CN102140087A - 一种色酮类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种色酮类化合物的合成方法。该方法在常压，100℃的反应条件下，以邻位卤代芳环取代基二酮为原料，DMF或DMSO作为溶剂，碱金属碳酸盐(包括钠、钾和铯等)为碱，在有机催化剂的条件下，高效的合成出色酮类化合物。与常规的色酮类化合物合成方法相比，本发明的方法具有无金属催化，以DMF或DMSO为反应溶剂，采用碱金属碳酸盐这类相对温和的中强碱作为碱，反应条件温和，不用控制催化金属量，生成色酮类化合物产率高，具有对芳环上的多种官能团有高的容忍性。
Description
技术领域
本发明涉及一种在无金属催化下发生Ullmann反应实现芳基C-O键合生成色酮类化合物的方法。
背景技术
芳基C-O键生成在有机化学领域是一类非常重要的反应类型，广泛地涉及应用到一系列的如天然产物，生物试剂，药物，香料，化妆品以及聚合物的制备中。传统的实现C-O键键合的方法是利用铜催化溴苯或碘苯类和苯酚发生Ullmann反应制备芳香醚，这种方法一般都需要非常苛刻的反应条件，在强碱环境下，强极性溶剂中，以计量单位的铜催化下长时间反应得到。后来又实现了通过钯催化，以及改进后的铜-配合物催化在相对温和的条件下形成C-O键的方法。但这些反应中都不可避免地使用了金属作为催化剂。
式I所示的色酮类物质普遍存在于绿色植物中，色酮类物质具有良好的生物和药物活性，因此在药物研发过程中占有非常重要的位置。
色酮类化合物有数目众多的衍生物，目前已经发现确认的有2000多种，并且不断地在发现更新中。在这些衍生物中，2，3位苯基取代的黄酮类物质受到的广发的关注。其中最重要的是2位苯基取代的黄酮类物质，黄酮类在自然界中广发存在，具有抗炎、抗菌、抗病毒等多种生物活性，备受关注。如从高黄芩的叶中提取的黄芩素(1)具有降低脑血管阻力，改善脑血循环、增加脑血流量及抗血小板凝集的作用，临床用于脑血管病后瘫痪的治疗。
而黄芩根提取物汉黄芩素(2)则具有抗癌和利尿的作用。
不同的色酮类衍生物所具有的不同的生物活性以及应用价值，使得对于可控地合成不同官能团的色酮类衍生物成为目前的热门研究之一。传统的色酮类衍生物的合成方法普遍地具有反应条件苛刻，反应底物原料有限，取代基容忍性低，反应产率低等缺点。近来以钯催化合成色酮类衍生物的技术也发展起来，但钯金属价格相对较高，同时具有较高的毒性。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成色酮类化合物的方法。
本发明所提供的合成色酮类化合物的方法，包括：在氧气存在下，以低分子量极性有机溶剂为溶剂，碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐或碱金属氢氧化物为催化剂，使2-卤代芳基取代1，3-二酮化合物发生Ullmann反应(乌氏反应)，合成相应的色酮类化合物。
在本发明中，“2-卤代芳基取代1，3-二酮化合物(式II)”具有本领域技术人员所通常理解的含义，即含有与1-(2-溴代芳基)-3-苯基-1，3-二酮类似结构的物质，例如1-(2-溴代苯基)-3-对氯苯基-1，3-二酮，1-(2-溴代苯基)-3-对甲苯基-1，3-二酮等各种衍生物。
(式II)
在本发明中，生成物“色酮类衍生物(式I)”具有本领域技术人员所通常理解的含义，即色酮2，3，5，6，7，8位被各种有机官能团取代后生成的各种衍生物。
式(I)
本发明的合成方法是一种通用方法，适合于合成色酮化合物及其衍生物，对芳环上的多种官能团具有高的容忍度，因此事实上对色酮类化合物及其衍生物中的取代基的个数和种类并无特别限制。相应地，对2-卤代芳基取代1，3-二酮化合物(式II)化合物中的取代基的个数和种类也并无特别限制。
本发明中所述色酮类化合物的结构式如下：
式(I)
其中，R1表示连接在苯环上的1、2、3或4个取代基或连接在吡啶环上的1、2或3个取代基，每个R1各自独立地表示选自H、C1-C20烷基(优选C1-C10烷基，更优选C1-C6烷基)、C2-C20烯基(优选C2-C10烯基，更优选C2-C6烯基)、C2-C20炔基(优选C2-C10炔基，更优选C2-C6炔基)、C6-C20芳基(优选C6-C10芳基)、卤原子、-OH、-NO2、-NH2、-NHR’、-C(＝O)OR’、-NHC(＝O)R’、-OR’、-C(＝O)R’或HOR”-的取代基(各个取代基可选地被其它取代基进一步取代，如下所述)，其中R’为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基或苄基，R”为C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基；
R2表示连接在杂环的2，3位上的1或2个取代基，每个R2各自独立地表示选自H、C1-C20烷基(优选C1-C10烷基，更优选C1-C6烷基)、C2-C20烯基(优选C2-C10烯基，更优选C2-C6烯基)、C2-C20炔基(优选C2-C10炔基，更优选C2-C6炔基)、C6-C20芳基(优选C6-C10芳基)、卤原子、-OH、-NO2、-NH2、-NHR””、-C(＝O)OR’”、-NHC(＝O)R”’、-OR”’、-C(＝O)R”’或HOR””-的取代基(各个取代基可选地被其它取代基进一步取代，如下所述)，其中R”’为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基或苄基，R””为C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基。
本发明中所述2-卤代芳基取代1，3-二酮化合物的结构式如下：
式(II)
式(II)中的取代基R1、R2的定义同式(I)。
