CN102133235B - 一种由蟾肽抗生素制成的、用于治疗肺结核的药品 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种由蟾肽抗生素制成的、用于治疗肺结核的药品，它以蟾蜍蛆虫为原料，采用溶剂萃取法，加温变性除蛋白，凝胶色谱柱分离，超声驻波液相制备色谱纯化及其真空冷冻干燥等工艺过程提取分离纯化为蟾肽抗生素，以蟾肽抗生素为治肺结核的活性成分，并与适宜的赋型剂相结合制备成各种剂型的药品，制备药品成分明确，质量稳定可控。对治疗肺结核疗效明显。本发明生产过程合理，能耗低，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种内用药品制备，尤其是一种由蟾肽抗生素制成的、用于治疗肺结核的药品
背景技术
肺结核病是一种传染病，作为一种单一的传染源，结核病是造成死亡人数最多的传染病，最近几年由于耐药性结核分枝杆菌(Multiple dyugs resistant bacillustuberculosis MDR-TB)的出现和广泛传播加剧了结核病疫情。
治结核病常用的药品有：利福平、异烟肼、链霉素、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、利福喷汀等药品；CN200310107659.9公开了新型抗结核中药；由中药川莲、自芨、百部、泽泻、阿胶、元参、冬虫夏草、血竭、生首乌、牡蛎、明矾等组成；CN20071001904.4公开了抗结核纯中药；由中药夏枯草、律草、一枝黄花、秦皮、百部、银杏叶、射干、天冬、蛤蜊、胎盘、鸡内金、三七重楼、白芨等组成。
CN200410013742.4公开了采用中药培育产出蛆虫的方法，可以大批量生产蟾蜍蛆虫，为工业化生产药品提供原料。
原则上，上述的各种药物都可以用于治结核病，但前述的几种药物服药时间长，副作用大，结核病的抗药性增加。后述的两个专利中药材品种繁多，因每种中草药种植地域、气候、品种、采集时间，炮制及加工方法的差异，在工业化生产时，难于保证产品的一致性与质量控制。
发明内容
本发明的目的是提出一种由蟾肽抗生素制成的、用于治疗肺结核的药品。其药品组方与工艺专门针对结核病的特殊症状设计，提取纯化的蟾肽抗生素的纯度达到98.2％一99.1％，再用此纯度的蟾肽抗生素制备各种剂型的药品，产品成分明确，质量可控且一致性好，对结核病疗效好，使用方便，副作用小。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：(1)将蟾蜍蛆虫粉碎用含NaCl水溶液或乙酸胺水溶液浸泡提取或在上述溶液中用超声波强化提取分离；(2)脱除蛋白质和多糖类；(3)注入到层析柱并用乙酸胺溶液洗脱；(4)用超声驻波液相制备色谱分离纯化蟾肽抗生素；(5)将纯化的蟾肽抗生素与适宜的药剂辅料结合使用，分别制备成蟾肽抗生素靶向制剂，或缓释载体给药系统或脂质体药品。
具体实施方式
下而结合实施例对本发明做进一步的描述：
实施例：
1、(1)将1000g蟾蜍蛆虫用5L-100L含1％-10％NaCl溶液浸泡1h-10h，加热40℃-80℃并保持30min-300min，同时10r/min-36r/min进行搅拌，提取出蟾肽抗生素的粗品；(2)将上述溶液加热至沸保持1min-10min，然后迅速冷却至常温，用管式分离机16000r/min分离，除去变性蛋白，对沉淀物用10L-20L蒸馏水洗涤两次并以管式分离机16000r/min分离，收集上清提取液；(3)将上述的上清提取液在常温条件下加至sephacryis-100HR柱中，然后用pH5.1，1mol/L的乙酸缓冲液作梯度展开并洗脱，流速为0.1ml/min-1000ml/min收集洗脱液；(4)将收集的蟾肽抗生素洗脱液加入到由正丁醇-乙酸乙酯-水按照1.25∶3.75∶5配比组成的溶剂体系中，用超声驻波液相制备色谱以声强0.1KW-5.0KW、流速0.1ml/min-1000ml/min、紫外检测器波长220nm条件下分离纯化蟾肽抗生素；(5)将纯化的蟾肽抗生素用真空冷冻干燥机在-10℃--50℃，真空度0.01Mpa-1.0Mpa条件下干燥1.0h-10h，蟾肽抗生素含量达99.1％，(6)纯化的蟾肽抗生素粉碎过100目-300目筛收集粉末。
