CN102112451A - 用作趋化因子受体调节剂的二氮杂环庚烷和哌嗪衍生物 - Google Patents

用作趋化因子受体调节剂的二氮杂环庚烷和哌嗪衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的式(I)的杂环基化合物及其生理学上可接受的盐，其中A、X、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、m、n和p如说明书和权利要求书中定义的。这些化合物是CCR2受体、CCR5受体和/或CCR3受体拮抗剂并且可以用作药物。

Description

用作趋化因子受体调节剂的二氮杂环庚烷和哌嗪衍生物
本发明涉及新的式(I)的杂环基化合物或者其前药或可药用盐，
Figure BDA0000045873470000011
其中
A是芳基、杂芳基、芳基甲基或杂芳基甲基，所述的芳基和所述的芳基甲基的芳基以及所述的杂芳基和所述的杂芳基甲基的杂芳基任选被一至三个独立地选自下列的取代基取代：卤素、芳基、杂芳基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷氧基，或者所述的芳基和所述的杂芳基任选被C1-6亚烷基二氧基取代；
X是-N(R1)(R2)；
R1和R2独立地是氢、C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、羟基C2-6烷基、C1-6烷氧基C2-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、C7-10二环烷基、苯基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基、杂环基或杂环基C1-6烷基，其中所述的C3-7环烷基和所述的C3-7环烷基C1-6烷基的环烷基、所述的苯基C1-3烷基的苯基、所述的杂芳基C1-3烷基的杂芳基以及所述的杂环基和所述的杂环基C1-6烷基的杂环基任选被一至三个独立地选自Rd的取代基取代，条件是R1和R2中至少一个不是氢；或者
R1和R2与它们连接的氮原子一起形成任选被一至三个独立地选自Rd的取代基取代的杂环基，并且所述的R1和R2形成的杂环基的一个环碳原子任选被羰基代替；和/或
R1和R2形成的杂环基的一个环碳原子可以是另一个环的环碳原子，所述的另一个环是C3-7环烷基或杂环基，所述的另一个环的一个或两个环碳原子任选被羰基代替，并且所述的另一个环任选被C1-6烷基取代；
R3和R4独立地是氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基氧基、单或二-C1-6烷基取代的氨基羰基氧基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、卤素或卤代C1-6烷基，任选取代的杂环基-羰基或RaaRbbN-C(O)-，其中Raa和Rbb独立地是氢、C1-6烷基、羟基-C1-6烷基或C3-7环烷基；或者
R3和R4与它们连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或杂环基，其任选被一至三个独立地选自下列的取代基取代：C1-4烷基、卤代C1-4烷基和卤素；
p是0或1；
R5和R6独立地是氢、C1-6烷基或C3-7环烷基，所述的C1-6烷基和所述的C3-7环烷基任选被一至三个独立地选自下列的取代基取代：氨基、羟基、羧基、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基取代的氨基甲酰基和C1-6烷氧基羰基；或者
R5和R6与它们连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或杂环基；
R7、R8、R9和R10独立地是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基或芳基，所述的C1-6烷基任选被一至三个独立地选自下列的取代基取代：羟基、C1-6烷氧基、羧基、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基取代的氨基甲酰基和C1-6烷氧基羰基、芳基和杂芳基，其中所述的芳基和所述的杂芳基任选被一至三个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷氧基；
Rd是羟基、氰基、NRaRb、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基羰基、酰基、-C(O)NRaRb、-NRa-C(O)-Rb、-NRa-C(O)-ORb、-NRa-C(O)-NRb、-NRa-SO2-Rb、-NRa-SO2-NRbRc、-OC(O)NRaRb、-OC(O)ORa、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基硫代、苯基、苯基C1-3烷基、杂芳基、杂芳基C1-3烷基和杂环基，并且所述的苯基和所述的苯基C1-3烷基的苯基、所述的杂芳基和所述的杂芳基C1-3烷基的杂芳基以及杂环基任选被一至三个独立地选自下列的取代基取代：羟基、氰基、NRaRb、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、酰基、-C(O)NRaRb、-NRa-C(O)-Rb、-NRa-C(O)-ORb、-NRa-C(O)-NRb、-NRa-SO2-Rb、-NRa-SO2-NRbRc、-OC(O)NRaRb、-OC(O)ORa、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷基硫代，并且杂环基的一个或两个环碳原子任选被羰基代替；
Ra、Rb和Rc独立地是氢或C1-6烷基；
n是整数0至3；
m是整数0至3；
m+n是整数1至5。
进一步的是，本发明涉及制备以上化合物的方法和中间体，包含此类化合物的药物制剂，以及这些化合物在制备药物制剂中的用途。
式(I)化合物是CCR2受体(趋化因子受体2/单核细胞趋化蛋白1受体)拮抗剂并且也是CCR5受体(趋化因子受体5)和/或CCR3受体(趋化因子受体3)拮抗剂。趋化因子是用作白细胞的化学引诱物的小的、分泌的促炎细胞因子家族。它们促进白细胞从血管床向对炎性信号有响应的周围组织的运输。趋化性通过开始信号转导通路从趋化因子与受体(GPCR)结合开始，其涉及Ca流量增加、cAMP产生的抑制、细胞骨架的重排、整联蛋白的活化和细胞运动过程以及吸附蛋白表达的增加。
促炎趋化因子被认为参与动脉粥样硬化和其它具有炎性组分的重要疾病的发生，所述的疾病例如类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化、移植排斥反应和局部缺血再灌注损伤，其对肾病和外周血管疾病具有特别显著的作用。单核细胞趋化蛋白1被认为是主要的刺激的趋化因子，其在这些疾病中通过在单核细胞和某些T淋巴细胞上的CCR2受体介导炎性过程。另外，MCP-1/CCR2被认为与代谢综合征的进程、肥胖症和糖尿病更严重的阶段相关。CCR2还与HIV感染相关，并且因此与自身免疫性疾病有关，其是通过与CCR5的杂二聚化实现的，所述的CCR5作为病毒进入宿主细胞的共受体发挥作用。
因此，CCR2可以是用于治疗外周血管疾病的新的药物靶标，并且更特别的是其可以是用于治疗患有临界性肢体缺血的患者的药物靶标。另外，对于该适应证的新的CCR2药物的开发的研究结果和经验可以使随后发展治疗动脉粥样硬化更容易。大量MCP-1和CCR2ko小鼠(以wt或apoE-/-或LDL-R-/-背景)的动物模型信息(显示MCP-1/CCR2途径)对于单核细胞/巨噬细胞的募集以及内膜增生和动脉粥样硬化损伤的形成和稳定性很重要。另外，很多报道描述了人类损伤后以及多种炎性过程、包括在血管床中涉及MCP-1/CCR2途径。
本发明提供了新的式(I)化合物，其是CCR2受体拮抗剂，其在CCR3和CCR5上也具有某些拮抗活性。
除非另外说明，否则以下定义用于说明并且定义本文中用于描述本发明的多种术语的含义和范围。
术语“卤素”或“卤代”指的是氟、氯、溴和碘，优选氯和氟。
术语“C1-6烷基”，单独或与其它基团组合，指的是具有1至6个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步通过以下基团列举：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基。C1-4烷基或C1-3烷基是更优选的。术语“C2-6烷基”与“C1-6烷基”具有相同含义，除了C2-6烷基具有2至6个碳原子。
术语“羟基C1-6烷基”指的是被一个或多个、优选一个羟基取代的C1-6烷基。
术语“卤代C1-6烷基”指的是被一个或多个相同的或不同的卤素原子取代的C1-6烷基。实例是1-氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基或2，2，2-三氟乙基。最优选的“卤代C1-6烷基”是三氟甲基。
术语“C3-7环烷基”，单独或与其它基团组合，指的是具有3至7个环碳的饱和的一价单环烃基团，例如环丙基、环丁基、环己基。
术语“C3-7环烷基C1-6烷基”指的是被一个或多个、优选一个或两个本文定义的C3-7环烷基取代的C1-6烷基。
术语“C7-10二环烷基”，单独或与其它基团组合，指的是具有7至10个环碳、两个环的饱和的一价环烃，其中一个环的两个或多个环碳原子是其它环的环碳原子，例如二环[2.2.1]庚基。
术语“C1-6烷氧基”，单独或与其它基团组合，指的是基团R’-O-，其中R’是C1-6烷基。
术语“C1-6烷氧基-羰基”指的是基团Ra1-C(O)-，其中Ra1是以上定义的C1-6烷氧基。
术语“C1-6烷氧基-C1-6烷基”指的是被一个本文定义的C1-6烷氧基取代的C1-6烷基。
术语“卤代C1-6烷氧基”，单独或与其它基团组合，指的是被一个或多个、优选一至三个卤素取代的C1-6烷氧基。
术语“C1-6亚烷基二氧基”指的是-O-C1-6烷基-O-。优选亚甲基二氧基或1，2-亚乙基二氧基。
术语“C3-6链烯基”，单独或与其它基团组合，指的是包含碳-碳双键、具有3至6个碳原子的直链或支链烃残基，条件是C3-6链烯基与分子的剩余部分的连接点的碳原子未与C3-6链烯基的另一个碳原子通过碳-碳双键键合。C3-6链烯基的实例是2-丙烯基。
术语“C3-6-炔基”，单独或与其它基团组合，指的是包含碳-碳三键、具有3至6个碳原子的直链或支链烃残基，条件是C3-6炔基与分子的剩余部分的连接点的碳原子未与C3-6炔基的另一个碳原子通过碳-碳三键键合。C3-6炔基的实例是2-丙炔基。
术语“酰基”指的是R-C(O)-，其中R是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-6烷基。
术语“杂环基”，单独或与其它基团组合，指的是具有4至9个环原子、其中1至3个环原子是独立地选自N、O和S(O)n(其中n是整数0至2)的杂原子、其余环原子是C的非芳族单-或二-环基团。更优选的“杂环基”是哌啶基或6-氮杂-螺[2，5]辛-6-基。
术语“杂环基-C1-3烷基”指的是被一个本文定义的杂环基取代的C1-3烷基。
术语“任选取代的杂环基-羰基”指的是基团Rv1-C(O)-，其中Rv1是本文定义的杂环基，其任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：C1-4烷基、卤代C1-4烷基和卤素。更优选的“任选取代的杂环基-羰基”是吡咯烷基-羰基或二-氟-氮杂环丁烷基-羰基。
术语“芳基”，单独或与其它基团组合，指的是苯基或萘基。术语“芳基甲基”指的是苯基-CH2-或萘基-CH2基团。
术语“苯基-C1-3烷基”指的是被苯基取代的本文定义的C1-3烷基。
术语“芳基羰基氧基-C1-6烷基”指的是基团Rc1-C(O)-O-Rc2-，其中Rc2是C1-6亚烷基并且Rc1是上文定义的芳基。
术语“杂芳基”，单独或与其它基团组合，指的是具有5至10个环原子、1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子、其余环原子是C的芳族单环或二环芳族基团。
术语“杂芳基-C1-3烷基”指的是被一个本文定义的杂芳基取代的C1-3烷基。
术语“C1-6烷氧基-羰基氧基”指的是基团Ra2-C(O)-O-，其中Ra2是上文定义的C1-6烷氧基。
术语“二环基团”指的是具有两个环的基团，其中一个环的两个或多个环原子是另一个环的环碳原子。
术语“C1-6烷基磺酰基”、“C1-6烷基亚磺酰基”和“C1-6烷基硫代”分别指的是C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-SO-和C1-6烷基-S-。
对于以上给出定义的化学基团，优选的基团是那些在实施例中特别列举的基团。
式(I)化合物可以形成可药用酸加成盐。此类可药用盐的实例是式(I)化合物与生理学上相容的无机酸形成的盐，所述的无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、亚硫酸或磷酸；或者与有机酸形成的盐，所述的有机酸例如甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或水杨酸。术语“可药用盐”指的是此类盐。
“任选的”或“任选地”指的是随后描述的事件或情况可以但不必须发生，并且该描述包括事件或情况发生的情形以及其不发生的情形。例如，“任选被烷基取代的芳基”指的是烷基可以但不必须存在，并且该描述包括芳基被烷基取代的情形和芳基不被烷基取代的情形。
“可药用赋形剂”指的是用于制备药物组合物的赋形剂，其通常是安全、无毒并且既不是生物学上的也不是其它不希望的，并且包括对于兽药用途和人类药用均可接受的赋形剂。本说明书和权利要求书中所用的“可药用赋形剂”包括一种或一种以上此类赋形剂。
具有相同的分子式但它们的性质或原子的键合顺序或者它们的原子空间排列不同是术语“异构体”。它们的原子的空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”并且彼此是非重叠的镜像的那些被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心、例如如果碳原子与四个不同的基团键合时，一对对映异构体是可能的。对映异构体可以通过其不对称中心的绝对构型表征并且通过Cahn、Ingold和Prelog的R-和S-顺序规则描述，或者通过其中分子旋转偏振光平面的方式描述并且定义为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单独的对映异构体或作为它们的混合物存在。包含等比例的对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。
式(I)化合物可以具有一个或多个不对称中心。除非另外说明，否则在说明书和权利要求书中的特别化合物的描述和命名旨在包括单独的对映异构体和其混合物、外消旋体等以及单独的差向异构体及其混合物。确定立体化学的方法和立体异构体的分离方法是本领域众所周知的(参见在“Advanced Organic Chemistry(高等有机化学)”，第四版，J.March，JohnWiley and Sons，New York，1992的第4章中的讨论)。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式(I)化合物或其前药或可药用盐：
Figure BDA0000045873470000071
其中
A是芳基、杂芳基、芳基甲基或杂芳基甲基，所述的芳基和所述的芳基甲基的芳基以及所述的杂芳基和所述的杂芳基甲基的杂芳基任选被一至三个独立地选自下列的取代基取代：卤素、芳基、杂芳基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷氧基，或者所述的芳基和所述的杂芳基任选被C1-6亚烷基二氧基取代；
X是-N(R1)(R2)；
R1和R2独立地是氢、C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、羟基C2-6烷基、C1-6烷氧基C2-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、C7-10二环烷基、苯基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基、杂环基或杂环基C1-6烷基，其中所述的C3-7环烷基和所述的C3-7环烷基C1-6烷基的环烷基、所述的苯基C1-3烷基的苯基、所述的杂芳基C1-3烷基的杂芳基以及所述的杂环基和所述的杂环基C1-6烷基的杂环基任选被一至三个独立地选自Rd的取代基取代，条件是R1和R2中至少一个不是氢；或者
R1和R2与它们连接的氮原子一起形成任选被一至三个独立地选自Rd的取代基取代的杂环基，并且所述的R1和R2形成的杂环基的一个环碳原子任选被羰基代替；和/或
R1和R2形成的杂环基的一个环碳原子可以是另一个环的环碳原子，所述的另一个环是C3-7环烷基或杂环基，所述的另一个环的一个或两个环碳原子任选被羰基代替，并且所述的另一个环任选被C1-6烷基取代；
R3和R4独立地是氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、羧基、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基取代的氨基甲酰基、C1-6烷氧基羰基氧基、单或二-C1-6烷基取代的氨基羰基氧基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、卤素或卤代C1-6烷基；或者
R3和R4与它们连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或杂环基，其任选被一至三个独立地选自下列的取代基取代：C1-4烷基、卤代C1-4烷基和卤素；
p是0或1；
R5和R6独立地是氢、C1-6烷基或C3-7环烷基，所述的C1-6烷基和所述的C3-7环烷基任选被一至三个独立地选自下列的取代基取代：氨基、羟基、羧基、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基取代的氨基甲酰基和C1-6烷氧基羰基；或者
R5和R6与它们连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或杂环基；
R7、R8、R9和R10独立地是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基或芳基，所述的C1-6烷基任选被一至三个独立地选自下列的取代基取代：羟基、C1-6烷氧基、羧基、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基取代的氨基甲酰基和C1-6烷氧基羰基、芳基和杂芳基，其中所述的芳基和所述的杂芳基任选被一至三个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷氧基；
Rd是羟基、氰基、NRaRb、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基羰基、酰基、-C(O)NRaRb、-NRa-C(O)-Rb、-NRa-C(O)-ORb、-NRa-C(O)-NRb、-NRa-SO2-Rb、-NRa-SO2-NRbRc、-OC(O)NRaRb、-OC(O)ORa、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基硫代、苯基、苯基C1-3烷基、杂芳基、杂芳基C1-3烷基和杂环基，并且所述的苯基和所述的苯基C1-3烷基的苯基、所述的杂芳基和所述的杂芳基C1-3烷基的杂芳基以及杂环基任选被一至三个独立地选自下列的取代基取代：羟基、氰基、NRaRb、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、酰基、-C(O)NRaRb、-NRa-C(O)-Rb、-NRa-C(O)-ORb、-NRa-C(O)-NRb、-NRa-SO2-Rb、-NRa-SO2-NRbRc、-OC(O)NRaRb、-OC(O)ORa、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷基硫代，并且杂环基的一个或两个环原子任选被羰基代替；
Ra、Rb和Rc独立地是氢或C1-6烷基；
n是整数0至3；
m是整数0至3；
m+n是整数1至5。
本发明最广的定义已经在之前描述，某些式(I)化合物是优选的。
i)在式(I)化合物中，A优选是苯基或萘基，所述的苯基和所述的萘基任选被一至三个独立地选自下列的取代基取代：卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基和芳基。更优选A是被一个或两个独立地选自下列的取代基取代的苯基：卤素、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基，最优选选自氯、三氟甲基、三氟甲氧基。A特别是3，4-二氯苯基、3-氯苯基、3-三氟甲基苯基、3-氯-4-三氟甲基苯基或3-三氟甲氧基苯基。
ii)在式(I)化合物中，X优选是-N(R1)(R2)并且R1和R2与它们连接的氮原子一起形成任选被一至三个独立地选自下列的取代基取代的杂环基：羟基、C1-6烷基和羟基C1-6烷基；和/或R1和R2形成的杂环基的一个环碳原子可以是另一个环的环碳原子，所述的另一个环是C3-7环烷基。R1和R2形成的杂环基与它们连接的氮原子一起优选是哌啶基或吡咯烷基，并且所述的哌啶基和吡咯烷基任选被一个或两个独立地选自下列的取代基取代：羟基、C1-6烷基和羟基C1-6烷基，和/或
所述的R1和R2形成的哌啶基和吡咯烷基的一个环碳原子可以与C3-7环烷基共有，最优选与环丙基环共有。
更优选的是，在式(I)化合物中，X是单螺-杂环基，例如6-氮杂-螺[2，5]辛-6-基、5-氮杂螺[2.5]辛-5-基、7-氮杂-螺[3.5]壬-7-基、8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、1，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基、1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基、2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基、1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基、1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、2-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、2-氧杂-7-氮杂-螺[3.5]壬-7-基、1-氧杂-7-氮杂-螺[3.5]壬-7-基、9-氮杂-螺[5.5]十一烷-9-基、1-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-9-基，其中螺-杂环基环任选被一至三个独立地选自下列的取代基取代：羟基、氧代、烷氧基、氟或C1-6烷基。最优选的螺杂环基是6-氮杂-螺[2，5]辛-6-基，其中螺-杂环基环任选被一至两个羟基取代。
在式(I)化合物中，X特别是(S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基。
iii)在式(I)化合物中，m+n是整数1、2或3，更优选m+n是整数2或3，最优选m+n是2。
iv)在式(I)化合物中，R3和R4之一优选是氢并且另一个是氢、羟基、C1-6烷氧基羰基、二-C1-6烷基取代的氨基甲酰基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、N，N-羟基-C1-6烷基-C1-6烷基-氨基甲酰基或N，N-C3-7环烷基、C1-6烷基-氨基甲酰基。
v)在式(I)化合物中，其中n是0，m是2并且R3和R4之一是氢并且另一个是氢、C1-6烷氧基羰基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、羧基或者单或二-C1-6烷基取代的氨基甲酰基是优选的。
vi)在式(I)化合物中，优选R5、R6、R7、R8、R9和R10中的一个或两个独立地是氢、C1-6烷基、苯基或任选三氟甲基取代的苯基-C1-6烷基并且其它是氢。最优选的是，R5和R6之一是氢或C1-6烷基，另一个是氢，R9和R10之一是氢或C1-6烷基(优选甲基)，另一个是氢，并且R7、R8是氢。甚至更优选的是，R5和R6之一是氢或C1-6烷基，另一个是氢，并且R7、R8、R9和R10是氢。另外优选的是，R5和R6之一是甲基，另一个是氢，并且R7、R8、R9和R10是氢。
vii)优选的本发明化合物是式(I)化合物，其是
1-(3，4-二氯-苯基)-4-[(S)-3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-1-羟基甲基-丙基]-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，
1-(3-氯-苯基)-4-[(S)-3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-1-羟基甲基-丙基]-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，
4-[(S)-3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-1-羟基甲基-丙基]-1-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，
(S)-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-N，N-二甲基-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酰胺，
4-[(S)-3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-1-甲氧基甲基-丙基]-1-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，
(S)-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-2-酮，
4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-2-[3-甲基-2-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁酸，
1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-1-羟基甲基-丙基]-3-甲基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-2-酮，
4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-N，N-二甲基-2-[3-甲基-2-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁酰胺，
1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-1-甲氧基甲基-丙基]-3-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-2-酮，
(R)-1-(3，4-二氯-苯基)-4-[(S)-3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-1-羟基甲基-丙基]-2-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，
(S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮，
(S)-4-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮，或
(S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁基]-3-甲基-哌嗪-2-酮。
通用合成方法
式(I)化合物可以如流程图1所概括的进行制备。LG是离去基团，例如氯、溴、碘或甲磺酰基氧基。
因此，将杂环1与烷基化试剂2在碱例如氢化钠或叔丁醇钾的存在下，在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或四氢呋喃中，在温度为0℃至100℃之间反应，从而得到(I)。
流程图1
Figure BDA0000045873470000121
在流程图1中，A、X、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、m、n和p如上文中定义。
在(I)或任何合成中间体中，取代基R3和/或R4可以应用本领域已知的试剂和方法相互转化。例如，酯(R3和/或R4＝C1-6烷氧基羰基)可以还原为相应的醇(R3和/或R4＝羟基甲基)，例如用硼氢化锂在乙醇中进行。这些醇可以进一步转化为醚(R3和/或R4＝CH2OC1-6烷基)，例如用烷基卤化物在溶剂例如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中，用氢化钠作为碱，或者用烷基卤化物在氧化银(I)的存在下进行。类似地，酯(R3和/或R4＝C1-6烷氧基羰基)可以水解为相应的羧酸(R3和/或R4＝COOH)，例如通过碱介导的水解应用碱例如氢氧化锂或氢氧化钠，在溶剂例如水、甲醇、四氢呋喃或它们的混合物中进行。然后将这些酸加工为相应的酰胺(R3和/或R4＝单-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基氧基)，如流程图8的步骤b所述。
式(I)化合物还可以如流程图2所述的进行合成。PG2是保护基，例如苄基、四氢吡喃-2-基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基，LG是离去基团例如氯、溴、碘或甲磺酰基氧基。
在流程图2的步骤a中，将杂环1与烷基化试剂3反应，得到4。该反应类似于流程图1进行。
在流程图2的步骤b中，将4的羟基的保护基PG2应用本领域已知的试剂和方法除去，得到5。在PG2是苄基的情况中，将保护基通过例如在压力为1bar至100bar之间，在适合的催化剂例如在活性炭上的钯的存在下，在溶剂例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸或它们的混合物中，在温度为20℃至150℃之间进行氢化而除去。在PG2是四氢吡喃-2-基的情况中，将保护基在酸性条件下，例如用甲苯-4-磺酸、甲苯-4-磺酸吡啶或盐酸，在溶剂例如甲醇、乙醇、水或它们的混合物中，在温度为20℃至100℃之间除去。在PG2是甲硅烷基例如叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基的情况中，将保护基用氟化物试剂例如四丁基氟化铵，在溶剂例如四氢呋喃中，在温度为0℃至50℃之间除去。在PG2是甲硅烷基例如叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基并且R3和/或R4是C1-6烷氧基羰基的情况中，将保护基优选通过与三氯化硼或三溴化硼在溶剂例如二氯甲烷中，在温度为-78℃至40℃之间反应除去。
在流程图2的步骤c中，将醇5应用本领域已知的试剂和方法氧化为醛6。例如，氧化用次氯酸钠，在水和二氯甲烷的两相混合物中，在碳酸氢钠和催化量的溴化钠或溴化钾以及2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基的存在下，在温度为0℃至25℃之间进行。可选择的是，氧化可以用催化量的四丙基过钌酸铵，在化学计算量的共氧化剂例如4-甲基吗啉-4-氧化物和分子筛的存在下，在温度为0℃至40℃之间，在溶剂例如二氯甲烷、乙腈或它们的混合物中进行。可选择的是，可以应用基于二甲亚砜的试剂，例如二甲亚砜-草酰氯或二甲亚砜-三氟乙酸酐，在有机碱例如三乙胺的存在下，在溶剂例如二氯甲烷中，在温度低于0℃下、典型地在-78℃至-60℃之间进行。可选择的是，可以应用吡啶-三氧化硫，在二甲亚砜或二甲亚砜-二氯甲烷溶剂混合物中，在有机碱例如三乙胺的存在下，在温度为0℃至25℃之间进行。
在流程图2的步骤d中，将醛6通过与胺HN(R1)(R2)反应转化为(I)，应用本领域已知的方法，例如还原性胺化。反应应用适合的还原剂例如硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼烷吡啶络合物，在溶剂例如甲醇、乙醇、乙酸、1，2-二氯乙烷或它们的混合物中，任选在脱水剂例如硫酸镁的存在下，在温度为0℃至80℃之间进行。
式HN(R1)(R2)的胺是可商购获得的或者可以如试验部分描述的合成。
流程图2
Figure BDA0000045873470000141
在流程图2中，A、X、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、m、n和p如上文中定义。
式(I)化合物可以如流程图3所概括的进行制备。A’是芳基或杂芳基，PG1是适合的保护基例如叔丁氧基羰基或苄基氧基羰基，LG1和LG2是离去基团例如氟、氯、溴、碘或三氟甲磺酰基氧基。
在流程图3的步骤a中，将保护的杂环7与烷基化试剂2反应，得到8。该反应类似于流程图1进行。
在流程图3的步骤b中，应用本领域已知的方法将8的保护基PG1除去，得到仲胺9。在PG1是叔丁氧基羰基的情况中，适合的脱保护试剂和条件是强酸例如盐酸或三氟乙酸，在溶剂例如1，4-二
Figure BDA0000045873470000151
烷或二氯甲烷中，在室温或低于室温下进行。在PG1是苄基氧基羰基的情况中，将保护基通过在压力为1至100bar之间，在温度为0℃至100℃之间，在溶剂例如甲醇、乙醇或乙酸乙酯中进行氢化而除去。
在流程图3的步骤c中，将仲胺9转化为通式(I)化合物，通过与卤化物或磺酸酯10A、与硼酸10B或与醛10C应用本领域已知的试剂和方法反应而进行。
例如，该反应可以与卤化物或磺酸酯10A在温度为20℃至200℃之间，在碱例如碳酸钾、碳酸铯或三乙胺的存在下，在溶剂例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中，任选在微波辐射下进行。
可选择的是，在A是芳基或杂芳基的情况中，该反应可以与卤化物或磺酸酯10A在铜(I)盐例如碘化铜(I)和二醇配体例如1，2-乙二醇的存在下，在溶剂例如2-丙醇中，在碱例如磷酸钾或碳酸铯的存在下，在温度为60℃至90℃之间进行。
可选择的是，在A是芳基或杂芳基的情况中，该反应可以与卤化物或磺酸酯10A在钯盐例如氯化钯(II)或乙酸钯(II)、膦配体例如2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘或2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯-2-基二环己基膦、碱例如磷酸钾、甲醇钠或碳酸铯的存在下，在溶剂例如甲苯或1，4-二
Figure BDA0000045873470000152
烷中，在温度为20℃至110℃之间进行。
可选择的是，在A是芳基或杂芳基的情况中，该反应可以与芳基硼酸10B在无水乙酸铜(II)的存在下，在碱例如三乙胺或吡啶的存在下，在溶剂例如二氯甲烷中，在温度为0℃至40℃之间，任选在分子筛的存在下进行。
可选择的是，在A是芳基甲基或杂芳基甲基的情况中，该反应可以与醛10C类似于流程图2的步骤d进行。
流程图3
在流程图3中，A、X、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、m、n和p如上文中定义。A’是芳基或杂芳基。
中间体8还可以如流程图4中概括的制备。PG1是适合的保护基例如叔丁氧基羰基或苄基氧基羰基，PG2是保护基例如苄基、四氢吡喃-2-基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基。LG是离去基团例如氯、溴、碘或甲磺酰基氧基。
在流程图4的步骤a中，将杂环7与烷基化试剂3反应，得到11。该反应类似于流程图1进行。
在流程图4的步骤b中，将11的羟基的保护基PG2除去，得到12。该脱保护类似于流程图2的步骤b进行。
在流程图4的步骤c中，将醇12氧化为醛13，类似于流程图2的步骤c进行。
在流程图4的步骤d中，将醛13转化为中间体8，类似于流程图2的步骤d进行。
流程图4
Figure BDA0000045873470000171
在流程图4中，X、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、m、n和p如上文中定义。
中间体4，其中R6、R8和R10是H并且p是1，通过通式4A表示。
Figure BDA0000045873470000172
A、R3、R4、R5、R7、R9、R10、m和n如上文中定义。
中间体4A也可以如流程图5中描述的合成。Re是叔丁基、苄基或低级烷基例如甲基或乙基，PG2是保护基例如苄基、四氢吡喃-2-基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基。
在流程图5的步骤a中，将醛或酮14通过与胺15反应转化为16，应用本领域已知的方法例如还原性胺化。该反应应用适合的还原剂例如硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼烷吡啶络合物，在溶剂例如甲醇、乙醇、乙酸、1，2-二氯乙烷或它们的混合物中，在温度为0℃至80℃之间进行。
式15的胺是可商购获得的或者可以如试验部分描述的合成。
在流程图5的步骤b中，将酯16脱保护，得到酸17。在Re是叔丁基的情况中，脱保护例如用盐酸，在溶剂例如1，4-二
Figure BDA0000045873470000181
烷、水或它们的混合物中，在温度为0℃至20℃之间进行。在Re是苄基的情况中，脱保护通过例如在压力为1bar至10bar之间，在溶剂例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯或它们的混合物中，在适合的催化剂例如在活性碳上的钯的存在下氢化而进行。在Re是低级烷基的情况中，脱保护通过例如碱介导的水解，在溶剂例如水、甲醇、四氢呋喃和它们的混合物中，在温度为-20℃至120℃之间进行。典型的试剂是水或氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸钾。
在流程图5的步骤c中，将氨基酸17环化为4A，应用本领域技术人员已知的方法，例如应用偶联试剂的酰胺形成。该反应典型地在非质子溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和它们的混合物中，存在或不存在碱例如三乙胺、二异丙基乙基胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶，在温度为-30℃至60℃之间进行。典型地应用的偶联剂是N，N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟-磷酸盐或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟-磷酸盐。
可以将取代基R6引入4A的环系中，通过在[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮环的C(6)处的质子脱质子化进行，该反应在适合的条件(例如六甲基二硅基胺基锂或二异丙基酰胺锂，在溶剂例如四氢呋喃中，在温度为-78℃至0℃之间)下进行，然后用通式R6-LG的亲电基团进行选择性烷基化，其中LG是离去基团例如溴、碘或三氟甲磺酰基氧基。
流程图5
Figure BDA0000045873470000191
在流程图5中，R3、R4、R5、R7、R9、R10、m和n如上文中定义。Re是叔丁基、苄基或低级烷基例如甲基或乙基。
式14的中间体可以如流程图6中概括的合成。LG1和LG2是离去基团例如氯、溴或碘，Re是叔丁基、苄基或低级烷基例如甲基或乙基。
在流程图6的步骤a中，将苯胺18与丙烯酸酯19A或与3-卤代丙酸酯19B反应，得到20。与丙烯酸酯19A的反应纯净(neat)进行或者在溶剂例如甲醇中，在温度为0℃至100℃之间进行。与3-卤代丙酸酯19B的反应优选应用碱例如2，6-二甲基吡啶，在溶剂例如甲苯或N，N-二甲基甲酰胺中，在温度为60℃至溶剂的沸点之间进行。
在流程图6的步骤b中，将仲胺20用2-卤代-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺21烷基化，得到22。该反应在溶剂例如乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中，在碱例如2，6-二甲基吡啶或碳酸钾的存在下，在温度为50℃至150℃之间进行。
N-甲氧基-N-甲基酰胺21是可商购获得的或者可以类似于流程图8的步骤b通过与N，O-二甲基-羟基-胺盐酸盐反应由相应的酸合成。
在流程图6的步骤c中，将N-甲氧基-N-甲基酰胺22应用本领域已知的试剂和方法转化为酮14。例如将22与适合的有机镁(R7-Mg-Hal，Hal＝Cl、Br、I)或有机锂(R7-Li)试剂，在溶剂例如四氢呋喃中，在温度为-78℃至+60℃之间反应。
流程图6
Figure BDA0000045873470000201
在流程图6中，R5、R7和R9如上文中定义。Re是叔丁基、苄基或低级烷基例如甲基或乙基。
中间体14，其中R7是H，通过式14A表示。
A、R5、R9如上文中定义，并且Re是叔丁基、苄基或低级烷基例如甲基或乙基。
中间体14A可以如流程图7中概括的合成。LG是离去基团例如氯、溴或碘，Re是叔丁基，Rg是低级烷基例如甲基或乙基。
在流程图7的步骤a中，将仲胺类似于流程图6的步骤b用2-卤代乙酸酯23烷基化，得到24。
在流程图7的步骤b中，将立体位阻较小的酯基团24，C(O)ORg，选择性还原，得到醇25。该转化用适合的还原剂例如硼氢化锂，在溶剂例如甲醇或乙醇中，在温度为0℃至40℃之间完成。
在流程图7的步骤c中，将醇25类似于流程图2的步骤c氧化为醛14A。
流程图7
Figure BDA0000045873470000211
在流程图7中，R5和R9如上文中定义。Re是叔丁基，Rg是低级烷基例如甲基或乙基。
中间体5，其中p是0，R8和R10是H，通过通式5A表示。
R3、R4、R5、R6、R7、R9、m和n如上文中定义。
中间体5A也可以如流程图8中描述的合成。Re是低级烷基例如甲基或乙基，PG2是保护基例如苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或四氢吡喃-2-基，LG是离去基团例如氯或溴。
