CN102112125A - 用于治疗革兰氏阳性菌感染的抗菌联合治疗 - Google Patents

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Abstract

本申请描述了一种包含具有治疗活性的咪唑、其衍生物以及针对细菌细胞表面的活性剂的组合物，其中所述活性剂选自由粘菌素、乳酸链球菌肽、D-环丝氨酸、磷霉素、磷霉素氨基丁三醇、磷霉素二钠和多粘菌素B以及它们的衍生物中的一种或多种所组成的组。

Description

用于治疗革兰氏阳性菌感染的抗菌联合治疗
技术领域
本发明提供一种包含具有治疗活性的咪唑以及细菌细胞膜或细胞壁活性剂或其衍生物或其代谢产物的协同组合的产品，以作为用于治疗由革兰氏阳性菌引起或造成的感染的组合制剂。
背景技术
在人类和兽医学中，革兰氏阳性菌都是非常重要的致病菌，所述革兰氏阳性菌例如为葡萄球菌(Staphylococci)、肠球菌(Enterococci)和梭状芽胞杆菌(Clostridia)。在美国，1995年至1998年间，60％的医源性血液感染都与革兰氏阳性菌有关。这个比例正持续增加。革兰氏阳性菌的抗生素耐受性的产生使得治疗变得复杂，并且可能导致发病率和死亡率的增加。
细菌的抗生素耐受性是由于在人类医学和畜牧业中大量使用这些药物、乱开处方、以及患者不遵守治疗方案而导致的。用于治疗这些耐药性微生物(特别是革兰氏阳性菌)的治疗方案越来越受限制。耐药性微生物的扩散和耐药性基因在细菌之间的传播加剧了抗生素耐受性的问题。耐抗生素性的产生和扩散对成功治疗细菌感染构成的威胁是在医疗保健和兽医学中最重要的问题之一。
葡萄球菌
葡萄球菌是造成严重的医疗相关性感染(HAI)的主要原因。尤其值得关注的是葡萄球菌属菌株对抗生素(如甲氧西林(甲氧苯青霉素))产生或获得了不同程度的耐受性。这些难以治疗的生物体通常已知的有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)。约80％的自器械相关性感染中分离得到的表皮葡萄球菌具有甲氧西林耐受性(MRSE)，以及多重耐药性。表皮葡萄球菌对多种抗生素的耐受性以及在惰性表面形成生物膜的能力使得治疗由这些生物体引起的感染变得更具挑战性。
在美国，超过50％的金黄色葡萄球菌临床分离物对β-内酰胺甲氧西林具有耐药性(NNIS，2004)。同样，近年来，关于动物中耐甲氧西林性金黄色葡萄球菌(MRSA)的报告也越来越多(O′Mahony等，2005)；已经从狗、猫、牛、羊、鸡、兔以及马中分离出MRSA(Devriese和Hommez，1975；Hartmann等，1997；Pak等，1999；Tomlin等，1999；Lee，2003；Goni等，2004和Weese 2004)。
在人类和兽类医学中，细菌生物膜(其是包被在自身产生的聚合物基质内并且附着于惰性或活性表面的细菌细胞的结构性群体(Costerton等，1999))是重要的问题。在畜牧业中，细菌生物膜能够在家禽加工设备中生长(Arnold&Silvers，2000)，并且可能导致对感染有金黄色葡萄球菌的奶牛的乳腺炎的治疗失败(Melchior等，2006)。在人类医疗保健中，已经证明，细菌生物膜在包括骨科植入物在内的多种医疗设施中克隆定殖(Bahna等，2007)。在英国，35％的髋关节假体感染由金黄色葡萄球菌所造成，从而导致脓毒性松动、骨折不愈合以及骨髓炎(Sanderson，1991)。MRSA与使用矫形设施的关联性是非常棘手的问题，这是因为除了该生物体能够逃避免疫系统(由生物膜生长期产生)之外，其耐药谱也增大，因此，往往导致需要除掉被污染的设施，给患者造成进一步的创伤并且增加医疗成本。通常，MRSA的定殖是产生MRSA感染的前提，因此，降低MRSA在人体内定殖或在诸如医疗设施等表面上的定殖的水平的措施可降低医疗设备内感染的扩散。
在葡萄球菌中产生的甲氧西林耐受性不仅让所有目前可用的β-内酰胺类抗生素无法使用，而且还通常与对多种类别的药物的耐受性有关。
药物靶位的改变使得葡萄球菌(staphylcocci)对甲氧西林产生耐药性。诸如甲氧西林等β-内酰胺类抗生素通过结合并且抑制被称为“青霉素结合蛋白”的蛋白而作用于敏感菌株。这些蛋白之中的一种(PBP2′)的改变，使得β-内酰胺类药物不易与之结合，则葡萄球菌对甲氧西林产生耐药性。这随后会导致细菌对目前可用的所有β-内酰胺类药物产生耐药性。MRSA和MRSE感染可以用诸如万古霉素等糖肽类药物进行治疗。MRSA和MRSE患病率的上升以及肠球菌对氨基糖苷和氨苄西林产生高的耐药水平，使得对万古霉素的依赖性增加。这会促使产生耐万古霉素的病原体。特别值得注意的是俗称为万古霉素中度敏感金黄色葡萄球菌(VISA)和万古霉素耐药性金黄色葡萄球菌(VRSA)的菌株，它们都是多重耐药性细菌并且难以治疗。VISA和VRSA的出现意味着目前的抗生素可能对诸如心内膜炎、菌血症和骨髓炎等人体感染的治疗是无效的。
给MRSA反复感染的患者施用万古霉素导致出现VISA或VRSA菌株的风险增加。在美国，绝大多数VISA感染都发生于经万古霉素治疗的MRSA反复感染的患者中(Appelbaum，2006)。虽然大幅度减少使用诸如万古霉素等糖肽类药物能够降低VISA和VRSA的出现和扩散，但是如果不采用不促使出现多重耐药性的替代化合物，这也是不实际的。
梭状芽胞杆菌
梭状芽胞杆菌为多重耐药性革兰氏阳性菌，其正成为目前为止最难以治疗的医疗相关感染之一。在难辨梭状芽胞杆菌(Clostridiumdifficile)相关性腹泻(CDAD)的产生过程中，施用广谱抗生素(例如氨苄青霉素、羟氨苄青霉素和头孢菌素类)起到了重要的作用。据认为，难辨梭状芽胞杆菌的基因组存在的大量可移动的遗传因子是在该物种中观察到多重耐药性的原因。广谱抗生素的使用减少了肠道内的细菌定殖，使得难辨梭状芽胞杆菌过度生长。难辨梭状芽胞杆菌存活能力很强；通过形成孢子，其能在温度、乙醇和抗生素构成的苛刻条件中存活下来，因此非常难治。在治疗难辨梭状芽胞杆菌时面临的一个关键性的问题是其能够形成具有高度耐药性的孢子。这样，抗生素治疗通常会抑制快速生长的梭状芽胞杆菌细胞，但不会抑制有生长力的孢子。在经过治疗后，这些孢子仍会留在哺乳动物的肠道中，并且之后能够萌发，从而导致新的难辨梭状芽胞杆菌感染。目前可选择用来治疗难辨梭状芽胞杆菌感染的抗生素是甲硝唑，当甲硝唑无效时则选择万古霉素。但是，这两种药物均不能抑制梭状芽胞杆菌的孢子的生长，因此，在经过治疗后，难辨梭状芽胞杆菌感染的复发率估计为所有案例的55％左右。
最初，口服万古霉素曾是治疗CDAD的首选药物，但是由于其存在促进和选择耐万古霉素的肠道菌群(例如肠球菌)的风险，因此仅在首轮治疗(即甲硝唑)无效的情况下才建议使用万古霉素。最近关于难辨梭状芽胞杆菌分离物对万古霉素和甲硝唑的耐受性也有报道，而且已经显示出这些药剂的使用增加了受感染患者粪便中耐万古霉素肠球菌(VRE)的密度。
总之，在设计新的用于治疗梭状芽胞杆菌的治疗剂时，需要考虑以下三个关键因素：
1.该药物必须能够杀死快速生长的多重耐药性梭状芽胞杆菌，以使患者的病情有效缓解；
2.该药物必须能够阻止梭状芽胞杆菌孢子的生长，从而最大程度地降低复发的可能性；
3.优选不会促进万古霉素耐药性扩散的药物。
肠球菌
近年来，耐万古霉素肠球菌(VRE)的产生是一个重大问题。肠球菌一度被视为人类和动物肠道菌群中的无害寄居菌，但是现在其获得了对多类抗生素的耐药性，包括可最后选择的药物-万古霉素也产生了耐受性。在美国，表现出万古霉素耐药性的屎肠球菌(Enterococcus faecium)的发生率从1995年的26.2％上升到2004年的70％左右，这使其成为美国医院中最令人担心的致病菌之一。