2、(1)将1000g蟾蜍蛆虫粉碎后用2L-10L，1.0％-20％甲酸铵溶液浸泡10min-60min，注入到超声波提取罐中以波长2450kHz-10000kHz、声强0.5kw-10kw超声波提取30min-180min，提取蟾肽抗生素粗品；(2)上述提取液加温至沸保持10min-60min，然后快速降温至常温，静止30min-300min，用分离机在800r/min-16000r/min连续分离，用水10L洗涤沉淀二次并以同样条件分离；(3)将分离的上清液注入sephacryis-100HR柱中，然后用pH5.11mol/L的甲酸铵溶液洗脱，收集蟾肽抗生素部分；(4)收集蟾肽抗生素部分溶解于由正丁醇-乙酸乙酯-水按照1.25∶3.75∶5配比组成的溶液体系中，用超声驻波液相制备色谱以声强0.1kw-5.0kw、流速0.1ml/min-1000ml/min、紫外检测器波长220nm检测条件下连续分离纯化；(5)分离纯化的蟾肽抗生素在温度-10℃--50℃、真空度0.01Mpa-1.0Mpa、真空冷冻干燥1h-10h，纯化后的蟾肽抗生素含量达90.5％；(6)纯化的蟾肽抗生素粉碎过100目-300目筛收集粉末。
3、取卵磷脂200g-300g、胆固醇400g-450g、溶于5g-20g氯仿溶液中，取蟾肽抗生素30g-50g溶于30ml-100ml、pH5.5-pH5.8的磷酸盐缓冲溶液中，将两种配制好的溶液混合，搅拌均匀，然后加温至60℃-68℃蒸发除去氯仿，剩余溶液用超声波在2450kHz-3500kHz、功率0.1KW-10KW、超声处理10min-60min，然后过滤分离出蟾肽抗生素脂质体，在真空冷冻干燥机中以真空度0.01Mpa-1.0Mpa、温度-10℃--60℃干燥1h-10h，收集蟾肽抗生素脂质体。
4、取1000g聚乳酸溶于1000ml-5000ml二氯甲烷中，将100g蟾肽抗生素粉末在60r/min-200r/min搅拌条件下加入到含有聚乳酸的二氯甲烷溶液中，用超声波在2450kHz-3500kHz、功率0.1kw-10kw、超声处理10min-60min，再将1.0g-2.0g乙基纤维素及10g-20g聚乙烯醇加至200L-300L生理盐水中用高速搅拌机以1500r/min-10000r/min搅拌20min-60min；然后两者混合充分搅拌均匀，在温度85℃-95℃，蒸发除去二氯甲烷，用蒸馏水洗涤2-3次，用0.01μm-0.5μm过滤器过滤，收集聚乳酸蟾肽抗生素颗粒，在30℃-60℃、真空度0.01Mpa-1.0Mpa条件下干燥2h-10h，得聚乳酸蟾肽抗生素多孔微球颗粒。
5、临床治疗与结果
5.1肺结核病的诊断标准
不同类型肺结核的典型胸部影像学表现如下：
(1)原发性肺结核表现为原发病灶及胸内淋巴结肿大或单纯胸内淋巴结肿大。
(2)急性血行播散性肺结核表现为两肺广泛均匀分布的，大小、密度一致的栗粒状阴影；亚急性或慢性者病变以上、中肺叶为主，病灶可相互融合。
(3)继发性肺结核胸片表现多样，轻者可仅在肺尖部呈现斑点状、索条状阴影或锁骨下浸润、或边缘清晰的结核瘤，重者可呈大叶性浸润、空洞形成、支气管播散、大叶或小叶性干酪性肺炎。反复进展至晚期病变，胸片常显示单发或多发纤维厚壁空洞及病龄不同的新旧支气管播散灶，多伴胸膜增厚、心脏气管移位、肺门上提、肺纹理呈垂柳状、代偿性肺气肿等改变。
(4)结核性胸膜炎分为干性胸膜炎及渗出性胸膜炎。干性胸膜炎x线无明显阳性征象。渗出性胸膜炎可有少量胸腔积液，影像学表现为横隔阴影增厚、肋膈角变浅。若出现中等量或大量胸腔积液，可表现为外高内低分布均匀大片致密阴影。
5.2治疗方法
