CN103724262A - 一种氟喹诺酮银化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种氟喹诺酮银及其制备方法和医药用途，所述的氟喹诺酮银具有如下通式（Ⅰ）所述的结构。本发明通过将银离子和氟喹诺酮结合在一起，利用这两者的协同作用，进一步增强抗菌效果，且可以在一定程度上克服现有的氟喹诺酮类药物的耐药性问题。本发明提供的氟喹诺酮银的制备工艺简单、产率稳定。

Description

一种氟喹诺酮银化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种具有优良抗菌活性的氟喹诺酮衍生物及其制备方法和用途，以及含有它们的药物组合物，尤其涉及一种氟喹诺酮银化合物，属于抗菌剂领域。
背景技术
皮肤损伤是常见病，轻者一般无须治疗，重者如严重烧烫伤非常容易并发细菌感染，常常需要进行适当处理，外用抗菌药物是最常见，也是很有效的措施之一。我国每年意外伤害死亡人数中烧伤排第2位，创面以铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌为主的细菌感染进而发展成败血症是其常见的致死性并发症，预防和控制创面感染，促进创面愈合在其治疗中占极其重要地位。
现有外用抗菌药物有一般液体消毒剂，如酒精、碘酒等；软膏剂，最典型者为莫匹罗星软膏等；粉剂、如磺胺嘧啶银等。液体消毒剂粘附能力差，作用时间短，且使用不便。莫匹罗星软膏抗菌谱窄，仅对G＋阳性菌有效。磺胺嘧啶银是传统烧伤局部用药，但不良反应大，且对铜绿假单胞菌引起的创面脓毒症，防治效果较差。有研究制备氟哌酸银，但氟哌酸银抗菌作用弱，耐药率高，效果并不理想。
虽然银具有广谱抗菌活性，但是目前市面上可见与银有关的抗菌产品中，从其银的存在形态来分类：主要有两类，一类是纳米银产品，另一类是银离子产品。纳米银因强大的穿透能力而能在人体内产生慢性蓄积，单纯的银离子产品其杀菌能力有限，不能深层杀菌、速效杀菌，而且上述两类银产品都具有抗炎作用微弱，无促进人体表皮细胞再生，无增强组织自身防御功能的缺陷。
氟喹诺酮是具有广谱抗菌活性且被广泛使用的抗菌药物，但随着全球抗生素耐药性问题的意义严重，迫切需要开发新种类抗菌剂以解决微生物对目前治疗的耐药性增长的问题。
发明内容
针对现有技术的缺陷，本发明人经过研究发现，可以将银离子和氟喹诺酮类抗菌药物结合起来，利用它们之间良好的协同抗菌作用达到快速有效的控制创面感染，促进创面愈合的效果。
因此，本发明的一个目的在于提供一种氟喹诺酮银化合物。
本发明的另一目的在于提供一种制备氟喹诺酮银化合物的方法。
本发明的另一目的在于提供一种含有氟喹诺酮银化合物的药物组合物。
本发明的另一目的在于提供氟喹诺酮银化合物的用途。
一方面，本发明的主要技术方案为一种氟喹诺酮银化合物，其分子结构通式如式（Ⅰ）所示：
Figure BDA0000438451060000021
其中，
R选自碳原子、氮原子；
R1选自乙基、氟乙基、环丙基、2,4-二氟苯基，或与1位N、8位R和R4构成六元饱和含氧杂环，或与1位N、8位R和R4构成六元饱和含硫杂环，或与1位N和2位C构成四元饱和含氧杂环；
R2选自氢原子、氨基；
R3选自哌嗪基、3-甲基哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-氨甲基哌嗪基、3,5-二甲基哌嗪基、吡咯并吡啶烷基、1-氨基环丙基、2-氨基吡咯烷基、4-(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基-1-哌嗪基；
R4选自氢原子、氟原子、氧原子、氧甲基，或与1位N、8位R和R1构成六元饱和含氧杂环，或与1位N、8位R和R1构成六元饱和含氧杂环。
本发明的式(I)化合物还可以在药学上可接受的非毒性药用盐的形式存在，包括与无机酸，如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸等形成的盐，与有机酸，如乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、抗坏血酸或苹果酸等形成的盐，以及丙氨酸、天冬氨酸、赖氨酸等氨基酸形成的盐或与磺酸，如甲磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。