某些肠球菌菌株中产生的万古霉素耐药性与依次导致的对多种药物类别的耐受性有关，这些菌株由此获得了对每种新用抗生素的耐受性。
多重耐药性革兰氏阳性菌的基因型和表现型
MRSA、MRSE、VISA、VRSA和VRE在基因型和表现型上不同于其它的敏感型葡萄球菌和肠球菌，从而倾向于形成独立的克隆谱系(clonal lineages)。
在英国，最常见的MRSA克隆为EMRSA-15和EMRSA-16。EMRSA-16被认为是英国大部分医院的特有病菌。这些MRSA的克隆由于存在由几个基因构成的基因盒(SCCmec基因盒)而与其他葡萄球菌不同，并且其通常除了甲氧西林以外，还对多种不同类别的抗生素具有耐药性。该基因盒包含了甲氧西林抗性基因以及能使基因盒在不同菌株之间移动的重要基因。它通常还包含许多其它类别抗生素抗性的编码基因。通过比较EMRSA-16菌株和敏感型葡萄球菌菌株的基因发现，MRSA菌株含有额外的106个基因，其中许多基因对菌株的致病性和耐药性是重要的。
同样，VRE和梭状芽孢杆菌的爆发通常是克隆性的，其中vanA基因盒(编码不与万古霉素结合的细胞壁前体)在VRE爆发时是最常见的遗传耐药机制。在英国，据估计仅3种难辨梭状芽胞杆菌菌株就导致了占所有CDAD案例的75％左右的案例。
耐药性的机制
耐药性可以是特异性的(即，对某一种药物或某类药物是特有的)，或者可以是非特异性的(即，耐药性涉及到一系列的药物，而这些药物没有绝对的联系)。在VISA的情况下，细胞壁增厚是产生耐药性的主要因素。
VISA和VRSA可以被定义为万古霉素MIC为4-8mg/L(VISA)或更大或等于8mg/L(VRSA)的任何一种葡萄球菌菌株。这些耐药水平可能是由于通过产生不能结合万古霉素的细胞壁前体、或者通过其他机制导致的细胞壁增厚而产生的。敏感的革兰氏阳性生物体合成末端为D-ala-D-ala的细胞壁前体，而耐万古霉素的革兰氏阳性生物体(例如VISA、VRSA和VRE)合成(例如)D-ala-D-lac的前体。可以通过肉汤或琼脂稀释法测定对万古霉素的MIC，或者通过
Figure BPA00001300013100051
法，或者通过识别vanA、vanB、vanC、vanD、vanE、vanG基因，或者通过聚合酶链式反应(PCR)，来确定是否存在耐万古霉素的葡萄球菌和肠球菌菌株。本发明还包括异质性VISA(hVISA)的VISA菌株亚类；通过常规测试，表明这些菌株是对万古霉素敏感的耐甲氧西林性金黄色葡萄球菌，但是其中存在中度耐药细胞亚群。据认为，hVISA菌株是VISA的前体。
多重耐药性革兰氏阳性感染的处置
对由MRSA、MRSE、VISA、VRSA和VRE引起的人体感染的处置，反映了上述的基因型和表现型方面的差异，并且与其他的葡萄球菌和肠球菌菌株相比，其需要对医院基础设施、患者隔离设备以及感染控制措施进行更大的投入。难辨梭状芽孢杆菌可在医院环境内轻而易举地传播，以及细菌形成高耐性孢子的能力，意味着相对于其他大多数革兰氏阳性菌感染而言，控制难辨梭状芽孢杆菌感染需要更多的控制措施。最近在英国和美国关于CDAD的成本估算超过了4000美元/案例。
目前用于治疗由VISA、VRSA和VRE造成或引起的感染的方案非常有限。VRE对两种最新的抗生素(奎奴普丁-达福普丁和利奈唑胺)的耐药性也有案可查。已经显示出利奈唑胺在治疗VRE感染方面是失败的。迫切需要发现能够抑制或杀死这些生物体的新化合物，并且限制多重耐药致病菌的产生和扩散。
目前对难辨梭状芽胞杆菌的治疗手段并不总是有效的；已有越来越多的关于复发性感染和产生耐药性的报道。高达55％的患者经过治疗后仍会复发CDAD。由于对治疗CDAD存在有限的治疗方案和高复发率的问题，因此迫切需要能同时针对生长中的细菌细胞和有生长力的孢子的新的治疗策略。
现已发现，某些咪唑和/或其衍生物能够抑制难辨梭状芽胞杆菌(George，1979)、MRSA(Lee&Kim，1999)和/或VISA、VRSA和VRE的生长。然而，确认与这些药物(咪唑)协同作用的化合物意味着可能会使用更低浓度的原药(从而降低了咪唑的不良副作用)，并且延长药物治疗的有效期(例如，对两种药物的协同组合中的每种组分均产生耐药性后才能导致该组合失效)。如果一种生物体中耐药性的自发率是108，那么对两种化合物的组合产生耐药性的几率则为约1064，因此其产生耐药性的风险大大降低。
当两种抗生素针对的是相同的代谢途径中的细菌蛋白时，该抗生素之间可发生协同效应。通常将甲氧苄啶和磺胺甲
Figure BPA00001300013100061
唑作为复方新诺明共同给药，这是因为它们针对的是细菌叶酸合成途径中的两种不同的酶。当诸如外排泵等耐药机制受到抑制，从而允许抗生素(当单独施用该抗生素时，通过外排泵可将其除去)累积时，也可发生协同效应。除非知道各药剂的作用机制，否则无法预计到两种化合物是否发生协同作用，所述协同作用为产生大于各单独药物的药效之和的抗菌效果。即便知道了各药剂的作用机制，也无法保证发生协同作用。同样，如果某种化合物与特定的抗生素产生协同作用，也不能预测到其与作用于不同的细菌靶位或不同的细菌菌株的抗生素的组合是否仍然表现出协同效应。
已知枯草杆菌肽和咪康唑对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌产生协同作用(Cornelissen和Bossche，1983)。然而，在针对多重耐药菌株(如MRSA和VISA)测试该组合时(参见本说明书，表3)，其却不能产生协同作用。这表明了以下事实：敏感型和耐药型菌株之间的表现型和基因型的差异导致人们无法由在敏感型菌株上获得的数据来预测协同作用。此外，当被用于杀死或抑制细菌生长时，并非所有的细胞壁或细胞膜活性剂均会与咪康唑或其他咪唑产生协同作用。
已知乳酸链球菌肽对难辨梭状芽胞杆菌具有体外活性(BartoloniA等，2004；Kerr等，1997)，而且也披露了乳酸链球菌肽与万古霉素间具有协同作用的可能性。然而，如上所述，该信息并不能预测乳酸链球菌肽与其他抗生素间的协同作用，在目前尚不清楚咪康唑对梭状芽胞杆菌的确切作用模式的情况下尤其是如此。例如，乳酸链球菌肽并不与其它的抗生素(如枯草杆菌肽和氯霉素)发生协同作用，虽然这些抗生素与万古霉素一样也作用于细胞壁(氯霉素导致细胞壁肽聚糖的累积)。事实上，已发现乳酸链球菌肽拮抗氯霉素的抗菌活性，因此，人们无法预测乳酸链球菌肽和咪康唑间是否会发生协同作用。
同样，已知磷霉素及其衍生物对一些敏感型的革兰氏阳性菌具有活性，并且已证明磷霉素及其衍生物与某些抗生素(如利福平和利奈唑胺)发生协同作用，而不与其它抗生素(如万古霉素)(Grif等，2001)发生协同作用。这也表明，检测出与某些抗生素具有协同作用并不能一概地预测其与其他药物也可发生协同作用。
本发明公开了这样的知识：在显著低于单独使用的任一药剂或其加和效应的低浓度情况下，某些咪唑与一种或多种特定的针对细菌细胞壁或细菌细胞膜的活性剂的组合能够抑制MRSA、MRSE、VISA、VRSA、VRE和梭状芽胞杆菌的生长。咪康唑和乳酸链球菌肽的组合对抑制快速生长的细胞表现出惊人的协同作用，而且该组合的额外优点是，乳酸链球菌肽组分还作用于有生长力的细胞而抑制其萌发，从而降低了感染复发的可能性。
本发明的目的是提供一种针对由难以治疗的革兰氏阳性菌(例如MRSA、MRSE、VISA、VRSA、VRE和梭状芽胞杆菌)造成或引起的感染的有效的新治疗手段。
发明概述
在第一方面中，本发明提供一种包含具有治疗活性的咪唑及其衍生物、以及针对细菌细胞表面的活性剂的组合物，所述活性剂选自由粘菌素、乳酸链球菌肽、D-环丝氨酸、磷霉素、多粘菌素B以及其衍生物中的一种或多种所组成的组。