在流程图8的步骤a中，将伯胺15转化为仲胺27，通过还原性胺化反应与羰基衍生物26A进行或者通过亲核取代反应与卤化物26B进行。与26A的还原性胺化反应类似于流程图5的步骤a进行。与26B的亲核取代反应例如在溶剂例如甲醇、乙醇或乙腈中，在温度为20℃至溶剂的沸点之间，在碱例如碳酸氢钾、碳酸钾的存在下，任选在碘化钠的存在下进行。
在流程图8的步骤b中，将仲胺27转化为通式29的酰胺，其应用本领域技术人员已知的方法通过与N-芳基氨基酸28反应进行。例如，该反应在偶联剂例如N，N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟-磷酸盐或溴-三吡咯烷子基-
Figure BDA0000045873470000213
六氟磷酸盐的存在下，在非质子溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和它们的混合物中，在温度为-40℃至80℃之间，存在或不存在碱例如三乙胺、二异丙基乙基胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶而进行。
可选择的是，该反应可以分两步进行，首先形成28的酰基卤化物衍生物，然后与胺27在碱的存在下进行偶联反应。形成酰基卤化物的典型应用的试剂是亚硫酰氯、五氯化磷、草酰氯或氰尿酰氯，并且该反应通常在不存在溶剂或存在非质子溶剂例如二氯甲烷、甲苯或丙酮下进行。可以任选加入碱例如吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺或4-甲基吗啉。并且可以应用催化量的N，N-二甲基甲酰胺。可以将获得的酰氯分离或与例如胺27在非质子溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃或丙酮中，在碱的存在下反应。典型的碱是三乙胺、4-甲基吗啉、吡啶、二异丙基乙基胺或4-(二甲基氨基)吡啶或它们的混合物。
可选择的是，该反应可以分两步进行，首先形成混合的酸酐衍生物28，其通过与试剂例如氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯或乙酸酐，在溶剂例如二氯甲烷或四氢呋喃中，在温度为-30℃至20℃之间反应而获得，然后与胺27如上所述进行反应。
在R3或R4中存在羟基(例如R3或R4＝羟基或羟基甲基)可能干扰步骤b的酰胺偶联反应的情况中，27的羟基可以暂时被保护为三甲基甲硅烷基醚，其通过与氯三甲基硅烷在碱例如三乙胺或N-甲基吗啉的存在下反应而进行。
N-芳基氨基酸28是可商购获得的或者可以如试验部分描述的合成。
在流程图8的步骤c中，缩醛的裂解和29的还原性环化得到哌嗪酮5A。该转化在一步中应用酸例如三氟乙酸或甲磺酸和还原剂例如硼氢化钠或三乙基硅烷，在溶剂例如二氯甲烷、1，4-二
Figure BDA0000045873470000221
烷、四氢呋喃、水或它们的混合物中进行。可选择的是，该反应可以分两步进行，首先形成3，4-二氢-1H-吡嗪-2-酮中间体，在酸例如三氟乙酸或甲磺酸的存在下，在溶剂例如水或二氯甲烷中进行，然后在压力为1bar至10bar之间，应用适合的催化剂例如在活性炭上的钯，在溶剂例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或它们的混合物中，在温度为0℃至50℃之间进行催化氢化。
流程图8
Figure BDA0000045873470000231
在流程图8中，A、R3、R4、R5、R6、R7、R9、m和n如上文中定义。Re是低级烷基例如甲基或乙基。
化合物(I)，其中p是0，R8和R10是H，通过通式(IA)表示。
A、X、R3、R4、R5、R6、R7、R9、m和n如上文中定义。
化合物(IA)也可以如流程图9中描述的合成。PG3是适合的保护基例如叔丁氧基羰基或苄基氧基羰基，LG是离去基团例如氯或溴，Re是低级烷基例如甲基或乙基。
在流程图9的步骤a中，将醇30A类似于流程图2的步骤c氧化为醛31。可选择的是，醛31类似于流程图11的步骤b由烯30B获得。
式30A和30B化合物是可商购获得的或者可以如试验部分描述的合成。
在流程图9的步骤b中，将醛31类似于流程图2的步骤d与通式HN(R1)(R2)的胺反应，得到32。
在步骤c中，将32的保护基类似于流程图3的步骤b除去，得到33。
在流程图9的步骤d中，将伯胺33类似于流程图8的步骤a通过与26A或26B反应转化为仲胺34。
在流程图9的步骤e中，将N-芳基氨基酸28类似于流程图8的步骤b与胺34偶联，得到35。
在流程图9的步骤f中，将缩醛裂解并且将35还原性环化，得到哌嗪酮(IA)。该转化类似于流程图8的步骤c进行。
中间体30、31和32可以包含一个或多个羟基。可以方便地将这些羟基中的一个或多个转化为甲硅烷基醚例如三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基。该转化可以应用本领域已知的方法进行，如试验部分中描述的。此类保护基的除去可以在步骤f的酸性反应条件下进行。另外，该脱保护反应应用本领域已知的方法和试剂进行。优选的试剂是氟化氢-吡啶、在乙腈中、在20-80℃，或者四丁基氟化铵、在四氢呋喃中、在20-60℃。
Figure BDA0000045873470000241
在流程图9中，A、X、R3、R4、R5、R6、R7、R9、m和n如上文中定义。Re是低级烷基例如甲基或乙基。
中间体5，其中R3是单-或二-C1-6取代的氨基甲酰基，通过式5B表示。
Figure BDA0000045873470000242
A、R5、R6、R7、R8、R9、R10、m、n、p和PG2如上文中定义。
式5B化合物也可以如流程图10中描述的制备。Rf和Rg独立地是氢或C1-6烷基，PG2是保护基例如苄基、叔丁基-二甲基甲硅烷基或叔丁基-二苯基甲硅烷基。
在流程图10的步骤a中，除去4A的保护基PG2并且内酯化，得到中间体36。该反应例如在三溴化硼的存在下，在溶剂例如二氯甲烷中，在温度为-78℃至20℃之间进行。可选择的是，在PG2是叔丁基-二甲基甲硅烷基或叔丁基-二苯基甲硅烷基的情况中，可以应用氟化物试剂例如四丁基氟化铵，在溶剂例如四氢呋喃中，在温度为0℃至50℃之间进行。
在流程图10的步骤b中，将36的内酯环用式HN(Rf)(Rg)的胺打开，得到羟基酰胺5B。该反应用或不用溶剂(例如水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲苯或它们的混合物)，在温度为-20℃至150℃之间、任选在催化量的2-羟基吡啶的存在下进行。可选择的是，胺可以被它们的盐酸盐取代，HN(Rf)(Rg)·HCl，并且该反应如以上描述的进行，另外，在碱例如三乙胺的存在下进行。
流程图10
Figure BDA0000045873470000251
在流程图10中，A、R3、R4、R5、R6、R7、R9、m、n和p如上文中定义。Rf和Rg独立地是氢和C1-6烷基。
式6的中间体还可以如流程图11中概括的制备。LG是离去基团例如氯、溴、碘或甲磺酰基氧基。
在流程图11的步骤a中，将杂环1与烷基化试剂37反应，得到38。该反应类似于流程图1进行。
在流程图11的步骤b中，醛6通过应用本领域已知的方法氧化由烯38获得。优选的是，将38与高碘酸钠在催化量的适合的锇来源例如氧化锇(VIII)或锇酸钾(VI)二水合物的存在下，在溶剂例如丙酮、叔丁醇、水或它们的混合物中，在温度为0℃至30℃之间反应。
流程图11
Figure BDA0000045873470000261
在流程图11中，A、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、m、n和p如上文中定义。
式1的中间体可以如流程图12中概括的制备。A’是芳基或杂芳基，PG1是适合的保护基例如苄基氧基羰基或叔丁氧基羰基，LG是离去基团例如氟、氯、溴、碘或三氟甲磺酰基氧基。
在流程图12的步骤a中，将7的保护基类似于流程图3的步骤b除去得到39。
在流程图12的步骤b中，将杂环39类似于流程图3的步骤c与10A、10B或10C反应，得到1。
流程图12
Figure BDA0000045873470000262
在流程图12中，A、R5、R6、R7、R8、R9、R10和p如上文中定义。A’是芳基或杂芳基。
中间体7，其中p是1，通过通式7A表示。
Figure BDA0000045873470000271
R5、R6、R7、R8、R9和R10如上文中定义。
中间体7A是可商购获得的或者可以如流程图13中概括的合成。PG1和PG2是适合的正交(orthogonal)保护基例如苄基氧基羰基和叔丁氧基羰基，Re是低级烷基例如甲基或乙基。
在流程图13的步骤a中，将保护的1，2-二氨基乙烷衍生物40与丙烯酸酯19A反应，得到41。该反应纯净进行或者优选在溶剂例如甲醇中，在温度为0℃至50℃之间进行。
在流程图13的步骤b中，将41的氨基应用本领域已知的试剂和方法保护，得到42。在PG1是叔丁氧基羰基的情况中，该反应例如用二碳酸二叔丁酯，在溶剂例如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺中，任选在碱例如三乙胺的存在下进行。在PG1是苄基氧基羰基的情况中，该反应例如用N-(苄基氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺或用氯甲酸苄酯，在溶剂例如水、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃或它们的混合物中，在碱例如三乙胺、碳酸氢钠或碳酸钾的存在下进行。
在流程图13的步骤c中，将末端氨基的保护基PG2除去并且将产生的氨基酯环化为[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮7AA，应用本领域已知的方法和试剂进行。在PG2是叔丁氧基羰基的情况中，脱保护优选应用浓盐酸水溶液，在溶剂例如乙酸乙酯中，在温度为0℃至80℃之间进行。然后将氨基酯盐酸盐中间体在适合的条件下环化。例如，该反应在无机碱例如碳酸钠的存在下，在溶剂例如水或甲醇中，在温度为20℃至80℃之间进行。可选择的是，该反应在有机碱例如1，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯的存在下，在溶剂例如二氯甲烷或四氢呋喃中，在温度为0℃至40℃之间进行。
在任选的流程图13的步骤d中，可以将取代基R6引入至7AA的环系中，得到7A。这通过在适合的条件(例如六甲基二硅基胺基锂或二异丙基酰胺锂，在溶剂例如四氢呋喃中，在温度为-78℃至0℃之间)下在[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮环的N(4)和C(6)处进行质子的双脱质子化，然后用通式R6-LG的亲电基团进行选择性烷基化，其中LG是离去基团例如溴、碘或三氟甲磺酰基氧基，从而得到7A。
流程图13
Figure BDA0000045873470000281
在流程图13中，R5、R6、R7、R8、R9和R10如上文中定义。Re是低级烷基例如甲基或乙基。
式40化合物是可商购获得的或者可以如试验部分中描述的合成。特别的是，式40化合物，其中R7、R8、R9是H，R10是CH3并且不对称碳具有(R)-构型，通过式40A表示。式40A化合物可以如流程图14中概括的由可商购获得的(R)-1，2-二氨基丙烷二盐酸盐(43)制备。PG2是适合的保护基例如苄基氧基羰基或叔丁氧基羰基。
在PG2是叔丁氧基羰基的情况中，该反应应用略微过量、优选1.25当量的二碳酸二叔丁酯和略微过量的碱例如氢氧化钠、优选为约1.3当量进行。该反应在适合的溶剂例如水、甲醇、乙醇或它们的混合物中，优选在比例为1∶1至2∶1之间的乙醇/水中，在温度为0℃至25℃之间进行。
流程图14
Figure BDA0000045873470000282
中间体1，其中R7、R8和R10是H并且p是0，通过式1A表示。
中间体1A也可以如流程图15中概括的合成。LG1和LG2是离去基团例如氯或溴。
在流程图15的步骤a中，将苯胺18用卤代乙腈44烷基化，得到45。该反应在碱例如碳酸钠或碳酸钾的存在下，在溶剂例如乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中，任选在碘化钠的存在下，在温度为20℃至150℃之间进行。
在流程图15的步骤b中，将腈45应用本领域已知的试剂和方法还原为伯胺46。例如，该反应在适合的还原剂例如硼烷-四氢呋喃络合物或氢化锂铝的存在下，在溶剂例如四氢呋喃中，在温度为-20℃至60℃之间进行。
在流程图15的步骤c中，将胺46类似于流程图8的步骤b与卤代乙酸47偶联，得到酰胺48。
在流程图15的步骤d中，将化合物48应用本领域已知的试剂和方法环化为1AA。例如，该反应在碱例如碳酸氢钠或碳酸钾的存在下，在适合的溶剂例如丙酮、乙腈、甲醇或乙醇中，任选在碘化钠的存在下，在温度为20℃至100℃之间进行。
在任选的流程图15的步骤e中，可以将取代基R6引入至1AA的环系，得到1A。其通过在适合的条件(例如六甲基二硅基胺基锂或二异丙基酰胺锂，在溶剂例如四氢呋喃中，在温度为-78℃至0℃之间)下在哌嗪-2-酮环的N(1)和C(3)处进行质子的双脱质子化，然后用通式R6-LG的亲电基团进行选择性烷基化，其中LG是离去基团例如溴、碘或三氟甲磺酰基氧基。
流程图15
Figure BDA0000045873470000301
在流程图15中，A、R5、R6和R9如上文中定义。
中间体4A，其中R7是H，通过通式4AA表示。
Figure BDA0000045873470000302
A、R3、R4、R5、R9、m和n如上文中定义。
中间体4AA也可以如流程图16中描述的合成。Re是叔丁基、苄基或低级烷基例如甲基或乙基，LG2是离去基团例如氟、氯、溴、碘或三氟甲磺酰基氧基，PG2是保护基例如苄基、四氢吡喃-2-基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基。
在流程图16的步骤a中，将卤化物或磺酸酯10A应用本领域已知的方法例如Ullmann-型偶联反应通过与氨基酸49反应转化为50。该反应应用适合的催化剂例如碘化铜，任选在2-羟基苯甲醛苯基腙(含碱例如磷酸钾)的存在下，在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中，在温度为0℃至150℃之间、优选在80-100℃进行。
式10A化合物和氨基酸49是可商购获得的或者可以如试验部分中描述的合成。
在流程图16的步骤b中，将酸50还原，得到醇51，例如用硼烷-四氢呋喃络合物，在溶剂例如四氢呋喃中，在温度为0℃至20℃之间进行。
在流程图16的步骤c中，将醇51如流程图2的步骤c中描述的氧化为相应的醛。将该醛中间体类似于流程图2的步骤d立即与胺15反应，得到中间体52。
在流程图16的步骤d中，将仲胺52应用本领域技术人员已知的方法通过与酸53反应转化为通式54的酰胺。例如，该反应在偶联剂例如2-氯-1-甲基碘化吡啶的存在下，在三丁基胺作为碱的存在下，在非质子溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和它们的混合物中，在温度为0℃至室温之间进行。
酸53是可商购获得的或者可以如试验部分中描述的由相应的酯合成。
在流程图16的步骤e中，将缩醛裂解并且将54还原性环化，得到环系4AA。该转化以一步进行，应用酸例如三氟乙酸、甲磺酸和/或醚合三氟化硼以及还原剂例如三乙基硅烷，在溶剂例如二氯甲烷中进行。
流程图16
Figure BDA0000045873470000311
在流程图16中，A、R3、R4、R5、R6、R9、Re、m和n如上文中定义。
式(I)化合物，其中R3是OH，R4是H，并且m是1，通过通式(IB)表示
Figure BDA0000045873470000321
A、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X、n和p如上文中定义。
式(IB)化合物也可以如流程图17中描述的合成。W是甲基、三氟甲基、苯基或4-甲基苯基。
在流程图17的步骤a中，将二醇5C与适合的磺酰基卤化物例如甲磺酰氯(在W是甲基的情况中)进行选择性反应转化为磺酸酯55。该反应在适合的碱例如吡啶、2，4，6-三甲基吡啶或三乙胺的存在下，在溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基乙酰胺中，在温度为-78℃至20℃之间进行。
在流程图17的步骤b中，将磺酸酯55通过分子内环化转化为环氧化物56。该反应在适合的碱例如氢化钠或双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂的存在下，在溶剂例如四氢呋喃或N，N-二甲基乙酰胺中，在温度为-20℃至50℃之间进行。
在步骤c中，将环氧化物56通过与通式HN(R1)(R2)的胺反应转化为(IB)。该反应在适合的碱例如碳酸钾、碳酸铯和/或N，N-二异丙基乙基胺的存在下，在溶剂例如四氢呋喃或N，N-二甲基乙酰胺中，在温度为0℃至150℃之间进行。
Figure BDA0000045873470000322
在流程图17中，A、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X、n和p如上文中定义。
式I化合物可以具有一个或多个不对称碳原子并且可以以旋光纯的对映异构体、对映异构体混合物例如外消旋体、旋光纯的非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体外消旋体或非对映异构体外消旋体混合物的形式存在。旋光活性形式可以例如通过将外消旋体拆分、不对称合成或不对称色谱(具有手性吸附剂和洗脱剂的色谱)获得。本发明包括所有这些形式。
如上所述，式(I)化合物是CCR2受体拮抗剂，其在CCR3和CCR5上也具有某些拮抗活性。因此，这些化合物通过阻碍CCR2刺激来防止多种白细胞群的迁移。因此，它们可以用于治疗和/或预防炎性和/或过敏性疾病，例如外周动脉闭塞疾病、临界性肢体缺血(CLI)、脆弱的动脉粥样硬化斑块患者、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、左心室肥大、局部缺血再灌注损伤、中风、心肌病、再狭窄、类风湿性关节炎、糖尿病肾病、肠易激惹综合征、克隆病、多发性硬化、神经性疼痛、动脉粥样硬化血栓形成和/或糖尿病/CLI中的灼伤/溃疡以及哮喘。
预防和/或治疗炎性疾病、特别是外周动脉闭塞疾病或动脉粥样硬化血栓形成是优选的适应证。
因此，本发明还涉及药物组合物，该药物组合物包含以上定义的化合物和可药用赋形剂。
本发明还包含上述化合物，其用作治疗活性物质，特别是用作用于治疗和/或预防炎性和/或过敏性疾病的治疗活性物质，特别是用作用于治疗和/或预防外周动脉闭塞疾病、临界性肢体缺血、脆弱的动脉粥样硬化斑块患者、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、左心室肥大、局部缺血再灌注损伤、中风、心肌病、再狭窄、类风湿性关节炎、糖尿病肾病、肠易激惹综合征、克隆病、多发性硬化、神经性疼痛、动脉粥样硬化血栓形成和/或糖尿病/CLI中的灼伤/溃疡以及过敏、哮喘的治疗活性物质。
本发明还涉及上述化合物在制备用于治疗性和/或预防性治疗炎性和/或过敏性疾病、特别是用于治疗性和/或预防性治疗外周动脉闭塞疾病、临界性肢体缺血、脆弱的动脉粥样硬化斑块患者、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、左心室肥大、局部缺血再灌注损伤、中风、心肌病、再狭窄、类风湿性关节炎、糖尿病肾病、肠易激惹综合征、克隆病、多发性硬化、神经性疼痛、动脉粥样硬化血栓形成和/或糖尿病/CLI中的灼伤/溃疡以及哮喘的药物中的用途。此类药物包含上述化合物。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法和中间体以及制备中间体的方法。
本发明化合物的CCR2受体拮抗活性可以通过以下试验说明。
受体结合试验
结合试验用稳定过表达人CCR2B的CHOK1-CCR2B-A5细胞的膜(Euroscreen)进行。
通过在10mM Tris pH 7.4、1mM EDTA、0.05mM苄脒、抑蛋白酶醛肽6mg/L中匀化细胞并且在1000g下分离碎片来制备膜。然后，将该膜在100000g下，在50mM Tris pH 7.4、MgCl210mM、EGTA 1mM、甘油10％、苄脒0.05mM、抑蛋白酶醛肽6mg/L中分离。
对于结合，将CCR2拮抗剂化合物以在50mM HEPES pH 7.2、1mMCaCl2、5mM MgCl2、0.5％BSA、0.01％NaN3中的多种浓度与100pM125I-MCP-1(PerkinElmer，2200Ci/mmol)一起加入至约5fMol CCR2膜中并且在室温下温育1小时。对于非特异性对照，加入57.7nM MCP-1(R&DSystems或在Roche制备)。通过GF/B(玻璃纤维滤器；PerkinElmer)板收集膜，用0.3％聚乙烯亚胺、0.2％BSA平衡，空气干燥并且通过在topcounter(NXT Packard)上计数确定结合。特异性结合被定义为总结合减去非特异性结合并且典型地为约9095％总结合。拮抗活性表示为50％抑制(IC50)特异性结合所需的抑制剂浓度。
钙迁移试验
将稳定过表达人类趋化因子受体2同种型B的CHOK1-CCR2B-A5细胞(来自Euroscreen)在补充有5％FBS、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素、400μg/mL G418和5μg/mL嘌呤霉素的Nutrient Hams F12培养基中培养。
对于试验，将细胞在384-孔黑色透明平底聚苯乙烯板(Costar)中、在37℃、5％CO2下生长过夜。用DMEM、20mM Hepes、2.5mM丙磺舒、0.1％BSA(DMEM试验缓冲液)洗涤后，在30℃下，将细胞与4μM Fluo-4一起置于相同的DMEM试验缓冲液中达2小时。除去过量的染料并且将细胞用DMEM试验缓冲液洗涤。用DMEM试验缓冲液/0.5％二甲亚砜制备384-孔化合物板，其中具有或不具有多种浓度的试验化合物。通常，试验化合物的激动和拮抗活性。
将试验化合物加入至试验板中并且用FLIPR(488nm激发；510-570nm发射；Molecular Devices)监控激动活性80秒(荧光)。在30℃下温育20-30分钟后，加入20nM MCP-1(R&D；Roche)并且再次监控荧光80秒。细胞内钙的增加被记录为将激动剂暴露后的荧光最大值减去暴露前的基础荧光值。拮抗活性表示为50％抑制特异性钙增加所需的抑制剂浓度。
对于CCR2，本发明的化合物I在Ca迁移试验中显示出IC50值为1nM至10μM、优选1nM至1.5μM。下表显示对于某些选择的本发明化合物的测量值。
  实施例   IC50(μM)   实施例   IC50(μM)
  1   0.04   2   0.01
  3   0.13   4   0.06
  5   0.02   6   0.01
  7   0.09   8   0.60
  9   0.18   11   0.40
  12   0.12   13   0.03
  14   0.01   15   0.06
  16   0.01   17   0.14
  18   0.65   19   0.41
  20   0.35   22   0.10
  23   0.01   24   0.09
  25   0.20   27   0.07
  28   0.40   29   0.64
  32   0.14   34   0.93
  41   0.58   42   0.18
  44   0.02   45   0.01
  47   0.01   48   0.03
  49   0.005   50   0.03
  51   0.19   52   0.13
  54   0.01   55   0.01
  56   0.01   58   0.68
  59   0.08   61   0.076
  62   0.33   64   0.663
  65   0.016   66   0.546
  67   0.052   68   0.046
  69   0.011   70   0.579
  71   0.226   72   0.306
  74   0.005   76   0.007
  78   0.013   79   0.029
  80   0.318   82   0.073
  83   0.002   84   0.015
  86   0.033   87   0.053
  88   0.325   89   0.035
  90   0.508   94   0.008
  95   0.013   96   0.026
  99   0.008   100   0.334
  101   0.073   102   0.006
  103   0.092   104   0.203
  105   0.027   107   0.015
式(I)化合物和/或其可药用盐可以用作药物，例如以用于肠道、非肠道或局部施用的药物制剂形式。它们可以例如经口服例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式施用，经直肠例如以栓剂的形式施用，非肠道例如以注射溶液剂或混悬剂或输注溶液剂的形式施用，或者局部例如以软膏剂、乳膏剂或油状物的形式施用。优选口服施用。
药物制剂产品可以以本领域技术人员熟悉的方式发挥作用，通过将所述的式I化合物和/或其可药用盐、任选与其它治疗上有价值的物质组合，与适合的、无毒、惰性、治疗可相容的固体或液体载体物质(并且如果需要，与通常的药物佐剂)一起引入至盖伦施用形式中。
适合的载体物质不仅是无机载体物质，也可以是有机载体物质。因此，例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐可以用作片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊剂的载体物质。对于软明胶胶囊剂，适合的载体物质是例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，取决于活性成分的性质，可能在软明胶胶囊剂的情况中不需要载体)。对于制备溶液剂和糖浆剂，适合的载体物质是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖。对于注射溶液剂，适合的载体物质是例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。对于栓剂，适合的载体物质是例如天然或硬化油、蜡、脂肪以及半液体或液体多元醇。对于局部制剂，适合的载体物质是甘油酯、半合成和合成的甘油酯、氢化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
常用的稳定剂、防腐剂、润湿剂和乳化剂、稠度改善剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂和掩味剂以及抗氧化剂可以考虑作为药物佐剂。
式(I)化合物的剂量可以在很宽的限制内变化，这取决于所控制的疾病、患者的年龄和个体条件以及施用方式，并且将当然适合每个特别情况的个体需要。对于成年患者，日剂量为约1至1000mg、特别是约1至300mg可以考虑。取决于疾病的严重程度和精确的药物动力学性质，化合物可以每天施用一个或多个剂量单位、例如1至3个剂量单位。
药物制剂方便地包含约1-500mg、优选1-100mg式(I)化合物。
实施例
以下实施例用于更详细地说明本发明。但是，它们不旨在以任何方式限制本发明的范围。
缩略语：
AcOH＝乙酸，aq.＝水性，BuLi＝丁基锂，CH2Cl2＝二氯甲烷，CH3CN＝乙腈，DCE＝1，2-二氯乙烷，DMA＝N，N-二甲基乙酰胺，DMAP＝4-二甲基氨基吡啶，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，EDCI＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐，EtOAc＝乙酸乙酯，EtOH＝乙醇，Et2O＝乙醚，Et3N＝三乙胺，eq.＝当量，FTIR＝傅里叶变换红外光谱，GC＝气相色谱，HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐，HCl＝盐酸，HPLC＝高压液相色谱，IPC＝加工中控制，ISP＝离子喷雾，KH2PO4＝磷酸二氢钾，KHSO4＝硫酸氢钾，LiBH4＝硼氢化锂，LiOH＝氢氧化锂，MS＝质谱，MeOH＝甲醇，NaH＝氢化钠，NaCl＝氯化钠，NaHCO3＝碳酸氢钠，NaOMe＝甲醇钠，NMR＝核磁共振光谱，Pd(OAc)2＝乙酸钯(II)，RT＝室温，SBH＝硼氢化钠，sat＝饱和的，TBME＝叔丁基甲基醚，tBuOH＝叔丁醇，TEMPO＝2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基，THF＝四氢呋喃，quant.＝定量，TLC＝薄层色谱。
中间体1
(外消旋)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-碘-丁酸甲酯
A)(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-甲磺酰基氧基-丁酸甲酯
将2.48g(10.00mmol)的(S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-羟基丁酸甲酯(J.Am.Chem.Soc.2005，127，1090-1091)的50mL CH2Cl2溶液用2.09mL(15.00mmol，1.5当量)的三乙胺处理并且在0℃下用0.82mL(10.50mmol，1.051当量)的甲磺酰氯处理5分钟。在0℃下1小时后，将反应在10％KH2PO4水溶液/Et2O之间分配(×3)，将有机相用饱和的NaHCO3水溶液(新鲜制备)和10％NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并且蒸发，得到2.91g(89％)标题化合物，为黄色油状物。MS：327.1(MH+)。
B)(外消旋)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-碘-丁酸甲酯
将2.89g(8.85mmol)的(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-甲磺酰基氧基-丁酸甲酯的90mL 2-丁酮溶液用2.65g(17.70mmol)碘化钠处理并且在90℃下搅拌11/4小时。将反应冷却，过滤并且蒸发。将残留物悬浮于CH2Cl2中，用Na2SO4处理并且过滤，蒸发后得到2.94g(93％)标题化合物，为深棕色油状物。MS：343.0(M-CH3)+。
中间体2
(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-醇盐酸盐
a)4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯
●方法A
在0℃、Ar下，在二乙基锌(1.1M甲苯溶液，37.5mL，0.04mmol)的DCE(80mL)溶液中加入氯碘甲烷(5.99mL，0.08mmol)。将该混合物搅拌15分钟，然后加入3-羟基-4-亚甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(J.Org.Chem.2001，66，2487)(4.19g，19.6mmol)的DCE(10mL)溶液，然后将反应在0℃下搅拌0.5小时，然后使其达到室温，进一步搅拌1小时。然后将反应通过加入饱和的氯化铵水溶液猝灭，分离并且将有机物干燥(Na2SO4)并且浓缩。通过快速柱色谱纯化(EtOAc/庚烷2∶8→1∶1)，得到标题产物(2.4g，54％)，为结晶固体。MS：228.2(MH+)。
●方法B
在25℃下，将2g(9.4mmol，1当量)3-羟基-4-亚甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于甲苯中。以保持反应温度低于30℃的速率加入17.05mL(2当量)1.1M二乙基锌的甲苯溶液。在25℃下15-30分钟后，历经2-3小时加入2.29mL(3当量)二碘甲烷，保持反应温度在25℃(该反应最好进行Tr-Tj测定和/或在线FTIR反应监控)。加入完成后30-60分钟，将4.57mL 2-乙基-己酸以保持反应温度在25-30℃之间的速率加入至产生的白色悬浮液中。将粘稠的白色悬浮液搅拌30分钟。加入10mL庚烷，然后加入包含20mL 25％氨水溶液和30mL水的混合物。将有机相分离并且用包含10mL 25％氨水溶液和30mL水的混合物洗涤。将有机相用20mL半饱和的NaCl水溶液洗涤，合并，经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，得到油状物(可以放置结晶)。将粗品螺-哌啶醇通过在庚烷中结晶纯化，或者可选择的是在TBME/庚烷中结晶纯化，得到约80％产率的标题产物，为白色粉末。
b)(S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯
●方法A
标题化合物通过在
Figure BDA0000045873470000391
AD柱上手性分离(外消旋)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯制备(庚烷/2-丙醇95∶5)。
●方法B
将4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯(3.00g；13.07mmol)溶于TBME(20.5mL)和丁酸乙烯酯(6.5mL)中。将溶液加热至50℃并且通过加入Lipase TL(3.0g；Meito Sangyo，Tokyo)开始反应。将溶液在50℃下搅拌46小时直至对映异构过量的剩余的醇＞99％。将酶过滤，将滤饼用TBME洗涤并且将滤液真空浓缩。将残留的油状物进行硅胶色谱(80g；0.040-0.063mm；CH2Cl2→CH2Cl2/丙酮9∶1)以从剩余的(S)-醇中分离形成的旋光富集的(R)-丁酸酯(1.18g白色晶体；40％)。分析：＞99GC；＞99％ee(GC在BGB-176上；30m×0.25mm；H2；1.2bar；80℃至210℃，3℃/分钟；注射200℃；检测215℃；保留时间：(R)-醇28.58分钟，(S)-醇29.00分钟)。[α]D＝-43.35°(c＝1.00，CHCl3)。
●方法C
步骤1：4-氧代-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯
标题化合物由4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯制备，通过TEMPO/bleach氧化或通过Swern氧化：
a)TEMPO/bleach氧化
在4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯(20.0g，88.0mmol)的CH2Cl2(170mL)溶液中加入溴化钠(1.092g，10.6mmol)、碳酸氢钠(2.439g，29.0mmol)和2，2，6，6-四甲基哌啶1-氧基(237.1mg，1.49mmol)。将混合物冷却至-5℃并且在10分钟内加入次氯酸钠溶液(9.5％，在水中，55.16mL)，产生红色并且温度升至9℃。将混合物在0-5℃下搅拌35分钟，当转化完成(2.5％原料剩余)后，在30分钟内加入另外的次氯酸钠溶液(9.5％，在水中，7.0mL)并且将混合物在0℃下再搅拌30分钟。GC分析表明完全转化(剩余原料＜0.1％)。在10分钟内加入硫代硫酸钠溶液(10％，在水中，100mL)，引起脱色。将有机相分离，用水(100mL)洗涤，经硫酸钠(50g)干燥，过滤并且蒸发(15mbar，40℃)，得到4-氧代-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯，为淡黄色粉末(19.84g)，GC纯度99a％。将粉末溶于温的TBME(20mL)中，加入庚烷(60mL)以诱导结晶并且将白色悬浮液在0-5℃下搅拌1.5小时。过滤，用庚烷(20mL)洗涤并且干燥(10mbar，45℃)，得到4-氧代-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯(17.25g，87％)，为白色结晶物质，GC纯度100a％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：4.08(s，CH2(5))，3.66(m，CH2(7))，1.88(m，CH2(8))，1.48(s，叔-Bu)，1.40(m，2H)，0.81(m，2H)。
b)Swern氧化
在-70℃下，在45分钟内，在草酰氯(42.35mL，0.480mol)的CH2Cl2(910mL)溶液中加入二甲亚砜(68.24mL，0.961mol)的CH2Cl2(910mL)溶液。将溶液搅拌15分钟并且在40分钟内加入4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯(91.00g，0.400mol)的CH2Cl2(910mL)溶液，保持内部温度低于-60℃。将混合物搅拌35分钟并且在低于-60℃下，在10分钟内加入三乙胺(280.4mL，2.00mol)。将冷却浴除去并且将黄色悬浮液搅拌1小时，然后用水(1.4L)猝灭。将有机相分离，用水(3×1L)和饱和的NaCl水溶液(3L)洗涤并且蒸发。将残留的有机粉末溶于TBME(1.40L)中，将浑浊的溶液过滤(Hyflo Speedex)以除去某些不溶性物质并且将澄清滤液蒸发，得到粗品4-氧代-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯，为黄色粉末(91.9g)。将该物质重新溶于TBME(300mL)中并且通过经硅胶(700g)过滤纯化，应用3∶1庚烷/TBME混合物(6.5L)。蒸发并且干燥(10mbar，40℃)，得到4-氧代-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯，为类白色粉末(80.58g，89％)，GC纯度100a％。
步骤2：(S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯
将D(+)-葡萄糖一水合物(300g)和氯化镁六水合物(1.0g)溶于10mMMES缓冲液pH 6.5(2.4L；Sigma M3671)中。加入4-氧代-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯(300g；1.33mmol)和β-NAD(3.0g；游离酸；RocheDiagnostics Cat.No.10004626)后，再调节pH并且将悬浮液加热至35℃。通过加入酮还原酶KRED-NADH-117(3.0g；先前的Biocatalytics，现在为Codexis)和葡萄糖脱氢酶GDH-102(300mg；Biocatalytics)开始反应。在35℃下，将悬浮液剧烈搅拌，通过控制加入(pH-stat)的1.0M氢氧化钠水溶液保持pH恒定为6.5。消耗1.307L(相应于98％转化；17小时后)后，将反应混合物用EtOAc(10L)萃取。将有机相经硫酸钠干燥并且真空浓缩(200mbar/45℃)直至蒸发减少。冷却后，油状残留物(411g)开始结晶并且用庚烷(1L)搅拌2小时。将晶体过滤并且将滤液蒸发至干燥，将其重新溶于EtOAc(150mL)中并且如上所述真空浓缩。将再次冷却形成的晶体悬浮液用庚烷搅拌(200mL；2小时)并且将晶体过滤。将两批晶体用庚烷洗涤并且高真空干燥，得到标题化合物，为93％产率(250.77g和34.60g白色晶体)，每批纯度为＞98.5％GC和99.8％ee。[α]D＝-44.97°(c＝1.00，CHCl3)。
●方法D
步骤1：(S)-3-羟基-4-亚甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-羟基-4-亚甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.50g；21.10mmol)溶于TBME(63mL)和丁酸乙烯酯(22.5mL)中。将溶液加热至50℃并且通过加入Lipase TL IM(1.08g(载体固定的)；Novozymes，Denmark)开始反应。将溶液在50℃下搅拌20小时直至对映异构过量的剩余醇为＞99％。将酶过滤，将滤饼用TBME洗涤并且将滤液真空浓缩。将残留的油状物进行硅胶色谱(100g；0.040-0.063mm；CH2Cl2→CH2Cl2/丙酮9∶1)以从剩余的(S)-醇中分离形成的旋光富集的(R)-丁酸酯(1.83g白色晶体；41％)。分析：＞99GC；＞99％ee(GC，在BGB-176上；30m×0.25mm；H2；1.2bar；80℃至210℃，3℃/分钟；注射200℃；检测210℃；保留时间：(R)-醇29.60分钟，(S)-醇29.81分钟)。[α]D＝-17.70°(c＝1.00，CHCl3)。
步骤2：(S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于中间体2a的方法B从(S)-3-羟基-4-亚甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。
c)(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-醇；盐酸盐
在室温下，将(S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯(3.26g，14.3mmol)的EtOH(10mL)溶液用HCl溶液(4M，在1，4-二
Figure BDA0000045873470000421
烷中，30mL)处理，1小时后，加入TBME(40mL)。将悬浮液搅拌1小时，然后通过过滤收集沉淀，得到标题化合物(2.11g，90％)。白色固体，MS：128.1(M+H)+。
可选择地制备(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-醇；盐酸盐
i)环丙烷甲酸叔丁酯
将219.1g(1913mmol，1当量)叔丁酸钾悬浮于2.5L TBME中并且冷却至0-5℃。历经60分钟加入200g(1当量)环丙烷羰基氯，保持温度在0-5℃之间(冰-EtOH浴冷却)。在线FTIR反应监控表明为自动进料反应(feedcontrolled reaction)。将反应混合物在0-5℃下搅拌30分钟并且加入1L5％NaHCO3水溶液。将水相分离并且用500mL TBME萃取。将有机相用500mL半饱和的NaCl水溶液洗涤，合并并且减压浓缩(30℃/150mbar)，得到271g标题化合物(91％产率，折算为8％残留TBME)。