本发明的合成方法通常在氧气的存在下进行，例如在空气中进行。经过试验发现，惰性气体保护或真空环境不利于反应的进行。
本发明的合成方法可用如下方程式来表示，其中，M2CO3中的M代表碱金属：
本领域技术人员理解：上面提到的取代基R1，R2的定义是广义的，其本身可以是未被取代的或者是被选自诸如C1-C10烷基(优选C1-C6烷基)、C2-C10烯基(优选C2-C6烯基)、C2-C10炔基(优选C2-C6炔基)、C6-C10芳基、卤原子、-OH、-NO2、-NH2、-NHR’、-C(＝O)OR’、-NHC(＝O)R’、-OR’、-C(＝O)R’或HOR”-的至少一个取代基取代(R’、R”的定义同上)。本说明书在有机基团前用碳原子数加以限定时表示：该基团的碳原子数可以是在其上限、下限范围内的任意整数。例如“C1-C20”表示碳原子数可以为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20；“C2-C20”表示碳原子数可以为2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20；“C6-C20”表示碳原子数可以为6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20。其它C1-C10、C1-C6、C2-C6等具有类似的含义。
上面提到的取代基R1的个数可以为1，2，3，4个，优选为1、2或3个，更优选为1个或2个，R2的个数为1，2个，优选为1个。取代基R2的个数可以为1，或2个，优选为1个。(R1或R2也可以表示H，此时也可以理解为不存在取代基)。
显然，上面列举的取代基R1，R2并非是限制性的，本发明也涵盖了其它未明确示出的取代基R的情况。
本发明在以低分子量极性有机溶剂为溶剂的体系中进行。本发明的反应通常优选低分子量酰胺类或亚砜类有机溶剂。如本领域技术人员已知，低分子量酰胺类极性有机溶剂一般表示分子量低于300左右的含有酰胺键的极性有机溶剂；常用的如二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二甲基乙酰胺、2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮等。如本领域技术人员已知，低分子量亚砜类极性有机溶剂一般表示分子量低于300左右的含有亚砜键的极性有机溶剂；常用的如二甲基亚砜等。本领域技术人员可以根据反应物的溶解性合理选择合适的有机溶剂，但是通常优选二甲基甲酰胺(DMF)。
本发明的反应以碱金属碳酸盐M2CO3、碱金属磷酸盐M3PO4或碱金属氢氧化物MOH作为催化剂，该催化剂为一个有机催化体系，通常不需要加入额外的金属催化剂。催化剂中的M表示选自Li、Na、K、Rb或Cs的碱金属。
优选地，催化剂为M2CO3，其中的M表示选自Li、Na、K、Rb或Cs的碱金属。
本发明方法的反应温度可以由技术人员按照实际需要自行确定，但一般为90-120℃，优选95-105℃。
本发明的方法的压强并不关键，通常在常压下即可。
本发明的方法的反应时间可以根据反应物性质由技术人员按照需要自行确定，通常为数小时，例如约1-10小时。
显然，本发明的方法还可以包括必要的前处理、后处理等额外步骤。
各种物料的添加顺序以及具体反应步骤可以由本领域技术人员按照实际需要进行调整。例如，在实验室中小规模进行反应时，可以按如下步骤进行：
(1)在装有磁搅拌子的Schlenk(施兰克)试管中加入M2CO3(例如碳酸钾，碳酸钠，碳酸锂，碳酸铯等)、溶剂为DMF、式(II)的2-卤代芳基二酮类化合物，加热到100℃，在空气存在的条件下反应适当的时间，如(1-10h)；
(2)反应完成以后，将反应体系使用石油醚-乙酸乙酯溶剂进行洗脱得到最后的色酮类产物。
本发明的方法不仅适用于实验室小规模制备，也适合于化工厂的工业化大规模生产。在工业化大规模生产时的具体反应参数可以由本领域技术人员通过常规实验来确定。
由此可见，本发明的方法从2-卤代芳基二酮类化合物出发，以DMF等常用溶剂作为溶剂，使用有机催化体系，在温和的反应条件下，以高产率生成色酮类化合物。与常规的色酮类合成方法相比，本发明的方法具有反应原料易得、以DMF作为溶剂、对芳环上的多种官能团具有高的容忍性、产率高、产物分离纯化简单方便等明显优势。另外还出人意料地发现：本发明不需要加入任何金属作为催化剂。本发明的方法能广泛应用于工业界和学术界的药物、聚合物、天然产物等领域的合成中。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的合成方法进行说明。应当注意到，这里给出的描述和实施例仅仅是为了描述本发明的具体实施方式，使技术人员更容易理解本发明，它们并非意欲限定本发明的范围。
还应注意到前面提到的本发明方法的各个优选的技术特征以及下面具体描述的实施例中的各个具体技术特征可以组合在一起，所有这些技术特征的各种组合、由本发明具体公开的数值作为上下限的所有数值范围等等都落在本发明的范围内。
以下具体实施例中所用的原料，K2CO3和Na2CO3购自Alfa Aesar公司，2-卤代芳基二酮化合物采用下式合成。
其它试剂，除了特别指明之外，均购自Sigma-Aldrich Inc.，各试剂必要时采用本领域公知的手段进行纯化后使用。
1H NMR和13C NMR均采用日本电子ECA600仪器进行测定。测试温度为室温，内标为TMS，溶剂为氘代氯仿时，选取参考：1H NMR：TMS为0.00ppm，CHCl3为7.24ppm；13C NMR：CDCl3为77.0ppm；溶剂为氘代DMSO时：1H NMR：TMS为0.00ppm，DMSO为2.50ppm；13C NMR：DMSO为40.0ppm。ESI-MS采用BrukerESQYIRE-LC质谱仪进行测定。
实施例1