细菌细胞具有内部结构(包含DNA、核糖体、贮藏粒，有时还包含内生孢子)和表面结构(包含细胞壁和细胞膜，在某些细菌中还包含被囊、外膜和周质间隙)。因此，在此处所用的术语“针对细菌细胞表面的活性剂”指通过作用于一种或多种细菌细胞表面成分(如细胞壁或细胞膜等)而对细菌细胞发挥作用的药剂。
例如，这些药剂及其衍生物的优点表现为以下方式：乳酸链球菌肽在细菌细胞膜上形成穿孔；粘菌素和/或多粘菌素B可破坏细菌的细胞膜，例如可通过类似于清洁剂的机制而破坏细菌细胞膜；D-环丝氨酸通过竞争性抑制两种酶而干扰在细胞质中进行的细菌细胞壁合成的早期阶段；而磷霉素则阻止了N-乙酰胞壁酸的形成，其中N-乙酰胞壁酸是细菌细胞壁肽聚糖的基本元素。
本发明中所使用的具有治疗活性的咪唑的示例性化合物包括由下述通式(式I)表示的化合物以及其衍生物。
Figure BPA00001300013100091
式I
其中：
R1和R2独立地选自氢、低级烷基、苯基或取代苯基，其中所述取代苯基含有选自由卤素、低级烷基和低级烷氧基所组成的组的至少一种苯基用取代基；
R独立地选自氢、低级烷基、苯基或取代苯基，其中所述取代苯基含有选自由卤素、低级烷基和低级烷氧基所组成的组的至少一种苯基用取代基；
n1为0或1；
X为氧基、S、NH或O；
n2为0或1；
n3为0、1或2；
X′为S、氧基或不存在；
Ar独立地选自由苯基、取代苯基、噻吩基或卤代噻吩基所组成的组，所述取代苯基含有选自由卤素、低级烷基和低级烷氧基所组成的组的至少一种苯基用取代基；
n4为0或1；
Ar′为选自由苯基、取代苯基和α-四氢萘基所组成的组的一种，所述取代苯基含有选自由苯基、噻吩基、苯硫基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基和氨基所组成的组的至少一种苯基用取代基；
R′为选自由氢、甲基和乙基所组成的组的一种；并且
R″为选自由氢和甲基所组成的组的一种；
条件是：
(i)当X为NH时，则所述R为氢；
(ii)当所述Ar′为取代苯基，其中该取代苯基含有选自由硝基和氨基所组成的组的至少一种苯基用取代基时，则所述X为氧基，并且所述n3为0；
(iii)当所述Ar′为α-四氢萘基时，则所述X为NH，并且所述n3为0；以及
(iv)当所述X为氧基，并且所述Ar′为选自由苯基和取代苯基所组成的组的一种，其中所述取代苯基含有选自由卤素、低级烷基、低级烷氧基和氰基所组成的组的至少一种苯基用取代基时，则所述n3为非0的数值。
应当理解，术语“低级烷基”和“低级烷氧基”包括具有约1个至约6个碳的直链或支链的烃基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基等烷基；诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等相应的烷氧基。
优选的低级烷基和低级烷氧基分别为甲基和甲氧基。此外，术语“卤素”是指原子量小于127的卤素，即，氟、碘、溴和氯。就符号Ar而言，优选的取代苯基为单卤代苯基、二卤代苯基、三卤代苯基、巯基-二卤代-苯基、低级烷基苯基以及低级烷氧基苯基；并且就符号Ar′而言，优选的取代苯基为单卤代苯基、二卤代苯基、三卤代苯基、二苯基(di-phenyl)、巯基-苯基、低级烷氧基苯基、氰基苯基、单硝基苯基、二硝基苯基以及氨基苯基。
特别值得关注的具有治疗活性的咪唑选自由克霉唑、益康唑、咪康唑、布康唑、芬替康唑、硝酸奥昔康唑、丝他康唑、和硫康唑以及其衍生物所组成的组。
更特别值得关注的具有治疗活性的咪唑选自由1-[(2-氯苯基)二苯基甲基]-1H-咪唑(C22H17ClN2)、1-[2-[(4-氯苯基)甲氧基]-2-(2，4-二氯苯基)乙基]-1H-咪唑(C18H15Cl3N2O)以及1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-[(2，4-二氯苯基)甲氧基]乙基]-1H-咪唑(C18H14Cl4N2O)(也分别称为克霉唑、益康唑以及咪康唑)及其衍生物所组成的组。这些化合物的各自的化学式如下。
Figure BPA00001300013100111
克霉唑
Figure BPA00001300013100112
益康唑
Figure BPA00001300013100113
咪康唑
值得受关注的其他咪唑类化合物包括(±)-1-[4-(4-氯苯基)-2-[(2，6-二氯苯基)硫代]丁基]-1H-咪唑(C19H17Cl3N2S：布康唑)、1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-[[4-苯硫基)苯基]甲氧基]乙基]-1H-咪唑(C24H20Cl2N2OS：芬替康唑)、(Z)-1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙酮O-[2，4-二氯苯基)-甲基]肟单硝酸盐(C18H14Cl4N4O4：硝酸奥昔康唑)、1-[2-[(7-氯苯并噻酚-3-基)甲氧基-2-(2，4-二氯苯基)-乙基]咪唑(C20H15Cl3N2OS：丝他康唑)和1-[2-[[(4-氯苯基)甲基]-硫代]-2-(2，4-二氯苯基)乙基]-1H-咪唑(C18H15Cl3N2S：硫康唑)及其衍生物。
术语“衍生物”应包括(但不限于)代谢产物、药物前体和/或可药用的盐。术语“可药用的盐”是指保留了本文所述化合物的生物学效力及性能的盐，而不是在生物学或其他方面不利的盐。可药用的酸加成盐可用无机酸或有机酸形成，例如醋酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐，羟苯酰苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲硫酸盐、萘基盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、羟嗪、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、蔗糖盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟醋酸盐。可形成盐的无机酸包括(例如)：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可形成盐的有机酸包括(例如)：乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苯基乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
可药用的碱加成盐可用无机碱或有机碱形成。可形成盐的无机碱包括(例如)：钠、二钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等。特别优选的是铵、钾、钠、钙和镁盐。可形成盐的有机碱包括(例如)：伯胺、仲胺、叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺、碱性离子交换树脂等，特别是，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺和氨基丁三醇(三醇甲胺)。本发明的可药用的盐可由母体化合物的碱性或酸性部分通过常规的方法合成。可将游离酸形式的这些化合物与化学计量的合适的碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物，碳酸盐，碳酸氢盐等)反应制得所述的盐；或者通过将游离碱形式的这些化合物与化学计量的合适的酸反应制得所述的盐。
