CN101939026A - 抗菌联合治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了包含具有治疗活性的咪唑或其衍生物以及双硫仑或其衍生物的组合物，其用于治疗由多重耐药性细菌造成或引起的感染。

Description

抗菌联合治疗
技术领域
本发明提供一种包含双硫仑或其衍生物或其代谢产物和具有治疗活性的咪唑的协同组合的产品，以作为用于治疗由多重耐药细菌引起或造成的感染的组合制剂。
背景技术
微生物产生或获得克服抗生素的抑制作用的途径，是由于在人类医学和畜牧业中大量使用这些药物、乱开处方、以及患者不遵守治疗方案而导致的。用于治疗这些耐药性微生物(特别是细菌)的治疗方案越来越受限制。耐药性微生物的扩散和耐药性基因在细菌之间的传播加剧了抗生素耐受性的问题。耐抗生素性的产生和扩散对成功治疗细菌感染构成的威胁是在医疗保健和兽医学中最重要的问题之一。
金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)是造成严重的医疗相关性感染(HAI)的主要原因。在美国，超过50％的金黄色葡萄球菌临床分离物对β-内酰胺甲氧西林具有耐药性(NNIS，2004)。同样，近年来，关于动物中耐甲氧西林性金黄色葡萄球菌(MRSA)的报告也越来越多(O′Mahony等，2005)；已经从狗、猫、牛、羊、鸡、兔以及马中分离出MRSA(Devriese和Hommez，1975；Hartmann等，1997；Pak等，1999；Tomlin等，1999；Lee，2003；Goni等，2004和Weese 2004)。
在人类和兽类医学中，细菌生物膜(其是包被在自身产生的聚合物基质内并且附着于惰性或活性表面的细菌细胞的结构性群体(Costerton等，1999))是重要的问题。在畜牧业中，细菌生物膜能够在家禽加工设备中生长(Arnold&Silvers，2000)，并且可能导致对感染有金黄色葡萄球菌的奶牛的乳腺炎的治疗失败(Melchior等，2006)。在人类医疗保健中，已经证明，细菌生物膜在包括骨科植入物在内的多种医疗设施中克隆定殖(Bahna等，2007)。在英国，35％的髋关节假体感染由金黄色葡萄球菌所造成，从而导致脓毒性松动、骨折不愈合以及骨髓炎(Sanderson，1991)。MRSA与使用矫形设施的关联性是非常棘手的问题，这是因为除了该生物体能够逃避免疫系统(由生物膜生长期产生)之外，其耐药谱也增大，因此，往往导致需要除掉被污染的设施，给患者造成进一步的创伤并且增加医疗成本。通常，MRSA的定殖是产生MRSA感染的前提，因此，降低MRSA在人体内定殖或在诸如医疗设施等表面上的定殖的水平的措施可降低医疗设备内感染的扩散。
药物靶位的改变使得金黄色葡萄球菌对甲氧西林产生耐药性。诸如甲氧西林等β-内酰胺类抗生素通过结合并且抑制被称为“青霉素结合蛋白”的蛋白而作用于敏感菌株。这些蛋白之中的一种(PBP2′)的改变，使得β-内酰胺类药物不易与之结合，则金黄色葡萄球菌对甲氧西林产生耐药性。这随后会导致细菌对目前可用的所有β-内酰胺类药物产生耐药性。MRSA感染可以用诸如万古霉素等糖肽类药物进行治疗。MRSA患病率的上升以及肠球菌对氨基糖苷和氨苄西林产生高的耐药水平，使得对万古霉素的依赖性增加。这会促使产生耐万古霉素的病原体。特别值得注意的是俗称为万古霉素中度敏感金黄色葡萄球菌(VISA)和万古霉素耐药性金黄色葡萄球菌(VRSA)的菌株，它们都是多重耐药细菌。VISA和VRSA的出现意味着目前的抗生素可能对诸如心内膜炎、菌血症和骨髓炎等人体感染是无效的。
给MRSA反复感染的患者施用万古霉素导致出现VISA或VRSA菌株的风险增加。在美国，绝大多数VISA感染都发生于经万古霉素治疗的MRSA反复感染的患者中(Appelbaum，2006)。虽然大幅度减少使用诸如万古霉素等糖肽类药物能够降低VISA和VRSA的出现和扩散，但是如果不采用不促使出现多重耐药性的替代化合物，这也是不实际的。
VISA和VRSA感染与用万古霉素治疗MRSA感染有关，但是它们在基因型和表型上不同于这些和其他的万古霉素敏感性革兰氏阳性细菌，从而倾向于形成独立的克隆谱系(clonal lineages)。通过获取携带耐药基因、并且通常携带毒力决定簇的可移动遗传因子，导致出现了往往对多种药物具有耐药性的菌株。耐药性可以是特异性的(即，对某些药物或某类药物是特有的)，或者可以是非特异性的(即，耐药性涉及到一系列的药物，而这些药物没有绝对的联系)。在VISA的情况下，细胞壁增厚是产生耐药性的主要因素。
VISA和VRSA可以被定义为万古霉素MIC为4-8mg/L(VISA)或更大或等于8mg/L(VRSA)的任何一种葡萄球菌菌株。这些耐药水平可能是由于通过产生不能结合万古霉素的细胞壁前体、或者通过其他机制导致的细胞壁增厚而产生的。敏感的革兰氏阳性生物体合成末端为D-ala-D-ala的细胞壁前体，而耐万古霉素的革兰氏阳性生物体合成(例如)D-ala-D-lac的前体。可以通过肉汤或琼脂稀释法测定对万古霉素的MIC，或者通过
Figure G200880025459XD00031
