CN102153433A - N-单取代-a-羰基酰胺类化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种N-单取代-a-羰基酰胺类化合物及其制备方法。该化合物的结构式为：其中：R1=H,p-Cl,p-OMeR2=n-Bu,R3=o-Me,m-Me,p-Me,o-OMe,p-OMe,p-NO2,p-Cl,p-Br,m-Cl。本发明所得的N-单取代-a-羰基酰胺类化合物经不同类型的有机化学反应，如还原反应、分子内亲核反应等，可以方便、快捷地合成出一系列具有生理活性的化合物，如a-羟基酰胺类化合物，a-羟基-β-内酰胺类化合物。本发明的原料易得，反应产率高，底物适用范围广。反应中使用常规溶剂，操作简单、条件比较温和、反应环保，反应产率最高可达93%，非常适合工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种N-单取代-a-羰基酰胺类化合物及其制备方法。
背景技术
a-羰基酰胺类化合物的骨架存在于许多天然产物中，由于其独特的药物和生理活性，近年来越来越受到有机化学家和药物化学家们的关注。例如，胰凝乳蛋白酶中的有效成分 Bestatin 就含有这种骨架。而从琏霉菌中提取的 FK506 也含有a-羰基酰胺骨架，其作为一种新的免疫抑制剂在药物化学研究中占据着很重要的地位。1897年德国BASF公司生产的合成含有a-羰基酰胺结构的靛蓝(Isatin)问世，由于其独特的性质而倍受关注，并以纯度高、使用方便等优点而迅速普及。时至今日，靛蓝仍然作为一种重要的染料，被大量地应用于印染、医药和食品工业中。
另一方面，带有N-单取代的a-羰基酰胺类化合物在有机合成中也占有重要的地位，许多有生物活性的化合物中都带有这类骨架。组织蛋白酶 K (Cathepsin K) 是一种存在广泛的化合物，它的存在可使动物骨骼中的胶原质分解成粘多糖，阻碍骨骼的再生。由美国多个联合小组共同报道的抑制这种组织蛋白酶的化合物 PTH 就含有N-单取代-a-羰基酰胺的骨架。从链霉菌中提取出的化合物 Chloropeptin I 被证实对HIV-1病毒有抑制作用，该化合物也包含N-单取代-a-羰基酰胺的结构。
由此可见，发展一种能高效合成N-单取代-a-羰基酰胺类化合物的方法，将具有重要的意义。此类化合物不仅自身具有潜在的生理活性，也是重要的有机合成中间体。
目前对N-单取代-a-羰基酰胺类化合物的合成主要有以下几种方法，包括：
（一）从芳基酰氯与异腈出发，通过Ugi反应构建N-单取代-a-羰基酰胺类化合物的骨架。
此类反应通常需要使用毒性较大的溶剂如苯等作为溶剂，或者需要苛刻的反应条件，反应产率不高。
（二）通过a-羰基苯乙酰氯或a-羰基苯乙酸与胺发生胺化反应得到相应的N-单取代-a-羰基酰胺类化合物。
这是比较常见的制备酰胺的方法，但是由于其原料来源不多，制备比较复杂，且反应产率不高，在应用时具有一定的局限性。
（三）使用SeO2等氧化剂，将N-单取代酰胺类化合物a-位的亚甲基直接氧化成羰基；或利用光化学反应，使用试剂Rose Bengal(RB) 或 Tetraphenylporphen (TPP)，将亚甲基直接转化为羰基。
此类反应通常需要使用毒性较大的氧化剂，如SeO2，且反应中需要当量或者过量的氧化剂，或者反应产率较低。
（四）通过过渡金属催化的羰基化反应构建N-单取代-a-羰基酰胺类化合物骨架。
此类反应通常需要使用过渡金属及磷配体，试剂昂贵，对环境不友好，一氧化碳气体的使用使反应具有一定的危险性，且反应产率不高。
（五）将N-单取代-a-羟基酰胺类化合物a-位的羟基通过官能团转化得到相应的羰基。
这类反应应用较广，但原料合成较难，往往伴随许多副反应的发生，反应产率较低。
（六）芳胺与末端炔烃在铜的催化下，通过发生串联的氧化胺化及羰基化反应，构建N-单取代-a-羰基酰胺类化合物骨架。
此类反应产率中等，但需要使用价格昂贵的末端炔烃。
综上所述，制备N-单取代-a-羰基酰胺类化合物的方法有很多，但是这些反应存在不少问题,如需要经过比较冗长的合成步骤,对反应底物的局限性较大，反应产率较低，以及需使用昂贵、有毒的反应试剂或反应条件较为苛刻等等。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种N-单取代-a-羰基酰胺类化合物。