ii)1-烯丙基-环丙烷甲酸叔丁酯
将15.9mL(1.15当量)二异丙基胺溶于65mL THF中并且冷却至约-10℃。历经25分钟加入65mL(1.08当量)1.6M BuLi的己烷溶液，保持温度在-10℃至0℃之间。在约-5℃下50分钟后，将反应混合物冷却至-75℃。历经15分钟加入15g(96.7mmol，1当量，92％w/w纯度)环丙烷甲酸叔丁酯的20mL THF溶液，保持温度在-75℃至-70℃之间。将反应混合物在-75℃下搅拌5小时(2.5小时后获得乳状反应混合物)。历经20分钟加入12.87g(1.10当量)烯丙基溴溶液，保持温度在-75℃至-60℃之间。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，温至室温并且搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃。加入100mL饱和的氯化铵水溶液，然后加入30mL水，得到澄清的二相混合物。将混合物用50mL TBME萃取3次。将有机相合并，经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩(40℃/20mbar)，得到16.44g粗产物。将粗产物蒸馏(2mbar；约40℃蒸馏头温度)，得到标题化合物，约65％产率。
iii)1-(2-氧代-乙基)-环丙烷甲酸叔丁酯
将6.9g(36.34mmol，1当量，96％a％，GC)1-烯丙基-环丙烷甲酸叔丁酯溶于40mL CH2Cl2和40mL MeOH中。将溶液冷却至-72℃并且将臭氧鼓入反应混合物中直至获得蓝色。然后鼓入氮气以除去过量的臭氧，直至获得无色溶液。加入10mL(3.68当量)二甲硫和14mL(2.76当量)三乙胺。将反应混合物温至室温并且在该温度下搅拌过夜(过氧化物试验为阴性，pH 7-8)。将淡黄色反应混合物加入至100mL饱和的氯化铵水溶液中(放热)并且用70mL CH2Cl2萃取3次。将有机相合并，经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗品醛，将其经SiO2过滤纯化(CH2Cl2；TLC：EtOAc/庚烷1∶2)，得到3.90g(96％GC，56％产率)标题化合物，为油状物。
iv)1-[2-(苄基-叔丁氧基羰基甲基-氨基)-乙基]-环丙烷甲酸叔丁酯
将10.5g(54.7mmol，1当量)1-(2-氧代-乙基)-环丙烷甲酸叔丁酯和13.21g(1.08当量)N-苄基甘氨酸叔丁酯溶于140mL甲苯中。加入21g(1.63当量)三乙酰氧基硼氢化钠(放热，从25℃至28℃)并且将反应混合物在室温下搅拌5小时(IPC，GC)。加入2mL(0.64当量)AcOH的15mL甲苯溶液。在室温下30分钟后，将反应混合物冷却至0℃并且历经40分钟加入100mL饱和的NaHCO3水溶液(气泡产生)。加入50mL EtOAc。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物用200mL并且第二次用50mLEtOAc萃取。将有机相用50mL饱和的NaHCO3水溶液洗涤，然后用50mL饱和的NaCl水溶液洗涤。将有机相合并，经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，得到21.5g标题化合物，为油状物(约95％产率，折算为约3％残留甲苯和3％胺原料)。
v)6-苄基-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-酮盐酸盐
将10.8g(24.4mmol，1当量)1-[2-(苄基-叔丁氧基羰基甲基-氨基)-乙基]-环丙烷甲酸叔丁酯溶于35mL THF中。历经2.5小时滴加入50mL(2.05当量)1M六甲基二硅基胺基锂的THF溶液，保持温度在20℃至25℃之间。在室温下2小时后(IPC，HPLC)，将反应混合物(包含6-苄基-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-烯-5-甲酸叔丁酯的锂盐)冷却至-10℃(冰EtOH冷却浴)并且加入75mL 1M硫酸水溶液(温度增加至2℃)。将反应混合物温至室温并且在减压、40℃下除去THF。将产生的混合物加热至40℃达1小时，在室温下搅拌15小时并且在40℃下再搅拌3小时以完成反应(IPC，GC；将中间体6-苄基-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-烯-5-甲酸叔丁酯水解，然后脱羧基化)。将反应混合物冷却至0℃并且通过加入10mL 2M氢氧化钠水溶液中和至pH 7.4，并且加入50mL 1M NaHCO3水溶液，将pH调节至9.4。将粗溶液用TBME和EtOAc萃取。将有机相合并，经硫酸钠干燥并且经SiO2填料过滤。将溶液减压浓缩(45℃/20mbar)，得到4.56g粗产物，为游离碱。将粗油状物溶于8mL EtOAc中，冷却至0℃并且滴加入5.1mL HCl溶液(4.3M，在EtOAc中)(放热，从2℃至18℃)。将反应混合物在室温下搅拌过夜(胶状晶体)并且过滤。将滤饼用10mL EtOAc洗涤并且减压干燥直至恒重，得到4.54g标题化合物，为类白色晶体(74％产率)。
vi)(S)-6-苄基-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-醇
将300mg 6-苄基-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-酮盐酸盐(1.19mmol，1当量)、1.5mL 2-丙醇和28mL 30mM TRIS-HCl水缓冲液(pH 8.1)的混合物加热至35℃。将pH再调节至8.0。通过加入β-NAD(1mg；游离酸；RocheDiagnostics Cat.No.10004626)和酮还原酶KRED-NADH-117(29.3mg；Codexis[ex.Biocatalytics])开始反应。将悬浮液在35℃下搅拌，通过控制加入(pH-stat)1.0M氢氧化钠水溶液保持pH恒定在8.0。大概转化80面积％并且1天后，加入另外的2-丙醇(0.3mL)、β-NAD(3mg；游离酸；Roche Diagnostics Cat.No.10004626)、酮还原酶KRED-NADH-117(30mg；Codexis[ex.Biocatalytics])和氯化镁(12.7mg)。4天后，转化98.5面积％并且消耗5.9mL 1.0M氢氧化钠水溶液，通过加入NaCl(9g)、EtOAc(30mL)和过滤助剂(1g Dicalite Speedex)停止反应。将混合物搅拌30分钟并且过滤。将滤液用30mL EtOAc萃取3次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗产物，大于99.9％e.e.。通过快速色谱纯化，得到标题化合物，为无色油状物。
vii)(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-醇
将100mg(S)-6-苄基-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-醇溶于1mL MeOH中并且经在硫酸钡上的钯氢化。脱苄基化后(IPC，GC)，将催化剂过滤并且将滤液减压浓缩，得到标题化合物。将氨基醇在三乙胺的存在下用在MeOH中的二碳酸二叔丁酯处理。将粗品叔丁氧基羰基-保护的胺产物通过手性GC(BGB-176；30m×0.25mm；80℃至210℃，43分钟)分析并且证明与中间体2b相同。
可以通过用在EtOAc中的HCl处理氨基醇获得标题化合物的盐酸盐。
制备N-苄基甘氨酸叔丁酯
将40g(205mmol，1当量)溴乙酸叔丁酯溶于200mL CH3CN中。将溶液冷却至0-5℃并且历经15分钟加入47g苄基胺(2.14当量)的90mLCH3CN溶液中。5分钟后，将反应混合物温至室温并且搅拌3小时(IPC，GC)。将产生的悬浮液过滤并且蒸发至恒重，得到49g黄色油状物。将油状物溶于200mL庚烷中并且用50mL NaHCO3水溶液洗涤3次。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发，得到35.8g粗产物。在高真空下蒸馏，得到27.2g标题产物(95％纯度，GC)。
中间体3
(3S，4S)-4-甲基-哌啶-3-醇；盐酸盐
a)(外消旋，反式)-3-羟基-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(外消旋，反式)-1-苄基-4-甲基-哌啶-3-醇(Tetrahedron.Lett.2000，41，5817)(13.0g，63mmol)溶于具有氢氧化钯(20％，在活性炭上，4g)的MeOH中并且在氢气气氛(鼓入)下搅拌16小时，然后加入二碳酸二叔丁酯(13.8g，63mmol)，将反应搅拌1小时，通过Hyflo过滤并且浓缩，得到标题产物(13.3g，98％)，为结晶固体。MS：216.2(MH+)。
b)(外消旋，反式)-4-甲基-3-(4-硝基-苯甲酰基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(外消旋，反式)-3-羟基-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.0g，28mmol)溶于具有三苯膦(8.9g，34mmol)、4-硝基苯甲酸(5.7g，34mmol)的THF(40mL)中并且冷却至0℃，然后滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(6.9g，34mmol)。将冰浴除去并且将反应调至室温，搅拌16小时。然后将反应物直接吸附在硅胶上并且通过快速柱色谱纯化(EtOAc/庚烷2∶8)，得到标题产物(4.0g，40％)，为白色固体。MS：365.2(MH+)。
c)(外消旋，顺式)-3-羟基-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(外消旋，反式)-4-甲基-3-(4-硝基-苯甲酰基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.0g，14mmol)溶于MeOH(70mL)中并且加入6M氢氧化钠水溶液(4.5mL，27mmol)。将反应搅拌1小时，然后将溶剂真空除去，将残留物在水和CH2Cl2之间分配并且收集有机物，干燥(Na2SO4)并且浓缩，得到标题产物(2.6g，87％)，为结晶固体。MS：216.1(MH+)。
d)(3S，4S)-4-甲基-哌啶-3-醇；盐酸盐
将(外消旋，顺式)-3-羟基-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯在Chiralpak AD柱(异丙醇/庚烷5∶95)上分离，然后将(-)-对映异构体用在二烷中的HCl脱保护，得到标题化合物，为白色粉末。MS：116.2(MH+)。
中间体4
(3S，5S)-5-甲基-哌啶-3-醇；盐酸盐
a)(S)-3-(苄基-乙氧基羰基甲基-氨基)-丁酸乙酯
在冷却至0℃的EtOH(55mL)中滴加入乙酰基溴(41mL，0.6mol)，然后滴加入(S)-4-甲基-二氢-呋喃-2-酮(Tetrahedron 1983，39，3107；18.6g，0.2mol)的EtOH(20mL)溶液。将冰浴除去并且使反应达到室温。搅拌2小时后，将反应浓缩，将残留物重新溶于CH2Cl2中，用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩，得到(S)-4-溴-3-甲基-丁酸乙酯(33.6g，定量)。将其重新溶于EtOH(100mL)中，冷却至0℃，并且加入N-苄基甘氨酸乙酯(28.2g，0.14mol)和三乙胺(22.4mL，0.16mmol)。然后将反应温至75℃达4天，然后将反应浓缩，将残留物重新溶于CH2Cl2中，用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩。通过快速柱色谱纯化(EtOAc/庚烷5∶95)，得到标题产物，为淡金色油状物(20.3g，43％)。MS(ISP)＝322.2(M+H)+。
b)(S)-1-苄基-5-甲基-哌啶-3-酮
在NaH(55％，分散在矿物油中，6.4g，14mmol)的甲苯(90mL)悬浮液中加入在甲苯(10mL)中的(S)-3-(苄基-乙氧基羰基甲基-氨基)-丁酸乙酯(20.3g，0.06mol)，然后加入EtOH(1mL)。接着发生剧烈反应，15分钟后，将反应用EtOAc稀释，用10％柠檬酸水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩。将残留物通过快速柱色谱纯化(EtOAc/庚烷1∶9)，得到非对映异构体络合混合物(7.2g，42％)。将该物质的部分(3.5g，13mmol)溶于25％HCl水溶液(20mL)中并且在密封管中、在120℃下加热36小时。将溶剂蒸发，将残留物重新溶于CH2Cl2中，用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩。通过快速柱色谱纯化(EtOAc/庚烷1∶4)，得到标题产物，为结晶固体(1.1g，43％)。MS(ISP)＝204.3(M+H)+。
c)(3S，5S)-1-苄基-5-甲基-哌啶-3-醇
在-78℃下，在(S)-1-苄基-5-甲基-哌啶-3-酮(1.1g，5mmol)的干燥THF(15mL)溶液中加入K-selectride(10.8mL，11mmol，1M THF溶液)。在-78℃下2小时后，小心加入几滴水，使反应达到室温，通过蒸发除去THF并且将残留物重新溶于CH2Cl2中，用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩。通过快速柱色谱纯化(EtOAc/庚烷1∶4)，得到标题产物，为结晶固体(0.9g，43％)。MS(ISP)＝204.3(M+H)+。
d)(3S，5S)-5-甲基-哌啶-3-醇；盐酸盐
在溶于MeOH的(S)-1-苄基-5-甲基-哌啶-3-酮(0.9g，4mmol)溶液中加入25％HCl水溶液直至pH为酸性，然后加入钯(10％，在活性炭上，0.2g)。将混合物在1大气压的氢气(鼓入)下搅拌6小时。然后将反应通过Hyflo过滤并且浓缩，得到标题产物，为白色粉末(0.66g，定量)。MS(ISP)＝116.1(M+H)+。
中间体5
(S)-2-氨基-4-苄基氧基-丁酸甲酯；盐酸盐
将15.5mL乙酰基氯滴加至在冰中冷却的95mL MeOH中。将溶液搅拌5分钟并且一次性加入15.47g(73.91mmol)O-苄基-L-高丝氨酸(类似于Synthesis 1997，10，1146)。将混合物在室温下搅拌1小时，并且在回流下温热21/2小时。将溶液冷却并且将溶剂减压蒸发除去。将残留物溶于CH2Cl2中并且蒸发并且减压干燥过夜，得到19.41g(定量)标题化合物，为白色固体。MS：224.1(MH+)。
中间体6
4-(3-哌啶-1-基-丙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮；二盐酸盐
A)5-氧代-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，将8.52g(39.75mmol)5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的200mL DMA溶液用2.60g(59.6mmol)NaH(55％，分散在油中)分小批处理。将反应在该温度下搅拌1小时，然后将在200mL甲苯中的游离的1-(3-氯丙基)哌啶滴加至[49.62g(250.42mmol，6.3当量)1-(3-氯丙基)哌啶盐酸盐溶于262mL 1M NaOH水溶液中并且用甲苯(200mL)萃取。将有机相经Na2SO4干燥]。将反应温至室温并且搅拌过夜。在50℃下2小时并且冷却至室温后，将反应用水(50mL)中和，蒸发，然后溶于饱和的NaHCO3/Et2O水溶液中。用Et2O反萃取后，将有机相干燥(Na2SO4)，蒸发并且在戊烷中结晶，得到12.08g(90％)标题化合物，为白色晶体。MS：340.2(MH+)。
B)4-(3-哌啶-1-基-丙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮；二盐酸盐
将溶于140mL CH2Cl2中的7.3g(21.50mmol)5-氧代-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯溶液冷却至0℃并且用在二烷中的54mL(215.03mmol)4M HCl处理，然后温热。3小时后，加入40mLMeOH以溶解沉淀并且继续搅拌过夜。将溶液蒸发，溶于甲苯中并且蒸发(2×)，得到7.71g(定量)标题化合物，为白色固体。MS：240.1(MH+)。
中间体7
(R)-2-氨基-4-苄基氧基-丁酸甲酯；盐酸盐
类似于中间体5中描述的方法，由O-苄基-D-高丝氨酸以定量产率得到标题化合物，为白色固体。MS：224.2(MH+)。
中间体8
4-甲基-哌啶-4-醇
根据J.Med.Chem.1965，8，766-776中公开的方法制备。
中间体9
(外消旋)-2，5-二溴-N，N-二甲基-戊酰胺
A)(外消旋)-2，5-二溴-戊酰基氯
根据Chem.Pharm.Bull.1982，30，1225-1233(和J.Heterocyclic Chem.1973，795)中公开的方法制备。
B)(外消旋)-2，5-二溴-N，N-二甲基-戊酰胺
在在0℃下冷却的二甲基胺(0.91mL，7.18mmol；40％水溶液)和2.75mL(19.76mmol)Et3N的6mL CH2Cl2溶液中滴加入2，5-二溴-戊酰基氯(1.00g，3.59mmol)的4mL CH2Cl2溶液。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物在CH2Cl2和水之间分配。将有机相用水和盐水洗涤并且将水层用CH2Cl2萃取2次。将有机相经MgSO4干燥，蒸发并且通过快速硅胶柱纯化(EtOAc/正庚烷1∶1)，得到0.66g(64％)标题产物，为淡黄色油状物。MS：288.1(2Br，MH+)。
中间体10
4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-碘-丁酸甲酯
A)4-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-2-甲磺酰基氧基-丁酸甲酯
标题化合物类似于中间体1A由4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-2-羟基丁酸甲酯(由DL-苹果酸如J.Org.Chem.1993，58，7768中描述的合成)制备。橙色油状物，MS：468.2(M+NH4)+。
B)4-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-2-碘-丁酸甲酯
标题化合物类似于中间体1B由4-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-2-甲磺酰基氧基-丁酸甲酯制备。深棕色油状物，MS：483.2(M+H)+。
中间体11
2-(3，4-二氯-苯基氨基)-丙酸
A)2-(3，4-二氯-苯基氨基)-丙酸乙酯
将3，4-二氯苯胺(20.0g，120mmol)、2-溴丙酸乙酯(26.0g，144mmoL)和NaHCO3(15.1g，180mmol)在EtOH(200mL)中的混合物在回流下加热。16小时后，加入另一批2-溴丙酸乙酯(13.9g，96.7mmol)和NaHCO3(8.00g，95mmol)，并且将混合物在回流下再加热24小时，然后真空蒸发。将残留物在EtOAc和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。进行色谱(SiO2；庚烷/EtOAc 1∶1)，得到标题化合物(26.1g，83％)。黄色油状物，MS：262.0(M+H)+。
B)2-(3，4-二氯-苯基氨基)-丙酸
将2-(3，4-二氯-苯基氨基)-丙酸乙酯(10.0g，38.1mmol)和LiOH(2.74g，114mmol)在THF/MeOH/水2∶1∶1(100mL)中的混合物在回流下加热3小时，冷却后，倾倒至水中并且用TBME萃取。将有机相用1M氢氧化钠水溶液萃取2次。将水相合并，通过加入37％HCl水溶液酸化至pH 2-3，并且用EtOAc萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发，得到标题化合物(7.32g，82％)。淡黄色固体，MS：233.9(M+H)+。
可选择地制备2-(3，4-二氯-苯基氨基)-丙酸
将1-溴-3，4-二氯苯(5.10g，22.1mmol)、L-丙氨酸(2.96g，33.2mmol)、碘化铜(I)(421mg，2.21mmol)、磷酸三钾n水合物(15.3g，66.4mmol)、2-(二甲基氨基)乙醇(5.92g，66.4mmol)和水(22mL)的混合物在90℃下加热40小时，然后倾倒至冰水中。用25％HCl水溶液将pH调节至6，并且将混合物用EtOAc萃取。将水相酸化至pH 4.5并且用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。进行色谱(SiO2；EtOAc)，得到标题化合物(2.71g，53％)，为60∶40(S)和(R)立体异构体混合物。淡棕色固体，MS：232.1(M-H)-。
可选择地制备2-(3，4-二氯-苯基氨基)-丙酸
将3，4-二氯碘苯(1.50g，5.50mmol)、L-丙氨酸(734mg，8.25mmol)、碘化铜(I)、2-羟基苯甲醛苯基腙(233mg，1.10mmol)、磷酸三钾(3.50g，16.5mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(8mL)的混合物在80℃下搅拌40小时，冷却后，用水稀释并且通过加入37％HCl水溶液酸化至pH 3。将混合物用EtOAc萃取，将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。进行色谱(SiO2；EtOAc)，得到标题化合物(1.08g，67％)，为71∶29(S)和(R)立体异构体混合物。(因此，当D-丙氨酸用于代替L-丙氨酸作为原料时，获得标题化合物，为29∶71(S)和(R)立体异构体混合物)。棕色固体，MS：232.1(M-H)-。
中间体12
2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-丙酸
标题化合物类似于中间体11由2-氯-5-碘三氟甲苯(iodobenzotrifluoride)和L-丙氨酸制备，为80∶20(S)和(R)立体异构体混合物。深棕色油状物，MS：266.2(M-H)-。
中间体13
2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基氨基)-丙酸
标题化合物类似于中间体11由2-氟-5-碘三氟甲苯和L-丙氨酸制备，为82∶18(S)和(R)立体异构体混合物。深棕色油状物，MS：250.1(M-H)-。
中间体14
2-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-丙酸
标题化合物类似于中间体11由3-氯-4-氟碘苯和L-丙氨酸制备，为82∶18(S)和(R)立体异构体混合物。棕色油状物，MS：216.2(M-H)-。
中间体15
2-(联苯-4-基氨基)-丙酸
标题化合物类似于中间体11由4-溴联苯和L-丙氨酸制备，为82∶18(S)和(R)立体异构体混合物。淡黄色固体，MS：240.3(M-H)-。
中间体16
2-(萘-2-基氨基)-丙酸
标题化合物类似于中间体11由2-溴萘和L-丙氨酸制备，为66∶34(S)和(R)立体异构体混合物。棕色固体。
中间体17
2-(3-氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-丙酸
标题化合物类似于中间体11由3-氯-4-(三氟甲基)苯胺和2-溴丙酸乙酯制备，然后将酯中间体水解。淡黄色固体，MS：266.2(M-H)-。
中间体18
(S)-2-(3-氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-丙酸
在室温下，将(R)-(+)-1-苯基乙基胺(104mg，0.86mmol)的二异丙基醚/MeOH 20∶1(4.5mL)溶液滴加至2-(3-氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-丙酸(417mg，，1.56mmol)的二异丙基醚/MeOH 20∶1(4.5mL)溶液中，2小时后，通过过滤收集沉淀，用二异丙基醚洗涤，并且真空干燥。将该物质在50℃下在氯仿(3mL)中消化(digest)18小时，然后通过过滤收集，并且真空干燥，得到2-(3-氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-丙酸(R)-(+)-1-苯基乙基胺盐(187mg)。将该盐在10％KHSO4水溶液和EtOAc之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发，得到标题化合物(134mg，32％)，对映异构比为98.5∶1.5。白色固体。
中间体19
(S)-2-(4-氯-3-三氟甲氧基-苯基氨基)-丙酸
A)2-氯-4-碘-1-三氟甲基-苯
在10℃下，历经15分钟在3-氯-4-(三氟甲基)苯胺(450mg，2.30mmol)和甲苯4-磺酸(1.19g，6.92mmol)的CH3CN(10mL)溶液中加入碘化钾(955mg，5.76mmol)和亚硝酸钠(318mg，4.61mmol)的水(1.8mL)溶液，20分钟后，将反应混合物倾倒至水中，用饱和的NaHCO3水溶液中和，用2M硫代硫酸钠水溶液(6mL)处理，并且用EtOAc萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发，得到标题化合物(517mg)，为淡棕色油状物，将其直接用于下面的步骤。
B)2-(4-氯-3-三氟甲氧基-苯基氨基)-丙酸
标题化合物类似于中间体11由2-氯-4-碘-1-三氟甲基-苯和L-丙氨酸制备，为70∶30(S)和(R)立体异构体混合物。黄色固体，MS：282.3(M-H)-。
C)(S)-2-(4-氯-3-三氟甲氧基-苯基氨基)-丙酸
标题化合物类似于中间体18由2-(4-氯-3-三氟甲氧基-苯基氨基)-丙酸制备，通过与(R)-(+)-1-苯基乙基胺级分结晶进行，并且以对映异构比例为99∶1获得。白色固体，MS：282.2(M-H)-。
中间体20
N-(3，4-二氯苯基)甘氨酸
标题化合物类似于中间体11由3，4-二氯苯胺和溴乙酸乙酯制备，然后将酯中间体水解。类白色固体。
中间体21
2-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基氨基)-丙酸
标题化合物类似于中间体11由4-氟-3-(三氟甲氧基)苯胺和2-溴丙酸乙酯制备，然后将酯中间体水解。类白色固体，MS：266.3(M-H)-。
中间体22
2-(3，4-二氯-苯基氨基)-丁酸
标题化合物类似于中间体11由3，4-二氯苯胺和2-溴丁酸乙酯制备，然后将酯中间体水解。淡黄色固体，MS：246.3(M-H)-。
中间体23
2-(3-碘-苯基氨基)-丙酸
标题化合物类似于中间体11由3-碘苯胺和2-溴丙酸乙酯制备，然后将酯中间体水解。类白色固体，MS：290.1(M-H)-。
中间体24
(S)-2-(3，4-二氯-苯基氨基)-丙酸
标题化合物类似于中间体18由2-(3，4-二氯-苯基氨基)-丙酸(中间体11)制备，通过与(R)-(+)-1-苯基乙基胺级分结晶进行，并且以对映异构比例为98∶2获得。白色固体，MS：232.1(M-H)-。
中间体25
(S)-2-(3-三氟甲氧基-苯基氨基)-丙酸
A)2-(3-三氟甲氧基-苯基氨基)-丙酸
标题化合物类似于中间体11由3-(三氟甲氧基)苯胺和2-溴丙酸乙酯制备，然后将酯中间体水解。淡黄色固体，MS：248.2(M-H)-。
B)(S)-2-(3-三氟甲氧基-苯基氨基)-丙酸
标题化合物类似于中间体18由2-(3-三氟甲氧基-苯基氨基)-丙酸制备，通过与(R)-(+)-1-苯基乙基胺级分结晶进行，并且以对映异构比例为96∶4获得。淡黄色固体，MS：248.2(M-H)-。
中间体26
2-(4-三氟甲基-苯基氨基)-丙酸
标题化合物类似于中间体11由4-(三氟甲基)苯胺和2-溴丙酸乙酯制备，然后将酯中间体水解。淡棕色固体，MS：232.1(M-H)-。
中间体27
2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基氨基)-丙酸
标题化合物类似于中间体11由3-氟-4-(三氟甲基)苯胺和2-溴丙酸乙酯制备，然后将酯中间体水解。淡黄色固体。
实施例1
(S)-2-[4-(3，4-二氯-苯基)-7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁酸甲酯
A)3-(3，4-二氯-苯基氨基)-丙酸叔丁酯
将9.61g(59.33mmol)3，4-二氯-苯基胺和10.21mL(59.33mmol)2，6-二甲基吡啶的55mL甲苯溶液用6.50mL(59.33mmol)3-溴丙酸叔丁酯缓慢处理并且在回流温度下搅拌30小时。然后将反应在10％KHSO4水溶液和EtOAc之间分配(3×)。将有机相用10％NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发并且通过快速硅胶柱纯化(正庚烷∶EtOAc 9∶1)，得到8.98g(52％)标题化合物，为类白色固体。MS：290.0(MH+，2Cl)。
B)3-[(3，4-二氯-苯基)-甲氧基羰基甲基-氨基]-丙酸叔丁酯
将8.82g(30.39mmol)3-(3，4-二氯-苯基氨基)-丙酸叔丁酯、13.97mL(151.97mmol)溴乙酸甲酯和17.64mL(151.97mmol)2，6-二甲基吡啶的净溶液在60℃下搅拌14小时，用20mL CH3CN稀释并且在115℃下加热6小时。然后将反应在10％KHSO4水溶液和EtOAc之间分配(3×)。将有机相用10％NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发并且通过快速硅胶柱纯化(正庚烷∶EtOAc 95∶5至9∶1)，得到7.86g(71％)标题化合物，为黄色油状物。MS：362.0(MH+，2Cl)。
C)3-[(3，4-二氯-苯基)-(2-羟基-乙基)-氨基]-丙酸叔丁酯
在0℃下，将7.76g(21.43mmol)3-[(3，4-二氯-苯基)-甲氧基羰基甲基-氨基]-丙酸叔丁酯的250mL ETOH溶液用0.98g(42.86mmol)LiBH4处理。将反应在0℃下搅拌10分钟并且在室温下搅拌15小时。冷却(0℃)后加入第二批0.49g(21.43mmol)LiBH4并且在室温下搅拌6小时。将反应冷却(0℃)，用10％KHSO4水溶液中和并且用EtOAc萃取(3×)。将有机相经Na2SO4干燥，蒸发并且通过快速硅胶柱纯化(正庚烷∶EtOAc 9∶1至1∶1)，得到6.12g(85％)标题化合物，为淡黄色油状物。MS：334.2(MH+，2Cl)。
D)3-[(3，4-二氯-苯基)-(2-氧代-乙基)-氨基]-丙酸叔丁酯
在-50至-60℃下，在20分钟内在1.91mL (21.77mmol)草酰氯的64mLCH2Cl2溶液中加入3.22mL(45.42mmol)二甲亚砜的12mL CH2Cl2溶液。将溶液搅拌5分钟，然后在20分钟内加入6.33g(18.93mmol)3-[(3，4-二氯-苯基)-(2-羟基-乙基)-氨基]-丙酸叔丁酯的43mL CH2Cl2溶液。将混合物搅拌15分钟并且在20分钟内加入13.17mL(94.63mmol)三乙胺。将悬浮液搅拌3小时并且缓慢温至0℃。将反应用冷的10％KH2PO4水溶液(用固体KH2PO4调节至pH 4-5)中和并且用EtOAc萃取(3×)。将有机相用10％KH2PO4水溶液、饱和的NaHCO3水溶液、10％NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发，得到6.26g(99.6％)标题化合物，为橙色油状物。MS：332.0(MH+，2Cl)。
E)(S)-4-苄基氧基-2-{2-[(2-叔丁氧基羰基-乙基)-(3，4-二氯-苯基)-氨 基]-乙基氨基}-丁酸甲酯
将6.26g(18.83mmol)3-[(3，4-二氯-苯基)-(2-氧代-乙基)-氨基]-丙酸叔丁酯和4.89g(18.83mmol)(S)-2-氨基-4-苄基氧基-丁酸甲酯；盐酸盐(中间体5)溶于DCE∶EtOH(1∶1，134mL)中并且用3.15mL(18.83mmol)三乙胺、4.94mL AcOH和4.94mL(39.55mmol，8M，在吡啶中)吡啶-硼烷络合物(用水浴冷却至室温)缓慢处理。将反应在室温下搅拌1小时，然后在NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配(3×)。将有机相用饱和的NaHCO3水溶液、10％NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发并且通过快速硅胶柱纯化(CH2Cl2∶MeOH 99∶1)，得到9.35g(92％)标题化合物，为黄色油状物。MS：539.5(MH+，2Cl)。
F)(S)-4-苄基氧基-2-{2-[(2-羧基-乙基)-(3，4-二氯-苯基)-氨基]-乙基氨 基}-丁酸甲酯；HCl
将8.80g(16.31mmol)(S)-4-苄基氧基-2-{2-[(2-叔丁氧基羰基-乙基)-(3，4-二氯-苯基)-氨基]-乙基氨基}-丁酸甲酯的45mL二
Figure BDA0000045873470000561
烷溶液冷却(10℃)，用40.78mL(163.11mmol)HCl溶液(4M，在二
Figure BDA0000045873470000562
烷中)、0.4mL水处理并且在室温下搅拌22小时。将溶液蒸发，悬浮于CH3CN中并且蒸发(3×)，得到8.52g(定量)标题化合物，为类白色泡沫状物。MS：483.2(M+H+，2Cl)。
G)(S)-4-苄基氧基-2-[4-(3，4-二氯-苯基)-7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1- 基]-丁酸甲酯
将8.20g(15.77mmol)(S)-4-苄基氧基-2-{2-[(2-羧基-乙基)-(3，4-二氯-苯基)-氨基]-乙基氨基}-丁酸甲酯；HCl的130mL CH2Cl2溶液用2.20(15.77mmol)三乙胺处理并且在0℃下用3.70g(18.93mmol)EDCI处理。使冷却浴为室温，并且15小时后，将反应用10％KHSO4水溶液/Et2O萃取(3×)。将有机相用10％KHSO4水溶液、10％NaCl洗涤并且经Na2SO4干燥，并且通过快速硅胶柱纯化(正庚烷∶EtOAc 75∶25至1∶1)，得到5.64g(77％)标题化合物，为淡黄色油状物。MS：465.1(MH+，2Cl)。
H)(S)-2-[4-(3，4-二氯-苯基)-7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-4-羟基-丁 酸甲酯
将2.05g(4.40mmol)(S)-4-苄基氧基-2-[4-(3，4-二氯-苯基)-7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酸甲酯(用甲苯蒸发)的20mL CH2Cl2溶液冷却(-20℃)并且用4.62mL(4.62mmol，1M，在CH2Cl2中)三溴化硼处理。将溶液在1小时内温至0℃并且在该温度下保持1.5小时，加入另外的0.22mL(0.22mmol，1M，在CH2Cl2中)三溴化硼并且继续搅拌30分钟。将混合物用冷的饱和的NaHCO3水溶液和EtOAc萃取(3×)。将有机相用饱和的NaHCO3水溶液、10％NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发，得到1.98g(76％)标题化合物，为淡黄色泡沫状物。MS：375.2(MH+，2Cl)。
I)(S)-2-[4-(3，4-二氯-苯基)-7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-4-氧代-丁 酸甲酯
类似于实施例1D中描述的方法，由(S)-2-[4-(3，4-二氯-苯基)-7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-4-羟基-丁酸甲酯得到标题化合物，97％产率，为橙色泡沫状物。MS：373.1(MH+，2Cl)。
K)(S)-2-[4-(3，4-二氯-苯基)-7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-4-((S)-4- 羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁酸甲酯
类似于实施例1E中描述的方法，由(S)-2-[4-(3，4-二氯-苯基)-7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-4-氧代-丁酸甲酯和(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-醇；盐酸盐(中间体2)得到标题化合物，60％产率，为淡黄色泡沫状物。MS：484.3(MH+，2Cl)。
实施例2
1-(3，4-二氯-苯基)-4-[(S)-3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-1-羟基甲基-丙基]-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
Figure BDA0000045873470000571
在0℃下，将0.180g(0.37mmol)(S)-2-[4-(3，4-二氯-苯基)-7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁酸甲酯的4mLETOH溶液用0.017g(0.74mmol)LiBH4处理。将反应在0℃下搅拌10分钟并且在室温下搅拌22小时，冷却(0℃)并且用0.009g(0.37mmol)LiBH4处理并且5小时后再次冷却(0℃)并且用0.009g(0.37mmol)LiBH4处理。在室温下1小时后，将反应冷却(0℃)，用10％KHSO4水溶液酸化，然后用饱和的NaHCO3水溶液碱化并且用EtOAc萃取(3×)。将有机相用10％NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发并且通过快速硅胶柱纯化(CH2Cl2∶MeOH 95∶5至9∶1)，得到0.127g(75％)标题化合物，为白色泡沫状物。MS：456.2(MH+，2Cl)。
实施例3
(S)-2-[4-(3-氯-苯基)-7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁酸甲酯
A)3-[(3-氯-苯基)-(2-氧代-乙基)-氨基]-丙酸叔丁酯
类似于实施例1A至1D中描述的方法，由3-氯-苯基胺得到标题化合物，为橙色油状物。MS：298.1(MH+，1Cl)。
B)(S)-4-苄基氧基-2-[4-(3-氯-苯基)-7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁 酸甲酯
类似于实施例1E至1G中描述的方法，由3-[(3-氯-苯基)-(2-氧代-乙基)-氨基]-丙酸叔丁酯得到标题化合物，为类白色胶状物。MS：431.3(MH+，1Cl)。
C)(S)-2-[4-(3-氯-苯基)-7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-4-氧代-丁酸甲 酯
类似于实施例1H至1I中描述的方法，由(S)-4-苄基氧基-2-[4-(3-氯-苯基)-7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酸甲酯得到标题化合物，为橙色油状物。MS：339.1(MH+，1Cl)。
D)(S)-2-[4-(3-氯-苯基)-7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-4-((S)-4-羟基 -6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁酸甲酯
类似于实施例1K中描述的方法，由(S)-2-[4-(3-氯-苯基)-7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-4-氧代-丁酸甲酯和(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-醇；盐酸盐(中间体2)，得到标题化合物，为淡黄色泡沫状物。MS：450.3(MH+，1Cl)。
实施例4
1-(3-氯-苯基)-4-[(S)-3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-1-羟基甲基-丙基]-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
Figure BDA0000045873470000591
类似于实施例2中描述的方法，由(S)-2-[4-(3-氯-苯基)-7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁酸甲酯和LiBH4得到标题化合物，77％产率，为白色泡沫状物。MS：421.2(MH+，1Cl)。
实施例5
(S)-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酸甲酯
A)3-[(2-氧代-乙基)-(3-三氟甲基-苯基)-氨基]-丙酸叔丁酯
类似于实施例1A至1D中描述的方法，由3-三氟甲基-苯基胺得到标题化合物，为橙色油状物。MS：332.1(MH+)。
B)(S)-4-苄基氧基-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷 -1-基]-丁酸甲酯
类似于实施例1E至1G中描述的方法，由3-[(2-氧代-乙基)-(3-三氟甲基-苯基)-氨基]-丙酸叔丁酯得到标题化合物，为淡黄色油状物。MS：465.2(MH+)。
C)(S)-4-羟基-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]- 丁酸甲酯