法，或者通过识别vanA、vanB、vanC、vanD、vanE、vanG基因，或者通过聚合酶链式反应(PCR)，来确定是否存在耐万古霉素的葡萄球菌菌株。本发明还包括异质性VISA(hVISA)的VISA菌株亚类；通过常规测试，表明这些菌株是对万古霉素敏感的耐甲氧西林性金黄色葡萄球菌，但是其中存在中度耐药细胞亚群。据认为，hVISA菌株是VISA的前体。
对由VISA和VRSA引起的人体感染的处置，反映了基因型和表型方面的这些差异，并且与其他的葡萄球球菌株相比，其需要对医院基础设施、患者隔离设备以及感染控制措施进行更大的投入。
目前，用于由VISA或VRSA造成或引起的感染的治疗方案非常有限。迫切需要发现能够抑制或杀死这些生物体的新化合物，并且限制多重耐药病原体的产生和扩散。
现已发现，某些咪唑和/或其衍生物能够抑制MRSA的生长(Lee&Kim，1999)和/或VISA和VRSA的生长(英国专利申请P14994GB和P148124GB)。同样，有证据表明，双硫仑及其体内主要代谢产物二乙基二硫代氨基甲酸酯(DDTC)和二甲基二硫代氨基甲酸酯(DMTC)对MRSA也具有一定的抗菌活性，并且证明DMTC和氨基糖甙类抗生素庆大霉素对一些革兰氏阳性细菌具有体外协同抑制效应(Taylor等，1987)
当两种抗生素针对的是相同的代谢途径中的细菌蛋白时，该抗生素之间可发生协同效应。通常将甲氧苄啶和磺胺甲噁唑作为复方新诺明共同给药，这是因为它们针对的是细菌叶酸合成途径中的两种不同的酶。当诸如外排泵等耐药机制受到抑制，从而允许抗生素(当单独施用该抗生素时，通过外排泵可将其除去)累积时，也可发生协同效应。除非知道各药剂的作用机制，否则无法预计到两种化合物是否发生协同作用，所述协同作用为产生大于各单独药物的药效之和的抗菌效果。同样，如果某种化合物与特定的抗生素产生协同作用，也不能预测到其与作用于不同的细菌靶位或不同的细菌菌株的抗生素的组合是否仍然表现出协同效应。
本发明公开了这样的知识：特定的咪唑与双硫仑、DDTC或DMTC的组合不仅能够抑制MRSA的生长，而且其还通过对VISA/VRSA菌株(但不包括MRSA菌株)的特异协同抑制效应而限制由MRSA形成为VRSA和VISA，从而抑制了这些更危险的病原体的产生和扩散。
本发明的目的是提供一种针对由MRSA、VISA或VRSA造成或引起的感染的有效的新治疗手段，该治疗手段能够降低VISA和VRSA的产生和/或扩散的可能性。
发明概述
在第一方面中，本发明提供一种包含具有治疗活性的咪唑和/或其衍生物以及双硫仑或其衍生物的组合物。
特别是，本发明提供用于治疗由多重耐药性细菌造成或引起的感染的上述组合物。
上述多重耐药性细菌包括(但不限于)：MRSA、VISA和/或VRSA。
此外，在第二方面中，本发明提供一种治疗患有由多重耐药性细菌造成或引起的感染的对象的方法，所述方法包括分别、同时或相继地施用有效量的具有治疗活性的咪唑和/或其衍生物与双硫仑或其衍生物或其代谢产物。
在本发明的方法中，特别提供了一种治疗患有由MRSA、VISA和VRSA中的一种或多种造成或引起的感染的对象的方法。
特别是，本发明涉及具有咪唑的化合物和/或其衍生物以及双硫仑或其衍生物/代谢产物的组合在以下方面的用途：用于制备有效治疗由MRSA、VISA或VRSA造成或引起的感染的药物，或者用于有效治疗由MRSA、VISA或VRSA造成或引起的感染的方法。
本发明中所使用的具有治疗活性的咪唑的示例性化合物由下述通式(式I)表示。
Figure G200880025459XD00051
式I
其中：
R1和R2独立地选自氢、低级烷基、苯基或取代苯基，其中所述取代苯基含有选自由卤素、低级烷基和低级烷氧基所组成的组中的至少一种苯基用取代基；
R独立地选自氢、低级烷基、苯基或取代苯基，其中所述取代苯基含有选自由卤素、低级烷基和低级烷氧基所组成的组中的至少一种苯基用取代基；
n1为0或1；
X为氧基、S、NH或
Figure G200880025459XD00052
n2为0或1；
n3为0、1或2；
X′为S、氧基或不存在；
Ar独立地选自由苯基、取代苯基、噻吩基或卤代噻吩基所组成的组，所述取代苯基含有选自由卤素、低级烷基和低级烷氧基所组成的组中的至少一种苯基用取代基；
n4为0或1；
Ar′为选自由苯基、取代苯基和α-四氢萘基所组成的组中的一种，所述取代苯基含有选自由苯基、噻吩基、苯硫基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基和氨基所组成的组中的至少一种苯基用取代基；
R′为选自由氢、甲基和乙基所组成的组中的一种；并且
R″为选自由氢和甲基所组成的组中的一种；
条件是：
(i)当X为NH时，则所述R为氢；
(ii)当所述Ar′为取代苯基，其中该取代苯基含有选自由硝基和氨基所组成的组中的至少一种苯基用取代基时，则所述X为氧基，并且所述n3为0；
(iii)当所述Ar′为α-四氢萘基时，则所述X为NH，并且所述n3为0；以及
(iv)当所述X为氧基，并且所述Ar′为选自由苯基和取代苯基所组成的组中的一种时，其中所述取代苯基含有选自由卤素、低级烷基、低级烷氧基和氰基所组成的组中的至少一种苯基用取代基，则所述n3为非0的数值。
应当理解，术语“低级烷基”和“低级烷氧基”包括具有约1个至约6个碳的直链或支链的烃基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基等烷基；诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等相应的烷氧基。