本发明的目的之二在于提供该化合物的制备方法。
为达到上述目的，本发明方法采用的反应机理为：
其中：R1 = H, p-Cl, p-OMe
R2 = n-Bu, 
R3 = o-Me, m-Me, p-Me, o-OMe, p-OMe, p-NO2, p-Cl,p-Br, m-Cl。
根据上述反应机理，本发明采用了如下的技术方案：
一种N-单取代-a-羰基苯乙酰胺类化合物结构式为：
其中：R1 = H, p-Cl, p-OMe
R2 = n-Bu, 
R3 = o-Me, m-Me, p-Me, o-OMe, p-OMe, p-NO2, p-Cl,p-Br, m-Cl
一种制备上述的N-单取代-a-羰基酰胺类化合物类的方法，其特征在于该方法具有如下步骤：将苯乙酰胺类化合物，碳酸氢钠或碳酸铯及四丁基硫酸氢铵按1:2.5～3.5:1.2～1.8的摩尔比，依次加入二氧六环中，搅拌反应至原料消失；所述的苯乙酰胺类化合物结构式为：
其中：R1 = H, p-Cl, p-OMe
R2 = n-Bu, 
R3 = o-Me, m-Me, p-Me, o-OMe, p-OMe, p-NO2, p-Cl,p-Br, m-Cl；
反应结束后，过滤，除去溶剂后得粗产物；该粗产物经分离纯化，即得到相应的N-单取代-a-羰基酰胺类化合物。
本发明涉及的N-单取代-a-羰基酰胺类化合物的骨架存在于许多天然产物中，这些天然产物由于其独特的药物和生理活性，近年来受到越来越多的有机化学家和药物化学家们的关注。本发明所得的N-单取代-a-羰基酰胺类化合物经不同类型的有机化学反应，如还原反应、分子内亲核反应等，可以方便、快捷地合成出一系列具有生理活性的化合物，如a-羟基酰胺类化合物，a-羟基-β-内酰胺类化合物。
有关反应举例如下：
1. N-单取代-a-羰基酰胺类化合物是一种抗真菌药的前体，通过衍生化反应可以方便高效地得到一系列具有抗真菌活性的化合物。如，可通过手性还原得到的a-羟基酰胺类化合物，是一种药效良好的抗真菌药（Cederbaum, F.; Lamberth, C.; Malan, C.; Naud, F.; Spindler, F.; Studer, M.; Blaser, H-U. Adv. Synth. Catal.2004, 346, 842-848）。
又如，通过胺化反应可以方便地合成一系列的肟醚,该类衍生物同样具有很好的抗真菌活性（Lamberth, C.; Jeanguenat, A.; Cederbaum, F.; Mesmaeker, A. D.; Zeller, M.; Kempf, H-J.; Zeun, R. Bio. Med. Chem.2008, 16, 1531-1545）。
2.许多含有N-单取代-a-羰基酰胺骨架的化合物是良好的受体拮抗剂或拮抗剂的前体。如：含有异喹啉-1，3,4-三酮结构的化合物是一类很好的Caspase-3拮抗剂,（Chen, Y. H.; Zhang Y. H.; Zhang, H. J.; Liu, D. Z.; Gu, M.; Li, J. Y.; Wu, F.; Zhu, X. Z.; Li, J.; Nan, F. J. J. Med. Chem.2006, 49, 1613-1623），而a-羰基酰胺通过一系列简单转化可以高效地合成一系列异喹啉-1，3,4-三酮的衍生物。
又如：N-咪唑基取代的-a-羰基酰胺类化合物 1 是一种很好的p38 MAP kinase 拮抗剂（Montalban, A. G.; Boman, E.; Chang, C. D.; Ceide, S. C.; Dahl, R.; Dalesandro, D.; Delaet, N. G. J.; Erb, E.; Ernst, A. G.; Kahl, J.; Kessler, L.; Lundstrom, J.; Miller, H. N.; Roberts, E. R.; Saiah, E.; Sullivan, R.; Wang, Z. J.; Larson, C. J. Bio. Med. Chem. Lett.2008, 18, 1772-1777），而具有光学活性的N-单取代-a-羰基酰胺类化合物 2是一种高效的钙蛋白酶抑制剂（Li, Z.; Patil, G. S.; Golubski, Z. E.; Hori, H.; Tehrani, K.; Foreman, J. E.; Eveleth, D. D.; Bartus, R. T.; Powers, J. C. J. Med. Chem. 1993, 36, 3472–3480）。