将1.49g(3.22mmol)(S)-4-苄基氧基-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酸甲酯的50mL MeOH溶液用3.22mL 1M HCl水溶液和0.15g在活性炭上的钯(10％)处理并且在H2-气氛下搅拌1.5小时。过滤后，将溶液蒸发，溶于CH2Cl2中并且用饱和的NaHCO3水溶液(新鲜制备)洗涤，经Na2SO4干燥并且减压蒸发，得到1.08g(90％)4-((S)-2-氧代-四氢-呋喃-3-基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮(约5-10％)和标题化合物的混合物，为白色泡沫状物。MS：375.2(MH+)。
D)(S)-4-氧代-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]- 丁酸甲酯
类似于实施例1I中描述的方法，由(S)-4-羟基-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酸甲酯得到4-((S)-2-氧代-四氢-呋喃-3-基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮(约5-10％)和标题化合物的混合物，97％产率，为橙色油状物。MS：373.1(MH+)。
E)(S)-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基- 苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酸甲酯
类似于实施例1K中描述的方法，由(S)-4-氧代-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酸甲酯和(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-醇盐酸盐(中间体2)，得到纯标题化合物，70％产率，为淡黄色泡沫状物。MS：484.4(MH+)。
实施例6
4-[(S)-3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-1-羟基甲基-丙基]-1-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
Figure BDA0000045873470000611
类似于实施例2中描述的方法，由(S)-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酸甲酯和LiBH4得到标题化合物，64％产率，为白色泡沫状物。MS：456.4(MH+)。
实施例7
(S)-4-((3S，5S)-3-羟基-5-甲基-哌啶-1-基)-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酸甲酯
Figure BDA0000045873470000612
类似于实施例1K中描述的方法，由(S)-4-氧代-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酸甲酯(包含4-((S)-2-氧代-四氢-呋喃-3-基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮(约5-10％)(实施例5D))和(3S，5S)-5-甲基-哌啶-3-醇盐酸盐(中间体4)得到4-((S)-2-氧代-四氢-呋喃-3-基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，MS：343.0(MH+)；
和标题化合物(S)-4-((3S，5S)-3-羟基-5-甲基-哌啶-1-基)-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酸甲酯，为淡黄色泡沫状物。MS：472.1(MH+)。
实施例8
(R)-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酸甲酯
Figure BDA0000045873470000621
A)(R)-4-苄基氧基-2-{2-[(2-叔丁氧基羰基-乙基)-(3-三氟甲基-苯基)-氨 基]-乙基氨基}-丁酸甲酯
类似于实施例1E中描述的方法，由3-[(2-氧代-乙基)-(3-三氟甲基-苯基)-氨基]-丙酸叔丁酯(实施例5A)和(R)-2-氨基-4-苄基氧基-丁酸甲酯盐酸盐(中间体7)得到标题化合物，为黄色油状物。MS：539.4(MH+)。
B)(R)-4-苄基氧基-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷 -1-基]-丁酸甲酯
类似于实施例1F和1G中描述的方法，由(R)-4-苄基氧基-2-{2-[(2-叔丁氧基羰基-乙基)-(3-三氟甲基-苯基)-氨基]-乙基氨基}-丁酸甲酯得到标题化合物，为淡黄色油状物。MS：465.2(MH+)。
C)(R)-4-羟基-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1- 基]-丁酸甲酯
类似于实施例5C中描述的方法，将(R)4-苄基氧基-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酸甲酯氢化，得到标题化合物，97％产率，为白色油状物。MS：375.2(MH+)。
D)(R)-4-氧代-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1- 基]-丁酸甲酯
类似于实施例1I中描述的方法，由(R)-4-羟基-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酸甲酯得到标题化合物，定量产率，为橙色油状物。MS：373.1(MH+)。
E)(R)-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基- 苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酸甲酯
类似于实施例1K中描述的方法，由(R)-4-氧代-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酸甲酯和(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-醇；盐酸盐(中间体2)得到标题化合物，77％白色泡沫状物。MS：484.4(MH+)。
实施例9
4-[(R)-3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-1-羟基甲基-丙基]-1-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
Figure BDA0000045873470000631
类似于实施例2中描述的方法，由(R)-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酸甲酯和LiBH4得到标题化合物，60％产率，为白色泡沫状物。MS：456.4(MH+)。
实施例10
(S)-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-2-(7-氧代-4-苯基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁酸甲酯
Figure BDA0000045873470000632
A)(S)-4-羟基-2-(7-氧代-4-苯基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁酸甲酯
类似于实施例5C中描述的方法，将(S)-4-苄基氧基-2-[4-(3-氯-苯基)-7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酸甲酯(实施例3B)氢化，得到标题化合物，66％产率，为淡黄色胶状物。MS：307.2(MH+)。
B)(S)-4-氧代-2-(7-氧代-4-苯基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁酸甲酯
类似于实施例1I中描述的方法，由(S)-4-羟基-2-(7-氧代-4-苯基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁酸甲酯得到标题化合物，定量产率，为淡棕色胶状物。MS：305.2(MH+)。
C)(S)-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-2-(7-氧代-4-苯基-[1，4]二氮 杂环庚烷-1-基)-丁酸甲酯
类似于实施例1K中描述的方法，由(S)-4-氧代-2-(7-氧代-4-苯基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁酸甲酯和(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-醇盐酸盐(中间体2)得到标题化合物，50％，为淡黄色泡沫状物。MS：416.3(MH+)。
实施例11
(S)-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-2-[7-氧代-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酸甲酯
A)3-[(2-氧代-乙基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-氨基]-丙酸叔丁酯
类似于实施例1A至1D中描述的方法，由4-三氟甲氧基-苯基胺得到标题化合物，为橙色油状物。MS：347(M+)。
B)(S)-4-苄基氧基-2-[7-氧代-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚 烷-1-基]-丁酸甲酯
类似于实施例1E至1G中描述的方法，由3-[(2-氧代-乙基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-氨基]-丙酸叔丁酯，得到标题化合物，为淡黄色油状物。MS：481.3(MH+)。
C)(S)4-羟基-2-[7-氧代-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1- 基]-丁酸甲酯
类似于实施例5C中描述的方法，将(S)-4-苄基氧基-2-[7-氧代-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酸甲酯氢化，得到标题化合物，98％产率，为白色油状物。MS：391.0(MH+)。
D)(S)-4-氧代-2-[7-氧代-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1- 基]-丁酸甲酯
类似于实施例1I中描述的方法，由(S)-4-羟基-2-[7-氧代-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酸甲酯得到标题化合物，定量产率，为棕色油状物。MS：389.1(MH+)。
E)(S)-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-2-[7-氧代-4-(4-三氟甲氧基 -苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酸甲酯
类似于实施例1K中描述的方法，由(S)-4-氧代-2-[7-氧代-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酸甲酯和(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-醇；盐酸盐(中间体2)得到标题化合物，63％产率，为白色泡沫状物。MS：500.2(MH+)。
实施例12
4-[(S)-3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-1-羟基甲基-丙基]-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
Figure BDA0000045873470000651
类似于实施例2中描述的方法，由(S)-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-2-[7-氧代-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酸甲酯和LiBH4得到标题化合物，79％产率，为白色泡沫状物。MS：472.3(MH+)。
实施例13
(S)-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酸甲酯
Figure BDA0000045873470000652
A)3-[(2-氧代-乙基)-(3-三氟甲氧基-苯基)-氨基]-丙酸叔丁酯
类似于实施例1A至1D中描述的方法，由3-三氟甲氧基-苯基胺得到标题化合物，为橙色油状物。MS：348.2(MH+)。
B)(S)-4-苄基氧基-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚 烷-1-基]-丁酸甲酯
类似于实施例1E至1G中描述的方法，由3-[(2-氧代-乙基)-(3-三氟甲氧基-苯基)-氨基]-丙酸叔丁酯，得到标题化合物，为淡棕色油状物。MS：481.3(MH+)。
C)(S)-4-羟基-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1- 基]-丁酸甲酯
类似于实施例5C中描述的方法，将(S)-4-苄基氧基-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酸甲酯氢化，得到标题化合物，98％产率，为白色泡沫状物。MS：391.1(MH+)。
D)(S)-4-氧代-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1- 基]-丁酸甲酯
类似于实施例1I中描述的方法，由(S)-4-羟基-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酸甲酯得到标题化合物，98％产率，为淡红色油状物。MS：389.1(MH+)。
E)(S)-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲氧基 -苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酸甲酯
类似于实施例1K中描述的方法，由(S)-4-氧代-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酸甲酯和(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-醇盐酸盐(中间体2)得到标题化合物，60％产率，为淡黄色粘稠油状物。MS：500.3(MH+)。
实施例14
4-[(S)-3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-1-羟基甲基-丙基]-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
Figure BDA0000045873470000671
类似于实施例2中描述的方法，由(S)-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酸甲酯和LiBH4得到标题化合物，73％产率，为白色泡沫状物。MS：472.3(MH+)。
实施例15
(R，S)-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酸甲酯
Figure BDA0000045873470000672
A)1-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
将5.00g(43.80mmol)1，4-二氮杂环庚烷-5-酮、16.64g(87.61mmol)3-(三氟甲基苯基)硼酸、11.94g(65.70mmol)乙酸铜(II)和10勺(spoonful)分子筛(0.4nm)的混合物脱气(氩气)并且用在200mL CH2Cl2中的6.93mL(87.61mmol)吡啶处理。在搅拌的4天期间蓝色悬浮液缓慢变为绿色。将混合物过滤并且蒸发。将残留物溶于EtOAc中并且用饱和的NaHCO3水溶液洗涤(4×)并且经Na2SO4干燥。蒸发并且通过快速硅胶柱纯化(正庚烷：EtOAc梯度，然后EtOAc∶MeOH 95∶5)，得到0.997g(9％)标题化合物，为淡棕色固体。MS：258.9(MH+)。
B)(外消旋)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基- 苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酸甲酯
在0℃下，将1.60g(1.94mmol)1-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮的15mL DMF溶液用0.33g(7.44mmol)NaH(55％，分散在油中)处理。在该温度下20分钟后，将悬浮液温至室温并且加入至冷却的(0℃)2.33g(6.50mmol)(外消旋)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-碘-丁酸甲酯(中间体1)的15mL DMF溶液中。将溶液在0℃下搅拌6小时并且用冷的10％KH2PO4水溶液中和并且用Et2O萃取(3×)。将有机相用10％KH2PO4水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发并且通过快速硅胶柱纯化(CH2Cl2∶Et2O4∶1至2∶1)，得到2.06g(68％)标题化合物，为淡黄色油状物。MS：489.2(MH+)
C)(外消旋)-4-溴-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚 烷-1- 基]-丁酸甲酯
在0℃下，将1.03g(2.12mmol)(外消旋)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酸甲酯的6mL CH2Cl2溶液用2.33mL(2.33mmol，1M，在CH2Cl2中)三溴化硼处理并且在该温度下保持2.5小时。将溶液温至室温，冷却(0℃)并且用2.33mL(2.33mmol，1M，在CH2Cl2中)三溴化硼再次处理。在该温度下1小时后，将反应用冷的饱和的NaHCO3水溶液和EtOAc溶液萃取(3×)。将有机相用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并且蒸发，得到1.14g粗品化合物。通过快速硅胶柱纯化(正庚烷∶EtOAc 95∶5，1∶1至EtOAc)，得到0.086g(11％)标题化合物，为淡黄色油状物，MS：437.1(MH+，1Br)和
0.28g(39％)(外消旋)-4-(2-氧代-四氢-呋喃-3-基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，为淡黄色泡沫状物，MS：443.1(MH+)。
D)(R，S)-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基 -苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酸甲酯
将冷的(0℃)0.05g(0.11mmol)(外消旋)-4-溴-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酸甲酯的0.4mL DMA溶液用0.026(0.16mmol)(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-醇盐酸盐(中间体2)、0.19g(0.57mmol)碳酸铯和0.07g(0.46mmol)碘化钠处理。在室温下16小时后，将反应用冷的饱和的NaHCO3水溶液和Et2O(3×)、10％NaCl水溶液萃取，经Na2SO4干燥并且通过快速硅胶柱纯化(CH2Cl2∶MeOH 99∶1至95∶5)，得到0.027g(49％)标题化合物，为淡黄色油状物。MS：484.3(MH+)。
实施例16
4-[(R，S)-3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-1-羟基甲基-丙基]-1-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
Figure BDA0000045873470000691
类似于实施例2中描述的方法，由(R，S)-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酸甲酯和LiBH4得到标题化合物，50％产率，为类白色泡沫状物。MS：456.4(MH+)。
实施例17
(R，S)-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-N，N-二甲基-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酰胺
A)(外消旋)-4-羟基-N，N-二甲基-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二 氮杂环庚烷-1-基]-丁酰胺
将0.26g(0.76mmol)(外消旋)-4-(2-氧代-四氢-呋喃-3-基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮(实施例15C)溶于3mL EtOH中并且用2.71mL(15.19mmol)二甲基胺溶液(5.6M，在EtOH中)处理。将反应在室温下搅拌20小时，蒸发并且用甲苯再次蒸发，得到0.31g(定量)标题化合物，为黄色油状物。MS：388.1(MH+)。
B)(外消旋)-N，N-二甲基-4-氧代-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二 氮杂环庚烷-1-基]-丁酰胺
类似于实施例1D中描述的方法，由(外消旋)-4-羟基-N，N-二甲基-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酰胺得到标题化合物，90％产率，为黄色胶状物。MS：349.2(MH+)。
C)(R，S)-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-N，N-二甲基-2-[7-氧代 -4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酰胺
类似于实施例1E中描述的方法，由(外消旋)-N，N-二甲基-4-氧代-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酰胺和(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-醇盐酸盐(中间体2)得到标题化合物，67％产率，为白色泡沫状物。MS：497.3(MH+)。
实施例18
(R，S)-4-((3S，5S)-3-羟基-5-甲基-哌啶-1-基)-N，N-二甲基-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酰胺
类似于实施例1E中描述的方法，由(外消旋)-N，N-二甲基-4-氧代-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酰胺(实施例17B)和(3S，5S)-5-甲基-哌啶-3-醇；盐酸盐(中间体4)得到标题化合物，60％产率，为类白色泡沫状物。MS：485.3(MH+)。
实施例19
(S)-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-2-[7-氧代-4-(4-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酸甲酯
Figure BDA0000045873470000711
A)3-[(2-氧代-乙基)-(4-三氟甲基-苯基)-氨基]-丙酸叔丁酯
类似于实施例1A至1D中描述的方法，由4-三氟甲基-苯基胺得到标题化合物，为淡黄色固体。MS：332.2(MH+)。
B)(S)-4-苄基氧基-2-[7-氧代-4-(4-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷 -1-基]-丁酸甲酯
类似于实施例1E至1G中描述的方法，由3-[(2-氧代-乙基)-(4-三氟甲基-苯基)-氨基]-丙酸叔丁酯，得到标题化合物，为白色油状物。MS：465.2(MH+)。
C)(S)-4-羟基-2-[7-氧代-4-(4-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]- 丁酸甲酯
类似于实施例5C中描述的方法，将(S)-4-苄基氧基-2-[7-氧代-4-(4-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酸甲酯氢化，得到标题化合物，94％产率，为白色泡沫状物。MS：375.2(MH+)。
D)(S)-4-氧代-2-[7-氧代-4-(4-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]- 丁酸甲酯
类似于实施例1I中描述的方法，由(S)-4-羟基-2-[7-氧代-4-(4-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酸甲酯得到标题化合物，定量产率，为黄色油状物。MS：373.1(MH+)。
E)(S)-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-2-[7-氧代-4-(4-三氟甲基- 苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酸甲酯
类似于实施例1K中描述的方法，由(S)-4-氧代-2-[7-氧代-4-(4-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酸甲酯和(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-醇盐酸盐(中间体2)得到标题化合物，75％产率，为淡黄色泡沫状物。MS：484.4(MH+)。
实施例20
4-[(S)-3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-1-羟基甲基-丙基]-1-(4-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
Figure BDA0000045873470000721
类似于实施例2中描述的方法，由(S)-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-2-[7-氧代-4-(4-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酸甲酯和LiBH4得到标题化合物，75％产率，为白色泡沫状物。MS：456.3(MH+)。
实施例21
(R)-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-N，N-二甲基-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酰胺
A)(R)-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基- 苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酸锂
在0℃下，将0.22g(0.45mmol)(R)-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酸甲酯(实施例8)的1.26mL THF/MeOH(1∶1)溶液用0.45mL(0.45mmol)1M LiOH水溶液处理，并且在该温度下保持13/4小时。将反应蒸发，溶于CH3CN中并且再次蒸发(3×)，得到0.21g(97％)标题化合物，为淡黄色粉末。MS：468.1(M-H-)。
B)(R)-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-N，N-二甲基-2-[7-氧代 -4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酰胺
在室温下，将0.105g(0.22mmol)(R)-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酸锂溶于1.2mL DMF中，然后加入0.020g(0.24mmol)二甲基胺盐酸盐、0.123mL(0.88mmol)三乙胺并且在0℃下加入0.095g(0.24mmol)HATU。将溶液搅拌过夜并且温至室温。将反应倾倒至饱和的NaHCO3水溶液中，然后用EtOAc萃取(3次)。将有机相用饱和的NaHCO3水溶液和10％NaCl溶液洗涤。将合并的有机相经Na2SO4干燥并且将溶剂真空除去。将粗产物通过快速色谱纯化(20g胺-二氧化硅，AcOEt/正庚烷9∶1)，得到0.095g(87％)标题化合物，为白色泡沫状物。MS：497.3(MH+)。
实施例22
(S)-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-N，N-二甲基-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酰胺
A)(S)-4-羟基-N，N-二甲基-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂 环庚烷-1-基]-丁酰胺
类似于实施例17A中描述的方法，由4-((S)-2-氧代-四氢-呋喃-3-基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮(实施例7)和二甲基胺(5.6M，在EtOH中)得到标题化合物，定量产率，为黄色油状物。MS：388.1(MH+)。
B)(S)-N，N-二甲基-4-氧代-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂 环庚烷-1-基]-丁酰胺
类似于实施例1I中描述的方法，由(S)-4-羟基-N，N-二甲基-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酰胺得到标题化合物，99％产率，为黄色油状物。MS：386.1(MH+)。
C)(S)-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-N，N-二甲基-2-[7-氧代 -4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酰胺
类似于实施例1K中描述的方法，由(S)-N，N-二甲基-4-氧代-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酰胺和(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-醇盐酸盐(中间体2)得到标题化合物，57％产率，为白色泡沫状物。MS：497.3(MH+)。
实施例23
4-[(S)-3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-1-甲氧基甲基-丙基]-1-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
Figure BDA0000045873470000741
A)4-((S)-3-苄基氧基-1-羟基甲基-丙基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮 杂环庚烷-5-酮
类似于实施例2中描述的方法，由(S)-4-苄基氧基-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酸甲酯(实施例5B)和LiBH4得到标题化合物，94％产率，为淡黄色油状物。MS：437.2(MH+)。
B)4-((S)-3-苄基氧基-1-甲氧基甲基-丙基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二 氮杂环庚烷-5-酮
将0.40g(0.92mmol)以上制备的4-((S)-3-苄基氧基-1-羟基甲基-丙基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮和0.29mL(4.58mmol)碘甲烷溶于1.6mL DMF中。冷却(0℃)后，加入0.048g(1.10mmol)NaH(55％，分散在油中)。将反应在该温度下搅拌3小时，然后倾倒至碎冰/10％KHSO4水溶液中并且用Et2O萃取(3×)。将有机层用10％KHSO4水溶液和10％NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发并且通过快速硅胶柱纯化(正庚烷∶EtOAc 1∶1)，得到0.42g(定量)标题化合物，为淡黄色油状物。MS：451.2(MH+，1Cl)。
C)4-((S)-3-羟基-1-甲氧基甲基-丙基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂 环庚烷-5-酮
类似于实施例5C中描述的方法，将4-((S)-3-苄基氧基-1-甲氧基甲基-丙基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮氢化，得到标题化合物，92％产率，为类白色胶状物。MS：361.1(MH+)。
D)(S)-4-甲氧基-3-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1- 基]-丁醛
类似于实施例1I中描述的方法，由4-((S)-3-羟基-1-甲氧基甲基-丙基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮得到标题化合物，91％产率，为淡黄色油状物。MS：359.2(MH+)。
E)4-[(S)-3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-1-甲氧基甲基-丙 基]-1-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
类似于实施例1K中描述的方法，由(S)-4-甲氧基-3-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁醛和(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-醇盐酸盐(中间体2)得到标题化合物，58％产率，为淡黄色泡沫状物。MS：470.2(MH+)。
实施例24
4-[(S)-3-((3S，5S)-3-羟基-5-甲基-哌啶-1-基)-1-甲氧基甲基-丙基]-1-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
Figure BDA0000045873470000751
类似于实施例1K中描述的方法，由(S)-4-甲氧基-3-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁醛(实施例23D)和(3S，5S)-5-甲基-哌啶-3-醇盐酸盐(中间体4)得到标题化合物，63％产率，为淡黄色胶状物。MS：458.3(MH+)。
实施例25
(外消旋)-5-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-戊酸二甲基酰胺
Figure BDA0000045873470000761
A)(外消旋)-5-溴-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1- 基]-戊酸二甲基酰胺
类似于实施例15B中描述的方法，由1-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮(实施例15A)和(外消旋)-2，5-二溴-N，N-二甲基-戊酰胺(中间体9)得到标题化合物，73％产率，为淡黄色油状物。MS：466.2(1Br，MH+)。
B)(外消旋)-5-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯 基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-戊酸二甲基酰胺
将107mg(0.23mmol)(外消旋)-5-溴-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-戊酸二甲基酰胺的4mL CH3CN溶液用115mg(0.28mmol)4-甲基-哌啶-4-醇(中间体8)和63mg(0.46mmol)碳酸钾处理。在室温下16小时后，将反应混合物用AcOEt稀释并且将白色固体过滤。将滤液蒸发并且通过胺-硅胶柱进行色谱(AcOEt∶MeOH 19∶1)，得到40mg(35％)标题化合物，为黄色油状物。MS：499.2(MH+)。
实施例26
(R，S)-5-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-戊酸甲酯
Figure BDA0000045873470000762
A)(外消旋)-5-溴-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1- 基]-戊酸甲酯
类似于实施例15B中描述的方法，由1-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮(实施例15A)和(外消旋)-2，5-二溴-戊酸甲酯得到标题化合物，97％产率，为黄色油状物。MS：453.1(1Br，MH+)。
B)(R，S)-5-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基 -苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-戊酸甲酯
类似于实施例25B中描述的方法，由(外消旋)-5-溴-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-戊酸甲酯和(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-醇盐酸盐(中间体2)得到标题化合物，82％产率，为淡黄色油状物。MS：498.0(MH+)。
实施例27
4-[(R，S)-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-1-羟基甲基-丁基]-1-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
Figure BDA0000045873470000771
类似于实施例2中描述的方法，将(R，S)-5-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-戊酸甲酯(实施例26)用LiBH4处理，得到标题化合物，73％产率，为白色泡沫状物。MS：470.2(MH+)。
实施例28
4-[(R，S)-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-1-甲氧基甲基-丁基]-1-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
Figure BDA0000045873470000781
类似于实施例23B中描述的方法，将4-[(R，S)-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-1-羟基甲基-丁基]-1-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮(实施例27)用碘甲烷和NaH处理，得到标题化合物，21％产率，为无色油状物。MS：484.4(MH+)。
实施例29
(外消旋)-5-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-戊酸甲酯
类似于实施例25B中描述的方法，由(外消旋)-5-溴-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-戊酸甲酯(实施例26A)和4-甲基-哌啶-4-醇(中间体8)得到标题化合物，73％产率，为无色油状物。MS：486.3(MH+)。
实施例30
(外消旋)-4-[1-羟基甲基-4-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-丁基]-1-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
Figure BDA0000045873470000783
类似于实施例2中描述的方法，将(外消旋)-5-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-戊酸甲酯用SBH还原，得到标题化合物，98％产率，为白色泡沫状物。MS：458.3(MH+)。
实施例31
(外消旋)-4-[4-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-1-甲氧基甲基-丁基]-1-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
Figure BDA0000045873470000791
类似于实施例23B中描述的方法，将(外消旋)-4-[1-羟基甲基-4-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-丁基]-1-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮用碘甲烷和NaH处理，得到标题化合物，25％产率，为无色油状物。MS：472.4(MH+)。
实施例32
4-[(R，S)-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-1-羟基甲基-丁基]-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