优选的低级烷基和低级烷氧基分别为甲基和甲氧基。此外，术语“卤素”是指原子量小于127的卤素，即，氟、碘、溴和氯。就符号Ar而言，优选的取代苯基为单卤代苯基、二卤代苯基、三卤代苯基、巯基-二卤代-苯基、低级烷基苯基以及低级烷氧基苯基；并且就符号Ar′而言，优选的取代苯基为单卤代苯基、二卤代苯基、三卤代苯基、二苯基(di-phenyl)、巯基-苯基、低级烷氧基苯基、氰基苯基、单硝基苯基、二硝基苯基以及氨基苯基。
特别值得关注的具有治疗活性的咪唑选自由克霉唑、益康唑、咪康唑、布康唑、芬替康唑、硝酸奥昔康唑、丝他康唑、硫康唑和噻康唑以及其衍生物所组成的组。
更特别值得关注的具有治疗活性的咪唑选自由1-[(2-氯苯基)二苯基甲基]-1H-咪唑(C22H17ClN2)、1-[2-[(4-氯苯基)甲氧基]-2-(2，4-二氯苯基)乙基]-1H-咪唑(C18H15Cl3N2O)以及1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-[(2，4-二氯苯基)甲氧基]乙基]-1H-咪唑(C18H14Cl4N2O)(也分别称为克霉唑、益康唑以及咪康唑)所组成的组。这些化合物的各自的化学式如下。
Figure G200880025459XD00071
克霉唑
Figure G200880025459XD00072
益康唑
咪康唑
值得受关注的其他化合物可包括(±)-1-[4-(4-氯苯基)-2-[(2，6-二氯苯基)硫代]丁基]-1H-咪唑(C19H17Cl3N2S：布康唑)、1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-[[4-苯硫基)苯基]甲氧基]乙基]-1H-咪唑(C24H20Cl2N2OS：芬替康唑)、(Z)-1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙酮O-[2，4-二氯苯基)-甲基]肟单硝酸盐(C18H14Cl4N4O4：硝酸奥昔康唑)、1-[2-[(7-氯苯并噻酚-3-基)甲氧基-2-(2，4-二氯苯基)-乙基]咪唑(C20H15Cl3N2OS：丝他康唑)、1-[2-[[(4-氯苯基)甲基]-硫代]-2-(2，4-二氯苯基)乙基]-1H-咪唑(C18H15Cl3N2S：硫康唑)以及1-[2-[(2-氯-3-噻吩基)甲氧基]-2-(2，4-二氯苯基)乙基]-1H-咪唑(C16H13Cl3N2OS：噻康唑)。
另外，本发明还包括对应于式(I)的化合物的各种盐以及具有治疗活性的加成盐和衍生自上述的具有咪唑的化合物的衍生物的用途；特别是(例如)硝酸咪康唑(C18H14Cl4N2O·HNO3)和硝酸益康唑(C18H15Cl3N2O·HNO3)的用途。
上述的双硫仑的衍生物包括(但不限于)双硫仑的代谢产物。因此，在本发明中与上述咪唑组合使用的具有双硫仑的化合物和/或其代谢产物或者衍生物由下式表示。
Figure G200880025459XD00082
双硫仑
二乙基二硫代氨基甲酸酯
Figure G200880025459XD00092
二甲基二硫代氨基甲酸酯
制备、纯化和/或处理本文所述化合物的相应溶剂化物可能是简便或有利的，该溶剂化物可用于所述的任意一种用途/方法。本文所用的术语“溶剂化物”是指溶质(例如化合物或其盐)和溶剂的复合物。如果溶剂是水，则溶剂化物可以被称为水合物，如一水合物、二水合物、三水合物等，这取决于每分子底物中的水分子的数目。
因此，在一个实施方案中，在制备用于治疗由MRSA、VISA或VRSA造成或引起的感染的药物时，本发明提供包含克霉唑、硝酸克霉唑、益康唑、硝酸益康唑、咪康唑、硝酸咪康唑中的一种或多种以及双硫仑和/或二乙基二硫代氨基甲酸酯和/或二甲基二硫代氨基甲酸酯的组合物。
另外，我们提供具有治疗活性的咪唑在制备用于治疗感染(例如，由MRSA、VISA或VRSA造成或引起的感染)的组合药物中的用途，从而减少VISA或VRSA的出现。
我们还提供双硫仑在制备用于治疗感染(例如，由MRSA、VISA或VRSA造成或引起的感染)的含有具有治疗活性的咪唑的组合药物的用途，从而减少VISA或VRSA的出现。
我们还提供一种在用于治疗感染(例如，由MRSA、VISA或VRSA造成或引起的感染)的组合药物(例如，与双硫仑组合)中的具有治疗活性的咪唑，从而减少VISA或VRSA的出现。
我们还提供在用于治疗感染(例如，由MRSA、VISA或VRSA造成或引起的感染)的组合药物(例如，与具有治疗活性的咪唑组合)中的双硫仑，从而减少VISA或VRSA的出现。