在装有磁搅拌子的Schlenk(施兰克)试管中加入70mg K2CO3，158.5mg 1-(2-溴代苯基)-3-对甲苯基-1，3-二酮，2mL DMF，反应温度100℃，反应时间为1h，产物经过石油醚/乙酸乙酯＝10∶1(v/v)进行分离纯化，得到产物为2-对甲苯基色酮115mg，产率为97％。
2-对甲苯基色酮：沸点121-122℃.1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ8.22(d，J＝7.9Hz，1H)，7.82(d，J＝6.8Hz，2H)，7.69(d，J＝7.7Hz，1H)，7.56(d，J＝8.6Hz，1H)，7.41(d，J＝7.4Hz，1H)，7.32(d，J＝7.5Hz，2H)，6.80(s，1H)，2.44(s，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)δ178.7，163.8，156.4，142.5，133.9，123.0，129.2，126.4，125.9，125.3，124.2，118.3，107.2，21.7.ESI-MS[M+H]+ m/z 237.5.
实施例2
在装有磁搅拌子的Schlenk(施兰克)试管中加入70mg K2CO3，151mg 1-(2-溴代苯基)-3-苯基-1，3-二酮，2mLDMF，反应温度100℃，反应时间为1h，产物经过石油醚/乙酸乙酯＝10∶1(v/v)进行分离纯化，得到产物为2-苯基色酮101mg，产率为91％。
2-苯基色酮：沸点为100-101℃.1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ8.24(dd，J＝7.91Hz，1H)，7.94(m，2H)，7.71(t，J＝7.7Hz，1H)，7.55(m，4H)，7.43(t，J＝7.5Hz，1H)，6.84(s，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)δ178.7，163.7，156.6，134.1，132.1，131.9，129.3，126.6，126.0，125.5，124.2，118.4，107.9.ESI-MS[M+H]+ m/z 223.4.
实施例3
在装有磁搅拌子的Schlenk(施兰克)试管中加入70mg K2CO3，169mg 1-(2-溴代苯基)-3-(4-氯代苯基)-1，3-二酮，2mLDMF，反应温度100℃，反应时间为1h，产物经过石油醚/乙酸乙酯＝10∶1(v/v)进行分离纯化，得到产物为2-(4-氯代苯基)色酮123mg，产率为96％。
2-(4-率代苯基)色酮：沸点为187-191℃.1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ8.23(d，J＝7.9Hz，1H)，7.86(d，J＝8.6Hz，2H)，7.71(t，J＝7.7Hz，1H)，7.55(m，3H)，7.43(t，J＝7.5Hz，1H)，6.80(s，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)δ178.4，162.4，156.3，138.0，134.1，130.4，129.5，127.7，125.8，125.5，124.0，118.2，107.8.ESI-MS[M+H]+ m/z 257.5.
实施例4
在装有磁搅拌子的Schlenk(施兰克)试管中加入70mg K2CO3，191mg 1-(2-溴代苯基)-3-(2-溴代苯基)-1，3-二酮，2mLDMF，反应温度100℃，反应时间为1h，产物经过石油醚/乙酸乙酯＝10∶1(v/v)进行分离纯化，得到产物为2-(2-溴代苯基)色酮139mg，产率为92％。
2-(2-溴代苯基色酮)：沸点134-135℃.1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ8.26(d，J＝7.9Hz，1H)，7.72(m，2H)，7.58(dd，J＝7.5Hz，1H)，7.52(d，J＝8.6Hz，1H)，7.45(m，3H)，6.59(s，1H).13C NMR 75MHz，CDCl3，ppm)δ178.2，164.0，156.6，134.2，134.0，132.0，130.9，127.7，125.9，125.4，124.0，122.0，118.3，112.9.ESI-MS[M+H]+ m/z 301.3.
实施例5
在装有磁搅拌子的Schlenk(施兰克)试管中加入70mg K2CO3，166mg 1-(2-溴代苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1，3-二酮，2mLDMF，反应温度100℃，反应时间为1h，产物经过石油醚/乙酸乙酯＝10∶1进行分离纯化，得到产物为2-(4-甲氧基苯基)色酮125mg，产率为99％。
2-(4-甲氧基苯基)色酮：沸点为157-159℃.1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ8.22(d，J＝7.9Hz，1H)，7.89(d，J＝8.9Hz，2H)，7.67(t，J＝8.2Hz，1H)，7.55(d，J＝8.2Hz，1H)，7.42(t，J＝7.9Hz，1H)，7.03(d，J＝8.9Hz，2H)，6.75(s，1H)，3.90(s，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)δ178.4，163.5，162.5，156.3，133.6，128.1，125.7，125.1，124.1，124.0，118.0，114.6，106.3，55.6.ESI-MS[M+H]+ m/z 253.4.