3. N-单取代-a-羰基酰胺类化合物是一类重要的合成砌块。如N-单取代-a-羰基酰胺类化合物通过还原反应可以得到N-单取代-a-羟基基酰胺类化合物（Bette, V.; Mortreux, A.; Lehmann, C. W.; Carpentier, J. F. Chem. Commun. 2003, 332-333）。
含有N-单取代-a-羰基酰胺骨架的吲哚二酮类化合物可以与二胺缩合，再通过重氮化反应生成喹喔啉酮，后者具有潜在的抗病毒活性（Bergman, J.; Engqvist, R.; Stalhandske, C.; Wallberg, H. Terahedron, 2003, 59, 1033-1048）。
而N-单取代-a-羰基酰胺与锡试剂反应再经由单电子转移的机理，可以环合得到β-内酰胺类化合物，后者是一种重要的抗生素的母核（Bacchi, A.; Costa, M.; Ca, N. D.; Gabriele, B.; Salerno, G.; Cassoni, S. J. Org. Chem. 2005, 70, 4971-4979）。
本发明提供了一种高效合成N-单取代-a-羰基酰胺类化合物的方法。原料易得，反应产率高，底物适用范围广。反应中使用常规溶剂，操作简单、条件比较温和、反应环保，反应产率最高可达93%，非常适合工业生产。
具体实施方式：
实施例一：2-羰基-N,2-二苯乙酰胺的制备：在250 mL 圆底烧瓶中加入N, 2-二苯乙酰胺 (10.55 g, 50 mmol)、碳酸氢钠 (10.50 g, 125 mmol)、四丁基硫酸氢胺 (20.38 g, 60 mmol) 以及二氧六环 (125 mL),充分搅拌。上接装有无水氯化钙的干燥管,回流反应12 小时。冷却至室温,并过滤,滤渣用乙酸乙酯洗涤。滤液减压旋干后，柱层析分离 (石油醚:乙酸乙酯 = 5:1),得到10.10 g的黄色固体2-羰基-N,2-二苯乙酰胺,产率89%。熔点: 43-44 oC。
3436, 3338, 3059, 2925, 1667, 1596, 1281 cm-1
1H NMR: (500 MHz, CDCl3): d 9.04 (s, 1H), 8.40 (AA’ of AA’BB’, J = 7.5 Hz, 2H), 7.71 (BB’ of AA’BB’, J = 7.5 Hz, 2H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): d 187.57, 159.09, 136.76, 134.71, 133.16, 131.53, 129.30, 128.65, 125.38, 120.06.
MS (EI)m/z (%) = 225 (27) [M+], 211 (10), 120 (10), 119 (10), 106 (21), 105 (100), 77 (47)。
实施例二：N-(2-甲基苯基)-2-羰基-2-苯乙酰胺的制备： 在250 mL 圆底烧瓶中加入2-苯基-N-(2-甲基苯基)乙酰胺 (11.25 g, 50 mmol)、碳酸氢钠 (12.60 g, 150 mmol)、四丁基硫酸氢胺 (25.47 g, 75 mmol) 以及二氧六环 (125 mL)，充分搅拌。上接装有无水氯化钙的干燥管，回流反应14.5小时。冷却至室温，并过滤, 滤渣用乙酸乙酯洗涤。滤液减压旋干后，柱层析分离 (石油醚:乙酸乙酯 = 5:1), 得到10.20 g的黄色固体N-(2-甲基苯基)-2-羰基-2-苯乙酰胺,产率85%。熔点：87-91 oC.