有利的是，可以将包含咪唑或其衍生物与双硫仑和/或其衍生物或其代谢产物的协同组合经口施用、经感染部位局部施用、经粘膜施用、经皮施用或静脉内施用。因此，包含咪唑或其衍生物与双硫仑和/或其衍生物或其代谢产物的协同组合可被配制成聚合物纳米颗粒(如，藻酸盐或聚丙交酯-co-乙交酯纳米颗粒)、或者包含可药用的载体或赋形剂的无菌药物组合物。这些载体或赋形剂是本领域的技术人员所熟知的，并且其可包括(例如)水、盐水、磷酸盐缓冲液、葡萄糖、甘油、乙醇、离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如，血清白蛋白)、缓冲物质(例如，磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、乳酸、水盐或电解质(例如，硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、环糊精(如，α环糊精、β环糊精、磺丁基醚7-β环糊精以及羟丙基-β-环糊精)、纤维素类物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂等、或者它们的组合。
可以将包含咪唑或其衍生物与双硫仑和/或其衍生物或其代谢产物的协同组合与其他治疗剂联合施用。例如，可以将包含咪唑或其衍生物与双硫仑和/或其衍生物或其代谢产物的协同组合与化疗剂、促进渗透的清洁剂、免疫激活化合物或免疫激活药物、寡核苷酸、细胞因子、激素等联合施用。
可以通过(例如)某些形式的经皮给药手段经皮施用包含咪唑或其衍生物与双硫仑和/或其衍生物或其代谢产物的协同组合，或者经皮施用上述的任意联合药剂方案。这些手段特别是对施用抗生素化合物是有利的，因为与(例如)口服药剂或静脉内用药剂相比，它们可以实现较长期的治疗。
经皮给药手段的例子可以包括(例如)：适合通过患者的皮肤释放化合物或物质的贴剂、敷料、绷带或者是橡皮膏。本领域技术人员应该熟悉可以用于经皮输送化合物或物质的材料和技术，并且示例性的经皮输送手段在专利文献GB2185187、US3,249,109、US3,598,122、US4,144,317、US4,262,003和US4,307,717中有所提供。
例如，可以将包含咪唑或其衍生物与双硫仑和/或其衍生物或其代谢产物的协同组合与某些基质或基材(如非水性聚合物载体)结合使用，以使其适用于经皮给药系统。可以通过使用编织物或针织物、非编织物、相对大网孔的织物，将该混合物进一步强化，从而制成可暂时贴敷于患者身体特定部位的贴剂、绷带、橡皮膏等。这样，在经皮给药手段接触患者皮肤期间，其可以根据需要将化合物或物质直接或通过皮肤释放到感染部位。
本发明提供的化合物也可以被用作用于(例如)表面的消毒助剂或清洁助剂，以减轻和/或消除由MRSA、VISA或VRSA引起的污染。例如，可以制备包含咪唑或其衍生物与双硫仑和/或其衍生物或其代谢产物的协同组合药物(例如，咪康唑或硝酸咪康唑与双硫仑的组合)，将其施用于怀疑被MRSA、VISA或VRSA污染的任意表面。例如，在将本发明的化合物用作消毒剂或清洁剂之前，可以将其加入或稀释在适当的赋形剂或溶液中。示例性的赋形剂如上所述。上述的消毒溶液或清洁溶液可以用于对(例如)家具、地板、包括(例如)专门的医院用设备和/或手术用设施在内的设备进行消毒。
有利的是，可以将包含咪唑或其衍生物与双硫仑和/或其衍生物或其代谢产物的协同组合施用于医疗用表面或兽医用表面上，以抑制MRSA、VISA和VRSA的生长，并且降低耐万古霉素的细菌在这些环境中出现和扩散的可能性。本文中所使用的术语“表面”是指提供流体和固体之间的界面的任何表面(医疗用表面或工业用表面)。流体和固体之间的界面可能是间断性的，并且其可以是由流动或停滞的流体、气溶胶、或者与空传流体(air-borne fluid)接触的其他装置产生的。更具体而言，本文所述的表面是指其机械结机适合于粘附诸如金黄色葡萄球菌等细菌的平面。在本专利的上下文中，术语“医疗用表面或兽医用表面”包括各种仪器和设施(既包括一次性的仪器和设施，又包括非一次性的仪器和设施)的内、外表面。其例子包括所有的医疗设施。
本文中所用的术语“在医疗环境中存在的表面”包括各种仪器和设施(既包括一次性的仪器或设施，又包括旨在重复使用的仪器或设施)的内、外表面。其例子包括适用于医用的所有物品，包括：在侵入性手术、治疗和诊断过程中所使用的手术刀、针、剪刀和其他设施；植入式医疗设施，其包括用于给患者除去或输送流体的人工血管、导管和其他设施，人工心脏，人工肾脏，骨科用针、骨科用板和骨科用植入物；导管和其它管子(包括泌尿道和胆道用导管、气管内导管、可经外周穿刺的中心静脉导管、血液透析用导管、长期留置的隧道型中心静脉导管、外周静脉导管、短期留置的中心静脉导管、动脉导管、肺部用导管、漂浮导管(Swan-Ganz catheter)、导尿管、腹膜用导管)、泌尿用设施(包括长期留置的泌尿设施、组织粘合泌尿用设施、人工尿道括约肌、尿道扩张器)、分流管(包括心室或动静脉分流管)；假体(包括乳房植入物、阴茎假体、血管移植假体、心脏瓣膜、人工关节、人工喉、耳科用植入物)、血管导管端口(vascular catheter port)、创口引流管、脑积水分流管、心脏起搏器和植入式除颤器等。对本领域的执业医师来说，其他例子是显而易见的。在医疗环境中存在的表面还包括医疗保健机构人员装戴的或持有的医疗器械和医疗用具(medical gear)的部件的内、外表面。这种表面可以包括用于医疗操作或准备医疗器械的区域中所使用的工作台面和固定装置、在呼吸治疗(包括输入氧、雾化器中的水溶性药物以及美容药剂)中所使用的管子和容器。其还包括在医疗机构中用作对感染性生物体的生物屏障的那些表面，例如，手套、围裙和面罩。用于生物屏障的常用材料可以是乳胶型材料或非乳胶型材料，例如，乙烯基材料。其他的这种表面可包括未经消毒的医疗或牙科器械用的把手和缆线。此外，这种表面可以包括在经常遇到血液或体液或其他有害生物材料的区域中存在的管子和其他器械的未经消毒的外表面。