实施例6
在装有磁搅拌子的Schlenk(施兰克)试管中加入70mg K2CO3，181mg 1-(2-溴代苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，3-二酮，2mLDMF，反应温度100℃，反应时间为1h，产物经过石油醚/乙酸乙酯＝10∶1进行分离纯化，得到产物为2-(3，4-二甲氧基苯基)色酮135mg，产率为96％。
2-(3，4-二甲氧基苯基)色酮：沸点为160-161℃.1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ8.23(d，J＝7.9Hz，1H)，7.70(t，J＝7.7Hz 1H)，7.57(d，J＝8.2Hz，2H)，7.42(m，2H)，7.00(d，J＝8.6Hz，1H)，6.77(s，1H)，3.99(s，3H)，3.96(s，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)δ178.5，163.5，152.2，149.4，133.7，125.8，125.2，124.3，124.0，120.1，118.1，111.3，110.5，109.0，106.6，56.2.ESI-MS[M+H]+m/z 283.4.
实施例7
在装有磁搅拌子的Schlenk(施兰克)试管中加入70mg K2CO3，176mg 1-(2-溴-5-氯代苯基)-3-(4-甲基苯基)-1，3-二酮，2mLDMF，反应温度100℃，反应时间为1h，产物经过石油醚/乙酸乙酯＝10∶1进行分离纯化，得到产物为2-(4-甲基苯基)-6-氯代色酮123mg，产率为91％。
2-(4-甲基苯基)-6-氯代色酮：沸点为190-191℃.1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ8.16(s，1H)，7.78(d，J＝8.2Hz，2H)，7.61(dd，J＝8.9Hz，1H)，7.50(d，J＝8.6Hz，1H)，7.31(d，J＝7.9Hz，2H)，6.76(s，1H)，2.42(s，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)δ177.3，164.0，154.6，142.7，133.9，131.2，129.9，128.6，126.3125.2，125.0，119.9，106.9，21.7.ESI-MS[M+H]+m/z 271.5.
实施例8
在装有磁搅拌子的Schlenk(施兰克)试管中加入70mg K2CO3，169mg 1-(2-溴-5-氯代苯基)-3-(4-甲基苯基)-1，3-二酮，2mLDMF，反应温度100℃，反应时间为1h，产物经过石油醚/乙酸乙酯＝10∶1进行分离纯化，得到产物为2-苯基-6-氯代色酮127mg，产率为99％。
2-苯基-6-氯代色酮：沸点为195-198℃.1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ8.20(s，1H)，7.92(d，J＝7.9Hz，2H)，7.65(d，J＝8.9Hz，1H)，7.54(m，4H)，6.84(s，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)δ177.3，163.8，154.7，134.1，132.0，131.5，129.3，126.5，125.3，125.0，120.0，107.6.ESI-MS[M+H]+ m/z 257.4.
实施例9
在装有磁搅拌子的Schlenk(施兰克)试管中加入70mg K2CO3，169mg 1-(2-溴-5-氯代苯基)-3-(4-氯代苯基)-1，3-二酮，2mLDMF，反应温度100℃，反应时间为1h，产物经过石油醚/乙酸乙酯＝10∶1进行分离纯化，得到产物为2-(4-氯代苯基)-6-氯代色酮115mg，产率为79％。
2-(4-氯代苯基)-6-氯代色酮：沸点为253-255℃.1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ8.19(s，1H)，7.86(d，J＝7.2Hz，2H)，7.65(d，J＝8.6Hz，1H)，7.53(m，3H)，6.80(s，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)δ162.6，154.6，138.3，134.2，131.5，130.0，129.5，127.7，125.3，119.9，107.7.ESI-MS[M+H]+ m/z 291.3.
实施例10
在装有磁搅拌子的Schlenk(施兰克)试管中加入70mg K2CO3，184mg 1-(2-溴-5-氯代苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1，3-二酮，2mLDMF，反应温度100℃，反应时间为1h，产物经过石油醚/乙酸乙酯＝10∶1进行分离纯化，得到产物为2-(4-甲氧基苯基)-6-氯代色酮135mg，产率为94％。
2-(4-甲氧基苯基)-6-氯代色酮：熔点为184-185℃.1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ8.17(d，J＝2.7Hz，1H)，7.85(d，J＝8.6Hz，2H)，7.62(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，7.49(d，J＝8.9Hz，1H)，7.02(d，J＝8.9Hz，2H)，6.73(s，1H)，3.89(s，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)δ177.2，163.8，162.7，154.6，133.8，131.1，128.1，125.2，125.0，123.7，119.8，114.6，106.1，55.6.ESI-MS[M+H]+ m/z 287.4.
实施例11
在装有磁搅拌子的Schlenk(施兰克)试管中加入70mg K2CO3，200mg 1-(2-溴-5-氯代苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，3-二酮，2mLDMF，反应温度100℃，反应时间为1h，产物经过石油醚/乙酸乙酯＝10∶1进行分离纯化，得到产物为2-(3，4-二甲氧基苯基)-6-氯代色酮150mg，产率为95％。
2-(3，4-二甲氧基苯基)-6-氯代色酮：熔点为200-202℃.1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ8.18(d，J＝2.4Hz 1H)，7.63(dd，J＝8.9Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.36(d，J＝2.1Hz，1H)，6.97(d，J＝8.6Hz，1H)，6.74(s，1H)，3.99(s，3H)，3.96(s，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)δ177.1，163.7，154.6，152.4，149.5，133.8，131.2，125.2，125.0，123.9，120.2，119.8，111.3，109.0，106.4，56.2.ESI-MS[M+H]+ m/z 317.4.