本发明的式(I)化合物也可以溶剂化物的形式存在，因此，这些溶剂化物也包括在本发明的化合物之内。
另一方面，本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，如反应路线如下：
Figure BDA0000438451060000031
具体制备方法包含以下步骤:
①将可溶性银盐加适量纯水溶解，配制成银离子溶液，备用；
②按摩尔量，将3～9份强碱加入到至少100份纯水中，溶解后，再加1份氟喹诺酮类抗菌药，搅拌使药物完全溶解，制成氟喹诺酮盐溶液；
③用酸调节步骤②所得的氟喹诺酮盐溶液pH值至8.5～11，然后按摩尔比1:0.8～1:1.2的比例，将氟喹诺酮盐溶液与步骤①所制备的银离子溶液混合；
④室温下，磁力搅拌混合液0.5～1h，反应生成的沉淀物即为氟喹诺酮银湿品；
⑤在所得的沉淀物中加入纯水，搅拌，离心，洗涤未反应的银离子；
⑥真空干燥沉淀物，即得到成品氟喹诺酮银。
在本发明的一种具体实施方式中，氟喹诺酮盐溶液与银离子溶液反应前的pH值为9.5～10，可通过控制强碱的用量或加入稀硝酸来调节其pH值。
在本发明的一种具体实施方式中，氟喹诺酮盐溶液与银离子溶液反应时间为30min。
在本发明的一种具体实施方式中，氟喹诺酮盐溶液与银离子溶液反应温度优选为20～30℃。
在本发明的一种具体实施方式中，促进合成反应的方式为磁力搅拌（0～1000r/min），优选转速为500～700r/min。
在本发明的一种具体实施方式中，真空干燥温度为40～90℃，优选温度为60～80℃，干燥时间为2～8h。
在本发明的一种优选实施方式中，对所得的氟喹诺酮银湿品进行银离子检验，即在所得的沉淀物中加入纯水后，搅拌，取上层溶液置于比色管中，加入氯化物溶液，检测溶液是否有乳浊现象，如有乳浊现象，则进行离心，洗涤未反应的银离子，重复以上操作直至溶液无乳浊现象出现。
优选的，溶液中银离子采用KCl溶液进行检测。
在本发明的一种优选实施方式中，使氟喹诺酮盐与银离子以基本相等的摩尔比进行反应，并且使之反应基本完全，从而避免了因银离子过量导致的浪费和环境污染。
本发明中潜在的氟哇诺酮包括但不限于常规的各种用作抗菌药物的氟喹诺酮类化合物，例如，巴洛沙星、氟罗沙星、帕珠沙星、氧氟沙星、依诺沙星、普卢利沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、莫西沙星、加替沙星、洛美沙星、司帕沙星、格帕沙星、依诺沙星、氟罗沙星中的一种或几种。此外，还应当理解：对于本发明而言，除非另有具体的指明，否则对具体氟喹诺酮的称呼被认为包括该氟喹诺酮的盐和衍生物。例如，名称莫西沙星意味着包括莫西沙星、盐酸莫西沙星和莫西沙星的衍生物。
以下列出几种常见的氟喹诺酮类药物的化学式，以进一步说明本发明。巴洛沙星如式(A)所示:
氟罗沙星如式(B)所示:
Figure BDA0000438451060000052
帕珠沙星如式(C)所示:
Figure BDA0000438451060000053
氧氟沙星如式(D)所示:
Figure BDA0000438451060000054
Figure BDA0000438451060000061
依诺沙星如式(E)所示:
Figure BDA0000438451060000062
普卢利沙星如式(F)所示:
Figure BDA0000438451060000063
更优选的情况下，氟喹诺酮类抗菌药为环丙沙星，因为环丙沙星是氟喹诺酮类中对铜绿假单胞菌作用最强品种。因此，在优选的实施方案中，氟喹诺酮药物可以是至少50％、更通常是至少70％、甚至更通常是至少90％重量的环丙沙星。当然，在该实施方案中，氟喹诺酮药物可以全部是环丙沙星。
在本发明的具体实施方式中，氟喹诺酮也可以通过本领域公知的原料和工艺合成。