IR (KBr): 3231, 2910, 1677, 1253 cm-1.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): d 8.96 (s, 1H), 8.46-8.44 (m, 2H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.16-7.13 (m, 1H), 2.37 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): d 187.60, 158.97, 134.70, 133.19, 131.56, 130.75, 128.82, 128.64, 127.02, 127.00, 125.75, 121.80, 17.66.
MS (EI) m/z (%) = 239 (28) [M+], 106 (15), 105 (100), 77 (38)。
实施例三：N-(3-甲基苯基)-2-羰基-2-苯乙酰胺的制备：在250 mL 圆底烧瓶中加入2-苯基-N-(3-甲基苯基)乙酰胺 (11.25 g, 50 mmol)、碳酸氢钠 (12.60 g, 150 mmol)、四丁基硫酸氢胺 (25.47 g, 75 mmol) 以及二氧六环 (125 mL)，充分搅拌。上接装有无水氯化钙的干燥管，回流反应13小时。冷却至室温，并过滤，滤渣用乙酸乙酯洗涤。滤液减压旋干后，柱层析分离 (石油醚:乙酸乙酯 = 5:1),得到9.69 g的黄色固体N-(3-甲基苯基)-2-羰基-2-苯乙酰胺,产率81%。熔点：91-93 oC.
IR (KBr): 3470, 3341, 1688, 1661, 1279 cm-1.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): d 8.99 (s, 1H), 8.41 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3): d 187.58, 159.04, 139.27, 136.66, 134.67, 133.19, 131.53, 129.11, 128.62, 126.19, 120.63, 117.15, 21.59
MS (EI) m/z (%) = 239 (30) [M+], 134 (14), 133 (10), 106 (15), 105 (100), 77 (38)。
实施例四：N-(4-甲基苯基)-2-羰基-2-苯乙酰胺的制备 ：在250 mL 圆底烧瓶中加入2-苯基-N-(4-甲基苯基)乙酰胺 (11.25 g, 50 mmol)、碳酸氢钠 (12.60 g, 150 mmol)、四丁基硫酸氢胺 (25.47 g, 75 mmol) 以及二氧六环 (125 mL)，充分搅拌。上接装有无水氯化钙的干燥管，回流反应14小时。冷却至室温，并过滤, 滤渣用乙酸乙酯洗涤。滤液减压旋干后，柱层析分离 (石油醚:乙酸乙酯 = 5:1),得到9.56 g的黄色固体N-(4-甲基苯基)-2-羰基-2-苯乙酰胺,产率80%。熔点：114-116 oC.
IR (KBr): 3444, 3340, 2923, 1671, 1535, 1281 cm-1.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): d 8.92 (s, 1H), 8.41 (AA’ of AA’BB’, J = 7.5 Hz, 2H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (BB’ of AA’BB’, J = 7.5 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): d 187.66, 158.89, 135.20, 134.71, 134.22, 133.28, 131.60, 129.87, 128.67, 120.03, 21.12.
MS (EI) m/z (%) = 239 (37) [M+], 106 (17), 105 (100), 77 (38)。
实施例五： N-(2-甲氧基苯基)-2-羰基-2-苯乙酰胺的制备：在250 mL 圆底烧瓶中加入N-(2-甲氧基苯基)-2-苯基乙酰胺 (12.05 g, 50 mmol)、碳酸铯 (40.73 g, 125 mmol)、四丁基硫酸氢胺 (25.47 g, 75 mmol) 以及二氧六环 (125 mL)，充分搅拌。上接装有无水氯化钙的干燥管，回流反应14.5小时。冷却至室温，并过滤, 滤渣用乙酸乙酯洗涤。滤液减压旋干后，柱层析分离 (石油醚:乙酸乙酯 = 5:1),得到10.69 g的黄色固体N-(2-甲氧基苯基)-2-羰基-2-苯乙酰胺,产率84%。熔点：82-84 oC.