在另一个实施方案中，本文所述的化合物可用于消除和/或减轻由MRSA、VISA或VRSA对身体的各部位(例如，特别是手)所造成的污染。可将包含咪唑或其衍生物与双硫仑和/或其衍生物或其代谢产物的协同组合药物稀释成水溶液或非水溶液(溶解在水性溶剂、非水性溶剂或有机溶剂中)，并且其可被施用于身体各部位(例如，手)。这种溶液对于在MRSA、VISA或VRSA的患病率和传播率通常较高的(例如)医院、护理院和/或托儿所中，可能会特别有用。
在另一个实施方案中，本文所述的方法和药物可以用作预防性手段，以防止由MRSA、VISA或VRSA引起或造成的感染的产生，或者降低由MRSA感染发展为VISA或VRSA的可能性。可将用于预防性使用的药物和/或方法施用或应用于具有发生由MRSA、VISA或VRSA引起或造成的感染的危险的任何人。例如，在护理院、养老院、体育中心、社区中心、商店、餐馆、咖啡馆、托儿所和/或学校工作的人可能需要预防性治疗。
有利的是，本文所述的药物和/或方法可以特别应用于接待、庇护、照顾或以其他方式容留以下人员或患者的机构中，所述人员或患者容易发生或感染MRSA、VISA或VRSA、或者处于发生或感染MRSA、VISA或VRSA的“危险”中。更通常而言，年老、年幼或免疫功能低下的人或患者可能会特别受益于本文所述的药物和方法。此外，本发明的方法和药物可能特别适用于经受长期住院(例如，住在重症监护室)的那些人。
此外或者可供选用的另外一种方式是，本文所述的方法和药物可以用于可能发生病菌传染(特别是MRSA、VISA或VRSA的传染)的社区中心、体育设施、商店、餐馆、咖啡馆或其他场所中。
发明详述
方法：
在示例性试验中，将硝酸咪康唑、硝酸益康唑、克霉唑和双硫仑或DDS溶解于DMSO中。使用溶解于乙醇中的双硫仑或DDS重复试验。可以使用的其他溶剂包括蓖麻油、吡啶以及0.9％的盐水。用于静脉内施用的药剂可以溶解于聚乙氧基化蓖麻油、或环糊精(例如，磺丁基醚7-β环糊精或羟丙基-β-环糊精)和乳酸中。按照BSAC(英国抗菌化疗学会)指南(Andrews 2001)，测定简述如下的单独药剂和药剂组合对一系列的临床病菌和对照的最小抑菌浓度(MIC)。采用琼脂稀释法(试验A)和微量肉汤稀释法(试验B)测定MIC。
琼脂板和肉汤的制备
采用下式制备各药剂的储备溶液。
1000 P &times; P &times; C = W
其中，P＝活性化合物的微克数/毫克(ug/mg)
V＝所需的体积(mL)
C＝溶液的最终浓度(mg/L)
W＝溶解于V(mL)体积中的药剂的重量(mg)
制备浓度为1000mg/L和100mg/L的储备溶液。将适量的各储备溶液加入到单独的培养皿中，从而使最终浓度范围(加入20mL的熔融琼脂之后)为0.12mg/L到32mg/L。在实验A中，将各药剂按照1∶1的比例加入到适当的培养皿中，使2mg/L的平板含有2mg/L的各药剂。将体积为20mL的冷却的熔融IST琼脂(得自oxoid株式会社)加入到各培养皿中，并旋转混合。待干燥后，将平板贮存在4℃下并避光。使用当天制备的平板。在实验B中，首先制备比例为1∶1的药物，然后，(例如)将产生2mg/L的浓度的适量混合溶液加入到微量滴定板的2mg/L的孔中。然后，加入适量的肉汤，使所有药物在孔中的最终浓度为2mg/L(药物总量)。
接种物的制备
使受测生物体在5mL的IST肉汤中生长过夜。采用革兰氏阴性生物体在0.9％盐水中的稀释度为1∶500，以及革兰氏阳性生物体的稀释度为1∶100的稀释液，使用多点接种仪将适当的琼脂板进行接种(试验A)。关于微量肉汤稀释法，将培养过夜的稀释菌液接种到微量滴定板的各孔中，使接种物最终浓度为5×105cfu/mL。
温育
将琼脂平板和微量滴定板在37℃的空气中孵育18-20小时。
结果说明
MIC为看不见细菌生长时的抗生素的最小量。不将微小的单个菌落或薄雾状菌落作为生长的菌落进行计数。当药物联用的抑制效果大于各种药物单用时的抑制效果之和时，报告为具有协同效应。
结果
表1显示，与单独使用咪康唑和双硫仑时的比较用MIC相比，双硫仑(溶解于乙醇中)与咪康唑的组合产生的MIC明显较低。虽然使用该组合对所有受测的MRSA和VISA菌株均观察到较低的MIC，但是其对万古霉素敏感性降低的菌株的协同效应似乎特别强。乙醇对照试验证明，该溶质不会影响MIC的测定。当使用溶剂DMSO溶解双硫仑时，获得了类似的结果。
表1.实验1(琼脂稀释法)的结果，该试验用于对联合使用双硫仑与咪康唑时的效应与单独使用这些药物时的活性进行比较。
Figure G200880025459XD00151
Figure G200880025459XD00161
注：以灰色突出的部分表示具有协同效应。
采用微量肉汤稀释法的实验(B)的结果证明联合用药对VISA菌株具有明显的协同效应，从而也证实了上述的发现。当双硫仑与咪康唑、益康唑和克霉唑联合使用时，都观察到协同效应(但VISA 3900UK菌株除外，克霉唑与双硫仑的组合对其没有显示出协同效应)。
表2.证明咪康唑、益康唑或克霉唑与双硫仑联用时的协同效应的微量肉汤稀释法。
Figure G200880025459XD00162