A)1-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
类似于实施例15A中描述的方法，由1，4-二氮杂环庚烷-5-酮和3-(三氟甲氧基苯基)硼酸得到标题化合物，17％产率，为白色固体。MS：275.0(MH+)。
B)(外消旋)-5-溴-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷 -1-基]-戊酸甲酯
类似于实施例15B中描述的方法，由1-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮和(外消旋)-2，5-二溴-戊酸甲酯得到标题化合物，92％产率，为无色油状物。MS：469.1(1Br，MH+)。
C)(R，S)-5-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲氧 基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-戊酸甲酯
类似于实施例25B中描述的方法，由(外消旋)-5-溴-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-戊酸甲酯和(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-醇盐酸盐(中间体2)得到标题化合物，52％产率，为淡黄色油状物。MS：514.3(MH+)。
D)4-[(R，S)-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-1-羟基甲基-丁 基]-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
类似于实施例2中描述的方法，将(R，S)-5-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-戊酸甲酯用LiBH4处理，得到标题化合物，92％产率，为白色泡沫状物。MS：486.3(MH+)。
实施例33
4-(3-哌啶-1-基-丙基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
Figure BDA0000045873470000801
A)5-氧代-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，将8.52g(39.75mmol)5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的200mL DMA溶液分小批用2.60g(59.62mmol)NaH(55％，分散在油中)处理。将反应在该温度下搅拌1小时，然后将在200mL甲苯中的游离1-(3-氯丙基)哌啶滴加至[将49.62g(250.42mmol，6.3当量)1-(3-氯丙基)哌啶盐酸盐溶于262mL 1M 1N NaOH水溶液中并且用甲苯(200mL)萃取。将有机相经Na2SO4干燥]中。将反应温至室温并且搅拌过夜。在50℃下2小时并且冷却至室温后，将反应用水(50mL)中和，蒸发，然后溶于饱和的NaHCO3水溶液/Et2O中。用Et2O反萃取后，将有机相干燥(Na2SO4)，蒸发并且在戊烷中结晶，得到12.08g(90％)标题化合物，为白色晶体。MS：340.2(MH+)。
B)4-(3-哌啶-1-基-丙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
将7.3g(21.50mmol)5-氧代-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的140mL CH2Cl2溶液冷却至0℃并且用54mL(215mmol)HCl溶液(4M二
Figure BDA0000045873470000811
烷)处理，然后温至室温。3小时后，加入40mL MeOH以溶解沉淀并且继续搅拌过夜。将溶液蒸发，溶于饱和的NaHCO3水溶液中，将水蒸发并且将固体在CH2Cl2∶MeOH 9∶1中萃取。浓缩，得到标题化合物5.0g(97％)，为黄色油状物。MS：240.1(MH+)。
C)4-(3-哌啶-1-基-丙基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
在110℃下，将0.02g(0.10mmol)4-(3-哌啶-1-基-丙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮、3-碘三氟甲苯0.03g(0.12mmol)、Pd(OAc)20.01g(0.05mmol)、外消旋-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘0.03g(0.05mmol)、碳酸铯0.16g(0.5mmol)在甲苯(1mL)中的悬浮液加热24小时。然后将反应过滤，浓缩并且将残留物通过制备HPLC纯化，得到标题化合物0.1g(26％)，为胶状物。MS：384.2(MH+)。
实施例34
4-[3-(4-羟基-4-苯基-哌啶-1-基)-丙基]-1-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
Figure BDA0000045873470000812
A)1-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
在Pd(OAc)20.1g(0.5mmol)和外消旋-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(0.3g，0.5mmol)的甲苯∶二
Figure BDA0000045873470000813
烷(2∶130mL)溶液中加入1，4-二氮杂环庚烷-5-酮1.0g(9.0mmol)、3-碘三氟甲苯2.9g(11mmol)和碳酸铯14.3g(44mmol)并且将混合物加热至100℃达16小时。然后将反应过滤并且浓缩。将残留物通过快速柱色谱纯化(EtOAc→EtOAc∶MeOH 9∶1)，得到标题化合物0.29g(12％)，为淡棕色固体。MS：259.4(MH+)。
B)4-丁-3-烯基-1-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
在1-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮0.29g(1mmol)和4-溴丁-1-烯0.3g(2mmol)的DMF(2mL)溶液中加入NaH 0.1g(2mmol，55％，分散在油中)并且将混合物搅拌6小时。然后将反应倾倒入水中并且用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)并且浓缩。通过快速柱色谱纯化(EtOAc/正庚烷1∶1)，得到标题化合物0.09g(25％)，为黄色胶状物。MS：313.2(MH+)。
C)3-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丙醛
在4-丁-3-烯基-1-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮0.09g(0.03mmol)的tBuOH∶水(2mL 1∶1)溶液中加入锇酸钾二水合物0.001g(0.001mmol)和高碘酸钠0.13g(0.1mmol)。将混合物搅拌1小时，然后用CH2Cl2萃取，干燥(Na2SO4)并且浓缩。通过快速柱色谱纯化(EtOAc∶正庚烷1∶1→1∶0)，得到标题化合物0.06g(64％)，为棕色胶状物。MS：315.2(MH+)。
D)4-[3-(4-羟基-4-苯基-哌啶-1-基)-丙基]-1-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二 氮杂环庚烷-5-酮
在3-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丙醛0.016g(0.05mmol)和4-苯基-哌啶-4-醇0.018g(0.10mmol)的DCE/EtOH 1∶1(0.5mL)溶液中加入吡啶-硼烷络合物(25μL 8M吡啶溶液，0.2mmol)和AcOH(25μL，0.4mmol)并且将混合物搅拌16小时。然后将混合物蒸发至干燥并且通过制备HPLC纯化，得到标题化合物0.01g(44％)，为白色固体。MS：476.2(MH+)。
实施例35
4-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙基]-1-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
标题化合物类似于实施例34D，由3-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丙醛(实施例34C)和4-氟哌啶制备。MS：402.2(MH+)。
实施例36
1-(3，4-二氯-苯基)-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
Figure BDA0000045873470000832
标题化合物类似于实施例33，由4-(3-哌啶-1-基-丙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮(实施例33B)和1，2-二氯-4-碘-苯制备。MS：384.4(MH+，2Cl)。
实施例37
4-(3-哌啶-1-基-丙基)-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
标题化合物类似于实施例33，由4-(3-哌啶-1-基-丙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮(实施例33B)和1-碘-3-三氟甲氧基-苯制备。MS：400.2(MH+)。
实施例38
4-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
Figure BDA0000045873470000834
A)4-[2-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-乙基]-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1- 甲酸叔丁酯
在冷的(0℃)5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯5.9g(28mmol)和4-溴-N-甲氧基-N-甲基-丁酰胺5.4g(28mmol)的DMF(220mL)溶液中加入NaH 1.3g(30mmol，55％，分散在油中)，使混合物达到室温并且将混合物进一步搅拌2小时。然后将反应浓缩，将残留物重新溶于EtOAc中并且用10％KHSO4水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩，得到标题化合物9.1g(定量)，为白色泡沫状物。MS：330.3(MH+)。
B)5-氧代-4-(3-氧代-丙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
在冷的(-78℃)4-[2-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-乙基]-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯3g(9mmol)溶液中滴加氢化锂铝溶液9.1mL(9mmol，1M THF溶液)。将混合物通过加入丙酮，然后加入AcOH猝灭。使反应达到室温，然后加入水和10％KHSO4水溶液并且将混合物用TBME重复萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩。通过快速柱色谱纯化(EtOAc∶MeOH 19∶1)，得到标题化合物1.5g(61％)，为无色油状物。MS：271.5(MH+)。
C)4-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-[1，4]二氮杂环庚烷-5- 酮
在(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-醇盐酸盐(中间体2)0.16g(1mmol)的CH2Cl2(5mL)悬浮液中加入Et3N 0.14mL(1mmol)和AcOH 0.11mL(2mmol)，然后加入5-氧代-4-(3-氧代-丙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯0.34g(1mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液，最后加入三乙酰氧基硼氢化钠0.25g(1mmol)。将混合物搅拌1小时，然后加入饱和的NaHCO3水溶液，将反应用CH2Cl2萃取，干燥(Na2SO4)并且浓缩。将残留物溶于1M HCl的二烷溶液(10mL)中，搅拌10分钟，然后将溶剂蒸发。然后将残留物溶于饱和的NaHCO3水溶液中，将水通过蒸发除去，并且将固体用CH2Cl2∶MeOH(9∶1)萃取。浓缩得到标题化合物0.2g(71％)，为黄色油状物。MS：282.1(MH+)。
D)4-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-1-(3-三氟甲氧基-苯 基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
标题化合物类似于实施例33，由4-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮和1-碘-3-三氟甲氧基-苯制备。MS：442.3(MH+)。
实施例39
(R)-2-甲基-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
Figure BDA0000045873470000851
A)((R)-2-氨基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
将2.0g(14mmol)(R)-丙-1，2-二胺二盐酸盐装入反应器中，然后加入MeOH/H2O(4/110mL)。在产生的溶液中一次性加入3.8g(17mmol)二碳酸二叔丁酯溶于MeOH(2mL)中的溶液。将反应冷却至5℃。历经2小时滴加4.4mL (18mmol)4M NaOH水溶液。将反应温至室温。17小时后，将有机溶剂减压除去。加入25mL EtOAc和25mL水。用1M HCl水溶液(约2mL)将水相调节至pH 2-3。将水相分离并且用25mL EtOAc洗涤。将有机相合并并且加入水(25mL)。将pH调节至pH 2-3(用0.5mL 1MHCl水溶液)，将有机相分离并且弃去。将水相合并，通过加入约2mLNaOH 32％水溶液调节至pH 14并且用50mL CH2Cl2萃取2次。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤并且减压浓缩，得到1.6g标题产物，为无色油状物(67％产率，97％区域选择性，GC)。MS：175.2(MH+)。
B)3-[苄基氧基羰基-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基-乙基)-氨基]-丙 酸甲酯
在夹套反应器中，将72g(413mmol)((R)-2-氨基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯溶于MeOH(350mL)中。历经10分钟加入40mL(438mmol)丙烯酸甲酯的MeOH(50mL)溶液。在室温下反应15小时后，一次性加入108g(413mmol)N-苄基氧基羰基氧基-琥珀酰亚胺。18小时后，将反应混合物减压浓缩，得到黄色油状物(约270g)。将油状物重新溶于300mL MeOH中并且减压浓缩(45℃/160-200mbar)直至恒重，得到219g粗标题产物，为黄色油状物，将其直接用于下面的步骤。
C)(R)-2-甲基-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸苄酯
将110g粗3-[苄基氧基羰基-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基-乙基)-氨基]-丙酸甲酯溶于EtOAc(500mL)中并且用0.1M HCl水溶液(200mL)萃取2次，用水(200mL)和半饱和的NaCl水溶液(200mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并且减压浓缩，得到88g无色粘稠油状物(78％HPLC，含约10％w/w AcOEt)，将其溶于MeOH(100mL)中。将该溶液加入至甲醇盐酸溶液(通过将50mL乙酰氯加入至300mL MeOH中制备-引起强烈放热)中。搅拌5小时后，将反应混合物减压浓缩并且重新溶于MeOH(300mL)中。将溶液减压浓缩并且重新溶于MeOH(350mL)中。历经15-20分钟加入30％在MeOH中的NaOMe(143mL)。反应30分钟后，加入AcOH(27mL)。将白色悬浮液搅拌过夜(停止点)并且过滤。将反应器用MeOH(100mL)洗涤。将滤液减压浓缩并且将产生的油状物溶于乙酸乙酯(300mL)中。将溶液用水(200mL)、NaHCO3水溶液(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并且减压浓缩，得到51g粗产物，为油状物。将产物在EtOAc/庚烷(400mLAcOEt/150mL正庚烷)中结晶，得到29g标题产物，为白色粉末。MS：262.9(MH+)。
D)(R)-2-甲基-5-氧代-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸 苄酯
标题化合物可以类似于实施例33A，由(R)-2-甲基-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸苄酯和1-(3-氯丙基)哌啶制备。MS：388.3(MH+)。
E)(R)-2-甲基-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
将(R)-2-甲基-5-氧代-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸苄酯1.0g(3mmol)的MeOH(20mL)溶液与10％在活性炭上的钯在氢气气氛下搅拌1小时。过滤并且浓缩，得到标题化合物0.6g(83％)，为无色油状物。MS：254.2(MH+)。
F)(R)-2-甲基-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂 环庚烷-5-酮
标题化合物类似于实施例33，由(R)-2-甲基-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮和碘三氟甲苯制备。MS：398.3(MH+)。
实施例40
(R)-2-甲基-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
Figure BDA0000045873470000871
标题化合物类似于实施例33，由(R)-2-甲基-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮(实施例39E)和1-碘-3-三氟甲氧基-苯制备。MS：414.4(MH+)。
实施例41
3-甲基-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000045873470000872
A)(3-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙腈
将3-(三氟甲氧基)苯胺(1.00g，5.64mmol)、溴乙腈(745mg，6.21mmol)、碘化钠(1.86g，12.4mmol)和碳酸钠(858mg，6.21mmol)在CH3CN(15mL)中的混合物在回流下加热18小时，然后在水和EtOAc之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。进行色谱(SiO2；庚烷/EtOAc梯度)，得到标题化合物(904mg，74％)。棕色液体，MS：215.2(M+H)+
B)N 1 -(3-三氟甲氧基-苯基)-乙-1，2-二胺
在0℃下，将硼烷-四氢呋喃络合物溶液(1M，在THF中，3.6mL，3.6mmol)滴加至(3-三氟甲氧基-苯基氨基)-CH3CN(290mg，1.34mmol)的THF(20mL)溶液中，1小时后，除去冰浴并且将溶液在回流下加热4小时。冷却后，加入EtOH(2mL)和6M HCl水溶液(1mL)，并且将反应混合物真空浓缩。将残留物在半饱和的NaHCO3水溶液和TBME之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。进行色谱(IST
Figure BDA0000045873470000881
Flash NH2；EtOAc/MeOH 95∶5)，得到标题化合物(222mg，75％)。无色油状物，MS：221.2(M+H)+。
C)2-氯-N-[2-(3-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-丙酰胺
在-30℃下，将2-氯丙酸(103mg，0.95mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液滴加至N1-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙-1，2-二胺(210mg，0.95mmol)和N，N’-二环己基碳二亚胺(226mg，1.10mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中，1小时后，通过过滤将不溶性物质除去并且将滤液蒸发。进行色谱(SiO2；庚烷/EtOAc 3∶2)，得到标题化合物(272mg，92％)。无色油状物，MS：309.3(M-H)-。
D)3-甲基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-2-酮
将碘化钠(64mg，0.43mmol)和NaHCO3(86mg，1.03mmol)加入至2-氯-N-[2-(3-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-丙酰胺(266mg，0.86mmol)的丙酮(20mL)溶液中。将反应混合物在回流下加热72小时，然后蒸发。将残留物在EtOAc和水之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。进行色谱(SiO2；庚烷/EtOAc梯度)，得到标题化合物(156mg，66％)。黄色油状物，MS：275.1(M+H)+。
E)3-甲基-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-2-酮
在室温下，将NaH(55％，分散在矿物油中，36mg，0.82mmol)分批加入至3-甲基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-2-酮(150mg，0.55mmol)的DMA(3mL)溶液中，1小时后，加入1-(3-氯丙基)-哌啶的甲苯溶液[由商购可获得的1-(3-氯丙基)-哌啶盐酸盐(542mg，2.74mmol)通过在甲苯(4mL)和1M氢氧化钠水溶液(4mL)之间分配并且将有机层用MgSO4干燥而制备]。将反应混合物在75℃下加热1小时，然后在饱和的NaHCO3水溶液和CH2Cl2之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。进行色谱(IST
Figure BDA0000045873470000882
Flash NH2；EtOAc)，得到标题化合物(184mg，84％)。淡黄色油状物，MS：400.3(M+H)+。
实施例42和43
(S)-3-甲基-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-2-酮和(R)-3-甲基-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000045873470000891
将外消旋体3-甲基-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-2-酮(实施例42；130mg，0.33mmol)通过制备HPLC在
Figure BDA0000045873470000892
AD柱上应用庚烷/EtOH 85∶15作为洗脱剂分离。得到(S)-3-甲基-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-2-酮(49mg，38％；淡黄色油状物，MS：400.2(M+H)+)和(R)-3-甲基-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-2-酮(46mg，35％；淡黄色油状物，MS：400.2(M+H)+)。
实施例44
1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000045873470000893
A)N-甲氧基-N-甲基-3-[3-甲基-2-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1- 基]-丙酰胺
在0℃下，将NaH(55％，分散在矿物油中，24mg，0.56mmol)加入至3-甲基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-2-酮(实施例41D；127mg，0.46mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中，5分钟后，加入3-溴-N-甲氧基-N-甲基-丙酰胺(专利申请US 2007249589；100mg，0.51mmol)溶液。30分钟后，除去冰浴并且历经1小时使反应混合物达到室温，然后在EtOAc和10％KHSO4水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发，得到标题化合物(189mg)，将其直接用于下面的步骤。淡黄色油状物，MS：390.3(M+H)+。
B)3-[3-甲基-2-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙醛
在-30℃下，将氢化锂铝溶液(1M，在THF中(0.46mL，0.46mmol))滴加至N-甲氧基-N-甲基-3-[3-甲基-2-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺(180mg，0.46mmol)的THF(10mL)溶液中。将反应混合物冷却至-75℃，然后滴加入丙酮(0.59g，10mmol)和AcOH(44mg，0.93mmol)。然后将反应混合物在TBME和1M KHSO4水溶液之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发，得到标题化合物(122mg，80％)。淡黄色油状物，MS：331.1(M+H)+。
C)1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-4-(3-三氟甲氧 基-苯基)-哌嗪-2-酮
在3-[3-甲基-2-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙醛(117mg，0.35mmol)的EtOH(1.6mL)和CH2Cl2(1.6mL)溶液中加入(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-醇盐酸盐(中间体2；70mg，0.43mmol)、三乙胺(43mg，0.43mmol)、硼烷吡啶络合物溶液(8M，在吡啶中，0.093mL，0.74mmol)，1小时后，将反应混合物在CH2Cl2和饱和的NaHCO3水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。进行色谱(SiO2；CH2Cl2，然后CH2Cl2/MeOH 4∶1)，得到标题化合物(90mg，58％)。淡黄色油状物，MS：442.3(M+H)+。
实施例45和46
(S)-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-2-酮和(R)-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000045873470000901
将差向异构体混合物1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-2-酮(实施例44；85mg，0.19mmol)通过制备HPLC在
Figure BDA0000045873470000911
AD柱上应用庚烷/EtOH 75∶25作为洗脱剂分离。得到(S)-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-2-酮(27mg，32％；淡黄色油状物，MS：442.4(M+H)+)和(R)-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-2-酮(26mg，31％；淡黄色油状物，MS：442.3(M+H)+)。
实施例47
4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-2-[3-甲基-2-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁酸甲酯
Figure BDA0000045873470000912
A)4-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-2-[3-甲基-2-氧代-4-(3-三氟甲氧基- 苯基)-哌嗪-1-基]-丁酸甲酯
标题化合物类似于实施例15B，由3-甲基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-2-酮(实施例41D)和4-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-2-甲磺酰基氧基-丁酸甲酯(中间体10)制备。黄色油状物，MS：629.4(M+H)+。
B)4-羟基-2-[3-甲基-2-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁酸甲 酯
在0℃下，将三氯化硼溶液(1M，在CH2Cl2中，1.33mL，1.33mmol)加入至4-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-2-[3-甲基-2-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁酸甲酯(430mg，0.68mmol)的CH2Cl2(6mL)溶液中，然后除去冰浴并且将溶液搅拌18小时。然后加入另外部分的三氯化硼溶液(1M，在CH2Cl2中，0.70mL，0.70mmol)，6小时后，将反应混合物在CH2Cl2和饱和的NaHCO3水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。进行色谱(SiO2；庚烷/EtOAc 4∶1)，得到标题化合物(131mg，42％)，其包含15％内酯化的副产物，3-甲基-1-(2-氧代-四氢-呋喃-3-基)-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-2-酮。淡黄色油状物，MS：391.1(M+H)+。
C)2-[3-甲基-2-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-丁酸甲 酯
标题化合物类似于实施例1D，由4-羟基-2-[3-甲基-2-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁酸甲酯制备。无色油状物，MS：389.1(M+H)+。
D)4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-2-[3-甲基-2-氧代-4-(3-三氟甲 氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁酸甲酯
标题化合物类似于实施例44C，由2-[3-甲基-2-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-丁酸甲酯和(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-醇盐酸盐(中间体2)制备。无色油状物，MS：500.2(M+H)+。
实施例48和49
4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-2-[3-甲基-2-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁酸和1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-1-羟基甲基-丙基]-3-甲基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000045873470000921
在室温下，将硼氢化钠(11mg，0.28mmol)加入至4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-2-[3-甲基-2-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁酸甲酯(70mg，0.14mmol)的EtOH(2mL)溶液中，16分钟后，加入另外部分的硼氢化钠(11mg，0.28mmol)。24小时后，加入另外部分的硼氢化钠(30mg，0.80mmol)并且将反应混合物在60℃下加热6小时。冷却后，将10％KHSO4水溶液和CH2Cl2加入至反应混合物中，将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。进行色谱(SiO2；CH2Cl2/MeOH 4∶1，然后CH2Cl2/MeOH/25％氨水溶液80∶20∶1)，得到4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-2-[3-甲基-2-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁酸(41mg，60％；淡黄色固体，MS：484.2(M-H)-)和1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-1-羟基甲基-丙基]-3-甲基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-2-酮(22mg，33％；无色油状物，MS：472.2(M+H)+)。
实施例50
4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-N，N-二甲基-2-[3-甲基-2-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁酰胺
Figure BDA0000045873470000931
在4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-2-[3-甲基-2-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁酸(实施例48；40mg，82μmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液中加入二甲基胺盐酸盐(10mg，0.12mmol)、三乙胺(33mg，0.33mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(38mg，99μmol)，1小时后，将反应混合物在EtOAc和饱和的NaHCO3水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。进行色谱(IST
Figure BDA0000045873470000932
Flash NH2；EtOAc)，得到标题化合物(30mg，71％)。无色油状物，MS：513.5(M+H)+。
实施例51
3-甲基-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000045873470000933
A)(3-三氟甲基-苯基氨基)-乙腈
标题化合物类似于实施例41A，由3-(三氟甲基)苯胺和溴乙腈制备。黄色油状物，MS：199.1(M-H)-。
B)N 1 -(3-三氟甲基-苯基)-乙-1，2-二胺
标题化合物类似于实施例41B，由(3-三氟甲基-苯基氨基)-乙腈制备。淡黄色油状物，MS：205.1(M+H)+。
C)2-氯-N-[2-(3-三氟甲基-苯基氨基)-乙基]-丙酰胺
标题化合物类似于实施例41C，由2-氯丙酸和N1-(3-三氟甲基-苯基)-乙-1，2-二胺制备。淡黄色油状物，MS：295.1(M+H)+。
D)3-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-2-酮
标题化合物类似于实施例41D，由2-氯-N-[2-(3-三氟甲基-苯基氨基)-乙基]-丙酰胺制备。黄色固体，MS：259.0(M+H)+。
E)3-甲基-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-2-酮
标题化合物类似于实施例41E，由3-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-2-酮和1-(3-氯丙基)-哌啶制备。淡黄色油状物，MS：384.3(M+H)+。
实施例52和53
(S)-3-甲基-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-2-酮和(R)-3-甲基-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-2-酮
将外消旋体3-甲基-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-2-酮(实施例51；100mg，0.26mmol)通过制备HPLC在
Figure BDA0000045873470000942
AD柱上应用庚烷/EtOH 80∶20作为洗脱剂分离。得到(S)-3-甲基-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-2-酮(将其进一步通过色谱应用IST
Figure BDA0000045873470000943
Flash NH2和EtOAc作为洗脱剂纯化，得到27mg，27％；无色油状物，MS：384.3(M+H)+)和(R)-3-甲基-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-2-酮(33mg，33％；淡黄色油状物，MS：384.2(M+H)+)。
实施例54
4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-2-[3-甲基-2-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁酸甲酯
Figure BDA0000045873470000951
标题化合物类似于实施例47的步骤B-D制备。从而在步骤B中将4-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-2-[3-甲基-2-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁酸甲酯(实施例56A)脱保护，得到4-羟基-2-[3-甲基-2-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁酸甲酯。在步骤C中将其氧化为2-[3-甲基-2-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-丁酸甲酯，在步骤D中将其与(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-醇盐酸盐(中间体2)反应。黄色油状物，MS：484.4(M+H)+。
实施例55
1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-1-羟基甲基-丙基]-3-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000045873470000952
在室温下，将硼氢化钠(63mg，1.7mmol)加入至4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-2-[3-甲基-2-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁酸甲酯(实施例54；80mg，0.17mmol)的EtOH(2mL)溶液中。将反应混合物在回流下加热2小时，冷却后，在CH2Cl2和10％KHSO4水溶液之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。进行色谱(IST
Figure BDA0000045873470000961
Flash NH2；EtOAc/MeOH 19∶1)，得到标题化合物(42mg，56％)。无色油状物，MS：456.3(M+H)+。
实施例56
1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-1-甲氧基甲基-丙基]-3-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000045873470000962
A)4-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-2-[3-甲基-2-氧代-4-(3-三氟甲基-苯 基)-哌嗪-1-基]-丁酸甲酯