IR (KBr): 3437, 3384, 2967, 1693, 1663, 1524, 1280 cm-1.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): d 9.53 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.49-8.40 (m, 2H), 7.67-764 (m, 2H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.16-7.13 (m, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.95-6.93 (m, 1H), 3.94 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): d 187.63, 159.12, 148.93, 134.60, 133.40, 131.52, 128.68, 126.55, 125.19, 121.17, 119.97, 110.32, 55.93.
MS (EI) m/z (%) = 255 (3) [M+], 215 (12), 214 (100), 212 (99), 133 (25), 105 (86), 77 (35).
Anal. Calcd. for C 15 H 13 NO 3 : C, 70.58; H, 5.13; N, 5.49. Found: C, 70.45; H, 4.850; N, 5.588。
实施例六：N-(4-甲氧基苯基)-2-羰基-2-苯乙酰胺的制备：在250 mL 圆底烧瓶中加入2-苯基-N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺 (11.25 g, 50 mmol)、碳酸氢钠 (10.50 g, 125 mmol)、四丁基硫酸氢胺 (25.47 g, 75 mmol) 以及二氧六环 (125 mL)，充分搅拌。上接装有无水氯化钙的干燥管，回流反应14小时。冷却至室温，并过滤, 滤渣用乙酸乙酯洗涤。滤液减压旋干后，柱层析分离 (石油醚:乙酸乙酯 = 5:1),得到9.56 g的黄色固体N-(4-甲氧基苯基)-2-羰基-2-苯乙酰胺,产率80%。熔点：93-95 oC.
IR (KBr): 3367, 3341, 2957, 2928, 1664, 1511, 1245 cm-1.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): d 8.90 (s, 1H), 8.41 (AA’ of AA’BB’, J = 7.0 Hz, 2H), 7.67-7.61 (m, 3H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.94 (BB’of AA’BB’, J = 7.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): d 187.74, 158.80, 157.16, 134.68, 133.32, 131.57, 129.93, 128.66, 121.63, 114.47, 55.61.
MS (EI) m/z (%) = 255 (46) [M+], 149 (10), 122 (11), 105 (100), 77 (35)。
实施例七：N-(4-硝基苯基)-2-羰基-2-苯乙酰胺的制备：在250 mL 圆底烧瓶中加入N-(4-硝基苯基)-2-苯基乙酰胺 (12.80 g, 50 mmol)、碳酸铯 (57.02 g, 175 mmol)、四丁基硫酸氢胺 (30.56 g, 90 mmol) 以及二氧六环 (125 mL)，充分搅拌。上接装有无水氯化钙的干燥管，回流反应11小时。冷却至室温，并过滤, 滤渣用乙酸乙酯洗涤。滤液减压旋干后，柱层析分离 (石油醚:乙酸乙酯 = 5:1),得到3.91 g的黄色固体N-(4-硝基苯基)-2-羰基-2-苯乙酰胺,产率29%。熔点：170-172 oC.
IR (KBr): 3329, 2958, 2925, 1509, 1339, 1264 cm-1.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): d 9.29 (br, 1H), 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.30 (AA’ of AA’BB’, J = 9.0 Hz, 2H), 7.90 (BB’ of AA’BB’, J = 9.0 Hz, 2H), 7.70 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): d 186.39, 159.01, 142.37, 135.31, 133.90, 132.69, 131.73, 128.91, 125.39, 119.74.
MS (EI) m/z (%) = 270 (4) [M+], 105 (100), 77 (31)。
实施例八：N-(4-氯苯基)-2-羰基-2-苯乙酰胺的制备：在250 mL 圆底烧瓶中加入N-(4-氯苯基)-2-苯基乙酰胺 (12.28 g, 50 mmol)、碳酸铯 (57.02 g, 175 mmol)、四丁基硫酸氢胺 (25.47 g, 75 mmol) 以及二氧六环 (125 mL)，充分搅拌。上接装有无水氯化钙的干燥管，回流反应18.5小时。冷却至室温，并过滤, 滤渣用乙酸乙酯洗涤。滤液减压旋干后，柱层析分离 (石油醚:乙酸乙酯 = 5:1),得到12.07 g的黄色固体N-(4-氯苯基)-2-羰基-2-苯乙酰胺,产率93%。熔点：158-160 oC.