实施例12
在装有磁搅拌子的Schlenk(施兰克)试管中加入70mg K2CO3，158mg 1-(2-溴-5-甲基苯基)-3-苯基-1，3-二酮，2mLDMF，反应温度100℃，反应时间为1h，产物经过石油醚/乙酸乙酯＝10∶1进行分离纯化，得到产物为2-苯基-6-甲基色酮100mg，产率为85％。
2-苯基-6-甲基色酮：熔点为110-112℃.1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ8.02(s，1H)，7.92(m，2H)，7.53-7.45(m，5H)，6.82(s，1H).2.47(s，3H).13C NMR(150MHz，CDCl3，ppm)δ178.7，163.3，154.6，135.3，135.1，132.0，131.6，129.1，126.3，125.1，123.6，117.9，107.5，21.1.ESI-MS[M+H]+ m/z 237.3.
实施例13
在装有磁搅拌子的Schlenk(施兰克)试管中加入70mg K2CO3，184mg 1-(2-溴-5-甲氧基苯基)-3-(4-氯代苯基)-1，3-二酮，2mLDMF，反应温度100℃，反应时间为1h，产物经过石油醚/乙酸乙酯＝10∶1进行分离纯化，得到产物为2-(4-氯代苯基)-6-甲氧基色酮110mg，产率为77％。
2-(4-氯代苯基)-6-甲氧基色酮：熔点为171-173℃.1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ7.84(d，J＝8.6Hz，2H)，7.57(d，J＝3.1Hz，1H)，7.49(d，J＝8.6Hz，3H)，7.49(m，1H)，6.78(s，1H)，3.91(s，3H).13C NMR(150MHz，CDCl3，ppm)δ178.2，162.0，157.1，151.0.3，137.8，130.3，129.4，127.5.3，124.5，124.0，119.5，107.0，104.9，56.0.ESI-MS[M+H]+m/z287.3.
实施例14
在装有磁搅拌子的Schlenk(施兰克)试管中加入70mg K2CO3，120.5mg 1-(2-溴代苯基)-3-甲基-1，3-二酮，2mLDMF，反应温度100℃，反应时间为1h，产物经过石油醚/乙酸乙酯＝7∶1进行分离纯化，得到产物为2-甲基色酮64mg，产率为80％。
2-甲基色酮：熔点为65-67℃.1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ8.17(dd，J＝1.3，7.9Hz，1H)，7.63(m，1H)，7.37(m，2H)，6.17(s，1H)，2.39(s，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)δ178.3，166.3，156.6，133.5，125.7，125.0，123.6，117.9，110.6，20.7.ESI-MS[M+H]+ m/z 161.1，[M+Na]+ m/z 183.0.
实施例15
在装有磁搅拌子的Schlenk(施兰克)试管中加入70mg K2CO3，127.5mg 1-(2-溴代苯基)-3-乙基-1，3-二酮，2mLDMF，反应温度100℃，反应时间为1h，产物经过石油醚/乙酸乙酯＝7∶1进行分离纯化，得到产物为2-乙基色酮62mg，产率为71％。
2-乙基色酮：黄色液体，1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ8.17(d，J＝7.9Hz，1H)，7.64(m，1H)，7.39(m，2H)，6.19(s，1H)，2.66(q，J＝7.9Hz，2H)，1.32(t，J＝7.5Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)δ178.6，170.9，156.6，133.5，125.7，125.0，123.8，117.9，109.0，27.6，11.0.ESI-MS[M+H]+ m/z 175.1，[M+Na]+ m/z 197.0.
实施例16
在装有磁搅拌子的Schlenk(施兰克)试管中加入70mg K2CO3，137.5mg 1-(2-溴-5氯代苯基)-3-甲基-1，3-二酮，2mLDMF，反应温度100℃，反应时间为1h，产物经过石油醚/乙酸乙酯＝7∶1进行分离纯化，得到产物为2-甲基-6-氯代色酮70mg，产率为72％。
2-甲基-6-氯代色酮：熔点为114-115℃.1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ8.12(d，J＝2.4Hz，1H)，7.53(dd，J＝2.4，7.9Hz，，1H)，7.37(d，J＝8.6Hz，1H)，6.17(s，1H)，2.39(s，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)δ177.1，166.6，154.8，133.7，130.9，125.2，124.6，119.6，110.6，20.7.ESI-MS[M+H]+ m/z 195.4.
实施例17
在装有磁搅拌子的Schlenk(施兰克)试管中加入70mg K2CO3，144.5mg 1-(2-溴-5氯代苯基)-3-乙基-1，3-二酮，2mLDMF，反应温度100℃，反应时间为1h，产物经过石油醚/乙酸乙酯＝7∶1进行分离纯化，得到产物为2-乙基-6-氯代色酮79mg，产率为76％。
2-乙基-6-氯代色酮：熔点为49-51℃.1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ8.13(d，J＝2.4Hz，1H)，7.57(dd，J＝2.7，8.9Hz，1H)，7.38(d，J＝8.6Hz，1H)，6.19(s，1H)，2.67(q，J＝7.5Hz，2H)，1.32(t，J＝7.5Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)δ177.2，171.2，154.9，133.7，130.9，125.2，124.7，119.7，108.9，27.6，11.0.ESI-MS[M+H]+ m/z 209.0.