标题化合物类似于实施例47A，由3-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-2-酮(实施例51D)和4-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-2-甲磺酰基氧基-丁酸甲酯(中间体10)制备。黄色油状物，MS：613.2(M+H)+。
B)1-[3-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-1-羟基甲基-丙基]-3-甲基-4-(3-三 氟甲基-苯基)-哌嗪-2-酮
在室温下，将硼氢化钠(59mg，1.6mmol)加入至4-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-2-[3-甲基-2-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁酸甲酯(480mg，0.78mmol)的EtOH(7mL)溶液中，20小时后，将反应混合物在10％KHSO4水溶液和CH2Cl2之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。进行色谱(SiO2；庚烷/EtOAc 4∶1)，得到标题化合物(224mg，49％)。淡黄色油状物，MS：585.4(M+H)+。
C)1-[3-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-1-甲氧基甲基-丙基]-3-甲 基-4-(3- 三氟甲基-苯基)-哌嗪-2-酮
在0℃下，将NaH(55％，分散在矿物油中，20mg，0.45mmol)加入至1-[3-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-1-羟基甲基-丙基]-3-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-2-酮(224mg，0.38mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3.5mL)溶液中，5分钟后，加入碘甲烷(54mg，0.45mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液，3小时后，将反应混合物在EtOAc和饱和的NaHCO3水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。进行色谱(SiO2；庚烷/EtOAc 19∶1)，得到标题化合物(139mg，61％)。淡黄色油状物，MS：599.3(M+H)+。
D)1-(3-羟基-1-甲氧基甲基-丙基)-3-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-2- 酮
在0℃下，在1-[3-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-1-甲氧基甲基-丙基]-3-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-2-酮(139mg，0.23mmol)的THF(3mL)溶液中加入四丁基氟化铵溶液(1M，在THF中，0.28mL，0.28mmol)，2小时后，将反应混合物在饱和的NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。进行色谱(SiO2；EtOAc/MeOH 19∶1)，得到标题化合物(44mg，52％)，为无色油状物。
E)4-甲氧基-3-[3-甲基-2-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁醛
标题化合物类似于实施例1D，由1-(3-羟基-1-甲氧基甲基-丙基)-3-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-2-酮制备。黄色油状物，MS：359.2(M+H)+。
F)1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-1-甲氧基甲基-丙基]-3-甲基 -4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-2-酮
标题化合物类似于实施例44C，由4-甲氧基-3-[3-甲基-2-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁醛和(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-醇盐酸盐(中间体2)制备。淡黄色油状物，MS：470.4(M+H)+。
实施例57
1-(4-苄基-吗啉-2-基甲基)-3-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-2-酮
标题化合物类似于实施例41E，由3-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-2-酮(实施例51D)和4-苄基-2-(氯甲基)吗啉制备。黄色油状物，MS：448.2(M+H)+。
实施例58
3-甲基-1-(1-甲基-哌啶-3-基甲基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000045873470000981
标题化合物类似于实施例41E，由3-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-2-酮(实施例51D)和3-氯甲基-1-甲基哌啶制备。黄色油状物，MS：370.2(M+H)+。
实施例59
(S)-2-[4-(3，4-二氯-苯基)-7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-N，N-二甲基-丁酰胺
Figure BDA0000045873470000982
A)(S)-2-[4-(3，4-二氯-苯基)-7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-4-((S)-4- 羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁酸锂
在0℃下，将0.369g(0.76mmol)((S)-2-[4-(3，4-二氯-苯基)-7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁酸甲酯(实施例1K)的2mL THF/MeOH(1∶1)溶液用0.762mL(0.76mmol)1M LiOH水溶液处理，并且在该温度下保持3小时。将反应蒸发，溶于CH3CN中并且再次蒸发(3×)，得到0.367g(定量)标题化合物，为淡黄色固体。MS：468.2(M-H-，2Cl)。
B)(S)-2-[4-(3，4-二氯-苯基)-7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-4-((S)-4- 羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-N，N-二甲基-丁酰胺
在室温下，将0.080g(0.17mmol)(S)-2-[4-(3，4-二氯-苯基)-7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁酸锂溶于0.88mL N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入0.094mL(0.67mmol，4当量)三乙胺、0.015g(0.18mmol，1.1当量)二甲基胺盐酸盐并且在0℃下加入0.072g(0.18mmol，1.1当量)O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐。将溶液搅拌过夜并且温至室温。将反应倾倒至饱和的NaHCO3水溶液中，然后用EtOAc萃取(3次)。将有机相用饱和的NaHCO3水溶液和10％NaCl水溶液洗涤。将合并的有机相经Na2SO4干燥并且将溶剂真空除去。将粗产物通过快速色谱纯化(20g IST
Figure BDA0000045873470000991
Flash NH2；EtOAc/正庚烷9∶1)，得到0.072g(86％)标题化合物，为白色泡沫状物。MS：497.3(MH+，2Cl)。
实施例60
1-(3，4-二氯-苯基)-4-[(S)-3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-1-(吡咯烷-1-羰基)-丙基]-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
Figure BDA0000045873470000992
类似于实施例59B中描述的方法，由(S)-2-[4-(3，4-二氯-苯基)-7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁酸锂(实施例59A)和吡咯烷(含1当量三乙胺)通过快速色谱纯化(20g胺-二氧化硅，CH2Cl2，然后CH2Cl2/MeOH 19∶1+0.25％NH3)后，得到0.040g(52％)标题化合物，为白色泡沫状物。MS：523.3(MH+，2Cl)。
实施例61
(S)-2-[4-(3，4-二氯-苯基)-7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-丁酰胺
类似于实施例59B中描述的方法，由(S)-2-[4-(3，4-二氯-苯基)-7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁酸锂(实施例59A)和2-甲基氨基-乙醇(含1当量三乙胺)得到0.060g(68％)标题化合物，为白色泡沫状物。MS：527.3(MH+，2Cl)。
实施例62
(S)-N-环丙基-2-[4-(3，4-二氯-苯基)-7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-N-甲基-丁酰胺
将0.080g(0.17mmol)(S)-2-[4-(3，4-二氯-苯基)-7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁酸锂(实施例59A)和0.021g(0.18mmol，1.1当量)N-羟基-2-吡啶酮悬浮于4mL CH2Cl2中并且在0℃下用0.036g(0.18mmol，1.1当量)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐处理。使冷却浴达到室温并且反应混合物变浑浊。加入2.0mL N，N-二甲基甲酰胺后，该反应混合物变为溶液。将溶液在室温下搅拌过夜。将0.031g(0.18mmol，1.1当量)N-环丙基甲基胺草酸盐溶于1.5mL二甲亚砜中，用0.026mL(0.18mmol，1.1当量)三乙胺处理并且加入至活化的酯中间体中。在室温下1小时后，将反应倾倒至饱和的NaHCO3水溶液中并且用乙醚萃取(3次)。将有机相用饱和的NaHCO3水溶液和10％NaCl水溶液洗涤。将合并的有机相经Na2SO4干燥并且将溶剂真空除去。将粗产物通过快速色谱纯化(20g IST
Figure BDA0000045873470001011
Flash NH2；EtOAc/正庚烷1∶1、2∶1)，得到0.062g(71％)标题化合物，为白色泡沫状物。MS：523.2(MH+，2Cl)。
实施例63
1-(3，4-二氯-苯基)-4-[(S)-1-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
Figure BDA0000045873470001012
类似于实施例59B中描述的方法，由(S)-2-[4-(3，4-二氯-苯基)-7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁酸锂(实施例59A)和3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐得到0.078g(77％)标题化合物，为白色泡沫状物。MS：545.3(MH+，2Cl)。
实施例64
(S)-2-[4-(3，4-二氯-苯基)-7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁酰胺
Figure BDA0000045873470001021
类似于实施例59B中描述的方法，由(S)-2-[4-(3，4-二氯-苯基)-7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁酸锂(实施例59A)和1.2当量碳酸氢铵(无三乙胺)得到0.037g(75％)标题化合物，为白色泡沫状物。MS：469.4(MH+，2Cl)。
实施例65、66和67
(S)-2-[(R)-4-(3，4-二氯-苯基)-3-甲基-7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁酸甲酯、(S)-2-[(S)-4-(3，4-二氯-苯基)-3-甲基-7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁酸甲酯和(S)-2-[(R，S)-4-(3，4-二氯-苯基)-3-甲基-7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁酸甲酯(1∶1非对映异构体混合物)
Figure BDA0000045873470001022
A)2-(3，4-二氯-苯基氨基)-丙-1-醇
在0℃下，将33.11mL(33.11mmol，1M，在THF中)硼烷-四氢呋喃络合物溶液滴加至3.10g(13.24mmol)2-(3，4-二氯-苯基氨基)-丙酸(类似于中间体11，用3，4-二氯碘苯、D-丙氨酸和碘化铜(I)、2-羟基苯甲醛苯基腙和磷酸三钾在N，N-二甲基甲酰胺中合成；对映异构体比例71∶29)的50mLTHF溶液中，10分钟后，将冰浴除去并且将溶液在室温下搅拌2小时。冷却后，加入22mL MeOH和1.1mL H2SO4，在室温下30分钟并且在回流下1小时后，将反应混合物真空浓缩。将残留物在饱和的NaCl、1M氢氧化钠水溶液和EtOAc之间分配(3×)。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发。进行快速硅胶柱(CH2Cl2/MeOH 99∶1→98∶2)，得到2.90g(99％)标题化合物，为71∶29(R)和(S)立体异构体混合物。黄色油状物，MS：220.0(MH+，2Cl)
B)(S)-4-苄基氧基-2-[2-(3，4-二氯-苯基氨基)-丙基氨基]-丁酸甲酯
在-50至-60℃下，在10分钟内，在0.73mL(8.36mmol)草酰氯的21mLCH2Cl2溶液中加入1.24mL(17.45mmol)二甲亚砜的5mL CH2Cl2溶液。将溶液搅拌5分钟并且在10分钟内加入1.600(7.27mmol)2-(3，4-二氯-苯基氨基)-丙-1-醇的21mL CH2Cl2溶液。将混合物搅拌15分钟并且在20分钟内加入5.07mL(36.35mmol)三乙胺。将悬浮液搅拌75分钟并且缓慢温至0℃(TLC表明完全氧化，SiO2，EtOAc∶正庚烷1∶1)。加入1.88g(7.27mmol)(S)-2-氨基-4-苄基氧基-丁酸甲酯盐酸盐(中间体5)和0.9mL乙酸以将pH调节至5，然后加入1.75g(8.00mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。在0℃下5分钟并且在室温下1.5小时后，将反应倾倒至饱和的NaHCO3水溶液中，然后用EtOAc萃取(3次)。将有机相用10％NaCl水溶液洗涤。将合并的有机相经Na2SO4干燥并且将溶剂真空除去，得到3.13g(定量)标题化合物，为71∶29(R)和(S)非对映异构体混合物。黄色油状物，MS：425.2(MH+，2Cl)。
C)(S)-4-苄基氧基-2-[[2-(3，4-二氯-苯基氨基)-丙基]-(3，3-二甲氧基-丙 酰基)-氨基]-丁酸甲酯
将1.26g(2.96mmol)(S)-4-苄基氧基-2-[2-(3，4-二氯-苯基氨基)-丙基氨基]-丁酸甲酯的30mL CH2Cl2溶液用0.91g(3.55mmol)2-氯-1-甲基碘化吡啶和0.48g(3.55mmol)3，3-二甲氧基-丙酸(由3，3-二甲氧基-丙酸甲酯通过用LiOH水解合成)的20mL CH2Cl2溶液处理。将悬浮液冷却并且在0℃下用1.77mL(7.41mmol)三丁基胺处理。10分钟后将冷却浴除去并且继续搅拌过夜。将反应用10％KHSO4水溶液/乙醚萃取(3×)。将有机相用10％KHSO4水溶液(2×)、饱和的NaHCO3水溶液、10％NaCl水溶液洗涤并且经Na2SO4干燥，得到1.53g(96％)标题化合物，为71∶29(R)和(S)非对映异构体混合物。黄色油状物，MS：541.2(MH+，2Cl)。
D)(S)-4-苄基氧基-2-[4-(3，4-二氯-苯基)-3-甲基-7-氧代-[1，4]二氮杂环 庚烷-1-基]-丁酸甲酯
将冷的(0℃)1.75g(3.23mmol)(S)-4-苄基氧基-2-[[2-(3，4-二氯-苯基氨基)-丙基]-(3，3-二甲氧基-丙酰基)-氨基]-丁酸甲酯的30mL CH2Cl2溶液用3.71mL(48.48mmol)三氟乙酸处理，并且在室温下2小时后，用2.57mL(16.16mmol)三乙基硅烷处理。将反应在室温下搅拌16小时，冷却(0℃)并且用6.76mL(48.48mmol)三乙胺中和。将残留物溶于乙醚和冷水中。将反应用10％KHSO4水溶液/乙醚萃取(3×)。将有机相用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并且蒸发。快速硅胶柱(正庚烷/EtOAc4∶1→1∶1)，得到0.79g(46％)标题化合物，为71∶29(R)和(S)非对映异构体混合物。橙色油状物，MS：479.1(MH+，2Cl)。
E)(S)-2-[4-(3，4-二氯-苯基)-3-甲基-7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-4- 羟基-丁酸甲酯
类似于实施例1H中描述的方法，由(S)-4-苄基氧基-2-[4-(3，4-二氯-苯基)-3-甲基-7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酸甲酯和三溴化硼(将反应温至最大-5℃后)，用CH2Cl2/正戊烷78％沉淀后，得到标题化合物，为71∶29(R)和(S)非对映异构体混合物。为类白色泡沫状物，MS：447.0(M+OAc-，2Cl)。
F)(S)-2-[4-(3，4-二氯-苯基)-3-甲基-7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-4- 氧代-丁酸甲酯
类似于实施例1D中描述的方法，由(S)-2-[4-(3，4-二氯-苯基)-3-甲基-7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-4-羟基-丁酸甲酯得到标题化合物，产率为87％，为71∶29(R)和(S)非对映异构体混合物。淡棕色泡沫状物，MS：387.1(MH+，2Cl)。
G)(S)-2-[(R)-4-(3，4-二氯-苯基)-3-甲基-7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1- 基]-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁酸甲酯(实施例65)，
(S)-2-[(S)-4-(3，4-二氯-苯基)-3-甲基-7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1- 基]-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁酸甲酯(实施例66)，和 (S)-2-[(R，S)-4-(3，4-二氯-苯基)-3-甲基-7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1- 基]-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁酸甲酯(1∶1非对映异构体混合 物)(实施例67)
类似于实施例1E中描述的方法，由(S)-2-[4-(3，4-二氯-苯基)-3-甲基-7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-4-氧代-丁酸甲酯和(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-醇盐酸盐(中间体2)，用快速色谱(50g silicycle SiO2，CH2Cl2/MeOH 99∶1→9∶1)分离后得到两种非对映异构体：
28％(S)-2-[(R)-4-(3，4-二氯-苯基)-3-甲基-7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁酸甲酯(实施例65)，为淡黄色泡沫状物，MS：498.19(MH+，2Cl)，
8％(S)-2-[(S)-4-(3，4-二氯-苯基)-3-甲基-7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁酸甲酯(实施例66)，为黄色泡沫状物，MS：498.19(MH+，2Cl)，
18％(S)-2-[(R，S)-4-(3，4-二氯-苯基)-3-甲基-7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁酸甲酯(1∶1非对映异构体混合物)(实施例67)，为淡黄色泡沫状物，MS：498.3(MH+，2Cl)。
实施例68
(R，S)-1-(3，4-二氯-苯基)-4-[(S)-3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-1-羟基甲基-丙基]-2-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
Figure BDA0000045873470001051
类似于实施例2中描述的方法，将(S)-2-[(R，S)-4-(3，4-二氯-苯基)-3-甲基-7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁酸甲酯(实施例67)与LiBH4反应，得到标题化合物，39％产率，为淡黄色固体。MS：470.2(MH+，2Cl)。
实施例69
(R)-1-(3，4-二氯-苯基)-4-[(S)-3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-1-羟基甲基-丙基]-2-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
Figure BDA0000045873470001061
类似于实施例2中描述的方法，由(S)-2-[(R)-4-(3，4-二氯-苯基)-3-甲基-7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁酸甲酯(实施例65)和LiBH4，得到标题化合物，61％产率，为白色固体。MS：470.2(MH+，2Cl)。
实施例70
4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000045873470001062
A)3-甲基-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-2-酮
将3-甲基-2-酮哌嗪(200mg，1.75mmol)、5-氟-2-硝基三氟甲苯(366mg，1.75mmol)、N，N-二异丙基乙基胺和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合物在140℃、微波辐射下加热10分钟，然后在饱和的氯化铵水溶液和EtOAc之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。进行色谱(SiO2；庚烷/EtOAc 4∶1)，得到标题化合物(130mg，24％)。黄色固体，MS：304.1(M+H)+。
B)4-(4-氨基-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-哌嗪-2-酮
在室温、氢气气氛(1bar)下，将3-甲基-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-2-酮(118mg，0.39mmol)的MeOH(2mL)溶液在钯(10％，在活性炭上，20mg)的存在下搅拌，45分钟后，通过硅藻土过滤将不溶性物质除去。将滤液蒸发，得到标题化合物(98mg，92％)。淡黄色粘稠油状物，MS：274.1(M+H)+。
C)4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-哌嗪-2-酮
在室温下，将亚硝酸叔丁酯(58mg，0.51mmol)加入至氯化铜(I)(54mg，0.41mmol)的CH3CN(3.5mL)悬浮液中。将反应混合物在65℃下加热，然后历经5分钟加入4-(4-氨基-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-哌嗪-2-酮(93mg，0.34mmol)的CH3CN(2mL)溶液。20分钟后，将反应混合物在20％HCl水溶液和EtOAc之间分配。将有机层用20％HCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。进行色谱(SiO2；庚烷/EtOAc 4∶1)，得到标题化合物(28mg，28％)。黄色粘稠油状物，MS：293.1(M+H)+。
D)4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-2-酮
标题化合物类似于实施例33A中描述的方法，由4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-哌嗪-2-酮和1-(3-氯丙基)哌啶制备。黄色粘稠油状物，MS：418.3(M+H)+
实施例71
4-(3，4-二氯-苯基)-3-甲基-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000045873470001071
A)(2，2-二甲氧基-乙基)-(3-哌啶-1-基-丙基)-胺
在0℃下，在1-哌啶丙基胺(3.00g，21.1mmol)的MeOH(60mL)溶液中加入二甲氧基乙醛(45％TBME溶液，6.5mL，25mmol)、硫酸镁(22.8g，190mmol)、AcOH(5.07g，84.4mmol)和氰基硼氢化钠(1.99g，31.6mmol)。将冰浴除去，18小时后，将反应混合物在饱和的碳酸氢钠水溶液和EtOAc之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发。进行色谱(SiO2；CH2Cl2/MeOH/25％氨水溶液90∶10∶0.25)，得到标题化合物(2.08mg，43％)。无色液体，231.2(M+H)+。
B)2-(3，4-二氯-苯基氨基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-N-(3-哌啶-1-基-丙 基)-丙酰胺
在室温下，在(2，2-二甲氧基-乙基)-(3-哌啶-1-基-丙基)-胺(400mg，1.74mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中加入2-(3，4-二氯-苯基氨基)-丙酸(中间体11；337mg，1.91mmol)、4-甲基吗啉(527mg，5.21mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(990mg，2.61mmol)，2小时后，将反应混合物在EtOAc和饱和的NaHCO3水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发。进行色谱(SiO2；CH2Cl2/MeOH/25％氨水溶液90∶10∶0.25)，得到标题化合物(545mg，70％)。黄色粘稠油状物，MS：446.2(M+H)+。
C)4-(3，4-二氯-苯基)-3-甲基-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-2-酮
在0℃下，将三氟乙酸(1.15g，10.1mmol)加入至2-(3，4-二氯-苯基氨基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-N-(3-哌啶-1-基-丙基)-丙酰胺(300mg，0.67mmol)的CH2Cl2(6mL)溶液中。30分钟后，将冰浴除去，1小时后，加入三乙基硅烷(391mg，3.36mmol)。16小时后，将反应混合物冷却至0℃并且用三乙胺处理，15分钟后，在CH2Cl2和饱和的NaHCO3水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发。进行色谱(ISTFlash NH2；EtOAc)，得到标题化合物(184mg，71％)。黄色油状物，MS：384.2(M+H)+。
实施例72和73
(S)-4-(3，4-二氯-苯基)-3-甲基-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-2-酮和(R)-4-(3，4-二氯-苯基)-3-甲基-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-2-酮
将外消旋体4-(3，4-二氯-苯基)-3-甲基-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-2-酮(实施例71；131mg，0.34mmol)分离为其对映异构体，通过制备HPLC应用
Figure BDA0000045873470001083
AD柱作为固定相和庚烷/EtOH 3∶1作为洗脱剂分离。得到(S)-对映异构体(实施例72；42mg，32％；淡黄色胶状物，MS：384.2(M+H)+)和(R)-对映异构体(实施例73；38mg，29％；淡黄色胶状物，MS：384.2(M+H)+)。
实施例74和75
(S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮和(R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000045873470001091
A)[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-氨基甲酸苄酯
在室温下，在3-[(苄基氧基羰基)氨基]-1-丙醛(300mg，1.45mmol)的EtOH(2mL)和CH2Cl2(2mL)溶液中加入(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-醇盐酸盐(284mg，1.74mmol)、三乙胺(176mg，1.74mmol)、硼烷吡啶络合物溶液(8M，在吡啶0.34mL中，3.2mmol)和AcOH(400mg，6.66mmol)，1小时后，将反应混合物在CH2Cl2和饱和的NaHCO3水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发。进行色谱(SiO2；EtOAc-MeOH梯度)，得到标题化合物(404mg，88％)。无色胶状物，MS：319.1(M+H)+。
B)(S)-6-(3-氨基-丙基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-醇
在氢气气氛(1bar)下，将[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-氨基甲酸苄酯(590mg，1.85mmol)的MeOH(14mL)溶液在钯(10％，在活性炭上，200mg)的存在下搅拌，90分钟后，通过过滤除去不溶性物质并且将滤液蒸发，得到标题化合物(303mg，89％)。黄色液体，MS：185.2(M+H)+。
C)(S)-6-[3-(2，2-二甲氧基-乙基氨基)-丙基]-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-醇
将(S)-6-(3-氨基-丙基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-醇(200mg，1.09mmol)、溴乙醛(183mg，1.09mmol)、碳酸钾(300mg，2.17mmol)和EtOH(2.5mL)的混合物在150℃、微波辐射下加热20分钟，然后通过过滤除去不溶性物质并且将滤液蒸发，得到224mg 60∶40标题化合物和叔胺(S)-6-{3-[双-(2，2-二甲氧基-乙基)-氨基]-丙基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-醇的混合物，将其直接用于下面的步骤。黄色胶状物，MS：273.2(M+H)+。
D)2-(3，4-二氯-苯基氨基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-N-[3-((S)-4-羟基-6- 氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-丙酰胺
标题化合物类似于实施例71B，由2-(3，4-氯-苯基氨基)-丙酸(中间体11)和(S)-6-[3-(2，2-二甲氧基-乙基氨基)-丙基]-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-醇制备。黄色胶状物，MS：488.3(M+H)+
E)4-(3，4-二氯-苯基)-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3- 甲基-哌嗪-2-酮
标题化合物类似于实施例71C，由2-(3，4-二氯-苯基氨基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-N-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-丙酰胺制备。
F)(S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙 基]-3-甲基-哌嗪-2-酮和(R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺 [2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮
类似于实施例72和73，应用HPLC分离差向异构体混合物4-(3，4-二氯-苯基)-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮，得到(S)-差向异构体(实施例74；淡黄色胶状物，MS：426.2(M+H)+)和(R)-差向异构体(实施例75；黄色胶状物，MS：426.2(M+H)+)。
实施例76和77
(S)-4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮和(R)-4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮
类似于实施例74和75的步骤D-F制备标题化合物。在步骤D中将2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-丙酸(中间体12)与(S)-6-[3-(2，2-二甲氧基-乙基氨基)-丙基]-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-醇(实施例74/75C)偶联，得到2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-N-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-丙酰胺，将其在步骤E中环化。最终，在步骤F中应用HPLC分离差向异构体混合物4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮，得到(S)-差向异构体(实施例76；黄色胶状物，MS：460.3(M+H)+)和(R)-差向异构体(实施例77；淡黄色胶状物，MS：460.3(M+H)+)。
实施例78
(S)-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000045873470001111
类似于实施例74和75的步骤D-F制备标题化合物。在步骤D中将2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基氨基)-丙酸(中间体13)用(S)-6-[3-(2，2-二甲氧基-乙基氨基)-丙基]-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-醇(实施例74/75C)偶联，得到2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基氨基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-N-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-丙酰胺，将其在步骤E中环化。最终，在步骤F中应用HPLC纯化差向异构体混合物4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮，得到标题化合物。淡黄色胶状物，MS：444.3(M+H)+。
实施例79
(S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000045873470001112
类似于实施例74和75的步骤D-F制备标题化合物。在步骤D中将2-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-丙酸(中间体14)用(S)-6-[3-(2，2-二甲氧基-乙基氨基)-丙基]-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-醇(实施例74/75C)偶联，得到2-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-N-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-丙酰胺，将其在步骤E中环化。最终，在步骤F中应用HPLC纯化差向异构体混合物4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮，得到标题化合物。淡黄色胶状物，MS：410.2(M+H)+。
实施例80和81
(S)-4-联苯-4-基-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮和(R)-4-联苯-4-基-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮
类似于实施例74和75的步骤D-F制备标题化合物。在步骤D中将2-(联苯-4-基氨基)-丙酸(中间体15)用(S)-6-[3-(2，2-二甲氧基-乙基氨基)-丙基]-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-醇(实施例74/75C)偶联，得到2-(联苯-4-基氨基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-N-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-丙酰胺，将其在步骤E中环化。最终，在步骤F中应用HPLC分离差向异构体混合物4-联苯-4-基-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮，得到(S)-差向异构体(实施例80；白色固体，MS：434.4(M+H)+)和(R)-差向异构体(实施例81；淡黄色胶状物，MS：434.4(M+H)+)。
实施例82
(S)-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-4-萘-2-基-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000045873470001131
类似于实施例74和75的步骤D-F制备标题化合物。在步骤D中将2-(萘-2-基氨基)-丙酸(中间体16)与(S)-6-[3-(2，2-二甲氧基-乙基氨基)-丙基]-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-醇(实施例74/75C)偶联，得到N-(2，2-二甲氧基-乙基)-N-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-2-(萘-2-基氨基)-丙酰胺，将其在步骤E中环化。最终，在步骤F中应用HPLC纯化差向异构体混合物1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-4-萘-2-基-哌嗪-2-酮，得到标题化合物。淡黄色胶状物，MS：408.4(M+H)+。
实施例83
(S)-4-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000045873470001132
A){3-[(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基]-丙 基}-氨基甲酸苄酯
在室温下，在[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-氨基甲酸苄酯(实施例74/75A；3.90g，12.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入叔丁基-二甲基氯硅烷(2.77g，18.3mmol)、咪唑(2.08g，30.6mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(14mg，0.12mmol)。将反应混合物在60℃下加热24小时，然后在饱和的NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。进行色谱(SiO2；EtOAc/MeOH19∶1)，得到标题化合物(4.34g，82％)。淡黄色油状物，MS：433.4(M+H)+。
