的作用实现所述引导；
c)在滤液室中收集穿过所述滤筛的流体，所述被收集的流体为滤液流体；
d)从所述滤液室中除去部分滤液流体，由此在所述滤液室内留有未被除去的滤液流体；
e)引导所述未被除去的滤液流体返回至滤筛处，通过交替泵对所述未被除去的滤液流体施加作用力实现这样的滤筛引导，以使得阻隔物重新引导朝靠近所述截留室入口的滤筛区域移动的滤液流体，从而使所述被重新引导的流体朝离所述截留室入口较远的滤筛区域移动；以及
f)重复步骤(a)～(e)。
6.一种使流体与悬浮在其中的颗粒物质分离的方法，所述方法是使用了经内置阻隔物改进的筛网过滤器模块的一个方法实例，所述方法包括以下步骤：
a)经由截留室的入口向截留室内注入悬浮液，所述入口为截留室入口，所述悬浮液包含悬浮于流体中的颗粒物质，所述截留室经由位于所述截留室和滤液室各自壁面上的共用滤筛连接所述滤液室，所述滤筛含有孔，所述孔的尺寸允许流体和比筛孔小的颗粒穿过滤筛但不允许比筛孔大的悬浮颗粒物质穿过滤筛，所述滤液室包含连接交替泵的入口；
b)将所述悬浮液引导至滤筛处，从而使流体穿过、但不使所述悬浮颗粒物质穿过所述滤筛，通过交替泵的作用实现所述引导；
c)在滤液室中收集穿过所述滤筛的流体，所述被收集的流体为滤液流体；
d)从滤液室中除去部分滤液流体，由此在所述滤液室内留有未被除去的滤液流体；
e)引导所述未被除去的滤液流体返回至滤筛处，通过交替泵对所述未被除去的滤液流体施加作用力实现这样的滤筛引导，以使得阻隔物重新引导朝远离所述滤液室入口的滤筛区域移动的流体，从而使所述被重新引导的流体朝离所述滤液室出口较近的滤筛区域移动；以及
f)重复步骤(a)～(e)。
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