实施例18
在装有磁搅拌子的Schlenk(施兰克)试管中加入70mg K2CO3，141mg 1-(2-氯代苯基)-3-对甲苯基-1，3-二酮，2mLDMF，反应温度100℃，反应时间分别为1.5h，产物经过石油醚/乙酸乙酯＝10∶1(v/v)进行分离纯化，得到产物为2-甲苯基色酮105mg，产率分别为89％。
2-对甲苯基色酮：沸点121-122℃.1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ8.22(d，J＝7.9Hz，1H)，7.82(d，J＝6.8Hz，2H)，7.69(d，J＝7.7Hz，1H)，7.56(d，J＝8.6Hz，1H)，7.41(d，J＝7.4Hz，1H)，7.32(d，J＝7.5Hz，2H)，6.80(s，1H)，2.44(s，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)δ178.7，163.8，156.4，142.5，133.9，123.0，129.2，126.4，125.9，125.3，124.2，118.3，107.2，21.7.ESI-MS[M+H]+ m/z 237.5.
实施例19
在装有磁搅拌子的Schlenk(施兰克)试管中加入70mg K2CO3，133.5mg 1-(2-氯代苯基)-3-苯基-1，3-二酮，2mLDMF，反应温度100℃，反应时间为1h，产物经过石油醚/乙酸乙酯＝10∶1进行分离纯化，得到产物为2-苯基色酮100mg，产率分别为90％。
2-苯基色酮：沸点100-101℃.1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ8.24(dd，J＝7.91Hz，1H)，7.94(m，2H)，7.71(t，J＝7.7Hz，1H)，7.55(m，4H)，7.43(t，J＝7.5Hz，1H)，6.84(s，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)δ178.7，163.7，156.6，134.1，132.1，131.9，129.3，126.6，126.0，125.5，124.2，118.4，107.9.ESI-MS[M+H]+m/z 223.4.
实施例20
在装有磁搅拌子的Schlenk(施兰克)试管中加入70mg K2CO3，151.5mg 1-(2-氯代苯基)-3-(4-氯代苯基)-1，3-二酮，2mLDMF，反应温度100℃，反应时间为1.5h，产物经过石油醚/乙酸乙酯＝10∶1进行分离纯化，得到产物为2-(4-氯代苯基)色酮104mg，产率为81％。
2-(4-率代苯基)色酮：沸点187-191℃.1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ8.23(d，J＝7.9Hz，1H)，7.86(d，J＝8.6Hz，2H)，7.71(t，J＝7.7Hz，1H)，7.55(m，3H)，7.43(t，J＝7.5Hz，1H)，6.80(s，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)δ178.4，162.4，156.3，138.0，134.1，130.4，129.5，127.7，125.8，125.5，124.0，118.2，107.8.ESI-MS[M+H]+ m/z 257.5.
实施例21
在装有磁搅拌子的Schlenk(施兰克)试管中加入70mg K2CO3，148.5mg 1-(2-氯代苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1，3-二酮，2mLDMF，反应温度100℃，反应时间为1.5h，产物经过石油醚/乙酸乙酯＝10∶1进行分离纯化，得到产物为2-(4-甲氧基苯基)色酮107mg，产率为85％。
2-(4-甲氧基苯基)色酮：沸点157-159℃.1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ8.22(d，J＝7.9Hz，1H)，7.89(d，J＝8.9Hz，2H)，7.67(t，J＝8.2Hz，1H)，7.55(d，J＝8.2Hz，1H)，7.42(t，J＝7.9Hz，1H)，7.03(d，J＝8.9Hz，2H)，6.75(s，1H)，3.90(s，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)δ178.4，163.5，162.5，156.3，133.6，128.1，125.7，125.1，124.1，124.0，118.0，114.6，106.3，55.6.ESI-MS[M+H]+m/z 253.4.
实施例22
在装有磁搅拌子的Schlenk(施兰克)试管中加入70mg K2CO3，163.5mg1-(2-氯代苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，3-二酮，2mLDMF，反应温度100℃，反应时间为1.5h，产物经过石油醚/乙酸乙酯＝10∶1进行分离纯化，得到产物为2-(3，4-二甲氧基苯基)色酮131mg，产率为993％。
2-(3，4-二甲氧基苯基)色酮：沸点160-161℃.1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ8.23(d，J＝7.9Hz，1H)，7.70(t，J＝7.7Hz 1H)，7.57(d，J＝8.2Hz，2H)，7.42(m，2H)，7.00(d，J＝8.6Hz，1H)，6.77(s，1H)，3.99(s，3H)，3.96(s，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)δ178.5，163.5，152.2，149.4，133.7，125.8，125.2，124.3，124.0，120.1，118.1，111.3，110.5，109.0，106.6，56.2.ESI-MS[M+H]+ m/z 283.4.
实施例23
在装有磁搅拌子的Schlenk(施兰克)试管中加入70mg K2CO3，159.5mg 1-对甲苯基-3-(2-氯[3-b]吡啶基)-1，3-二酮，2mLDMF，反应温度100℃，反应时间为6h，产物经过石油醚/乙酸乙酯＝7∶1进行分离纯化，得到产物为2-对甲苯基-4H-吡喃[2，3-b]吡啶-4-酮78mg，产率为66％。
2-对甲苯基-4H-吡喃[2，3-b]吡啶-4-酮：熔点为182-183℃.1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ8.72(s，1H)，8.61(dd，J＝7.9，2.0Hz，1H)，7.91(d，J＝8.2Hz，2H)，7.47(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，7.34(d，J＝7.9Hz，2H)，6.84(s，1H)，2.44(s，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)δ179.0，164.6，161.1，153.4，143.2，136.6，130.2，128.6，126.9，122.5，119.1，107.4，21.9.ESI-MS[M+H]+m/z 238.2.