这样，优选的咪唑盐一般为硝酸盐。因此本发明特别提供了(例如)咪唑硝酸盐，如硝酸咪康唑(C18H14Cl4N2O·HNO3)和硝酸益康唑(C18H15Cl3N2O·HNO3)。优选的磷霉素的盐为(例如)二钠盐和氨基丁三醇盐。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了一种组合物，其包含克霉唑、硝酸克霉唑、益康唑、硝酸益康唑、咪康唑，硝酸咪康唑中的一种或多种以及粘菌素、乳酸链球菌肽、D-环丝氨酸、磷霉素和多粘菌素B以及它们的衍生物中的一种或多种。
在一个实施方案中，本发明提供了包含克霉唑、硝酸克霉唑、益康唑、硝酸益康唑、咪康唑、硝酸咪康唑中的一种或多种以及针对细菌细胞表面的活性剂的组合物，以用于治疗由革兰氏阳性菌(如MRSA、MRSE、VISA、VRSA、VRE和/或梭状芽胞杆菌)造成或引起的感染，其中所述活性剂选自由粘菌素、乳酸链球菌肽、D-环丝氨酸、磷霉素和多粘菌素B以及它们的衍生物中的一种或多种组成的组。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了一种包含克霉唑、硝酸克霉唑、益康唑、硝酸益康唑、咪康唑、硝酸咪康唑中的一种或多种，以及粘菌素、乳酸链球菌肽、D-环丝氨酸、磷霉素和多粘菌素B以及它们的衍生物中的一种或多种的组合物。
因此，根据本发明的某一特定方面，我们提供了一种包含咪康唑及其衍生物，以及磷霉素及其衍生物的组合物。根据本发明的该特定方面的组合物尤其适用于(通过例如静脉施用)治疗成年人中的多重耐药性细菌感染。
根据本发明的另一特定方面，我们提供了一种包含咪康唑及其衍生物，以及乳酸链球菌肽及其衍生物的组合物。根据本发明的该方面的组合物尤其适用于治疗由梭状芽胞杆菌属的多重耐药性革兰氏阳性生物体造成或引起的感染。
制备、纯化和/或处理本文所述化合物的相应溶剂化物可能是简便或有利的，该溶剂化物可用于所述的任意一种用途/方法。本文所用的术语“溶剂化物”是指溶质(例如化合物或其盐)和溶剂的复合物。如果溶剂是水，则溶剂化物可以被称为水合物，如一水合物、二水合物、三水合物等，这取决于每分子底物中的水分子的数目。
特别是，本发明提供一种用于治疗由革兰氏阳性菌造成或引起的感染的上文所述的组合物。
本发明还提供一种用于治疗由难以治疗的革兰氏阳性菌造成或引起的感染的上文所述的组合物。
难以治疗的细菌包括(但不应不限于)：难辨梭状芽胞杆菌和其他多重耐药性生物体。该多重耐药性生物体包括(但不限于)：MRSA、MRSE、VISA、VRSA、VRE和/或梭状芽胞杆菌。
此外，在第二个方面中，本发明提供一种用于治疗患有由上文所述的革兰氏阳性菌造成或引起的感染的个体的方法。所述方法包括如下步骤：施用有效量的具有治疗活性的咪唑及其衍生物，并且分开、同时或相继地施用针对细菌细胞表面的活性剂，该活性剂选自由粘菌素、乳酸链球菌肽、D-环丝氨酸、磷霉素和多粘菌素B以及它们的衍生物中的一种或多种组成的组。
根据本发明该方面的方法可包括施用治疗有效量的咪唑和治疗有效量的针对细菌细胞壁的活性剂。然而，本领域内的技术人员将会理解，由于有构成本发明的一个方面的协同作用，因此可考虑使用比常规已知具有治疗活性的量更低的量。
特别是，本发明提供一种用于治疗患有由MRSA、MRSE、VISA、VRSA、VRE和梭状芽胞杆菌造成或引起的感染的个体的方法。
特别是，本发明涉及包含上文所述的咪唑及其衍生物以及针对细菌细胞表面的活性剂的组合物在制备用于治疗由革兰氏阳性菌(如MRSA、MRSE、VISA、VRSA、VRE和/或梭状芽胞杆菌)造成或引起的感染的药物中的用途，其中所述活性剂选自由粘菌素、乳酸链球菌肽、D-环丝氨酸、磷霉素、磷霉素氨基丁三醇和多粘菌素B及其衍生物中的一种或多种组成的组。
另外，我们提供具有治疗活性的咪唑及其衍生物在制备用于治疗感染(例如，由MRSA造成或引起的感染)的组合药物中的用途，以减少VISA或VRSA的出现。
我们还提供粘菌素、乳酸链球菌肽、D-环丝氨酸、磷霉素、或多粘菌素B及其衍生物中的一种或多种在制备用于治疗感染(例如，由诸如MRSA等革兰氏阳性菌造成或引起的感染)的组合药物(其含有具有治疗活性的咪唑及其衍生物)中的用途，以减少VISA或VRSA的出现。
另外，我们还提供了具有治疗活性的咪唑及其衍生物在制备用于治疗感染(例如，由梭状芽胞杆菌造成或引起的感染)的组合药物中的用途，其中，所述组合药物既抑制生长中的细菌细胞，又抑制有生长力的孢子，从而最大限度地减少感染复发的可能性。
我们还提供了一种组合治疗剂，其包含能够抑制梭状芽胞杆菌孢子萌发的药剂以及包含能够抑制细菌细胞生长和细菌孢子萌发的药剂。根据本发明的该方面，能够抑制梭状芽胞杆菌孢子萌发的药剂可为粘菌素、乳酸链球菌肽、D-环丝氨酸、磷霉素、磷霉素氨基丁三醇、磷霉素二钠、多粘菌素B及其衍生物中的一种或多种。能够抑制细菌细胞生长和细菌孢子萌发的药剂可为上文所述的咪唑及其衍生物。
根据本发明的该方面，我们特别提供了一种用于治疗感染(例如，由梭状芽胞杆菌造成或引起的感染)的组合疗法，从而最大限度地减少感染复发的可能性。
我们还提供了能够抑制梭状芽胞杆菌孢子萌发的药剂在制备用于治疗感染(例如，由梭状芽胞杆菌造成或引起的感染)的组合药物中的用途，从而最大限度地减少感染复发的可能性，其中所述组合药物含有抑制细菌细胞生长和细菌孢子萌发的具有治疗活性的咪唑。
仅作为一个例子，本发明提供了一种包含咪康唑及其衍生物，以及磷霉素及其衍生物的协同组合，该协同组合可通过静脉施用以用于治疗由多重耐药性革兰氏阳性生物体(如MRSA)引起的感染。
在一个优选的例子中，根据本发明的该方面，可以对患有由多重耐药性革兰氏阳性生物体(如MRSA、MRSE、VRE、VISA或VRSA)造成或引起的感染的患者静脉施用上文所述的咪康唑和磷霉素的协同组合，使得血清中的咪康唑和磷霉素分别达到2mg/L和5mg/L的最低浓度。实现上述有效浓度所需的确切每日剂量取决于所使用的具体制剂等。
因此，在一个优选的例子中，在治疗成年人中的多重耐药性细菌感染时，建议静脉施用200-3600mg/天(可将其划分为3剂使用)的咪康唑及其衍生物，以及足以有效地提供协同作用的量的磷霉素及其衍生物。就磷霉素二钠而言，建议静脉施用的磷霉素的剂量为100-5000mg tds。对于1-12岁的儿童，则建议静脉施用20-40mg/kg/天(单剂的最大剂量为15mg/kg)的咪康唑，以及有效量(产生协同作用)的磷霉素。应当理解，静脉施用的组合物也可包含如上文所述的咪康唑的衍生物以及磷霉素的衍生物，但上文所述的剂量计算应当分别基于咪康唑和磷霉素。
为了治疗由梭状芽胞杆菌属的多重耐药性革兰氏阳性生物体造成或引起的感染，我们特别提供了一种包含咪康唑及其衍生物，以及乳酸链球菌肽及其衍生物的协同组合，该协同组合可任选地经口施用，以用于治疗感染。因此，在一个优选的例子中，由咪康唑及其衍生物以及乳酸链球菌肽及其衍生物组成的协同组合可经口施用来治疗由难辨梭状芽胞杆菌引起的感染。此外，该协同组合的优点还在于药物组合对快速生长的难辨梭状芽胞杆菌细胞及其孢子均具有活性。这种新方法减少了感染在患者中复发的可能性，因为抑制细菌孢子会阻止生物体的再生。
以肠腔内浓度确定，用于治疗梭状芽孢杆菌感染的合适剂量为0.12-64mg/升的咪康唑，以及0.12-50mg/升的乳酸链球菌肽。实现该浓度的确切的每日剂量则取决于给药手段的性质等。
将上述浓度的药物输送至肠腔的手段包括(但不限于)以下手段：