B)3-[(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基]-丙基 胺
标题化合物类似于实施例74/75B，由{3-[(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基]-丙基}-氨基甲酸苄酯制备。无色液体，MS：299.3(M+H)+。
C){3-[(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基]-丙 基}-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺
在室温下，将3-[(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基]-丙基胺(234mg，0.78mmol)和二甲氧基乙醛(45％TBME溶液，0.20mL，0.78mmol)的MeOH(3mL)溶液搅拌5小时，然后加入硼氢化钠(47mg，1.25mmol)，15分钟后，将反应混合物在EtOAc和饱和的NaHCO3水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。进行色谱(ISTFlash NH2；EtOAc)，得到标题化合物(210mg，69％)。淡黄色胶状物，MS：387.4(M+H)+。
D)(S)-N-{3-[(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-6- 基]-丙基}-2-(3-氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-丙酰胺
标题化合物类似于实施例71B，由(S)-2-(3-氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-丙酸(中间体18)和{3-[(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基]-丙基}-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺制备。无色油状物，MS：636.3(M+H)+。
E)(S)-1-{3-[(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-6- 基]-丙基}-4-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-3-甲基-哌嗪-2-酮
标题化合物类似于实施例71C，由(S)-N-{3-[(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基]-丙基}-2-(3-氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-丙酰胺制备。黄色油状物，MS：574.3(M+H)+。
F)(S)-4-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6- 基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮
在50℃下，将(S)-1-{3-[(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基]-丙基}-4-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-3-甲基-哌嗪-2-酮(65mg，0.11mmol)和氟化氢吡啶络合物(70％HF；0.26mL)的CH3CN(3mL)溶液加热16小时，然后在EtOAc和饱和的NaHCO3水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。进行色谱(IST
Figure BDA0000045873470001151
FlashNH2；EtOAc-MeOH梯度)，得到标题化合物(29mg，56％)，非对映异构体比例为97∶3。无色胶状物，MS：460.3(M+H)+。
实施例84
(S)-4-(4-氯-3-三氟甲氧基-苯基)-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000045873470001152
标题化合物类似于实施例83的步骤D-F制备。在步骤D中将(S)-2-(4-氯-3-三氟甲氧基-苯基氨基)-丙酸(中间体19)与{3-[(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基]-丙基}-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(实施例83C)偶联，得到(S)-N-{3-[(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基]-丙基}-2-(4-氯-3-三氟甲氧基-苯基氨基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-丙酰胺。在步骤E中将其环化为(S)-1-{3-[(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基]-丙基}-4-(4-氯-3-三氟甲氧基-苯基)-3-甲基-哌嗪-2-酮。最终，在步骤F中脱保护，得到标题化合物。淡黄色胶状物，MS：476.2(M+H)+。
实施例85
4-(3，4-二氯-苯基)-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000045873470001153
A)N-{3-[(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基]-丙 基}-2-(3，4-二氯-苯基氨基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-乙酰胺
标题化合物类似于实施例71B，由N-(3，4-二氯苯基)甘氨酸(中间体20)和{3-[(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基]-丙基}-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(实施例83C)制备。无色胶状物，MS：588.3(M+H)+。
B)4-(3，4-二氯-苯基)-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-哌 嗪-2-酮
在室温下，将三氟乙酸(1.51g，13.3mmol)加入至N-{3-[(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基]-丙基}-2-(3，4-二氯-苯基氨基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-乙酰胺(142mg，0.24mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中，3小时后，加入三乙基硅烷(140mg，1.21mmol)。在60℃下，将溶液加热72小时，然后在CH2Cl2和饱和的NaHCO3水溶液之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。进行色谱(IST
Figure BDA0000045873470001161
Flash NH2；EtOAc/MeOH 19∶1)，得到标题化合物(17mg，17％)。黄色胶状物，MS：412.2(M+H)+
实施例86
(S)-4-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000045873470001162
A)N-{3-[(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基]-丙 基}-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-2-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基氨基)-丙酰胺
标题化合物类似于实施例71B，由2-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基氨基)-丙酸(中间体21)和{3-[(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基]-丙基}-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(实施例83C)制备。无色胶状物，MS：636.4(M+H)+。
B)4-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6- 基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮
标题化合物类似于实施例85B，由N-{3-[(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基]-丙基}-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-2-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基氨基)-丙酰胺制备。黄色胶状物，MS：460.3(M+H)+。
C)(S)-4-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛 -6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮
标题化合物类似于实施例72/73制备，通过HPLC纯化差向异构体混合物4-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮。黄色胶状物，MS：460.3(M+H)+。
实施例87和88
(S)-4-(3，4-二氯-苯基)-3-乙基-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000045873470001171
A)N-{3-[(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基]-丙 基}-2-(3，4-二氯-苯基氨基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-丁酰胺
标题化合物类似于实施例71B，由2-(3，4-二氯-苯基氨基)-丁酸(中间体22)和{3-[(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基]-丙基}-(2，2-甲氧基-乙基)-胺(实施例83C)制备。淡黄色油状物，MS：616.5(M+H)+。
B)1-{3-[(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基]-丙 基}-4-(3，4-二氯-苯基)-3-乙基-哌嗪-2-酮
标题化合物类似于实施例71C，由N-{3-[(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基]-丙基}-2-(3，4-二氯-苯基氨基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-丁酰胺制备。淡黄色胶状物，MS：554.2(M+H)+。
C)4-(3，4-二氯-苯基)-3-乙基-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)- 丙基]-哌嗪-2-酮
标题化合物类似于实施例83F，由1-{3-[(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基]-丙基}-4-(3，4-二氯-苯基)-3-乙基-哌嗪-2-酮制备。淡黄色胶状物，MS：440.3(M+H)+。
D)(S)-4-(3，4-二氯-苯基)-3-乙基-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6- 基)-丙基]-哌嗪-2-酮和(R)-4-(3，4-二氯-苯基)-3-乙基-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂 -螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-哌嗪-2-酮
标题化合物类似于实施例72/73通过HPLC分离差向异构体混合物4-(3，4-二氯-苯基)-3-乙基-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-哌嗪-2-酮获得。得到(S)-差向异构体(实施例87；淡黄色胶状物，MS：440.1(M+H)+)和(R)-差向异构体(实施例88；淡黄色胶状物，MS：440.3(M+H)+)。
实施例89
1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-4-(3-碘-苯基)-3-甲基-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000045873470001181
标题化合物类似于实施例87/88的步骤A-C制备。在步骤A中将2-(3-碘-苯基氨基)-丙酸(中间体23)与{3-[(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基]-丙基}-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(实施例83C)偶联，得到N-{3-[(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基]-丙基}-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-2-(3-碘-苯基氨基)-丙酰胺。在步骤B中将其环化为1-{3-[(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基]-丙基}-4-(3-碘-苯基)-3-甲基-哌嗪-2-酮。最终，在步骤C中脱保护，得到标题化合物。淡黄色胶状物，MS：484.3(M+H)+。
实施例90
4-联苯-3-基-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000045873470001191
在65℃下，将1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-4-(3-碘-苯基)-3-甲基-哌嗪-2-酮(实施例89；60mg，0.12mmol)、苯基硼酸(16mg，0.13mmol)、碳酸钾(43mg，0.31mmol)、Pd(OAc)2(0.6mg，2μmol)、丙酮(0.5mL)和水(0.6mL)加热30分钟，然后在CH2Cl2和饱和的NaHCO3水溶液之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。进行色谱(SiO2；EtOAc/MeOH 19∶1)，得到标题化合物(51mg，95％)。无色胶状物，MS：434.4(M+H)+。
实施例91
1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-4-(3-吡啶-3-基-苯基)-哌嗪-2-酮
标题化合物类似于实施例90，由1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-4-(3-碘-苯基)-3-甲基-哌嗪-2-酮(实施例89)和3-吡啶硼酸制备。白色泡沫状物，MS：435.2(M+H)+。
实施例92
1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-4-(3-吡啶-4-基-苯基)-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000045873470001193
标题化合物类似于实施例90，由1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-4-(3-碘-苯基)-3-甲基-哌嗪-2-酮(实施例89)和4-吡啶硼酸制备。淡黄色胶状物，MS：435.3(M+H)+。
实施例93
1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-4-(3-吡啶-2-基-苯基)-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000045873470001201
在100℃下，将1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-4-(3-碘-苯基)-3-甲基-哌嗪-2-酮(实施例89；80mg，0.17mmol)、2-(三丁基锡烷基)吡啶(73mg，0.20mmol)、四(三苯膦)钯(0)、氯化锂(42mg，0.99mmol)、氯化铜(82mg，0.83mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物加热16小时，然后将反应混合物在CH2Cl2和饱和的NaHCO3水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。进行色谱(SiO2；EtOAc-MeOH梯度)，得到标题化合物(3.5mg，5％)。无色胶状物，MS：435.3(M+H)+。
实施例94
(S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁基]-3-甲基-哌嗪-2-酮
A)[4-(((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁基]-氨基甲酸苄酯
在-70℃下，将二甲亚砜(4.50g，57.6mmol)的CH2Cl2(24mL)溶液滴加至草酰氯(3.94g，31.0mmol)的CH2Cl2(72mL)溶液中，15分钟后，滴加(4-羟基-丁基)-氨基甲酸苄酯(4.95g，22.2mmol)的CH2Cl2(36mL)溶液。60分钟后，加入三乙胺(11.2g，111mmol)，20分钟后，历经2小时，使反应混合物达到室温。将反应混合物用水洗涤，干燥(MgSO4)并且过滤，得到(4-氧代-丁基)-氨基甲酸苄酯的CH2Cl2溶液。在室温下将其加入至(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-醇盐酸盐(3.63g，22.2mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(5.17g，24.4mmol)、AcOH(2.66g，44.3mmol)和三乙胺(2.24g，22.2mmol)的混合物中，16小时后，将反应混合物用2M碳酸钠水溶液洗涤。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)并且过滤并且蒸发。进行色谱(SiO2；CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH/25％氨水溶液90∶10∶0.25)，得到标题化合物(4.54g，62％)。无色胶状物，MS：435.3(M+H)+。
B)[4-((S)-4-三乙基硅烷基氧基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁基]-氨基甲酸 苄酯
标题化合物类似于实施例83A，由[4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁基]-氨基甲酸苄酯和三乙基氯硅烷制备。淡黄色油状物，MS：447.3(M+H)+。
C)4-((S)-4-三乙基硅烷基氧基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁基胺
标题化合物类似于实施例74/75B，由[4-((S)-4-三乙基硅烷基氧基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁基]-氨基甲酸苄酯制备。无色油状物，MS：313.1(M+H)+
D)(2，2-二甲氧基-乙基)-[4-((S)-4-三乙基硅烷基氧基-6-氮杂-螺[2.5]辛 -6-基)-丁基]-胺
标题化合物类似于实施例83C，由4-((S)-4-三乙基硅烷基氧基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁基胺制备。无色液体，MS：401.5(M+H)+。
E)(S)-2-(3，4-二氯-苯基氨基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-N-[4-((S)-4-三乙 基硅烷基氧基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁基]-丙酰胺
标题化合物类似于实施例71B，由(S)-2-(3，4-二氯-苯基氨基)-丙酸(中间体24)和(2，2-二甲氧基-乙基)-[4-((S)-4-三乙基硅烷基氧基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁基]-胺制备。淡黄色胶状物，MS：616.3(M+H)+。
F)(S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁 基]-3-甲基-哌嗪-2-酮
在室温下，将三氟乙酸(255mg，2.24mmol)加入至(S)-2-(3，4-二氯-苯基氨基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-N-[4-((S)-4-三乙基硅烷基氧基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁基]-丙酰胺(92mg，0.15mmol)溶液中，30分钟后，加入三乙基硅烷(87mg，0.75mmol)。将反应混合物搅拌16小时，然后冷却至0℃并且用三乙胺(226mg，2.24mmol)处理。将冰浴除去，15分钟后，将反应混合物在CH2Cl2和饱和的NaHCO3水溶液之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。进行色谱(SiO2；CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH/25％氨水溶液80∶20∶1)，得到标题化合物(34mg，52％)。淡黄色胶状物，MS：440.3(M+H)+。
实施例95
(S)-1-[4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁基]-3-甲基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000045873470001221
标题化合物类似于实施例94的步骤E和F制备。在步骤E中将(S)-2-(3-三氟甲氧基-苯基氨基)-丙酸(中间体25)与(2，2-二甲氧基-乙基)-[4-((S)-4-三乙基硅烷基氧基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁基]-胺(实施例94D)偶联，得到(S)-2-(3-三氟甲氧基-苯基氨基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-N-[4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁基]-丙酰胺，在步骤F中将其转化为标题化合物。淡黄色胶状物，MS：456.4(M+H)+。
实施例96和97
(S)-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-2-酮和(R)-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000045873470001231
类似于实施例87/88的步骤A-D制备标题化合物。在步骤A中将2-(4-三氟甲基-苯基氨基)-丙酸(中间体26)与{3-[(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基]-丙基}-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(实施例83C)偶联，得到N-{3-[(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基]-丙基}-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-2-(4-三氟甲基-苯基氨基)-丙酰胺。在步骤B中将其环化为1-{3-[(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基]-丙基}-4-(4-三氟甲基-苯基)-3-甲基-哌嗪-2-酮并且在步骤C中脱保护，得到1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-2-酮，为差向异构体混合物。最终，在步骤D中应用HPLC分离，得到(S)-差向异构体(实施例96；淡黄色胶状物，MS：426.1(M+H)+)和(R)-差向异构体(实施例97；淡黄色胶状物，MS：426.1(M+H)+)。
实施例98和99
(R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[(S)-2-羟基-3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮和(S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[(S)-2-羟基-3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000045873470001232
A)[(R)-2-羟基-3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-氨基甲酸苄 酯
标题化合物类似于实施例74/75A，由((R)-2-羟基-3-氧代-丙基)-氨基甲酸苄酯(J.Am.Chem.Soc.2007，129，14811)和(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-醇盐酸盐制备。黄色胶状物，MS：335.2(M+H)+。
B)[(R)-2-三乙基硅烷基氧基-3-((S)-4-三乙基硅烷基氧基-6-氮杂-螺 [2.5]辛-6-基)-丙基]-氨基甲酸苄酯
在室温下，将三乙基氯硅烷(351mg，2.33mmol)加入至[(R)-2-羟基-3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-氨基甲酸苄酯(260mg，0.78mmol)、咪唑(264mg，3.89mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(1.9mg，16μmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，90分钟后，将反应混合物在EtOAc和饱和的NaHCO3水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。进行色谱(SiO2；庚烷/EtOAc 7∶3)，得到标题化合物(397mg，91％)。淡黄色液体，MS：563.4(M+H)+。
C)(R)-2-三乙基硅烷基氧基-3-((S)-4-三乙基硅烷基氧基-6-氮杂-螺[2.5] 辛-6-基)-丙基胺
标题化合物类似于实施例71/75B，由[(R)-2-三乙基硅烷基氧基-3-((S)-4-三乙基硅烷基氧基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-氨基甲酸苄酯制备。淡黄色液体，MS：429.4(M+H)+。
D)(2，2-二甲氧基-乙基)-[(R)-2-三乙基硅烷基氧基-3-((S)-4-三乙基硅烷 基氧基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-胺
标题化合物类似于实施例83C，由(R)-2-三乙基硅烷基氧基-3-((S)-4-三乙基硅烷基氧基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基胺制备。无色液体，MS：517.4(M+H)+。
E)2-(3，4-二氯-苯基氨基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-N-[(S)-2-羟基 -3-((S)-4-三乙基硅烷基氧基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-丙酰胺
标题化合物类似于实施例71B，由2-(3，4-二氯-苯基氨基)-丙酸(中间体11)和(2，2-二甲氧基-乙基)-[(R)-2-三乙基硅烷基氧基-3-((S)-4-三乙基硅烷基氧基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-胺制备。淡黄色胶状物，MS：732.5(M+H)+。
F)4-(3，4-二氯-苯基)-1-[(S)-2-羟基-3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6- 基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮
标题化合物类似于实施例94F，由2-(3，4-二氯-苯基氨基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-N-[(S)-2-羟基-3-((S)-4-三乙基硅烷基氧基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-丙酰胺制备。淡黄色胶状物，MS：442.3(M+H)+
G)(R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[(S)-2-羟基-3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛 -6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮和(S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[(S)-2-羟基 -3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮
将差向异构体混合物4-(3，4-二氯-苯基)-1-[(S)-2-羟基-3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮(51mg，0.12mmol)分离为其差向异构体，通过制备HPLC，应用Reprosil Chiral-NR柱作为固定相并且庚烷/EtOH 4∶1作为洗脱剂分离。得到(R)-差向异构体(实施例98；13.9mg，27％，淡黄色固体，MS：442.3(M+H)+)和(S)-差向异构体(实施例99；8.6mg，17％，淡黄色泡沫状物，MS：442.2(M+H)+)。
实施例100和101
(R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[(R)-2-羟基-3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮和(S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[(R)-2-羟基-3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000045873470001251
类似于实施例98/99的步骤A-G制备标题化合物。在步骤A中将((S)-2-羟基-3-氧代-丙基)-氨基甲酸苄酯(J.Am.Chem.Soc.2007，129，14811)与(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-醇盐酸盐(中间体2)进行还原性胺化，得到[(S)-2-羟基-3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-氨基甲酸苄酯。在步骤B中将其甲硅烷基化，得到[(S)-2-三乙基硅烷基氧基-3-((S)-4-三乙基硅烷基氧基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-氨基甲酸苄酯，然后在步骤C中进行氢化，得到(S)-2-三乙基硅烷基氧基-3-((S)-4-三乙基硅烷基氧基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基胺。在步骤D中将其还原烷基化为(2，2-二甲氧基-乙基)-[(S)-2-三乙基硅烷基氧基-3-((S)-4-三乙基硅烷基氧基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-胺，然后在步骤E中与2-(3，4-二氯-苯基氨基)-丙酸(中间体11)偶联，得到2-(3，4-二氯-苯基氨基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-N-[(R)-2-羟基-3-((S)-4-三乙基硅烷基氧基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-丙酰胺。然后在步骤F中进行还原性环化并且伴随脱甲硅烷基化，得到4-(3，4-二氯-苯基)-1-[(R)-2-羟基-3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮。最终，在步骤G中应用HPLC分离该差向异构体混合物，得到(R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[(R)-2-羟基-3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮(实施例100；白色固体，MS：442.3(M+H)+)和(S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[(R)-2-羟基-3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮(实施例101；白色泡沫状物，MS：442.3(M+H)+)。
实施例102和103
(S)-4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮和(R)-4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000045873470001261
A)[3-((S)-4-三乙基硅烷基氧基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-氨基甲 酸苄酯
标题化合物类似于实施例83A，由[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-氨基甲酸苄酯(实施例74/75A)和三乙基硅烷制备。黄色油状物，MS：433.3(M+H)+。
B)3-((S)-4-三乙基硅烷基氧基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基胺
标题化合物类似于实施例74/75B，由[3-((S)-4-三乙基硅烷基氧基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-氨基甲酸苄酯制备。黄色油状物，MS：299.3(M+H)+。
C)(2，2-二甲氧基-乙基)-[3-((S)-4-三乙基硅烷基氧基-6-氮杂-螺[2.5]辛 -6-基)-丙基]-胺
标题化合物类似于实施例83C，由3-((S)-4-三乙基硅烷基氧基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基胺制备。黄色油状物，MS：387.4(M+H)+。
D)N-(2，2-二甲氧基-乙基)-2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基氨基)-N-[3-((S)-4- 三乙基硅烷基氧基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-丙酰胺
标题化合物类似于实施例71B，由2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基氨基)-丙酸(中间体27)和(2，2-二甲氧基-乙基)-[3-((S)-4-三乙基硅烷基氧基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-胺制备。黄色胶状物，MS：620.5(M+H)+。
E)4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)- 丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮
标题化合物类似于实施例94F，由N-(2，2-二甲氧基-乙基)-2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基氨基)-N-[3-((S)-4-三乙基硅烷基氧基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-丙酰胺制备。淡黄色胶状物。
F)(S)-4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6- 基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮和(R)-4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-1-[3-((S)-4-羟 基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮
类似于实施例72/73，应用HPLC分离差向异构体混合物4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮，得到(S)-差向异构体(实施例102；淡灰色固体，MS：444.3(M+H)+)和(R)-差向异构体(实施例103；淡黄色胶状物，MS：444.3(M+H)+)。
实施例104
(S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[(R)-2-羟基-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁基]-3-甲基-哌嗪-2-酮
A)((R)-2-羟基-戊-4-烯基)-氨基甲酸苄酯
在室温下，在2-烯丙基-环氧乙烷(Synthesis 1986，309；918mg，10.9mmol)的TBME(12mL)溶液中加入氨基甲酸苄酯(750mg，4.96mmol)、4-硝基苯甲酸(146mg，0.87mmol)和(1S，2S)-(+)-N-N’-双(3，5-二-叔丁基亚水杨基)-1，2-环己烷二氨基钴(II)(264mg，0.44mmol)，72小时后，将反应混合物在TBME和饱和的NaHCO3水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。进行色谱(SiO2；庚烷-EtOAc梯度)，得到标题化合物(694mg，48％)。棕色油状物，MS：236.2(M+H)+。
B)((R)-2-羟基-4-氧代-丁基)-氨基甲酸苄酯
在室温下，将((R)-2-羟基-戊-4-烯基)-氨基甲酸苄酯(690mg，2.35mmol)、氧化锇(VIII)(4％水溶液，0.22mL，35μmol)和4-甲基吗啉-4-氧化物(50％水溶液，0.27mL，1.29mmol)在丙酮/THF/水6∶2∶1(6mL)中的混合物搅拌45分钟，然后加入偏过碘酸钠(1.51g，7.04mmol)，16小时后加入10％亚硫酸钠水溶液(5.5mL)。将反应混合物在EtOAc和水之间分配，将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。进行色谱(SiO2；庚烷-EtOAc梯度)，得到标题化合物(407mg，73％)，为棕色胶状物。
C)[(R)-2-羟基-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁基]-氨基甲酸苄 酯
标题化合物类似于实施例83A，由((R)-2-羟基-4-氧代-丁基)-氨基甲酸苄酯和(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-醇盐酸盐(中间体2)制备。淡黄色胶状物，MS：349.4(M+H)+。
D)[(R)-2-三乙基硅烷基氧基-4-((S)-4-三乙基硅烷基氧基-6-氮杂-螺 [2.5]辛-6-基)-丁基]-氨基甲酸苄酯
标题化合物类似于实施例98/99B，由[(R)-2-羟基-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁基]-氨基甲酸苄酯和三乙基硅烷制备。淡黄色胶状物，MS：577.5(M+H)+。
E)(R)-2-三乙基硅烷基氧基-4-((S)-4-三乙基硅烷基氧基-6-氮杂-螺[2.5] 辛-6-基)-丁基胺
标题化合物类似于实施例74/75B，由[(R)-2-三乙基硅烷基氧基-4-((S)-4-三乙基硅烷基氧基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁基]-氨基甲酸苄酯制备。无色胶状物，MS：443.6(M+H)+。
F)(2，2-二甲氧基-乙基)-[(R)-2-三乙基硅烷基氧基-4-((S)-4-三乙基硅烷 基氧基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁基]-胺