实施例24
在装有磁搅拌子的Schlenk(施兰克)试管中加入70mg K2CO3，152mg 1-苯基-3-(2-氯[3-b]吡啶基)-1，3-二酮，2mLDMF，反应温度100℃，反应时间为6h，产物经过石油醚/乙酸乙酯＝7∶1进行分离纯化，得到产物为2-苯基-4H-吡喃[2，3-b]吡啶-4-酮56mg，产率为70％。
2-苯基-4H-吡喃[2，3-b]吡啶-4-酮：熔点为91-92℃.1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ8.73(d，J＝4.8Hz，1H)，8.60(dd，J＝7.9，2.0Hz，1H)，8.02(d，J＝5.5Hz，2H)，7.54(m，3H)，7.48(dd，J＝7.9Hz，1H)，6.88(s，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)δ179.0，164.4，161.1，153.6，136.7，132.4，131.4，129.5，127.0，122.6，119.2，108.1.ESI-MS[M+H]+m/z 224.1.
实施例25
在装有磁搅拌子的Schlenk(施兰克)试管中加入70mg K2CO3，170mg 1-对氯代苯基-3-(2-氯[3-b]吡啶基)-1，3-二酮，2mLDMF，反应温度100℃，反应时间为6h，产物经过石油醚/乙酸乙酯＝7∶1进行分离纯化，得到产物为2-对氯代苯基-4H-吡喃[2，3-b]吡啶-4-酮99mg，产率为77％。
2-对氯代苯基-4H-吡喃[2，3-b]吡啶-4-酮：熔点为225℃.1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ8.74(dd，J＝4.4Hz，1H)，8.62(dd，J＝7.9，2.0Hz，1H)，7.96(d，J＝8.6Hz，2H)，7.50(m，3H)，6.84(s，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)δ178.5，163.1，160.8，153.5，138.6，136.6，129.6，127.9，122.5，118.9，107.9.ESI-MS[M+H]+ m/z 258.2.
实施例26
在装有磁搅拌子的Schlenk(施兰克)试管中加入70mg K2CO3，167.5mg 1-对甲氧基苯基-3-(2-氯[3-b]吡啶基)-1，3-二酮，2mL DMF，反应温度100℃，反应时间为6h，产物经过石油醚/乙酸乙酯＝7∶1进行分离纯化，得到产物为2-对甲氧基苯基-4H-吡喃[2，3-b]吡啶-4-酮92mg，产率为73％。
2-对甲氧基苯基-4H-吡喃[2，3-b]吡啶-4-酮：熔点172℃.1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ8.70(dd，J＝4.4Hz，1H)，8.60(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)，7.9(d，J＝7.4Hz，2H)，7.48(dd，J＝7.9，4.4Hz，1H)，7.03(d，J＝8.9Hz，2H)，6.79(s，1H)，3.90(s，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)δ178.6，164.1，162.9，160.8，153.0，136.3，128.5，123.4，122.2，118.9，114.7，106.3，55.6.ESI-MS[M+H]+m/z 254.3.
实施例27
在装有磁搅拌子的Schlenk(施兰克)试管中加入70mg K2CO3，183mg 1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-氯[3-b]吡啶基)-1，3-二酮，2mL DMF，反应温度100℃，反应时间为6h，产物经过石油醚/乙酸乙酯＝7∶1进行分离纯化，得到产物为2-(3，4-二甲氧基苯基-4H-吡喃[2，3-b]吡啶-4-酮122mg，产率为86％。
2-(3，4-二甲氧基苯基-4H-吡喃[2，3-b]吡啶-4-酮：熔点为253-257℃.1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ8.72(d，J＝4.8Hz，1H)，8.61(d，J＝7.9Hz，1H)，7.64(d，J＝8.6Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.00(d，J＝8.6Hz，1H)，6.81(s，1H)，4.00(s，3H)，3.97(s，3H).13CNMR(75MHz，CDCl3，ppm)δ178.6，164.2，160.8，153.1，152.6，149.5，136.4，123.6，122.2，120.6，118.9，111.3，109.0，106.6，56.2.ESI-MS[M+H]+ m/z 284.4.