1.结肠特异性给药手段，其包括使用用锌离子或任何有效的二价、三价或聚阳离子交联的胶粒(pectin bead)，其中，所述胶粒可任选地由聚阳离子聚合物包被，和/或由用于输送到胃肠道的所需部位的任意合适的聚合物(如
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型聚合物)包被。
2.可使用缓释给药系统，条件是其至少经过胃部，而不会对活性剂造成不利影响。例如，可以将活性剂与随着时间的推移而降解或溶解、从而释放出活性剂的聚合物进行混合。该类系统通常由肠溶衣包被，以在通过胃部后将活性剂释放在胃肠道中。
3.可通过将活性剂与在结肠中降解的特定聚合物(比如胶质)配制从而得到结肠特异性给药手段。胶质可用阳离子(例如锌离子)交联。该制剂(通常呈离子交联的胶粒的形式)还可以由合适的聚合物(如聚赖氨酸、甲壳素或聚乙烯亚胺)包被，并且/或者由特定的聚合物(如
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型聚合物)包被。
可根据(例如)美国专利申请No.10/524,318、美国专利申请No.60/651,352和国际专利申请No.WO2009/037264中的教导配制药物输送系统。
在一个优选的实施方案中，在具有肠溶衣(其被设计为特异性地在结肠内降解)的口服制剂中的咪康唑和乳酸链球菌肽用于输送有效量的药物，以抑制生长中的难辨梭状芽胞杆菌细胞及其有生长力的孢子。
作为第二个例子，可以将克霉唑及其衍生物与乳酸链球菌肽组合经口施用，以治疗由难辨梭状芽胞杆菌引起或造成的感染。克霉唑经口施用后可被人体良好地吸收，并且主要以无活性的代谢产物的形式被排除。经口施用剂量为1.5-3克的克霉唑的半衰期为3小时左右；含有针对细菌细胞表面的活性剂和克霉唑的协同组合(其被配制为每日一次或两次经口施用)可适合于治疗多重耐药性革兰氏阳性菌感染，其中所述活性剂选自由粘菌素、乳酸链球菌肽、D-环丝氨酸、磷霉素、磷霉素氨基丁三醇或多粘菌素B以及它们的衍生物或代谢产物中的一种或多种组成的组。还设计将1.5-3克的克霉唑以及有效浓度的乳酸链球菌肽的合适组合用于口服治疗多重耐药性革兰氏阳性菌(例如，梭状芽孢杆菌，尤其是难辨梭状芽胞杆菌)感染。
有利的是，可以将包含咪唑或其衍生物以及针对细菌细胞表面的活性剂的协同组合经口施用、经感染部位局部施用、经粘膜施用、经皮施用或静脉内施用，其中所述活性剂选自由粘菌素、乳酸链球菌肽、D-环丝氨酸、磷霉素或多粘菌素B或其衍生物中的一种或多种组成的组。因此，包含咪唑及其衍生物以及针对细菌细胞表面的活性剂的协同组合可被配制成聚合物纳米颗粒(如，藻酸盐或聚丙交酯-co-乙交酯纳米颗粒)、或者包含可药用的载体或赋形剂的无菌药物组合物，其中所述活性剂选自由粘菌素、乳酸链球菌肽、D-环丝氨酸、磷霉素或多粘菌素B或其衍生物中的一种或多种组成的组。这些载体或赋形剂是本领域的技术人员所熟知的，并且其可包括(例如)水、盐水、磷酸盐缓冲液、葡萄糖、甘油、乙醇、离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如，血清白蛋白)、缓冲物质(例如，磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、乳酸、水盐或电解质(例如，硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、环糊精(如，α环糊精、β环糊精、磺丁基醚7-β环糊精以及羟丙基-β-环糊精)、纤维素类物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂等、或者它们的组合。
可以将包含咪唑或其衍生物以及针对细菌细胞表面的活性剂的协同组合与其他治疗剂联合施用，其中所述活性剂选自由粘菌素、乳酸链球菌肽、D-环丝氨酸、磷霉素或多粘菌素B或它们的衍生物中的一种或多种组成的组。例如，可以将包含咪唑及其衍生物以及针对细菌细胞表面的活性剂的协同组合与化疗剂、促进(例如)渗透的清洁剂、免疫激活化合物或免疫激活药物、寡核苷酸、细胞因子、激素等联合施用，其中所述活性剂选自由粘菌素、乳酸链球菌肽、D-环丝氨酸、磷霉素或多粘菌素B或其衍生物或代谢产物中的一种或多种组成的组。
可以通过(例如)某些形式的经皮给药手段经皮施用包含咪唑及其衍生物以及针对细菌细胞表面的活性剂的协同组合，或者经皮施用上述的任意联合药剂方案，其中所述活性剂选自由粘菌素、乳酸链球菌肽、D-环丝氨酸、磷霉素或多粘菌素B或其衍生物中的一种或多种组成的组。这些手段特别是对施用抗生素化合物是有利的，因为与(例如)口服药剂或静脉内用药剂相比，它们可以实现较长期的治疗。
经皮给药手段的例子可以包括(例如)：适合通过患者的皮肤释放化合物或物质的贴剂、敷料、绷带或者是橡皮膏。本领域技术人员应该熟悉可以用于经皮输送化合物或物质的材料和技术，并且示例性的经皮输送手段在专利文献GB2185187、US3249109、US3598122、US4144317、US4262003和US4307717中有所提供。
例如，可以将包含咪唑及其衍生物以及针对细菌细胞表面的活性剂的协同组合与某些基质或基材(如非水性聚合物载体)结合使用，以使其适用于经皮给药系统，其中所述活性剂选自由粘菌素、乳酸链球菌肽、D-环丝氨酸、磷霉素或多粘菌素B及其衍生物中的一种或多种组成的组。可以通过使用编织物、针织物、非编织物或相对大网孔的织物，将该混合物进一步强化，从而制成可暂时贴敷于患者身体特定部位的贴剂、绷带、橡皮膏等。这样，在经皮给药手段接触患者皮肤期间，其可以根据需要将化合物或物质直接或通过患者的皮肤释放到感染部位。
本发明提供的化合物也可以被用作用于(例如)表面的消毒助剂或清洁助剂，以减轻和/或消除由MRSA、MRSE、VISA、VRSA和/或梭状芽胞杆菌引起的污染。例如，可以制备包含咪唑及其衍生物以及针对细菌细胞表面的活性剂的协同组合(例如，咪康唑或硝酸咪康唑与乳酸链球菌肽的组合)，将其施用于怀疑被MRSA、MRSE、VISA、VRSA和/或梭状芽胞杆菌污染的任意表面，其中所述活性剂选自由粘菌素、乳酸链球菌肽、D-环丝氨酸、磷霉素或多粘菌素B及其衍生物中的一种或多种组成的组。例如，在将本发明的化合物用作消毒剂或清洁剂之前，可以将其加入或稀释在适当的赋形剂或溶液中。示例性的赋形剂如上所述。上述的消毒溶液或清洁溶液可以用于对(例如)家具、地板、包括(例如)专门的医院用设备和/或手术用设施在内的设备进行消毒。
有利的是，可以将包含咪唑或其衍生物以及针对细菌细胞表面的活性剂的协同组合施用于医疗用表面或兽医用表面上，以抑制MRSA、MRSE、VISA、VRSA和梭状芽胞杆菌的生长，并且降低(例如)耐万古霉素的细菌在这些环境中出现和扩散的可能性，其中所述活性剂选自由粘菌素、乳酸链球菌肽、D-环丝氨酸、磷霉素或多粘菌素B及其衍生物中的一种或多种组成的组。本文中所使用的术语“表面”是指提供流体和固体之间的界面的任何表面(医疗用表面或工业用表面)。流体和固体之间的界面可能是间断性的，并且其可以是由流动或停滞的流体、气溶胶、或者与空传流体(air-borne fluid)接触的其他装置产生的。更具体而言，本文所述的表面是指其机械结构适合于粘附诸如金黄色葡萄球菌及肠球菌等细菌的平面。在本专利的上下文中，术语“医疗用表面或兽医用表面”包括各种仪器和设施(既包括一次性的仪器和设施，又包括非一次性的仪器和设施)的内、外表面。其例子包括所有的医疗设施。
