CN102133193B - 一种法罗培南钠粉针剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种法罗培南钠粉针剂，由法罗培南钠原料粉末作为唯一成份组成，不添加任何附加剂，由于法罗培南钠原料为固体粉末且为隔离状态，故氧化、水解难以进行，同时由于目前充填机能强制加料，故装量稳定。尤其当分装车间湿度控制在30%以下，本发明的法罗培南钠粉针剂的稳定性更好。

Description

一种法罗培南钠粉针剂

技术领域

    本发明涉及一种法罗培南钠粉针剂，属于西药制剂技术领域。

背景技术

法罗培南是日本Suntory公司开发的青霉烯类抗生素，属于非典型β-内酰胺类抗生素，于1986年在日本获得化合物专利，专利号为JP61，207387。1990年和1992年日本山之内制药公司和美国Wyeth-Ayerst公司分别获得该品的临床许可证，共同进行临床研究，并于1997年首先在日本上市，商品名为Farom。

β-内酰胺类抗生素中存在的各类聚合物是引起速发型过敏反应的过敏原，控制产品中聚合物的含量，是减少此类抗生素过敏反应的根本途径，尤其在注射剂中控制聚合物的含量显得更为重要，同时内酰胺结构易于水解，要将法罗培南钠注射给药，必须要控制聚合物生成和抑制水解，从而满足法罗培南钠注射剂的稳定性要求。

中国专利CN1236814C公开了一种含有谷胱甘肽的法罗培南药物组合物，其中组合物包括片剂、胶囊、颗粒和无菌粉末的制备方法。该发明主要优势是用谷胱甘肽作为抗氧剂，增加药物的稳定性；但此发明添加了抗氧剂谷胱甘肽，目前没有注射用级别，产品安全性难以保障。

中国专利CN1843354A公开了一种含有法罗培南的注射用药物组合物，含有抗氧剂、金属络合剂、抑菌剂、PH调节剂或吸附剂中的一种或几种，制剂采用终端灭菌。该专利涉及的法罗培南制剂并没有对注射液的稳定性进行考察，同样方法制备法罗培南钠注射液，其水溶液高温灭菌降解剧烈，且在加速和长期留样过程中，有关物质和聚合物明显增大，溶液变色。

中国专利CN100536843C公开了一种含有法罗培南或其可接受的盐或其水合物的药物组合物，其中含有抗氧化剂和氨基酸或二肽，另外还含有稳定剂、抑菌剂、PH调节剂中的一种或多种，制剂采用终端灭菌或过滤冻干除菌；该发明仍然没有对聚合物进行考察，没有对注射液的稳定性进行考察，聚合物的含量在贮存过程中增加明显，溶液稳定性差，同时添加了多种附加剂，安全性难以保障。

中国专利CN101904822A公开了一种法罗培南钠冻干粉针剂及其制备方法，制剂中加入了抗氧剂，采用过滤除菌。该发明中提及对于注射用无菌制剂，研究法罗培南钠分子中含有2.5个结晶水时比较稳定，此时原料水分含量在15%左右，水分含量大，药粉流动性不好，无菌分装过程中装量难以控制；并且原料较大的含水量用来直接分装注射用无菌粉针剂，制剂稳定性难以保障，所以法罗培南钠不利于制备成注射用无菌粉末制剂；但是制备冻干粉针剂，生产周期长，法罗培南钠在水溶液中稳定性差，同样降解，另外，冻干后，产品中法罗培南钠或者会失去部分或全部结晶水，或者会有游离水未去除，难以保证最终产品中法罗培南钠正好含有2.5个结晶水，这两种情况，都降低了主药的稳定性。

综上所述，在控制法罗培南钠注射制剂的聚合物生成和抑制水解方面，现有技术均存在一定局限性，中国专利CN1843354A、CN100536843C和CN101904822A均未能保证法罗培南钠注射剂在制备过程中与水发生降解的问题；中国专利CN1236814C虽然采用无菌分装技术，但是添加了抗氧剂，安全性难以保障。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于通过对现有技术报道的法罗培南钠注射制剂存在的缺点进行研究，另辟蹊径，提供了一种法罗培南钠粉针剂，尤其提供了一种将原料直接分装，不添加任何附加剂的法罗培南钠粉针剂。本发明的粉针剂经长期存放和加速试验表明，产品质量稳定。

本发明的目的是这样实现的：一种法罗培南钠粉针剂，其特征在于：由法罗培南钠原料粉末作为唯一成份组成。

本发明的目的还可以这样实现：所述的法罗培南钠原料粉末直接分装，分装环境湿度控制在50%以下。

优选地，所述的分装环境湿度控制在30%以下。

与现有技术相比，本发明涉及的法罗培南钠粉针剂具有如下优点和显著的进步：（1）制剂稳定性高。从具体实施例的表2中看出，本发明制备的法罗培南钠无菌分装制剂的稳定性与加谷胱甘肽的对比实施例2无明显差别，但显著优于法罗培南钠的冻干制剂和灭菌制剂。（2）克服了现有技术偏见。现有技术普遍认为法罗培南钠原料直接分装作为粉针制剂存在稳定性不高的问题，然而发明人经过试验发现，将法罗培南钠原料直接分装，不添加任何附加剂即可，由于法罗培南钠原料为固体粉末且为隔离状态，故氧化、水解难以进行，同时由于目前充填机能强制加料，故装量稳定。尤其当分装车间湿度控制在30%以下，本发明的法罗培南钠粉针剂的稳定性更好。