各实施例简单总结如下表：
从实施例1-27可知：本发明的方法从易得的2-卤代芳基取代1，3-二酮类化合物为原料，以DMF作为溶剂，采用碱金属碳酸盐为碱，在100℃的反应条件下，以高产率生成了色酮类化合物，并且对芳环上的各种类型的官能团都具有高的容忍性，反应不需要使用金属作为催化剂，是一种新型绿色的通用合成色酮类化合物的方法。
对比例1：
按实施例1所述步骤进行，使用1-(2-溴代苯基)-3-对甲苯基-1，3-二酮作为原料，CuI作为催化剂，DMF为溶剂，Cs2CO3作为碱，反应温度为110℃，反应时间为12h，得到产物的产率为26％
对比例2：
如对比例1，将金属催化剂改为CuBr，其他条件不变，反应得到产物的产率为28％。
对比例3：
如对比例1，将催化剂改为CuCl，其他条件不变，反应得到产物的产率为30％。
对比例4：
如对比例1，将催化剂改为Cu2O，其他条件不变，反应后得到产物的产率为14％。
对比例5：
如对比例1，将催化剂改为CuO，其他条件不变，反应后得到产物产率为62％。
对比例6：
将催化剂改为Cu(OAc)2，其他条件不变，反应后得到产物产率为64％。
对比例7：
按实施例1所述步骤进行，使用1-(2-溴代苯基)-3-对甲苯基-1，3-二酮作为原料，DMF为溶剂，Cs2CO3作为碱，反应温度为100℃，反应时间为1h，得到产物的产率为96％。
对比例8：
如对比例7，将碱改为Na2CO3，其他条件不变，反应结束后产物产率为92％。
对比例9：
如对比例7，将碱改为K2CO3，其他条件不变，反应结束后产物产率为97％。
对比例10：
如对比例7，将碱改为K3PO4，其他条件不变，反应结束后产物产率为95％。
对比例11：
如对比例7，将碱改为NaOH，反应时间改为8h，其他条件不变，反应结束后产物产率为62％。
对比例12：
如对比例7，将碱改为NaH，反应时间为7h，其他条件不变，反应结束后产物产率为75％。
对比例13：
如对比例7，不适用任何碱，反应时间为8h，其他条件不变，反应结束后产物产率为8％。
对比例14：
如对比例7，将溶剂改为DMSO，其他条件不变，反应结束后产物产率为93％。
对比例15：
如对比例7，将溶剂改为NMP，其他条件不变，反应结束后产物产率为92％。
对比例16：
如对比例7，将溶剂改为二氧六环，反应时间改为24h，其他条件不变，反应结束后只有痕量产物生成。
对比例17：
如对比例7，将溶剂改为甲苯，反应时间为12h，其他条件不变，反应结束后只有痕量产物生成。
对比例18：
如对比例7，将溶剂改为乙醇，反应时间为12h，其他条件不变，反应结束后只有痕量产物生成。
对比例19：
如对比例7，将溶剂改为水，反应时间为12h，其他条件不变，反应结束后只有痕量产物生成。
对比例20：
如对比例7，将反应温度改为80℃，反应时间为6h，其他条件不变，反应结束后产物产率为90％。
对比例21：
如对比例7，将碱K2CO3改为纯度为99.997％，其他条件不变，反应结束后反应产物产率为95％。
各对比例简单总结如下表：
上面描述了本发明的优选实施方式。在阅读本发明说明书的基础上，对这些优选实施方式中进行改动、变化和替换对于本领域普通技术人员来说将是明显的。本发明可以用本文具体描述的方式之外的方式被实现。因此，本发明涵盖了所有此类等效的实施方式。例如，本领域普通技术人员可以预期本发明的方法同样会适用于其他色酮类化合物的合成。
Claims (10)
1.一种合成色酮类化合物的方法，包括：在氧气存在下，以低分子量极性有机溶剂为溶剂，碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐或碱金属氢氧化物为催化剂，使2-卤代芳基取代1，3-二酮化合物发生Ullmann反应，得到所述色酮类化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述色酮类化合物的结构通式如式I所示：
式(I)
式I中，Y表示CH或N；
R1表示连接在苯环上的1、2、3或4个取代基或连接在吡啶环上的1、2或3个取代基，每个R1各自独立地表示选自H、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C6-C20芳基、卤原子、-OH、-NO2、-NH2、-NHR’、-C(＝O)OR’、-NHC(＝O)R’、-OR’、-C(＝O)R’或HOR”-的取代基，各个所述取代基未被取代或者被取代，其中R’为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基或苄基，R”为C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基；
R2表示连接在杂环上的1或2个取代基，每个R2各自独立地表示选自H、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C6-C20芳基、卤原子、-OH、-NO2、-NH2、-NHR”’、-C(＝O)OR”’、-NHC(＝O)R”’、-OR”’、-C(＝O)R”’或HOR””-的取代基，各个所述取代基未被取代或者被取代，其中R”’为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基或苄基，R””为C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基；
所述2-卤代芳基取代1，3-二酮化合物的结构通式如式II所示：
式(II)
X表示Cl、Br或I；Y表示CH或N；
式II中R1、R2的定义同式I。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：式I和式II中所述取代基R1的个数为1或2个；R2的个数为1个。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于：式I和式II中所述取代基R1，R2各自独立地表示选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-COOH、-CHO、-OR’或-NHC(＝O)R’，其中R’为H、C1-C6烷基或苯基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于：所述反应在空气中进行。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于：所述低分子量极性有机溶剂为低分子量酰胺类极性有机溶剂和/或低分子量亚砜类极性有机溶剂；所述低分子量酰胺类极性有机溶剂优选自下述至少一种：二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二甲基乙酰胺、2-吡咯烷酮和N-甲基吡咯烷酮；所述低分子量亚砜类极性有机溶剂优选二甲基亚砜。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其特征在于：所述低分子量极性有机溶剂为为二甲基甲酰胺。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其特征在于：所述催化剂为碱金属碳酸盐M2CO3，其中M表示选自Li、Na、K、Rb或Cs的碱金属。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其特征在于：所述反应的反应温度为90-120℃，优选95-105℃。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其特征在于：所述反应在常压下进行。
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