另一方面，本发明还提供含有如上所定义的式(I)化合物，或其药用盐作为活性成分的药物组合物。药物组合物含有的氟喹诺酮银化合物在组合物中的重量比为0.1～99.9％，药物可接受的载体在组合物中的重量比为0.1～99.9％。本发明的药物组合物中还可以使用多种另外的或可选择的成分，例如另外的治疗剂、抗微生物剂、助悬剂等。
药物组合物以适合的外用药制剂形式存在。其药用的制剂可为粉剂、乳膏、软膏、霜剂、膜剂、贴剂、溶液剂等。其具体的剂型根据治疗目的、用药部位而定。本发明的药物组合物在制备成粉剂、贴剂等形式的固体药物制剂时，可使用固体载体。对外用药物制剂来说，还可加入普通添加剂如凝胶剂、润湿剂、防腐剂、增稠剂等。
另一方面，本发明还提供式(I)氟喹诺酮银化合物在制备用于治疗或预防细菌感染的药物中的用途。如上所述，本发明所涉及的化合物是抗菌活性剂，因为它们能抑制细菌生长。因此，这些化合物适用于治疗人或除人之外其他动物的细菌感染。该化合物包括抑制革兰氏阳性生物体如金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌的生长，也具有对抗某些革兰氏阴性生物体的活性如大肠埃希菌、铜绿假单胞菌。
在用作抗菌剂时，任何特定患者的具体剂量水平将取决于许多因素，包括患者年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物组合以及进行治疗的具体疾病的严重性。如药学领域所要求的那样，通过临床试验确定安全允许剂量，但日剂量可在广泛范围内变化，在每个具体病例中根据个体需要进行调节。然而，通常，当化合物单独给予成人时，每种给药途径所用剂量为0.0001～150毫克/公斤体重。该剂量可每天给予例如1～5次。
本发明的实验结果显示(I)氟喹诺酮银化合物在抑制铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌感染时效果明显，尤其可被用于治疗烧伤引起的创面感染。
由于本发明化合物是抗菌活性剂并能抑制细菌生长，这些化合物也适用于处理基材的细菌污染，例如医院设备或工作表面。为了处理受污染的基材，可将足够量的所述化合物应用于污染部位以抑制细菌生长。
本发明人将银离子和氟喹诺酮的抗菌效果结合起来，研制出一种新的抗菌剂，通过这两者的协同作用，进一步增强抗菌效果，且可以在一定程度上克服现有的氟喹诺酮类药物的耐药性问题。本发明还提供了一种氟喹诺酮银的制备方法，该方法工艺简单、产率稳定。经检测分析，氟喹诺酮银的含量在93%以上。
具体实施方式
现在将通过实施例更详细地描述本发明。对于本领域技术人员而言，这些实施例是为了更具体地说明，而如所附权利要求所述的本发明的范围并不限于这些实施例也不受这些实施例的限制。
实施例1：环丙沙星银的制备
步骤1：硝酸银溶液的制备
将17g硝酸银溶解于纯化水中，并用纯化水定容到100mL棕色容量瓶中，即得1.0mol/L的硝酸银溶液。
步骤2：环丙沙星盐溶液的制备
称取环丙沙星331mg（1mmol），加入纯化水200mL，加氢氧化钠160mg（4mmol），搅拌使完全溶解，即得环丙沙星钠溶液，此时溶液的pH值为11～12。
步骤3：合成
在上述环丙沙星钠溶液，加入适量稀硝酸调节pH值至10.0，磁力搅拌器上搅拌（700r/min），同时缓慢加入上述硝酸银溶液1mL，立即产生白色沉淀，待硝酸银加入完毕后，继续室温下磁力搅拌30min，得到环丙沙星银混悬液。将上述环丙沙星银混悬液离心15min（3000r/min），分离上层溶液和下层环丙沙星银湿品。用酸度计测得上层清液pH值为6.0～7.0。
步骤4：洗涤离心
向环丙沙星银湿品中加入纯化水，搅拌洗涤，离心（3000r/min，15min）去除上层溶液，下层环丙沙星银湿品如此反复洗涤三次。其中，取上层溶液进行检验，检验是否将未反应的银离子洗涤干净。
溶液中银离子的检验：取上层溶液10mL，置于比色管中，加入200μL KCl溶液，若溶液无乳浊现象，则说明溶液已不存在银离子。
步骤5：干燥
将环丙沙星银湿品放入真空干燥箱中干燥，干燥温度为60℃，时间为8h。
步骤6：保存
干燥后的成品，呈白色或类白色粉末，放于密封的棕色瓶中，4℃冷藏。