具体实施例

以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步的描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。

有关物质  取含量测定项下的细粉适量（约相当于法罗培南50mg），精密称定，置100ml量瓶中，加流动相使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取0.5ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成份色谱峰的峰高为满量程的10%～25%，再精密量取对照溶液和供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成份峰保留时间的2倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.5%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍（1.0%）。

法罗培南聚合物  照分子排阻色谱法（中国药典2005年版二部附录Ⅴ H）测定。

色谱条件与系统适用性试验  用葡聚糖凝胶G-10（40~120μm）为填充剂，柱内径1.0~1.5cm，柱高度30~40cm。以pH7.0的0.01mol/L磷酸盐缓冲液（取十二水磷酸氢二钠2.19g和磷酸二氢钠0.54g，加水1000ml溶解）为流动相A；以0.01%十二烷基硫酸钠溶液为流动相B；流速为每分钟1ml；检测波长为254nm。以流动相A为流动相，取2mg/ml的蓝色葡聚糖2000溶液100μl注入液相色谱仪，理论塔板数按蓝色葡聚糖2000峰计算不低于700，拖尾因子应在0.75~1.5之间。另以流动相B为流动相，精密量取对照溶液100μl，连续进样5次，峰面积的相对标准偏差应不大于5.0%。

对照溶液的制备  取法罗培南钠对照品适量（约相当于法罗培南20mg），精密称定，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀。

测定法 取本品适量（约相当于法罗培南50mg），精密称定，置100ml量瓶中，加水使溶解并稀释至刻度，摇匀，立即精密量取100μl，注入液相色谱仪，以流动相A为流动相进行测定，记录色谱图；另精密量取对照溶液100μl，注入液相色谱仪，以流动相B为流动相，同法测定。按外标法以峰面积计算，含法罗培南聚合物以法罗培南计，不得过2.0%。

实施例1：

法罗培南钠（以法罗培南计）                  100g

                            ------------------------------ --------

                                         制成1000支

制备工艺：

1、洗瓶灭菌干燥：先将西林瓶通过超声波洗瓶机洗涤干净，后经杀菌干燥机320℃杀菌干燥，传至灌装间备用。

2、丁基胶塞处理：将丁基胶塞经胶塞清洗机清洗干净后，121℃蒸汽热压灭菌20分钟，干燥备用。

3、分装环境湿度控制在50%以下，向每支西林瓶中装含法罗培南钠的粉末，加胶塞，轧盖即得。

对比实施例1：

法罗培南钠 （法罗培南计）        100g

亚硫酸氢钠                        2g

氢氧化钠溶液                     适量

注射用水                         加至2L

                       ------------------------------ --------

                                   制成1000支  

根据专利CN101904822A 实施例1项下冻干工艺，冻干。

对比实施例2：

法罗培南钠（法罗培南计）         100g

谷胱甘肽                         10g

------------------------------ --------

                                 制成1000支

按照实施例1工艺制备。

对比实施例3：

法罗培南钠 （法罗培南计）        100g

亚硫酸氢钠                        2g

氢氧化钠溶液                     适量

注射用水                         加至2L

                       ------------------------------ --------

                                   制成1000支  

根据专利200610145902.X实施例1项下工艺，制备即得。

试验例1：

以实施例1制备的法罗培南钠粉针剂作为试验组，以对比实施例2制备的法罗培南钠粉针剂作为对照组，分别置于温度25℃，湿度30%RH恒温恒湿箱中，考察抗氧化剂的影响。结果见表1。

表1    抗氧剂谷胱甘肽对药物稳定性影响

从表1中看出：在温度25℃，湿度30%RH环境下，抗氧剂谷胱甘肽的加入对法罗培南钠粉针剂的稳定性无明显改善。

试验例2：

用高效液相色谱法分别于0天和10天进行有关物质和聚合物测定，对比考察不同处方中药物稳定性，结果见表2。考察条件：40℃，75%RH。

  表2 不同处方中法罗培南钠稳定性考察

从表2中看出，本发明制备的无菌分装制剂稳定性与加谷胱甘肽的对比实施例2无明显差别，但显著优于法罗培南钠的冻干制剂和灭菌制剂。

Claims (1)

1.法罗培南钠原料粉末作为唯一成分在制备粉针剂中的用途。

2.如权利要求1所述的用途，其特征在于：将所述的法罗培南钠原料粉末直接分装，分装环境湿度控制在50%以下。

3.如权利要求2所述的用途，其特征在于：所述的分装环境湿度控制在30%以下。