IR (KBr): 3339, 1696, 1663, 1532, 1278, 1166 cm-1.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): d 9.02 (s, 1H), 8.40-8.39 (m, 2H), 7.68-7.64 (m, 3H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37-7.34 (m, 2H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): d 187.19, 158.92, 135.33, 134.91, 133.02, 131.60, 130.49, 129.41, 128.73, 121.26.
MS (EI) m/z (%) = 261 (5) / 259 (15) [M+2+] / [M+], 105 (100), 77 (31)。
实施例九：N-(4-溴苯基)-2-羰基-2-苯乙酰胺的制备：在250 mL 圆底烧瓶中加入N-(4-溴苯基)-2-苯基乙酰胺 (14.50 g, 50 mmol)、碳酸氢钠 (14.70 g, 175 mmol)、四丁基硫酸氢胺 (25.47 g, 75 mmol) 以及二氧六环 (2.5 mL)，充分搅拌。上接装有无水氯化钙的干燥管，回流反应18小时。冷却至室温，并过滤, 滤渣用乙酸乙酯洗涤。滤液减压旋干后，柱层析分离 (石油醚:乙酸乙酯 = 5:1),得到12.08 g的黄色固体N-(4-溴苯基)-2-羰基-2-苯乙酰胺,产率80%。熔点：160-162 oC.
IR (KBr): 3340, 2925, 1488, 1279, 1166, 1069 cm-1.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): d 8.98 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 7.5 Hz,1H), 7.61 (d, J =7.5 Hz, 2H), 7.53-7.50 (m, 4H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): d 187.14, 158.89, 135.84, 134.95, 133.04, 132.40, 131.64, 128.77, 121.57, 118.22.
MS (EI) m/z (%) = 304 (10) / 303 (10) [M+2+] / [M+], 106 (10), 105 (100), 77 (33)。
实施例十：N-(3-氯苯基)-2-羰基-2-苯乙酰胺的制备：在250 mL 圆底烧瓶中加入N-(3-氯苯基)-2-苯基乙酰胺 (12.25 g, 50 mmol)、碳酸氢钠 (12.60 g, 150 mmol)、四丁基硫酸氢胺 (25.47 g, 75 mmol) 以及二氧六环 (125 mL)，充分搅拌。上接装有无水氯化钙的干燥管，回流反应10小时。冷却至室温，并过滤, 滤渣用乙酸乙酯洗涤。滤液减压旋干后，柱层析分离 (石油醚:乙酸乙酯 = 5:1),得到10.75 g的黄色固体N-(3-氯苯基)-2-羰基-2-苯乙酰胺,产率83%。熔点：119-121 oC.
IR (KBr): 3474, 3348, 1688, 1660, 1594, 1538, 1484, 1443 cm-1.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): d 9.01 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 9.5, 1.0 Hz, 2H), 7.87 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 3H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.17 (m, 1H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): d 187.09, 159.00, 137.88, 135.05, 134.94, 132.97, 131.61, 130.32, 128.74, 125.47, 120.16, 118.06.
MS (EI) m/z (%) = 259 (12) [M+], 105 (100), 77 (28)。
实施例十一：2-(4-氯苯基)-2-羰基-N-苯乙酰胺的制备：在250 mL 圆底烧瓶中加入2-(4-氯苯基)-N-苯乙酰胺 (12.25 g, 50 mmol)、碳酸氢钠 (12.60 g, 150 mmol)、四丁基硫酸氢胺 (25.47 g, 75 mmol) 以及二氧六环 (125 mL)，充分搅拌。上接装有无水氯化钙的干燥管，回流反应18小时。冷却至室温，并过滤, 滤渣用乙酸乙酯洗涤。滤液减压旋干后，柱层析分离 (石油醚:乙酸乙酯 = 5:1),得到10.78 g的黄色固体2-(4-氯苯基)-2-羰基-N-苯乙酰胺,产率83%。熔点：127-128 oC.
IR (KBr): 3458, 3338, 1655, 1535, 1277, 1165 cm-1.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): d 8.96 (br, 1H), 8.41 (AA’ of AA’BB’, J = 8.5 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.48 (BB’ of AA’BB’, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.0 Hz, 1H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): d 186.19, 158.66, 141.64, 136.59, 133.11, 131.53, 129.41, 129.12, 125.60, 120.08.