注：以灰色突出的部分表示具有协同效应。当不添加任何药物的生长对照显示出良好的生长，并且污染对照(其不含细菌)没有显示出生长、从而没有污染时，在对照列中将其报告为OK。
表3
下面的表3示出从25种不同的MRSA分离物和5种VRE分离物的MIC测试中得到的综合结果。MIC50是抑制50％的受测菌株生长时所需的最小抑菌浓度，并且MIC90是抑制90％的受测菌株生长时所需的浓度。单独使用咪康唑时的MIC50和MIC90分别为2mg/L和2mg/L，而当将1mg/L的双硫仑加入到咪康唑时，该MIC50和MIC90分别降至0.5mg/L和1mg/L。
表3.咪康唑与双硫仑的组合的MIC 50、MIC 90和MIC的范围
  药物组合   MIC 50   MIC 90   范围   最低MIC   最高MIC
  咪康唑1∶2咪康唑∶双硫仑2∶1咪康唑∶双硫仑1∶1咪康唑∶双硫仑咪康唑+1mg/L双硫仑咪康唑+2.5mg/L双硫仑   21110.50.5   212211   0.5-80.5-41-20.5-4＜0.25-2＜0.25-2   0.50.510.5＜0.25＜0.25   842422
表3显示：通过添加双硫仑，可以降低咪康唑对25种MRSA菌株和5种VRE菌株的MIC 50、MIC 90和MIC的范围。当加入确定量(1mg/L或2.5mg/L)的双硫仑时，可显示出最佳的降低效果，但是，当使用比例为1∶1的咪康唑与双硫仑时，也可以观察到显著的降低。

Claims (69)

1.一种组合物，其包含具有治疗活性的咪唑或其衍生物，以及双硫仑或其衍生物。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述咪唑或其衍生物由下列通式表示(式I)：
Figure F200880025459XC00011
其中：
R、R1和R2可以相同或不同，并且各自均选自由氢、低级烷基、苯基或取代苯基所组成的组，其中所述取代苯基含有选自由卤素、低级烷基和低级烷氧基所组成的组中的至少一种苯基用取代基；
R′为选自由氢、甲基和乙基所组成的组中的一种；并且
R″为选自由氢和甲基所组成的组中的一种；
n1为0或1；
X为氧基、S、NH或
Figure F200880025459XC00012
n2为0或1；
n3为0、1或2；
n4为0或1；
X′为S、氧基或不存在；
Ar独立地选自由苯基、取代苯基、噻吩基和卤代噻吩基所组成的组，所述取代苯基含有选自由卤素、低级烷基和低级烷氧基所组成的组中的至少一种苯基用取代基；
Ar′为选自由苯基、取代苯基和α-四氢萘基所组成的组中的一种，所述取代苯基含有选自由苯基、噻吩基、苯硫基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基和氨基所组成的组中的至少一种苯基用取代基；
条件是：
(v)当X为NH时，则所述R为氢；
(vi)当所述Ar′为取代苯基，其中该取代苯基含有选自由硝基和氨基所组成的组中的至少一种苯基用取代基时，则所述X为氧基，并且所述n3为0；
(vii)当所述Ar′为α-四氢萘基时，则所述X为NH，并且所述n3为0；以及
(viii)当所述X为氧基，并且所述Ar′为选自由苯基和取代苯基所组成的组中的一种时，其中所述取代苯基含有选自由卤素、低级烷基、低级烷氧基和氰基所组成的组中的至少一种苯基用取代基，则所述n3为非0的数值。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述低级烷基为具有1个至约6个碳的直链或支链的烃基。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述低级烷基为甲基。
5.根据权利要求2所述的组合物，其中所述低级烷氧基选自由甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基所组成的组。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述低级烷氧基为甲氧基。
7.根据权利要求2所述的组合物，其中所述“卤素”基团选自氟、碘、溴和氯。
8.根据权利要求2所述的组合物，其中所述取代苯基Ar选自单卤代苯基、二卤代苯基、三卤代苯基、巯基-二卤代-苯基、低级烷基苯基以及低级烷氧基苯基。
9.根据权利要求2所述的组合物，其中所述取代苯基Ar′选自单卤代苯基、二卤代苯基、三卤代苯基、二苯基、巯基-苯基、低级烷氧基苯基、氰基苯基、单-硝基苯基、二硝基苯基以及氨基苯基。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述咪唑选自由克霉唑、益康唑、咪康唑、布康唑、芬替康唑、奥昔康唑、丝他康唑、硫康唑和噻康唑以及其衍生物所组成的组。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述咪唑选自由克霉唑、益康唑和咪康唑以及其衍生物所组成的组。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述咪唑为克霉唑或其衍生物。
13.根据权利要求11所述的组合物，其中所述咪唑为益康唑或其衍生物。