患者忌烟、酒及辛辣刺激性食品，服用苇茎汤每天一剂，一周后腹腔注射蟾肽抗生素脂质体或聚乳酸蟾肽抗生素多孔微球颗粒腹腔局部注射给药，或者蟾肽抗生素脂质体静脉注射给药，每天一剂。
5.3疗效标准：
(1)痊愈标准：临床症状、体征消失，x线检查病变吸收，血象及血沉恢复正常。已完成抗结核药物治疗疗程。
(2)好转标准：临床症状、体征明显好转，痰结核菌阴性，X线检查病变较前吸收好转。规律抗结核药物治疗。
(3)未愈标准：仍有发热、咳嗽、喘憋等呼吸道症状，全身淋巴结、肝、脾肿大，胸部X线可见粟粒状结节影，血沉仍快。
5.4治疗结果
Claims (6)
1.一种由蟾肽抗生素制成的、用于治疗肺结核的药品，其特征在于：
(1)将1000g蟾蜍蛆虫用NaCl水溶液浸泡提取或者用甲酸铵水溶液浸泡提取；(2)提取液加热至沸然后降温，用分离机除去变性蛋白，收集上清液；(3)所得含蟾肽抗生素的上清液加到Sephacyis-100HR柱上，用pH5.1的乙酸缓冲液，梯度洗脱或用甲酸铵溶液洗脱，收集上清液；(4)收集含蟾肽抗生素洗脱液加入到由正丁醇一乙酸乙酯一水按照1.25∶3.75∶5配比组成的溶剂体系中，用超声驻波液相制备色谱在声强0.1kw-5.0kw、流速0.1ml/min-1000ml/min、紫外检测器波长220nm条件下分离纯化蟾肽抗生素；(5)纯化的蟾肽抗生素用真空冷冻干燥机在-10℃--50℃、真空度0.01Mpa-1.0Mpa条件下干燥1.0h-10h，得蟾肽抗生素粉末；(6)然后分别制备成蟾肽抗生素脂质体或蟾肽抗生素胃漂浮剂或聚乳酸蟾肽抗生素多孔微球颗粒。
2.根据权利要求1所述的一种由蟾肽抗生素制成的、用于治疗肺结核的药品，其特征在于：将蟾蜍蛆虫用5L-100L含1.0％-10％NaCl溶液浸泡加热40℃-60℃并保持30min-60min同时36r/min搅拌，提取出蟾肽抗生素粗品。
3.根据权利要求1所述的一种由蟾肽抗生素制成的、用于治疗肺结核的药品，其特征在于：提取液加热至沸，保持1min-10min，冷却至室温后用管式分离机16000r/min分离除去变性蛋白。
4.根据权利要求1所述的一种由蟾肽抗生素制成的、用于治疗肺结核的药品，其特征在于蟾肽抗生素洗脱液加入到由正丁醇一乙酸乙酯一水按照1.25∶3.75∶5配比组成的溶剂体系中，用超声驻波液相制备色谱在声强0.1kw-2.0kw、流速100ml/min-500ml/min、紫外检测器波长220nm条件下分离纯化蟾肽抗生素。
5.根据权利要求1所述的一种由蟾肽抗生素制成的、用于治疗肺结核的药品，其特征在于：取卵磷脂200g-220g、胆固醇400g、溶于50ml-150ml氯仿溶液中，取蟾肽抗生素50g溶于100ml、pH5.5的磷酸盐缓冲溶液中，将两种配制好的溶液混合，搅拌均匀，再加温60℃-68℃蒸去氯仿，剩余溶液用超声波在2450kHz-3500kHz、功率0.1kw-1.0kw、处理20min然后过滤分离出蟾肽抗生素脂质体，在真空冷冻干燥机以真空度0.1kw-5.0kw、温度-10℃--20℃、干燥5h-6h得蟾肽抗生素脂质体。
6.根据权利要求1所述的一种由蟾肽抗生素制成的、用于治疗肺结核的药品，其特征在于：取1000g聚乳酸溶于2000ml二氯甲烷中，将100g蟾肽抗生素粉末在60r/min-120r/min搅拌条件下加入到含有聚乳酸的二氯甲烷溶液中，用超声波2450kHz、功率0.1kw-1.0kw，超声处理10min-20rnin，再将1.0g乙基纤维素及10g聚乙烯醇加到200L生理盐水中，用搅拌机以1500r/min-5000r/min搅拌30min，然后两者混合充分搅拌均匀，在温度85℃-90℃蒸去二氯甲烷，用蒸馏水洗2-3次，用0.01μm-0.5μm过滤器过滤，收集聚乳酸蟾肽抗生素颗粒在50℃-60℃，真空度0.1Mpa-1.0Mpa条件下干燥2h-10h，得聚乳酸蟾肽抗生素多孔微球颗粒。
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