本文中所用的术语“在医疗环境中存在的表面”包括各种仪器和设施(既包括一次性的仪器或设施，又包括旨在重复使用的仪器或设施)的内、外表面。其例子包括适用于医用的所有物品，包括：在侵入性手术、治疗和诊断过程中所使用的手术刀、针、剪刀和其他设施；植入式医疗设施，其包括用于给患者除去或输送流体的人工血管、导管和其他设施，人工心脏，人工肾脏，骨科用针、骨科用板和骨科用植入物；导管和其它管子(包括泌尿道和胆道用导管、气管内导管、可经外周穿刺的中心静脉导管、血液透析用导管、长期留置的隧道型中心静脉导管、外周静脉导管、短期留置的中心静脉导管、动脉导管、肺部用导管、漂浮导管(Swan-Ganz catheter)、导尿管、腹膜用导管)、泌尿用设施(包括长期留置的泌尿设施、组织粘合泌尿用设施、人工尿道括约肌、尿道扩张器)、分流管(包括心室或动静脉分流管)；假体(包括乳房植入物、阴茎假体、血管移植假体、心脏瓣膜、人工关节、人工喉、耳科用植入物)、血管导管端口(vascular catheter port)、创口引流管、脑积水分流管、心脏起搏器和植入式除颤器等。对本领域的执业医师来说，其他例子是显而易见的。在医疗环境中存在的表面还包括医疗保健机构人员装戴的或持有的医疗器械和医疗用具(medical gear)的部件的内、外表面。这种表面可以包括用于医疗操作或准备医疗器械的区域中所使用的工作台面和固定装置、在呼吸治疗(包括输入氧、雾化器中的水溶性药物以及美容药剂)中所使用的管子和容器。其还包括在医疗机构中用作对感染性生物体的生物屏障的那些表面，例如，手套、围裙和面罩。用于生物屏障的常用材料可以是乳胶型材料或非乳胶型材料，例如，乙烯基材料。其他的这种表面可包括未经消毒的医疗或牙科器械用的把手和缆线。此外，这种表面可以包括在经常遇到血液或体液或其他有害生物材料的区域中存在的管子和其他器械的未经消毒的外表面。
在另一个实施方案中，本文所述的化合物可用于消除和/或减轻由MRSA、MRSE、VISA、VRSA和梭状芽胞杆菌对身体的各部位(例如，特别是手)所造成的污染。可将包含咪唑及其衍生物以及细菌细胞表面的活性剂的协同组合稀释成水溶液或非水溶液(溶解在水性溶剂、非水性溶剂或有机溶剂中)，并且其可被施用于身体各部位(例如，手)，其中所述活性剂选自由粘菌素、乳酸链球菌肽、D-环丝氨酸、磷霉素或多粘菌素B及其衍生物中的一种或多种组成的组。这种溶液对于在MRSA、MRSE、VISA、VRSA和梭状芽胞杆菌的患病率和传播率通常较高的(例如)医院、护理院和/或托儿所中，可能会特别有用。
在另一个实施方案中，本文所述的方法和药物可以用作预防性手段，以防止由MRSA、MRSE、VISA、VRSA和梭状芽胞杆菌引起或造成的感染的产生，或者降低(例如)由MRSA感染发展为VISA或VRSA的可能性。可将用于预防性使用的药物和/或方法施用或应用于具有发生由MRSA、MRSE、VISA、VRSA和梭状芽胞杆菌引起或造成的感染的危险的任何人或哺乳动物。例如，在护理院、养老院、体育中心、社区中心、商店、餐馆、咖啡馆、托儿所和/或学校工作的人可能需要预防性治疗。
因此，本发明提供了如上文所述的可作为预防性使用的组合物。
有利的是，本文所述的药物和/或方法可以特别应用于接待、庇护、照顾或以其他方式容留以下人员或患者的机构中，所述人员或患者容易发生或感染MRSA、MRSE、VISA、VRSA和梭状芽胞杆菌，或者处于发生或感染MRSA、MRSE、VISA、VRSA和梭状芽胞杆菌的“危险”中。所述药物或方法可特别用于医院、护理室、托儿所和/或学校。更通常而言，年老、年幼或免疫功能低下的人或患者可能会特别受益于本文所述的药物和方法。此外，本发明的方法和药物可能特别适用于经受长期住院(例如，住在重症监护室)的那些人。
此外或者可供选用的另外一种方式是，本文所述的方法和药物可以用于可能发生病菌传染(特别是MRSA、MRSE、VISA、VRSA和梭状芽胞杆菌的传染)的社区中心、体育设施、商店、餐馆、咖啡馆或其他场所中。
因此，本发明还提供了如上文所述的可用于消毒助剂和/或清洗助剂的组合物。
参照以下的例子和附图，应当理解，本发明并不局限于本文所阐述的用于解释的实施方案，而是包括在上述披露范围内的所有形式。
图1示出咪康唑和磷霉素(具有圆圈标记的黑色虚线)与目前的标准治疗剂万古霉素(具有圆圈标记的灰色点线)分别在4倍MIC下对MRSA菌株所获得的杀菌曲线图；
图2示出与组合使用的咪康唑和亚抑菌浓度的磷霉素(咪康唑+磷霉素4x，黑色虚线)、组合使用的咪康唑和亚抑菌浓度的粘菌素(咪康唑+粘菌素4x，灰色点线)相比，单独使用的咪康唑(灰线)对MRSA作用时获得的杀菌曲线图，该图清楚地表明了咪康唑与磷霉素的组合以及咪康唑与粘菌素的组合具有协同作用；
图3示出与组合使用的咪康唑和亚抑菌浓度的D-环丝氨酸(咪康唑+D-环丝氨酸4x，黑色虚线，三角形标记)、组合使用的咪康唑和亚抑菌浓度的乳酸链球菌肽(咪康唑+乳酸链球菌肽4x，黑色虚线，方形标记)、组合使用的咪康唑和亚抑菌浓度的多粘菌素B(咪康唑+多粘菌素B 4x，灰色点线)相比，单独使用的咪康唑(灰线，方块标记)对MRSA作用时获得的杀菌曲线图，该图清楚地表明咪康唑与D-环丝氨酸的组合、咪康唑与乳酸链球菌肽的组合以及咪康唑与多粘菌素B的组合具有协同作用。
发明详述
方法：
在示例性试验中，将硝酸咪康唑、硝酸益康唑和克霉唑溶解于DMSO中。将粘菌素、D-环丝氨酸、磷霉素和多粘菌素B溶解于水中。将乳酸链球菌肽以10mg/毫升的浓度悬浮于0.02M的HCl中，并且将在10,000g下离心10分钟后获得的上清液用于以后的试验中。
可以使用的其他溶剂包括蓖麻油、吡啶以及0.9％的盐水。用于静脉内施用的药剂可以溶解于聚乙氧基化蓖麻油、或环糊精(例如，磺丁基醚7-β环糊精或羟丙基-β-环糊精)和乳酸中。按照BSAC(英国抗菌化疗学会)指南(Andrews 2001)，测定单一药剂对一系列的临床病菌和对照的最小抑菌浓度(MIC)。咪唑与粘菌素、D-环丝氨酸、磷霉素、多粘菌素B或乳酸链球菌肽的MIC值的测定方法简述如下。采用琼脂稀释法测定MIC。根据文献Garrison和Nuemiller，2007中的方法绘制杀菌曲线。简而言之，通过以对数方式绘制CFU/mL的平均数据随时间的变化，从而获得杀菌曲线图。通过从开始时接种液的CFU/mL值减去24小时后的CFU/ml值来确定细菌数目的总对数减少值。
琼脂板和肉汤的制备
采用下式制备各药剂的储备溶液。
1000 P × V × C = W
其中，P＝活性化合物的微克数/毫克(ug/mg)
V＝所需的体积(mL)
C＝溶液的最终浓度(mg/L)
W＝溶解于V(mL)体积中的药剂的重量(mg)
制备浓度为1000mg/L和100mg/L的储备溶液。为了确定咪康唑的MIC值，将适量的各储备溶液加入到单独的培养皿中，从而使最终浓度范围(加入20mL的熔融琼脂之后)为0.12mg/L到32mg/L。为了确定咪康唑与特定的针对细菌细胞表面的活性剂的MIC值，将这些浓度的咪康唑与固定的亚抑菌量的针对细菌细胞表面的活性剂结合使用。细胞膜或细胞壁活性剂的用量如下：粘菌素，5mg/L；D-环丝氨酸，10mg/L；磷霉素，5mg/L；多粘菌素-B，20mg/L；乳酸链球菌肽，2.5mg/L。已经证明这些浓度对所测试的细菌菌株的生长没有抑制作用，因此当存在这些细胞表面活性剂时，观察到的咪康唑的MIC值的任何降低现象均表明发生了协同作用。将体积为20mL的冷却的熔融IST琼脂(得自oxoid株式会社)加入到各Petri培养皿中，并旋转混合。待干燥后，将平板贮存在4℃下并避光。使用当天制备的平板。
接种物的制备
使受测生物体在5mL的IST肉汤中生长过夜。在使用菌液在0.9％生理盐水中以1∶100稀释的条件下，使用多点接种仪将适当的琼脂板进行接种。
温育
将琼脂平板和微量滴定板在37℃的空气中孵育18-20小时。