标题化合物类似于实施例83C，由(R)-2-三乙基硅烷基氧基-4-((S)-4-三乙基硅烷基氧基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁基胺制备。淡黄色胶状物，MS：531.3(M+H)+。
G)(S)-2-(3，4-二氯-苯基氨基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-N-[(R)-2-三乙基 硅烷基氧基-4-((S)-4-三乙基硅烷基氧基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁基]-丙酰 胺
标题化合物类似于实施例71B，由(S)-2-(3，4-氯-苯基氨基)-丙酸(中间体24)和(2，2-二甲氧基-乙基)-[(R)-2-三乙基硅烷基氧基-4-((S)-4-三乙基硅烷基氧基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁基]-胺制备。淡黄色胶状物，MS：746.4(M+H)+。
H)(S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[(R)-2-羟基-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛 -6-基)-丁基]-3-甲基-哌嗪-2-酮
标题化合物类似于实施例94F，由(S)-2-(3，4-二氯-苯基氨基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-N-[(R)-2-三乙基硅烷基氧基-4-((S)-4-三乙基硅烷基氧基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁基]-丙酰胺制备。淡黄色胶状物，MS：456.3(M+H)+。
实施例105
(S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[(S)-2-羟基-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁基]-3-甲基-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000045873470001291
标题化合物类似于实施例104的步骤A-H制备。在步骤A中将2-烯丙基-环氧乙烷与氨基甲酸苄酯在(1R，2R)-(-)-N-N’-双(3，5-二-叔丁基亚水杨基)-1，2-环己烷二氨基钴(II)的存在下反应，得到((S)-2-羟基-戊-4-烯基)-氨基甲酸苄酯，在步骤B中将其转化为((S)-2-羟基-4-氧代-丁基)-氨基甲酸苄酯。在步骤C中将其与(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-醇盐酸盐进行还原性胺化反应，得到[(S)-2-羟基-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁基]-氨基甲酸苄酯。在步骤D中进行甲硅烷基化，得到[(S)-2-三乙基硅烷基氧基-4-((S)-4-三乙基硅烷基氧基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁基]-氨基甲酸苄酯，在步骤E中将其氢化为(S)-2-三乙基硅烷基氧基-4-((S)-4-三乙基硅烷基氧基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁基胺。在步骤F中将其转化为(2，2-二甲氧基-乙基)-[(S)-2-三乙基硅烷基氧基-4-((S)-4-三乙基硅烷基氧基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁基]-胺，然后在步骤G中与(S)-2-(3，4-二氯-苯基氨基)-丙酸(中间体24)偶联，得到(S)-2-(3，4-二氯-苯基氨基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-N-[(S)-2-三乙基硅烷基氧基-4-((S)-4-三乙基硅烷基氧基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁基]-丙酰胺。最终，在步骤H中进行还原性环化并且伴随脱甲硅烷基化，得到(S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[(S)-2-羟基-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁基]-3-甲基-哌嗪-2-酮。无色胶状物，MS：456.3(M+H)+。
实施例106
4-(3，4-二氯-苯基)-1-[(R)-3-羟基-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁基]-3-甲基-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000045873470001301
A)(R)-4-苄基氧基羰基氨基-2-羟基-丁酸乙酯
将(R)-4-苄基氧基羰基氨基-2-羟基-丁酸(2.42g，9.56mmol)和硫酸(94mg，0.96mmol)的EtOH(6mL)溶液在回流下加热18小时，然后在EtOAc和饱和的NaHCO3水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发，得到标题化合物(2.18g，81％)。淡黄色液体，MS：304.2(M+Na)+。
B)((R)-3，4-二羟基-丁基)-氨基甲酸苄酯
在＜15℃下，将(R)-4-苄基氧基羰基氨基-2-羟基-丁酸乙酯(2.17g，7.71mmol)的EtOH(6mL)溶液滴加至硼氢化钠(583mg，15.4mmol)的EtOH(4mL)悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后冷却至5℃并且用MeOH(3mL)处理，30分钟后用浓HCl水溶液酸化至pH 1-2。将反应混合物搅拌1小时，然后用CH2Cl2稀释，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。进行色谱(SiO2；CH2Cl2/MeOH梯度)，得到标题化合物(1.76g，96％)。淡黄色固体，MS：262.1(M+Na)+。
C)(R)-4-氨基-丁-1，2-二醇
标题化合物类似于实施例74/75B，由((R)-3，4-二羟基-丁基)-氨基甲酸苄酯制备。淡黄色胶状物，MS：106.1(M+H)+。
D)(R)-4-(2，2-二甲氧基-乙基氨基)-丁-1，2-二醇
标题化合物类似于实施例83C，由(R)-4-氨基-丁-1，2-二醇制备。淡黄色泡沫状物，MS：194.3(M+H)+。
E)2-(3，4-二氯-苯基氨基)-N-((R)-3，4-二羟基-丁基)-N-(2，2-二甲氧基-乙 基)-丙酰胺
标题化合物类似于实施例71B，由2-(3，4-二氯-苯基氨基)-丙酸(中间体11)和(R)-4-(2，2-二甲氧基-乙基氨基)-丁-1，2-二醇制备。无色胶状物，MS：431.2(M+Na)+。
F)4-(3，4-二氯-苯基)-1-((R)-3，4-二羟基-丁基)-3-甲基-哌嗪-2-酮
标题化合物类似于实施例94F，由2-(3，4-二氯-苯基氨基)-N-((R)-3，4-二羟基-丁基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-丙酰胺制备。淡黄色胶状物，MS：347.1(M+H)+。
G)4-(3，4-二氯-苯基)-1-[(R)-3-羟基-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6- 基)-丁基]-3-甲基-哌嗪-2-酮
在0℃下，将甲磺酰氯(53mg，0.46mmol)的DMA(0.5mL)溶液加入至4-(3，4-二氯-苯基)-1-((R)-3，4-二羟基-丁基)-3-甲基-哌嗪-2-酮(160mg，0.46mmol)和2，4，6-三甲基吡啶(279mg，2.30mmol)的DMA(2mL)溶液中，21/2小时后，将反应混合物在EtOAc和饱和的NaHCO3水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发，得到粗品甲磺酸(R)-4-[4-(3，4-二氯-苯基)-3-甲基-2-氧代-哌嗪-1-基]-2-羟基-丁酯(254mg)，为淡黄色胶状物。将其溶于DMA(2mL)中，冷却至0℃，并且用NaH(55％，分散在矿物油中，41mg，0.94mmol)处理。15分钟后，当甲磺酸酯中间体消失后，质谱确认形成环氧化物中间体4-(3，4-二氯-苯基)-3-甲基-1-((R)-2-环氧乙烷基-乙基)-哌嗪-2-酮[m/e＝329，(M+H)+)]，加入碳酸铯(184mg，0.56mmol)和(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-醇盐酸盐(中间体2；77mg，0.47mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(152mg，1.2mmol)的DMA(1mL)溶液。将反应混合物在80℃下加热20小时，然后用EtOAc/MeOH 4∶1稀释并且通过硅藻土过滤。将滤液进行色谱(IST
Figure BDA0000045873470001321
Flash NH2；EtOAc/MeOH梯度)，得到标题化合物(101mg，47％)。淡黄色泡沫状物，MS：456.2(M+H)+。
实施例107
4-(3，4-二氯-苯基)-1-[(S)-3-羟基-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁基]-3-甲基-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000045873470001322
标题化合物类似于实施例106的步骤A-G制备。将(S)-4-苄基氧基羰基氨基-2-羟基-丁酸酯化，得到(S)-4-苄基氧基羰基氨基-2-羟基-丁酸乙酯，在步骤B中将其还原，得到((S)-3，4-二羟基-丁基)-氨基甲酸苄酯。在步骤C中进行氢化，得到(S)-4-氨基-丁-1，2-二醇，然后在步骤D中进行还原烷基化，得到(S)-4-(2，2-二甲氧基-乙基氨基)-丁-1，2-二醇。在步骤E中将其与2-(3，4-二氯-苯基氨基)-丙酸(中间体11)偶联，得到2-(3，4-二氯-苯基氨基)-N-((S)-3，4-二羟基-丁基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-丙酰胺，然后在步骤F中进行还原性环化，得到4-(3，4-二氯-苯基)-1-((S)-3，4-二羟基-丁基)-3-甲基-哌嗪-2-酮。最终，在步骤G中进行甲磺酰基化和分子内环化，然后与(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-醇盐酸盐(中间体2)反应，得到4-(3，4-二氯-苯基)-1-[(S)-3-羟基-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁基]-3-甲基-哌嗪-2-酮。淡黄色泡沫状物，MS：456.2(M+H)+。
实施例A
包含以下成分的薄膜包衣片剂可以以常规方法制备：
 成分   每片
 片芯：
 式(I)化合物   10.0mg   200.0mg
 微晶纤维素   23.5mg   43.5mg
 含水乳糖   60.0mg   70.0mg
 聚乙烯吡咯烷酮K30   12.5mg   15.0mg
 淀粉羟乙酸钠   12.5mg   17.0mg
 硬脂酸镁   1.5mg   4.5mg
 (片芯重)   120.0mg   350.0mg
 薄膜包衣：
 羟丙基甲基纤维素   3.5mg   7.0mg
 聚乙二醇6000   0.8mg   1.6mg
 滑石粉   1.3mg   2.6mg
 氧化铁(黄)   0.8mg   1.6mg
 二氧化钛   0.8mg   1.6mg
将活性成分筛分并且与微晶纤维素混合物，并且将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并且压制，得到片芯分别为120或350mg。将片芯用以上提及的薄膜包衣的水溶液/悬浮液进行包衣。
实施例B
包含以下成分的胶囊剂可以以常规方法制备：
 成分   每个胶囊
 式(I)化合物   25.0mg
 乳糖   150.0mg
 玉米淀粉   20.0mg
 滑石粉   5.0mg
将组分筛分并且混合，并且填充入2号胶囊中。
实施例C
注射溶液剂可以具有以下组分：
 式(I)化合物   3.0mg
 聚乙二醇400   150.0mg
 乙酸   适量，调节至pH 5.0
  注射溶液剂用水   加至1.0mL
将活性成分溶于聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调节至5.0。通过加入剩余量的水将体积调节至1.0mL。将溶液过滤，装入小瓶中，应用适当的过量(overage)并且灭菌。
实施例D
包含以下成分的软明胶胶囊剂可以以常规方法制备：
  胶囊剂成分
  式(I)化合物   5.0mg
  黄蜡   8.0mg
  氢化大豆油   8.0mg
  部分氢化植物油   34.0mg
  大豆油   110.0mg
  胶囊成分的重量   165.0mg
  明胶胶囊
  明胶   75.0mg
  甘油85％   32.0mg
  Karion 83   8.0mg(干燥物质)
  二氧化钛   0.4mg
  氧化铁黄   1.1mg
将活性成分溶于其它成分的温的融化物中并且将混合物填充入适合大小的软明胶胶囊中。根据常规方法处理填充的软明胶胶囊。
实施例E
包含以下成分的小药囊剂可以以常规方法制备：
 式(I)化合物   50.0mg
 乳糖，细粉   1015.0mg
 微晶纤维素(AVICEL PH 102)   1400.0mg
 羧甲基纤维素钠   14.0mg
 聚乙烯吡咯烷酮K 30   10.0mg
  硬脂酸镁   10.0mg
  矫味添加剂   1.0mg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合并且用在水中的聚乙烯吡咯烷酮的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和矫味添加剂混合并且填充入小药囊中。

Claims (28)

1.式I化合物或其前药或可药用盐
Figure FDA0000045873460000011
其中
A是芳基、杂芳基、芳基甲基或杂芳基甲基，所述的芳基和所述的芳基甲基的芳基以及所述的杂芳基和所述的杂芳基甲基的杂芳基任选被一至三个独立地选自下列的取代基取代：卤素、芳基、杂芳基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷氧基，或者所述的芳基和所述的杂芳基任选被C1-6亚烷基二氧基取代；
X是-N(R1)(R2)；
R1和R2独立地是氢、C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、羟基C2-6烷基、C1-6烷氧基C2-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、C7-10二环烷基、苯基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基、杂环基或杂环基C1-6烷基，其中所述的C3-7环烷基和所述的C3-7环烷基C1-6烷基的环烷基、所述的苯基C1-3烷基的苯基、所述的杂芳基C1-3烷基的杂芳基以及所述的杂环基和所述的杂环基C1-6烷基的杂环基任选被一至三个独立地选自Rd的取代基取代，条件是R1和R2中至少一个不是氢；或者
R1和R2与它们连接的氮原子一起形成任选被一至三个独立地选自Rd的取代基取代的杂环基，并且所述的R1和R2形成的杂环基的一个环碳原子任选被羰基代替；和/或
R1和R2形成的杂环基的一个环碳原子可以是另一个环的环碳原子，所述的另一个环是C3-7环烷基或杂环基，所述的另一个环的一个或两个环碳原子任选被羰基代替，并且所述的另一个环任选被C1-6烷基取代；
R3和R4独立地是氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基氧基、单或二-C1-6烷基取代的氨基羰基氧基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、卤素或卤代C1-6烷基，任选取代的杂环基-羰基或RaaRbbN-C(O)-，其中Raa和Rbb独立地是氢、C1-6烷基、羟基-C1-6烷基或C3-7环烷基；或者
R3和R4与它们连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或杂环基，其任选被一至三个独立地选自下列的取代基取代：C1-4烷基、卤代C1-4烷基和卤素；
p是0或1；
R5和R6独立地是氢、C1-6烷基或C3-7环烷基，所述的C1-6烷基和所述的C3-7环烷基任选被一至三个独立地选自下列的取代基取代：氨基、羟基、羧基、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基取代的氨基甲酰基和C1-6烷氧基羰基；或者
R5和R6与它们连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或杂环基；
R7、R8、R9和R10独立地是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基或芳基，所述的C1-6烷基任选被一至三个独立地选自下列的取代基取代：羟基、C1-6烷氧基、羧基、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基取代的氨基甲酰基和C1-6烷氧基羰基、芳基和杂芳基，其中所述的芳基和所述的杂芳基任选被一至三个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷氧基；
Rd是羟基、氰基、NRaRb、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基羰基、酰基、-C(O)NRaRb、-NRa-C(O)-Rb、-NRa-C(O)-ORb、-NRa-C(O)-NRb、-NRa-SO2-Rb、-NRa-SO2-NRbRc、-OC(O)NRaRb、-OC(O)ORa、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基硫代、苯基、苯基C1-3烷基、杂芳基、杂芳基C1-3烷基和杂环基，并且所述的苯基和所述的苯基C1-3烷基的苯基、所述的杂芳基和所述的杂芳基C1-3烷基的杂芳基以及杂环基任选被一至三个独立地选自下列的取代基取代：羟基、氰基、NRaRb、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、酰基、-C(O)NRaRb、-NRa-C(O)-Rb、-NRa-C(O)-ORb、-NRa-C(O)-NRb、-NRa-SO2-Rb、-NRa-SO2-NRbRc、-OC(O)NRaRb、-OC(O)ORa、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷基硫代，并且杂环基的一个或两个环碳原子任选被羰基代替；
Ra、Rb和Rc独立地是氢或C1-6烷基；
n是整数0至3；
m是整数0至3；
m+n是整数1至5；
其中，除非另外说明，
术语“芳基”指的是苯基或萘基；
术语“杂环基”指的是具有4至9个环原子、其中1至3个环原子是独立地选自N、O和S(O)n(其中n是整数0至2)的杂原子、其余的环原子是C的非芳族单或二环基团；
术语“杂芳基”，单独或与其它基团组合，指的是具有5至10个环原子、1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子、其余环原子是C的芳族单环或二环芳族基团；
术语“酰基”指的是R-C(O)-，其中R是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-6烷基。
2.权利要求1的式(I)化合物或其前药或可药用盐，
其中
A是芳基、杂芳基、芳基甲基或杂芳基甲基，所述的芳基和所述的芳基甲基的芳基以及所述的杂芳基和所述的杂芳基甲基的杂芳基任选被一至三个独立地选自下列的取代基取代：卤素、芳基、杂芳基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷氧基，或者所述的芳基和所述的杂芳基任选被C1-6亚烷基二氧基取代；
X是-N(R1)(R2)；
R1和R2独立地是氢、C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、羟基C2-6烷基、C1-6烷氧基C2-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、C7-10二环烷基、苯基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基、杂环基或杂环基C1-6烷基，其中所述的C3-7环烷基和所述的C3-7环烷基C1-6烷基的环烷基、所述的苯基C1-3烷基的苯基、所述的杂芳基C1-3烷基的杂芳基以及所述的杂环基和所述的杂环基C1-6烷基的杂环基任选被一至三个独立地选自Rd的取代基取代，条件是R1和R2中至少一个不是氢；或者
R1和R2与它们连接的氮原子一起形成杂环基，其任选被一至三个独立地选自Rd的取代基取代，并且所述的R1和R2形成的杂环基的一个环碳原子任选被羰基代替；和/或
R1和R2形成的杂环基的一个环碳原子可以是另一个环的环碳原子，所述的另一个环是C3-7环烷基或杂环基，所述的另一个环的一个或两个环碳原子任选被羰基代替，并且所述的另一个环任选被C1-6烷基取代；
R3和R4独立地是氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、羧基、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基取代的氨基甲酰基、C1-6烷氧基羰基氧基、单或二-C1-6烷基取代的氨基羰基氧基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、卤素或卤代C1-6烷基；或者
R3和R4与它们连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或杂环基，其任选被一至三个独立地选自下列的取代基取代：C1-4烷基、卤代C1-4烷基和卤素；
p是0或1；
R5和R6独立地是氢、C1-6烷基或C3-7环烷基，所述的C1-6烷基和所述的C3-7环烷基任选被一至三个独立地选自下列的取代基取代：氨基、羟基、羧基、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基取代的氨基甲酰基和C1-6烷氧基羰基；或者
R5和R6与它们连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或杂环基；
R7、R8、R9和R10独立地是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基或芳基，所述的C1-6烷基任选被一至三个独立地选自下列的取代基取代：羟基、C1-6烷氧基、羧基、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基取代的氨基甲酰基和C1-6烷氧基羰基、芳基和杂芳基，其中所述的芳基和所述的杂芳基任选被一至三个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷氧基；
Rd是羟基、氰基、NRaRb、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基羰基、酰基、-C(O)NRaRb、-NRa-C(O)-Rb、-NRa-C(O)-ORb、-NRa-C(O)-NRb、-NRa-SO2-Rb、-NRa-SO2-NRbRc、-OC(O)NRaRb、-OC(O)ORa、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基硫代、苯基、苯基C1-3烷基、杂芳基、杂芳基C1-3烷基和杂环基，并且所述的苯基和所述的苯基C1-3烷基的苯基、所述的杂芳基和所述的杂芳基C1-3烷基的杂芳基以及杂环基任选被一至三个独立地选自下列的取代基取代：羟基、氰基、NRaRb、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、酰基、-C(O)NRaRb、-NRa-C(O)-Rb、-NRa-C(O)-ORb、-NRa-C(O)-NRb、-NRa-SO2-Rb、-NRa-SO2-NRbRc、-OC(O)NRaRb、-OC(O)ORa、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷基硫代，并且杂环基的一个或两个环碳原子任选被羰基代替；
Ra、Rb和Rc独立地是氢或C1-6烷基；
n是整数0至3；
m是整数0至3；
m+n是整数1至5。
3.权利要求1和2中任意一项的化合物，其中A是苯基或萘基，所述的苯基和所述的萘基任选被一至三个独立地选自下列的取代基取代：卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基和芳基。
4.权利要求1至3中任意一项的化合物，其中A是被一个或两个独立地选自下列的取代基取代的苯基：卤素、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基。
5.权利要求1至4中任意一项的化合物，其中A是被一个或两个独立地选自下列的取代基取代的苯基：氯、三氟甲基、三氟甲氧基。
6.权利要求1至5中任意一项的化合物，其中A是3，4-二氯苯基、3-氯苯基、3-三氟甲基苯基、3-氯-4-三氟甲基苯基或3-三氟甲氧基苯基。
7.权利要求1至6中任意一项的化合物，其中X是-N(R1)(R2)并且R1和R2与它们连接的氮原子一起形成杂环基，其任选被一至三个独立地选自下列的取代基取代：羟基、C1-6烷基和羟基C1-6烷基；和/或
R1和R2形成的杂环基的一个环碳原子可以是另一个环的环碳原子，所述的另一个环是C3-7环烷基。
8.权利要求1至7中任意一项的化合物，其中X是单螺-杂环基，其中螺-杂环基环任选被一至三个独立地选自下列的取代基取代：羟基、氧代、烷氧基、氟或C1-6烷基。
9.权利要求1至8中任意一项的化合物，其中X是-氮杂-螺[2，5]辛-6-基、5-氮杂螺[2.5]辛-5-基、7-氮杂-螺[3.5]壬-7-基、8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、1，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基、1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基、2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基、1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基、1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、2-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、2-氧杂-7-氮杂-螺[3.5]壬-7-基、1-氧杂-7-氮杂-螺[3.5]壬-7-基、9-氮杂-螺[5.5]十一烷-9-基、1-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-9-基，其中螺-杂环基环任选被一至三个独立地选自下列的取代基取代：羟基、氧代、烷氧基、氟或C1-6烷基。
10.权利要求1至9中任意一项的化合物，其中R1和R2形成的杂环基与它们连接的氮原子一起是哌啶基或吡咯烷基，并且所述的哌啶基和吡咯烷基任选被一个或两个独立地选自下列的取代基取代：羟基、C1-6烷基和羟基C1-6烷基，和/或
所述的R1和R2形成的哌啶基和吡咯烷基的一个环碳原子可以与环丙基环共有。
11.权利要求1至10中任意一项的化合物，其中X是(S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基。
12.权利要求1至11中任意一项的化合物，其中m+n是整数1、2或3，更优选m+n是整数2或3，最优选m+n是整数2。
13.权利要求1至11中任意一项的化合物，其中R3和R4之一优选氢并且另一个是氢、羟基、C1-6烷氧基羰基、二-C1-6烷基取代的氨基甲酰基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、N，N，羟基-C1-6烷基-C1-6烷基-氨基甲酰基或N，N-C3-7环烷基、C1-6烷基-氨基甲酰基。
14.权利要求1至13中任意一项的化合物，其中n是0，m是2并且R3和R4之一是氢，并且另一个是氢、C1-6烷氧基羰基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、羧基或者单或二-C1-6烷基取代的氨基甲酰基。
15.权利要求1至14中任意一项的化合物，其中R5、R6、R7、R8、R9和R10中的一个或两个独立地是氢、C1-6烷基、苯基或任选三氟甲基取代的苯基-C1-6烷基并且其它是氢。
16.权利要求1至15中任意一项的化合物，其中R5和R6之一是氢或C1-6烷基，另一个是氢，R9和R10之一是氢或C1-6烷基，另一个是氢，并且R7、R8是氢。
17.权利要求1至16中任意一项的化合物，其中R5和R6之一是氢或C1-6烷基，另一个是氢，R9和R10之一是氢或甲基，另一个是氢，并且R7、R8是氢。
18.权利要求1至17中任意一项的化合物，其中R5和R6之一是氢或C1-6烷基，另一个是氢，并且R7、R8、R9和R10是氢。
19.权利要求1至18中任意一项的化合物，其中R5和R6之一是甲基，另一个是氢，并且R7、R8、R9和R10是氢。
20.权利要求1的化合物，其是
1-(3，4-二氯-苯基)-4-[(S)-3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-1-羟基甲基-丙基]-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，
1-(3-氯-苯基)-4-[(S)-3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-1-羟基甲基-丙基]-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，
4-[(S)-3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-1-羟基甲基-丙基]-1-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，
(S)-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-N，N-二甲基-2-[7-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-丁酰胺，
4-[(S)-3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-1-甲氧基甲基-丙基]-1-(3-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，
(S)-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-2-酮，
4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-2-[3-甲基-2-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁酸，
1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-1-羟基甲基-丙基]-3-甲基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-2-酮，
4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-N，N-二甲基-2-[3-甲基-2-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁酰胺，
1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-1-甲氧基甲基-丙基]-3-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-2-酮，
(R)-1-(3，4-二氯-苯基)-4-[(S)-3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-1-羟基甲基-丙基]-2-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，
(S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮，
(S)-4-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮，或
(S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丁基]-3-甲基-哌嗪-2-酮。
21.制备式(I)化合物的方法
Figure FDA0000045873460000081
该方法包括将式1化合物
Figure FDA0000045873460000091
与式2化合物反应的步骤
Figure FDA0000045873460000092
其中A、X、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、m、n和p如权利要求1中定义的。
22.制备式(I)化合物的方法
Figure FDA0000045873460000093
该方法包括将式6化合物
Figure FDA0000045873460000094
与HN(R1)(R2)反应的步骤，
其中A、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、m、n和p如权利要求1中定义的。
23.制备式(I)化合物的方法
Figure FDA0000045873460000101
该方法包括将式9化合物
Figure FDA0000045873460000102
与A-LG2、A-B(OH)2或A’-CHO反应的步骤，
其中A、X、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、m、n和p如权利要求1中定义的，A’是芳基或杂芳基，并且LG2是离去基团。
24.权利要求1-20中任意一项的化合物，其用作治疗活性物质。
25.权利要求1-20中任意一项的化合物，其用作用于治疗和/或预防能用CCR2受体拮抗剂、CCR3受体拮抗剂或CCR5受体拮抗剂治疗的疾病的治疗活性物质。
26.权利要求1-20中任意一项的化合物，其用于治疗能用CCR2受体拮抗剂、CCR3受体拮抗剂或CCR5受体拮抗剂治疗的疾病。
27.权利要求24的化合物，其中疾病是外周动脉闭塞疾病、临界性肢体缺血、脆弱的动脉粥样硬化斑块患者、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、左心室肥大、局部缺血再灌注损伤、中风、心肌病、再狭窄、类风湿性关节炎、糖尿病肾病、肠易激惹综合征、克隆病、多发性硬化、神经性疼痛、动脉粥样硬化血栓形成和/或糖尿病/临界性肢体缺血中的灼伤/溃疡或哮喘。
28.如前述定义的本发明，特别涉及新的化合物、中间体、药物、用途和方法。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103613530A (zh) * 2013-12-02 2014-03-05 江苏弘和药物研发有限公司 一种芴甲氧羰基-3-哌啶醇的合成方法
CN112920079A (zh) * 2021-01-29 2021-06-08 广西田园生化股份有限公司 一种酰胺化合物的制备方法
CN111423454B (zh) * 2020-04-24 2021-06-22 苏州大学 哌嗪类化合物及其在制备趋化因子受体ccr2拮抗剂中的应用

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8445674B2 (en) 2009-10-21 2013-05-21 Hoffmann-La Roche Inc Heterocyclyl compounds
EP2484674A1 (en) * 2011-02-02 2012-08-08 Rottapharm S.P.A. Spiro aminic compounds with NK1 antagonist activity

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001090081A1 (en) * 2000-05-25 2001-11-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists
US20030144277A1 (en) * 2001-09-18 2003-07-31 Delucca George V. Piperizinones as modulators of chemokine receptor activity
US20070238723A1 (en) * 2004-10-15 2007-10-11 Goble Stephen D Benzoxazinyl-amidocyclopentyl-heterocyclic modulators of chemokine receptors
WO2007122103A1 (en) * 2006-04-20 2007-11-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Diazepan derivatives modulators of chemokine receptors
WO2008060621A2 (en) * 2006-11-17 2008-05-22 Abbott Laboratories Aminopyrrolidines as chemokine receptor antagonists

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9929569D0 (en) 1999-12-14 2000-02-09 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9929687D0 (en) 1999-12-15 2000-02-09 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CZ20024199A3 (cs) * 2000-05-25 2004-01-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituované 1-aminoalkyllaktamy a jejich použití jako antagonisty muskarinového receptoru
EP1619193A4 (en) * 2003-04-18 2010-08-11 Ono Pharmaceutical Co SPIROPIPERIDINE COMPOUND AND MEDICINAL USE THEREOF
JP2006137718A (ja) * 2004-11-12 2006-06-01 Astellas Pharma Inc インドール若しくはインダゾール誘導体
EP1846411A4 (en) * 2005-01-25 2010-08-04 Glaxo Group Ltd ANTIBACTERIAL ACTIVE SUBSTANCES

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001090081A1 (en) * 2000-05-25 2001-11-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists
US20030144277A1 (en) * 2001-09-18 2003-07-31 Delucca George V. Piperizinones as modulators of chemokine receptor activity
US20070238723A1 (en) * 2004-10-15 2007-10-11 Goble Stephen D Benzoxazinyl-amidocyclopentyl-heterocyclic modulators of chemokine receptors
WO2007122103A1 (en) * 2006-04-20 2007-11-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Diazepan derivatives modulators of chemokine receptors
WO2008060621A2 (en) * 2006-11-17 2008-05-22 Abbott Laboratories Aminopyrrolidines as chemokine receptor antagonists

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103613530A (zh) * 2013-12-02 2014-03-05 江苏弘和药物研发有限公司 一种芴甲氧羰基-3-哌啶醇的合成方法
CN103613530B (zh) * 2013-12-02 2015-08-19 江苏弘和药物研发有限公司 一种芴甲氧羰基-3-哌啶醇的合成方法
CN111423454B (zh) * 2020-04-24 2021-06-22 苏州大学 哌嗪类化合物及其在制备趋化因子受体ccr2拮抗剂中的应用
CN112920079A (zh) * 2021-01-29 2021-06-08 广西田园生化股份有限公司 一种酰胺化合物的制备方法

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