14.根据权利要求11所述的组合物，其中所述咪唑为咪康唑或其衍生物。
15.根据权利要求1所述的组合物，其中所述衍生物为咪唑硝酸盐。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述咪唑硝酸盐选自由硝酸咪康唑和硝酸益康唑所组成的组。
17.根据权利要求1所述的组合物，其中所述双硫仑衍生物为双硫仑的代谢产物。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述双硫仑的代谢产物选自由二乙基二硫代氨基甲酸酯和二甲基二硫代氨基甲酸酯所组成的组。
19.一种用于预防性使用的根据权利要求1所述的组合物。
20.一种具有治疗活性的咪唑或其衍生物，其与双硫仑或其衍生物分开用于、或同时或相继地联合用于治疗由多重耐药性细菌造成或引起的感染。
21.根据权利要求20所述的具有治疗活性的咪唑，其中所述咪唑或其衍生物由下述通式表示(式I)：
Figure F200880025459XC00041
其中：
R、R1和R2可以相同或不同，并且各自均选自由氢、低级烷基、苯基或取代苯基所组成的组，其中所述取代苯基含有选自由卤素、低级烷基和低级烷氧基所组成的组中的至少一种苯基用取代基；
R′为选自由氢、甲基和乙基所组成的组中的一种；并且
R″为选自由氢和甲基所组成的组中的一种；
n1为0或1；
X为氧基、S、NH或
Figure F200880025459XC00051
n2为0或1；
n3为0、1或2；
n4为0或1；
X′为S、氧基或不存在；
Ar独立地选自由苯基、取代苯基、噻吩基和卤代噻吩基所组成的组，所述取代苯基含有选自由卤素、低级烷基和低级烷氧基所组成的组中的至少一种苯基用取代基；
Ar′为选自由苯基、取代苯基和α-四氢萘基所组成的组中的一种，所述取代苯基含有选自由苯基、噻吩基、苯硫基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基和氨基所组成的组中的至少一种苯基用取代基；
条件是：
(ix)当X为NH时，则所述R为氢；
(x)当所述Ar′为取代苯基，其中该取代苯基含有选自由硝基和氨基所组成的组中的至少一种苯基用取代基时，则所述X为氧基，并且所述n3为0；
(xi)当所述Ar′为α-四氢萘基时，则所述X为NH，并且所述n3为0；以及
(xii)当所述X为氧基，并且所述Ar′为选自由苯基和取代苯基所组成的组中的一种时，其中所述取代苯基含有选自由卤素、低级烷基、低级烷氧基和氰基所组成的组中的至少一种苯基用取代基，则所述n3为非0的数值。
22.根据权利要求21所述的具有治疗活性的咪唑，其中所述低级烷基为具有1个至约6个碳的直链或支链的烃基。
23.根据权利要求22所述的具有治疗活性的咪唑，其中所述低级烷基为甲基。
24.根据权利要求21所述的具有治疗活性的咪唑，其中所述低级烷氧基选自由甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基所组成的组。
25.根据权利要求24所述的具有治疗活性的咪唑，其中所述低级烷氧基为甲氧基。
26.根据权利要求21所述的具有治疗活性的咪唑，其中所述“卤素”基团选自氟、碘、溴和氯。
27.根据权利要求21所述的具有治疗活性的咪唑，其中所述取代苯基Ar选自单卤代苯基、二卤代苯基、三卤代苯基、巯基-二卤代-苯基、低级烷基苯基以及低级烷氧基苯基。
28.根据权利要求21所述的具有治疗活性的咪唑，其中所述取代苯基Ar′选自单卤代苯基、二卤代苯基、三卤代苯基、二苯基、巯基-苯基、低级烷氧基苯基、氰基苯基、单-硝基苯基、二硝基苯基以及氨基苯基。
29.根据权利要求20所述的具有治疗活性的咪唑，其中所述咪唑选自由克霉唑、益康唑、咪康唑、布康唑、芬替康唑、硝酸奥昔康唑、丝他康唑、硫康唑和噻康唑以及其衍生物所组成的组。
30.根据权利要求29所述的具有治疗活性的咪唑，其中所述咪唑选自由克霉唑、益康唑和咪康唑以及其衍生物所组成的组。
31.根据权利要求30所述的具有治疗活性的咪唑，其中所述咪唑为克霉唑或其衍生物。
32.根据权利要求30所述的具有治疗活性的咪唑，其中所述咪唑为益康唑或其衍生物。
33.根据权利要求30所述的具有治疗活性的咪唑，其中所述咪唑为咪康唑或其衍生物。
34.根据权利要求20所述的具有治疗活性的咪唑，其中所述衍生物为咪唑硝酸盐。
35.根据权利要求34所述的具有治疗活性的咪唑，其中所述咪唑硝酸盐选自由硝酸咪康唑和硝酸益康唑所组成的组。
36.根据权利要求20所述的具有治疗活性的咪唑，其中所述多重耐药性细菌选自包含MRSA、VISA和VRSA的组。
37.一种用于预防性使用的根据权利要求20所述的具有治疗活性的咪唑。
38.一种双硫仑或其衍生物，其与具有治疗活性的咪唑或其衍生物分开用于、或同时或相继地联合用于治疗由多重耐药性细菌造成或引起的感染。
39.根据权利要求38所述的双硫仑，其中所述双硫仑为双硫仑的代谢产物。
40.根据权利要求39所述的双硫仑，其中所述双硫仑的代谢产物选自由二乙基二硫代氨基甲酸酯和二甲基二硫代氨基甲酸酯所组成的组。
41.根据权利要求38所述的双硫仑，其中所述多重耐药性细菌选自包含MRSA、VISA和VRSA的组。
42.用于预防性使用的根据权利要求38所述的双硫仑。