结果说明
MIC为看不见细菌生长时的抗生素的最小量。不将微小的单个菌落或薄雾状菌落作为生长的菌落进行计数。当药物联用的抑制效果大于各种药物单用时的抑制效果之和时，报告为具有协同效应。将咪康唑(含有或不含细胞膜或细胞壁活性剂)分别能够抑制50％和90％的受试菌株的生长时的浓度报告为MIC50和MIC90。还报告每组菌株的MIC值的范围。
结果
表1a、b、c、d、e示出测试的每种组合的MIC50、MIC90和MIC值的范围。对于各组合而言，与单独使用咪康唑时相比，该组合的MIC值的降低表明发生了协同效应。
表1a 10mg/L的环丝氨酸与咪康唑组合使用时的MIC50、MIC90和MIC值的范围。
Figure BPA00001300013100251
表1b 5mg/L的磷霉素与咪康唑组合使用时的MIC50、MIC90和MIC值的范围。
Figure BPA00001300013100252
表1c 5mg/L的粘菌素与咪康唑组合使用时的MIC50、MIC90和MIC值的范围。
表1d 20mg/L的多粘菌素B与咪康唑组合使用时的MIC50、MIC90和MIC值的范围。
Figure BPA00001300013100254
表1e 2.5mg/L的乳酸链球菌肽B与咪康唑组合使用时的MIC50、MIC90和MIC值的范围。
表2表明缺乏活性的其他咪唑(连苯苄唑、酮康唑、氟康唑)的MIC值
 细菌   菌株   连苯苄唑   酮康唑   氟康唑
 VISA   VISA 3900UK   ＞128   64   ＞128
 VISA   USA/VISA 5827   ＞128   64   ＞128
 屎肠球菌(VRE)   NCTC 7171   ＞128   128   ＞128
 表皮葡萄球菌   ATCC 1228   ＞128   64   ＞128
 VISA   USA/VISA 5836   ＞128   64   ＞128
 屎肠球菌(VRE)   E19UAA/522VanB   ＞128   128   ＞128
 屎肠球菌(VRE)   E8VanA   ＞128   ＞256   ＞128
 屎肠球菌(VRE)   VanR B 145344C LFE   ＞128   128   ＞128
 屎肠球菌   E15VanA ATCC 4147   ＞128   16   ＞128
 大肠杆菌   NCTC10418   ＞128   ＞256   ＞128
 绿脓假单胞菌   NCTC 10662   ＞128   ＞256   ＞128
表3与或不与枯草杆菌肽组合的咪康唑的MIC值，其证明该组合对多重耐药性菌株缺乏协同作用。此处，在一个试验中采用了比例为1∶1的枯草杆菌肽与咪康唑，第二个试验中采用的是固定的亚抑菌浓度(2.5mg/L)的枯草杆菌肽。
Figure BPA00001300013100261
该数据表明枯草杆菌肽与咪康唑间没有协同作用，并且向咪康唑中加入2.5mg/L的枯草杆菌肽对降低咪康唑的MIC值没有任何作用。
下表4示出所观察到的咪康唑与乳酸链球菌肽的组合的协同作用以及单独使用药剂时的作用
Figure BPA00001300013100262
Figure BPA00001300013100271
下表5示出咪康唑和乳酸链球菌肽的协同组合对难辨梭状芽胞杆菌的各种临床分离物的抑制效果
Figure BPA00001300013100281

Claims (67)

1.一种组合物，包含具有治疗活性的咪唑、其衍生物以及针对细菌细胞表面的活性剂，其中所述活性剂选自由粘菌素、乳酸链球菌肽、D-环丝氨酸、磷霉素和多粘菌素B以及它们的衍生物中的一种或多种所组成的组。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述咪唑及其衍生物由下列通式(式I)表示：
Figure FPA00001300013000011
式I
其中：
R、R1和R2可以相同或不同，并且各自均选自由氢、低级烷基、苯基或取代苯基所组成的组，其中所述取代苯基含有选自由卤素、低级烷基和低级烷氧基所组成的组的至少一种苯基用取代基；
R′为选自由氢、甲基和乙基所组成的组的一种；并且
R″为选自由氢和甲基所组成的组的一种；
n1为0或1；
X为氧基、S、NH或O；
n2为0或1；
n3为0、1或2；
n4为0或1；
X′为S、氧基或不存在；
Ar独立地选自由苯基、取代苯基、噻吩基和卤代噻吩基所组成的组，所述取代苯基含有选自由卤素、低级烷基和低级烷氧基所组成的组的至少一种苯基用取代基；
Ar′为选自由苯基、取代苯基和α-四氢萘基所组成的组的一种，所述取代苯基含有选自由苯基、噻吩基、苯硫基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基和氨基所组成的组的至少一种苯基用取代基；
条件是：
(v)当X为NH时，则所述R为氢；
(vi)当所述Ar′为取代苯基，其中该取代苯基含有选自由硝基和氨基所组成的组的至少一种苯基用取代基时，则所述X为氧基，并且所述n3为0；
(vii)当所述Ar′为α-四氢萘基时，则所述X为NH，并且所述n3为0；以及
(viii)当所述X为氧基，并且所述Ar′为选自由苯基和取代苯基所组成的组的一种，其中所述取代苯基含有选自由卤素、低级烷基、低级烷氧基和氰基所组成的组的至少一种苯基用取代基时，则所述n3为非0的数值。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述低级烷基为具有1个至约6个碳的直链或支链的烃基。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述低级烷基为甲基。
5.根据权利要求2所述的组合物，其中所述低级烷氧基选自由甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基所组成的组。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述低级烷氧基为甲氧基。
7.根据权利要求2所述的组合物，其中所述“卤素”基团选自氟、碘、溴和氯。
8.根据权利要求2所述的组合物，其中所述取代苯基Ar选自单卤代苯基、二卤代苯基、三卤代苯基、巯基-二卤代-苯基、低级烷基苯基以及低级烷氧基苯基。
9.根据权利要求2所述的组合物，其中所述取代苯基Ar′选自单卤代苯基、二卤代苯基、三卤代苯基、二苯基、巯基-苯基、低级烷氧基苯基、氰基苯基、单-硝基苯基、二硝基苯基以及氨基苯基。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述咪唑选自由克霉唑、益康唑、咪康唑、布康唑、芬替康唑、奥昔康唑、丝他康唑和硫康唑以及其衍生物所组成的组。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述咪唑选自由克霉唑、益康唑和咪康唑以及其衍生物所组成的组。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述咪唑为克霉唑及其衍生物。
13.根据权利要求11所述的组合物，其中所述咪唑为益康唑及其衍生物。
14.根据权利要求11所述的组合物，其中所述咪唑为咪康唑及其衍生物。
15.根据权利要求1所述的组合物，其中所述咪唑的衍生物为咪唑硝酸盐。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述咪唑硝酸盐选自由硝酸咪康唑和硝酸益康唑所组成的组。