MS (EI) m/z (%) = 261 (6) / 259 (16) [M+1+] / [M+], 149 (9), 105 (100), 77 (32).
Anal. Calcd. for C 14 H 10 ClNO 2 : C, 64.75; H, 3.88; N, 5.39. Found: C, 64.55; H, 3.820; N, 5.424。
实施例十二：2-(4-甲氧基苯基)-2-羰基-N-苯乙酰胺的制备：在250 mL 圆底烧瓶中加入2-(4-甲氧基苯基)-N-苯乙酰胺 (12.05 g, 50 mmol)、碳酸氢钠 (12.60 g, 150 mmol)、四丁基硫酸氢胺 (25.47 g, 75 mmol) 以及二氧六环 (125 mL)，充分搅拌。上接装有无水氯化钙的干燥管，回流反应11.5小时。冷却至室温，并过滤, 滤渣用乙酸乙酯洗涤。滤液减压旋干后，柱层析分离 (石油醚:乙酸乙酯 = 5:1),得到10.75 g的黄色固体2-(4-甲氧基苯基)-2-羰基-N-苯乙酰胺,产率84%。熔点：110-111 oC.
IR (KBr): 3441, 3353, 2849, 1688, 1642, 1595, 1565, 1531, 1445, 1164 cm-1.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): d 9.07 (s, 1H), 8.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): d 185.35, 165.00, 159.66, 136.89, 134.35, 129.28, 126.18, 125.25, 120.02, 114.02, 55.69.
MS (EI) m/z (%) = 256 (2) / 255 (12) [M+1+] / [M+], 135 (100), 77 (12)。
实施例十三：N-(1-萘基)-2-羰基-2-苯乙酰胺的制备：在250 mL 圆底烧瓶中加入N-(1-萘基)-2-苯乙酰胺 (13.07 g, 50 mmol)、碳酸氢钠 (14.70 g, 175 mmol)、四丁基硫酸氢胺 (20.37 g, 60 mmol) 以及二氧六环 (125 mL)，充分搅拌。上接装有无水氯化钙的干燥管，回流反应10小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯 (20 mL)，并过滤。滤液减压旋干后，柱层析分离 (石油醚:乙酸乙酯 = 30:1),得到8.27 g的黄色固体N-(1-萘基)-2-羰基-2-苯乙酰胺,产率60%。熔点：102-103 oC.
IR (KBr): 3441, 3178, 1667, 1656, 1594, 1535, 1502, 1442 cm-1.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): d 9.56 (s, 1H), 8.51-8.49 (m, 2H), 8.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.97 (d , J = 8.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.0, 0.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 4H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): d 187.60, 159.45, 134.86, 134.21, 133.27, 131.72, 129.04, 128.76, 126.81, 126.61, 125.86, 120.35, 119.65.
MS (EI) m/z (%) = 275 (38) [M+], 270 (28), 150 (37), 120 (71), 105 (100), 77(64)。
实施例十四：N-(嘧啶-5)-2-羰基-2-苯乙酰胺的制备：在250 mL 圆底烧瓶中加入2-苯基-N-(嘧啶-5)乙酰胺 (10.65 g, 50 mmol)、碳酸铯 (48.90 g, 150 mmol)、四丁基硫酸氢胺 (30.56 g, 90 mmol) 以及二氧六环 (125 mL)，充分搅拌。上接装有无水氯化钙的干燥管，回流反应10小时。冷却至室温，并过滤, 滤渣用乙酸乙酯洗涤。滤液减压旋干后，柱层析分离 (石油醚:乙酸乙酯 = 5:1),得到10.43 g的黄色固体N-(嘧啶-5)-2-羰基-2-苯乙酰胺,产率93%。熔点：169-170 oC.
IR (KBr): 3441, 2831, 1669, 1438, 1277, 1200 cm-1.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): d 9.18 (s, 2H), 9.12 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.44-8.42 (m, 2H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.54 (t, J = 8.0Hz, 2H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): d 185.97, 159.31, 155.22, 148.08, 135.40, 132.62, 131.73, 128.94.