实施例2：氧氟沙星银的制备
按照与实施例1相同的方式制备氧氟沙星银（氧氟沙星盐的浓度为1mmol），只是在合成步骤中，使用稀醋酸调节氧氟沙星银溶液的pH值至9.5。
实施例3：依诺沙星银的制备
按照与实施例1相同的方式制备依诺沙星银（依诺沙星沙星盐的浓度为1mmol），只是在合成步骤中，搅拌反应时间为1h，磁力搅拌速度为500r/min。
实施例4：氟罗沙星银的制备
按照与实施例1相同的方式制备氟罗沙星银依（氟罗沙星盐的浓度为1mmol），只是在洗涤离心步骤中，使用稀盐酸检验溶液中的银离子。
实施例5：莫西沙星银的制备
按照与实施例1相同的方式制备莫西沙星银（莫西沙星盐的浓度为1mmol），只是在莫西沙星盐溶液的制备步骤中，使用氢氧化钾，制备了莫西沙星钾溶液。
实施例6：帕珠沙星银的制备
按照与实施例1相同的方式制备帕珠沙星银（帕珠沙星盐的浓度为1mmol），只是真空干燥温度为80℃，干燥时间为2h。
实施例7：体外抗菌实验
步骤1：材料与方法
1.1菌株：质控铜绿假单胞菌（ATCC27853）、金黄色葡萄球菌（ATCC25923）、肺炎链球菌（ATCC49619）和大肠埃希菌（ATCC25922）均从中国医学科学院菌种保存中心购得，供试管稀释法药敏实验用。
1.2培养基：MH肉汤培养基由本室配制，经对两种质控菌株的最小抑菌浓度(MIC)检测，符合药敏实验要求。
1.3药物配制：用溶剂二甲基亚砜（DMSO，分析纯）溶解实施例1～6制备的氟喹诺酮银化合物。本实验的阳性对照药为环丙沙星原料药，由浙江国邦药业有限公司提供，阴性对照为硝酸银、DMSO和空白肉汤。本实验所试药物因溶解性不同，各用不同溶剂配制成相应浓度的原液，用肉汤培养基将已配制原液作二倍递减法稀释。
1.4菌液配制对保存的实验菌株在平皿琼脂培养基上接种，经37℃孵育后，分离典型单个菌落，转种于肉汤，37℃孵育16～18h作为实验菌液，用培养基稀释至0.5个麦氏浓度，保证当每个菌株接种到分别含实验药、阳性对照药和阴性对照的试管中(0.1ml·管-1)时，最终管内菌液浓度约为5×105ml-1。
1.5实验器皿抗菌实验的步骤需无菌操作，所用的试管、平皿、吸管与细菌接触等器皿，均需灭菌后使用。
步骤2：体外抗菌实验
2.1试管法测定MIC按下表1将实验药物与阳性对照药原液推作二倍递减浓度稀释。每种药取稀释药液各1ml分装入小试管内，每浓度装5管，排成5排，然后取经孵育16～18h细菌培养液，于上述4列不同浓度药液内，每列加入一种细菌稀释液，每管0.1ml，每小试管内总量为1.1ml，每浓度留一管作为药液对照管不加细菌，以便观察药液是否污染。另分装4个小试管，每管加肉汤培养基1ml，各加入上述3种不同的细菌稀释液0.1ml，作为细菌对照管，观察细菌是否生长。另外本次实验为了证明DMSO作为溶剂是否也有抗菌作用特设了溶剂对照组，每种菌液设一列。将试验管和对照管置37℃孵箱内培养16～18h检查结果，首先观察药物对照管和细菌对照管的情况；然后观察各试验管中细菌生长情况，与药物稀释液对照管比较，如加入细菌的药液管仍为澄清，即表示无细菌生长，则该管药物有抗菌作用；如为混浊，即表明细菌已生长，该药物无抗菌作用。以完全无细菌生长的最低浓度作为细菌对该药物的敏感度，即为该药物的最小抑菌浓度MIC。
体外抗菌实验结果
化合物 铜绿假单胞菌 金葡萄球菌 大肠埃希菌 肺炎链球菌
环丙沙星银 ＋＋＋＋＋ ＋＋＋＋＋ ＋＋＋＋＋ ＋＋＋＋＋
氧氟沙星银 ＋＋＋＋ ＋＋＋＋ ＋＋＋＋ ＋＋＋＋＋
依诺沙星银 ＋＋＋＋ ＋＋＋＋ ＋＋＋＋ ＋＋＋＋＋
氟罗沙星银 ＋＋＋＋ ＋＋＋＋ ＋＋＋＋ ＋＋＋＋＋
莫西沙星银 ＋＋＋＋ ＋＋＋＋＋ ＋＋＋＋ ＋＋＋＋＋
帕珠沙星银 ＋＋＋＋ ＋＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋＋＋
环丙沙星 ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋＋＋
硝酸银 ＋ ＋ ＋ ＋
DMSO － － － －
空白肉汤 － － － －