17.根据权利要求17所述的组合物，其中所述针对细菌细胞表面的活性剂为粘菌素及其衍生物。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述针对细菌细胞表面的活性剂为乳酸链球菌肽及其衍生物。
19.根据权利要求17所述的组合物，其中所述针对细菌细胞表面的活性剂为D-环丝氨酸及其衍生物。
20.根据权利要求1所述的组合物，其中所述针对细菌细胞表面的活性剂为磷霉素及其衍生物。
21.根据权利要求20所述的组合物，其中所述针对细菌细胞表面的活性剂为磷霉素氨基丁三醇。
22.根据权利要求20所述的组合物，其中所述针对细菌细胞表面的活性剂为磷霉素二钠。
23.根据权利要求1所述的组合物，其中所述针对细菌细胞表面的活性剂为多粘菌素B及其衍生物。
24.根据权利要求1所述的组合物，其用于治疗由革兰氏阳性菌造成或引起的感染。
25.根据权利要求24所述的组合物，其中所述革兰氏阳性菌为难以治疗的革兰氏阳性菌。
26.根据权利要求25所述的组合物，其中所述革兰氏阳性菌选自由葡萄球菌(Staphylococci)、肠球菌(Enterococci)和梭状芽胞杆菌(Clostridia)所组成的组。
27.根据权利要求26所述的组合物，其中所述难以治疗的革兰氏阳性菌选自由MRSA、MRSE、VISA、VRSA、VRE和梭状芽胞杆菌所组成的组。
28.根据权利要求1所述的组合物，其包含咪康唑及其衍生物，以及磷霉素及其衍生物。
29.根据权利要求29所述的包含咪康唑及其衍生物以及磷霉素及其衍生物的组合物，其用于静脉施用以用于治疗成年人中的多重耐药性细菌感染。
30.根据权利要求29所述的用于静脉施用的组合物，其包含200-3600mg/天的咪康唑和100-5000mg tds的磷霉素二钠形式的磷霉素。
31.根据权利要求1所述的组合物，其包含咪康唑及其衍生物，以及乳酸链球菌素及其衍生物。
32.根据权利要求31所述的包含咪康唑及其衍生物以及乳酸链球菌素及其衍生物的组合物，其用于治疗由梭状芽胞杆菌属的多重耐药性革兰氏阳性生物体造成或引起的感染。
33.根据权利要求32所述的组合物，其中所述梭状芽胞杆菌属的多重耐药性革兰氏阳性生物体为难辨梭状芽胞杆菌(C.difficile)。
34.根据权利要求31所述的组合物，其用于经口施用。
35.根据权利要求1所述的组合物，其用于预防性使用。
36.根据权利要求1所述的组合物，其用于消毒或作为清洁助剂。
37.一种治疗患有由革兰氏阳性菌造成或引起的感染的个体的方法，该方法包括如下步骤：将有效量的具有治疗活性的咪唑及其衍生物，与细菌细胞表面的活性剂分开施用、同时施用或相继地施用，其中所述活性剂选自由粘菌素、乳酸链球菌肽、D-环丝氨酸、磷霉素和多粘菌素B以及它们的衍生物中的一种或多种所组成的组。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述革兰氏阳性菌为难以治疗的革兰氏阳性菌。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述革兰氏阳性菌选自由葡萄球菌、肠球菌和梭状芽胞杆菌所组成的组。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述革兰氏阳性菌为选自由MRSA、MRSE、VISA、VRSA、VRE和梭状芽胞杆菌所组成的组中的难以治疗的细菌。
41.根据权利要求37所述的方法，其中所述咪唑选自由克霉唑、益康唑、咪康唑、布康唑、芬替康唑、硝酸奥昔康唑、丝他康唑和硫康唑以及它们的衍生物所组成的组。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述咪唑选自由克霉唑、益康唑和咪康唑所组成的组。
43.根据权利要求37所述的方法，其中所述具有治疗活性的咪唑为咪康唑及其衍生物，并且所述针对细菌细胞表面的活性剂为磷霉素及其衍生物。
44.根据权利要求43所述的方法，包括静脉施用咪康唑及其衍生物以及磷霉素及其衍生物，以用于治疗成年人中的多重耐药性细菌感染。
45.根据权利要求44所述的用于静脉施用的方法，包括施用200-3600mg/天的咪康唑，以及100-5000mg/天的磷霉素二钠形式的磷霉素。
46.根据权利要求37所述的方法，其中所述具有治疗活性的咪唑为咪康唑及其衍生物，并且所述针对细菌细胞表面的活性剂为乳酸链球菌肽及其衍生物。
47.根据权利要求46所述的包括施用咪康唑及其衍生物以及乳酸链球菌肽及其衍生物的方法，用于治疗由梭状芽胞杆菌属的多重耐药性革兰氏阳性生物体造成或引起的感染。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述梭状芽胞杆菌属的多重耐药性革兰氏阳性生物体为难辨梭状芽胞杆菌。
49.根据权利要求37所述的方法，其中包括经口施用。
50.根据权利要求37所述的方法，其中包括静脉施用。
51.包含咪唑及其衍生物以及针对细菌细胞表面的活性剂的组合物在制备用于治疗由革兰氏阳性菌造成或引起的感染的药物中的用途，其中所述活性剂选自由粘菌素、乳酸链球菌肽、D-环丝氨酸、磷霉素和多粘菌素B及其衍生物中的一种或多种所组成的组。
52.根据权利要求51所述的用途，其中所述革兰氏阳性菌为难以治疗的革兰氏阳性菌。
53.根据权利要求52所述的用途，其中所述革兰氏阳性菌选自由葡萄球菌、肠球菌和梭状芽胞杆菌所组成的组。
54.咪唑及其衍生物在制备用于治疗由革兰氏阳性菌造成或引起的感染的组合药物中的用途。
55.根据权利要求51或54所述的用途，其中所述咪唑选自由克霉唑、益康唑、咪康唑、布康唑、芬替康唑、硝酸奥昔康唑、丝他康唑和硫康唑以及它们的衍生物所组成的组。
56.根据权利要求51或54所述的用途，其中所述咪唑选自由克霉唑、益康唑和咪康唑以及其衍生物所组成的组。
57.根据权利要求51或54所述的用途，其中所述革兰氏阳性菌选自由MRSA、MRSE、VISA、VRSA、VRE和梭状芽胞杆菌所组成的组。
58.根据权利要求57所述的用途，其中所述革兰氏阳性菌选自由葡萄球菌、肠球菌和梭状芽胞杆菌所组成的组。
59.具有治疗活性的咪唑及其衍生物在制备用于治疗由MRSA造成或引起的感染从而减少VISA或VRSA的出现的组合药物中的用途。
60.根据权利要求57所述的用途，其中所述组合药物用于抑制选自由MRSA、MRSE、VISA、VRSA、VRE和梭状芽胞杆菌所组成的组中的细菌的孢子的萌发。
61.针对细菌细胞表面的活性剂在制备用于治疗由革兰氏阳性菌造成或引起的感染的包含具有治疗活性的咪唑的组合药物中的用途，其中所述活性剂选自由粘菌素、乳酸链球菌肽、D-环丝氨酸、磷霉素和多粘菌素B以及它们的衍生物中的一种或多种所组成的组。
62.根据权利要求61所述的用途，其中所述用途减少VISA或VRSA的出现。
63.根据权利要求61所述的用途，其中所述组合药物包含乳酸链球菌肽及其衍生物。
64.针对细菌细胞表面的活性剂在制备用于治疗由梭状芽胞杆菌造成或引起的感染的包含具有治疗活性的咪唑的组合药物中的用途，其中所述活性剂选自由粘菌素、乳酸链球菌肽、D-环丝氨酸、磷霉素和多粘菌素B以及它们的衍生物中的一种或多种所组成的组。
65.根据权利要求64所述的用途，其中所述针对细菌细胞表面的活性剂为乳酸链球菌肽及其衍生物。
66.根据权利要求64所述的用途，其中所述用途降低了由梭状芽胞杆菌引起的感染的复发率，所述梭状芽孢杆菌例如为难辨梭状芽胞杆菌。
67.一种基本上如本申请中结合实施例所描述的组合物、方法或用途。
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