MS (EI) m/z (%) = 227 (7) [M+], 199 (23), 105 (100), 83 (40), 77 (45).
Anal. Calcd. for C 12 H 9 N 3 O 2 : C, 62.41; H, 4.58; N, 16.38. Found: C, 62.74; H, 4.437; N, 16.67。
实施例十五：N-(吡啶-2)-2-羰基-2-苯乙酰胺的制备：在250 mL 圆底烧瓶中加入2-苯基-N-(吡啶-2)乙酰胺 (10.60 g, 50 mmol)、碳酸氢钠(12.60 g, 150 mmol)、四丁基硫酸氢胺 (30.56 g, 90 mmol) 以及二氧六环 (125 mL)，充分搅拌。上接装有无水氯化钙的干燥管，回流反应10小时。冷却至室温，并过滤, 滤渣用乙酸乙酯洗涤。滤液减压旋干后，柱层析分离 (石油醚:乙酸乙酯 = 30:1),得到5.64 g的黄色固体N-(吡啶-2)-2-羰基-2-苯乙酰胺,产率50%。熔点：69-70 oC.
IR (KBr): 3436,1675, 1620, 1594, 1579, 1531, 1465 cm-1.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): d 9.55 (s, 1H), 8.39-8.37 (m, 3H), 8.32 (d, J = 8.0, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.14-7.12 (m, 1H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): d 186.91, 159.84, 150.43, 148.53, 138.54, 134.75, 132.98, 131.36, 128.70, 120.77, 114.43.
MS (EI) m/z (%) =226 (9) [M+], 105 (100), 77 (45).
Anal. Calcd. for C 13 H 10 N 2 O: C, 69.02; H, 4.46; N, 12.38. Found: C, 69.02; H, 4.264; N, 12.42。
实施例十六：N-正丁基-2-羰基-2--苯乙酰胺的制备：在250 mL 圆底烧瓶中加入N-正丁基-2--苯乙酰胺(9.56 g, 50 mmol)、碳酸氢钠(14.70 g, 175 mmol)、四丁基硫酸氢胺 (25.47 g, 75 mmol) 以及二氧六环 (125 mL)，充分搅拌。上接装有无水氯化钙的干燥管，回流反应10小时。冷却至室温，并过滤, 滤渣用乙酸乙酯洗涤。滤液减压旋干后，柱层析分离 (石油醚:乙酸乙酯 = 30:1),得到5.56 g的黄色液体N-正丁基-2-羰基-2--苯乙酰胺,产率54%。
3314, 2959, 2932, 2872, 1666, 1596, 1527, 1448, 747 cm-1.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): d 8.30 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 2H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (br, 1H), 3.37 (dd, J = 13.0, 6.0 Hz, 2H), 1.60-1.54 (m, 2H), 1.42-1.34 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): d 188.08, 161.93, 134.41, 133.46, 131.25, 128.54, 39.24, 31.40, 20.14, 13.78.
MS (EI) m/z (%) = 205 (17) [M+], 105 (100), 77 (30), 57 (27)。
Claims (2)
1.一种N-单取代-a-羰基酰胺类化合物，其特征在于该化合物的结构式为：
其中：R1 = H,、p-Cl或 p-OMe
R2 = n-Bu或 
R3 = o-Me、m-Me、 p-Me、 o-OMe、 p-OMe、 p-NO2、 p-Cl,p-Br或 m-Cl。
2.一种制备根据权利要求1所述的N-单取代-a-羰基酰胺类化合物类的方法，其特征在于该方法具有如下步骤：将苯乙酰胺类化合物，碳酸氢钠或碳酸铯及四丁基硫酸氢铵按1:2.5～3.5:1.2～1.8的摩尔比，依次加入二氧六环中，搅拌反应至原料消失；所述的苯乙酰胺类化合物结构式为：
其中：R1 = H、 p-Cl或 p-OMe
R2 = n-Bu, 
R3 = o-Me、 m-Me、 p-Me、 o-OMe、 p-OMe、 p-NO2、 p-Cl,p-Br或 m-Cl；
反应结束后，过滤，除去溶剂后得粗产物；该粗产物经分离纯化，即得到相应的N-单取代-a-羰基酰胺类化合物。
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