注：极高度敏感标记为“+++++”；高度敏感标记为“++++”；中度敏感标记为“+++”；低度敏感标记为“+”；耐药标记为“－”。
DMSO体积浓度25%以上会抑制金葡萄球菌生长，12.5%以上会抑制大肠埃希菌与绿脓杆菌生长，本实验中DMSO浓度不超过10%。
实施例8：体内毒性试验
为测定式(I)所示的化合物的急性毒性，使用实施例1～6的化合物进行体内急性毒性试验。每天以200mg/kg的浓度给予小鼠上述各种化合物。7日后观察，在试验的任一只小鼠中没有观察到疾病症状和体重异常，视为对小鼠没有毒性作用。

Claims (10)

1.一种氟喹诺酮银化合物，其特征在于：所述化合物的分子结构式如下：
其中，
R选自碳原子、氮原子；
R1选自乙基、氟乙基、环丙基、2,4-二氟苯基，或与1位N、8位R和R4构成六元饱和含氧杂环，或与1位N、8位R和R4构成六元饱和含硫杂环，或与1位N和2位C构成四元饱和含氧杂环；
R2选自氢原子、氨基；
R3选自哌嗪基、3-甲基哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-氨甲基哌嗪基、3,5-二甲基哌嗪基、吡咯并吡啶烷基、1-氨基环丙基、2-氨基吡咯烷基、4-(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基-1-哌嗪基；
R4选自氢原子、氟原子、氧原子、氧甲基，或与1位N、8位R和R1构成六元饱和含氧杂环，或与1位N、8位R和R1构成六元饱和含氧杂环。
2.一种如权利要求1所述的氟喹诺酮银化合物的制备方法，其特征在于包含以下步骤:
①将可溶性银盐加适量纯水溶解，配制成银离子溶液，备用；
②按摩尔量，将3～9份强碱加入到至少100份纯水中，溶解后，再加1份氟喹诺酮类抗菌药，搅拌使药物完全溶解，制成氟喹诺酮盐溶液；
③用酸调节步骤②所得的氟喹诺酮盐溶液pH值至8.5～11，然后按摩尔比1:0.8～1:1.2的比例，将氟喹诺酮盐溶液与步骤①所制备的银离子溶液混合；
④室温下，磁力搅拌混合液0.5～1h，反应生成的沉淀物即为氟喹诺酮银湿品；
⑤在所得的沉淀物中加入纯水，搅拌，离心，洗涤未反应的银离子；
⑥真空干燥沉淀物，即得到成品氟喹诺酮银。
3.如权利要求2所述的氟喹诺酮银化合物的制备方法，其特征在于所述步骤⑤还包括银离子检验操作：在所得的沉淀物中加入纯水后，搅拌，取上层溶液置于比色管中，加入氯化物溶液，检测溶液是否有乳浊现象，如有乳浊现象，则进行离心，洗涤未反应的银离子，重复以上操作直至溶液无乳浊现象出现。
4.如权利要求2所述的氟喹诺酮银化合物的制备方法，其特征在于：所述的氟喹诺酮类抗菌药选自巴洛沙星、氟罗沙星、帕珠沙星、氧氟沙星、依诺沙星、普卢利沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、莫西沙星、加替沙星、洛美沙星、司帕沙星、格帕沙星、依诺沙星、氟罗沙星中的一种或几种。
5.如权利要求2所述的氟喹诺酮银化合物的制备方法，其特征在于：步骤③中的酸为稀硝酸，调节步骤②所得的氟喹诺酮盐溶液pH值至9.5～10；步骤④中磁力搅拌的转速为500～700r/min；步骤⑥的中的真空干燥温度为60～80℃。
6.如权利要求2所述的氟喹诺酮银化合物的制备方法，其特征在于：步骤③中氟喹诺酮盐溶液与步骤①所制备的银离子溶液等摩尔混合。
7.含有如权利要求1所述的氟喹诺酮银化合物或其药学上可接受的盐或稀释剂的药物组合物。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物可为粉剂、乳膏、软膏、霜剂、膜剂、贴剂、溶液剂。
9.如权利要求1所述的氟喹诺酮银化合物在制备用于治疗或预防细菌感染的药物中的用途。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于：其中所述的细菌感染为铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌或大肠埃希菌感染。
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