43.一种治疗由多重耐药性细菌造成或引起的感染的方法，其包括将具有治疗活性的咪唑或其衍生物，与双硫仑或其衍生物分开、同时或相继地施用。
44.根据权利要求43所述的治疗方法，其中所述多重耐药性细菌选自包含MRSA、VISA和VRSA的组。
45.根据权利要求43所述的方法，其中所述咪唑或其衍生物由下列通式表示(式I)：
Figure F200880025459XC00081
其中：
R、R1和R2可以相同或不同，并且各自均选自由氢、低级烷基、苯基或取代苯基所组成的组，其中所述取代苯基含有选自由卤素、低级烷基和低级烷氧基所组成的组中的至少一种苯基用取代基；
R′为选自由氢、甲基和乙基所组成的组中的一种；并且
R″为选自由氢和甲基所组成的组中的一种；
n1为0或1；
X为氧基、S、NH或
Figure F200880025459XC00082
n2为0或1；
n3为0、1或2；
n4为0或1；
X′为S、氧基或不存在；
Ar独立地选自由苯基、取代苯基、噻吩基和卤代噻吩基所组成的组，所述取代苯基含有选自由卤素、低级烷基和低级烷氧基所组成的组中的至少一种苯基用取代基；
Ar′为选自由苯基、取代苯基和α-四氢萘基所组成的组中的一种，所述取代苯基含有选自由苯基、噻吩基、苯硫基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基和氨基所组成的组中的至少一种苯基用取代基；
条件是：
(xiii)当X为NH时，则所述R为氢；
(xiv)当所述Ar′为取代苯基，其中该取代苯基含有选自由硝基和氨基所组成的组中的至少一种苯基用取代基时，则所述X为氧基，并且所述n3为0；
(xv)当所述Ar′为α-四氢萘基时，则所述X为NH，并且所述n3为0；以及
(xvi)当所述X为氧基，并且所述Ar′为选自由苯基和取代苯基所组成的组中的一种时，其中所述取代苯基含有选自由卤素、低级烷基、低级烷氧基和氰基所组成的组中的至少一种苯基用取代基，则所述n3为非0的数值。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述低级烷基为具有1个至约6个碳的直链或支链的烃基。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述低级烷基为甲基。
48.根据权利要求45所述的方法，其中所述低级烷氧基选自由甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基所组成的组。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述低级烷氧基为甲氧基。
50.根据权利要求45所述的方法，其中所述“卤素”基团选自氟、碘、溴和氯。
51.根据权利要求45所述的方法，其中所述取代苯基Ar选自单卤代苯基、二卤代苯基、三卤代苯基、巯基-二卤代-苯基、低级烷基苯基以及低级烷氧基苯基。
52.根据权利要求45所述的方法，其中所述取代苯基Ar′选自单卤代苯基、二卤代苯基、三卤代苯基、二苯基、巯基-苯基、低级烷氧基苯基、氰基苯基、单-硝基苯基、二硝基苯基以及氨基苯基。
53.根据权利要求43所述的方法，其中所述咪唑选自由克霉唑、益康唑、咪康唑、布康唑、芬替康唑、硝酸奥昔康唑、丝他康唑、硫康唑和噻康唑以及其衍生物所组成的组。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述咪唑选自由克霉唑、益康唑和咪康唑以及其衍生物所组成的组。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述咪唑为克霉唑或其衍生物。
56.根据权利要求54所述的方法，其中所述咪唑为益康唑或其衍生物。
57.根据权利要求54所述的方法，其中所述咪唑为咪康唑或其衍生物。
58.根据权利要求43所述的方法，其中所述衍生物为咪唑硝酸盐。
59.根据权利要求58所述的方法，其中所述咪唑硝酸盐选自由硝酸咪康唑和硝酸益康唑所组成的组。
60.根据权利要求43所述的方法，其中所述双硫仑衍生物为双硫仑的代谢产物。
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述双硫仑的代谢产物选自由二乙基二硫代氨基甲酸酯和二甲基二硫代氨基甲酸酯所组成的组。
62.根据权利要求43所述的方法，其中所述方法包括预防性使用。
63.根据权利要求43所述的方法，其中所述方法包括表面处理。
64.具有治疗活性的咪唑在制备用于治疗感染的组合药物中的用途。
65.根据权利要求64所述的用途，其中所述感染是由MRSA、VISA或VRSA造成或引起的，该用途从而减少VISA或VRSA的出现。
66.根据权利要求65所述的用途，其中所述药物是所述具有治疗活性的咪唑与双硫仑或其衍生物的组合。
67.双硫仑在制备用于治疗感染的含有具有治疗活性的咪唑的组合药物中的用途。
68.根据权利要求67所述的用途，其中所述感染是由MRSA、VISA或VRSA造成或引起的，该用途从而减少VISA或VRSA的出现。
69.一种基本上如本申请中实施例所描述的组合物、咪唑、双硫仑、方法或用途。
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