CN102105226A - 防止过滤器被堵塞的用于声音驻波产生装置的控制器 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种对声能和真空压力进行连续监控和控制以便保持穿过多孔过滤器或膜的多相异质流体的净单向流动的方法和设备。所述异质流体可来自多个来源，所述来源包括生物来源如血液、骨髓抽取物(BMA)、脂肪组织(脂肪抽取物)、尿液、唾液等。

Description

防止过滤器被堵塞的用于声音驻波产生装置的控制器
相关申请
本申请涉及一项发明，该发明改进了以下申请中所披露的分离设备且可与这些分离设备一起使用，所述申请包括：于2007年3月2日提交的UK临时申请no.0704180.9、于2007年11月15日提交的UK临时申请no.0722448.8、于2008年2月1日提交的UK临时申请no.0801901.0和于2008年2月29日提交的国际专利申请no.PCT/GB2008/000704，所有这些专利申请的整体内容在此作为参考被引用。
技术领域
本发明涉及一种对声能和真空压力进行连续监控和控制以便保持穿过多孔过滤器或膜的多相异质流体的净单向流动的方法和设备。所述异质流体可来自多个来源，所述来源包括生物来源如血液、骨髓抽取物(BMA)、脂肪组织(脂肪抽取物)、尿液、唾液等。
本发明的多个特定实施例进一步涉及一种用于以高效且无菌的方式取回生物流体薄膜的设备和/或系统。
背景技术
国际专利申请no.PCT/GB2008/000704已公知地提供了一种适于利用真空泵和声音驻波来保持穿过多孔过滤器的单向流的分离设备，所述声音驻波保持了过滤器孔隙的畅通。本申请人已经发现，随着被保持在过滤器上方的流体体积的下降，声波的频率和幅度也需要产生改变以便防止过滤器产生阻塞。
US 5,997,490披露了一种用于将能量施加到人体上以便通过对骨折或治疗位点实现高频低应力刺激的方式来治疗骨折和骨质疏松的系统。所施加的能量会导致骨产生循环移置或受到循环力。该发明提供了一种反馈和控制系统以便根据处方来施加能量。
US 2007/0249046披露了一种用于对组织受伤处进行超声处理且用以增加干细胞群体的成熟和分化的装置。该装置可选地包括带有定时器和显示器的控制器。
发明内容
根据本发明的第一方面，提供了一种用于从流体样品中分离出固体成分的设备，所述设备包括过滤单元，所述过滤单元包括：
声能产生元件；
至少一个过滤器，所述过滤器将所述单元分成用于接收所述流体样品的预过滤室和用于接收能够传送声波的流体的后过滤室；和
被构造以便与后过滤室相关联的基板，所述基板能够在将声能施加到其上时产生谐振；
其中所述声能产生元件被构造以便与所述基板相关联，从而使得所述声能产生元件可操作以便导致所述基板产生谐振，所述基板将声音驻波进一步传送穿过处在所述后过滤室内的所述流体和处在所述预过滤室内的所述流体样品；
其中所述设备进一步包括用以测量所述预过滤室中的流体重量的重量感测器件；且
其中所述设备进一步包括控制器，所述控制器适于至少控制所述声能产生元件以便与处于所述预过滤室中的流体的所述测量重量成函数关系地调节所述声音驻波的特性。
应该理解：处于所述预过滤室中的流体的所述测量重量可被用作处于所述过滤器的一侧上的所述预过滤室中的流体体积的量度，这是因为所述流体的密度将是已公知的或可被确定。
优选实施例中的重量感测元件可包括位于所述后过滤室下方，例如位于所述声能产生元件下方，的测压元件，优选是经过校准的测压元件。
有利地，所述设备进一步包括用以从所述后过滤室中移除流体的抽吸器件，由此将真空压力施加在所述过滤器上，从而产生从所述预过滤室向着所述后过滤室穿过所述过滤器的生物流体(多相异质流体)的净单向流动。
在提供抽吸器件的情况下，优选还设置压力传感器以便测量真空压力。所述压力传感器优选被联结至所述控制器，且所述控制器被联结至所述抽吸器件，由此对真空压力进行基于反馈的控制。
所述设备可附加地包括用于测量被输送至所述流体的声能的监控器，例如麦克风或其他声音感测装置。所述监控器被有利地联结至所述控制器，且所述控制器被联结至所述声能产生元件，由此对所述声音驻波进行基于反馈的控制，例如以便控制所述声音驻波的波长、频率、幅度、强度和/或能量。
所述控制器可设有或被联结至显示器，例如液晶显示器或发光二极管显示器，所述显示器可被布置以便显示流体重量和/或体积、真空压力和/或声波特性。
在特别优选的实施例中，所述控制器和以下装置中的至少一个被集成在印刷电路板(PCB)上，所述以下装置包括所述显示器、所述抽吸器件、所述压力传感器和所述声能监控器，所述印刷电路板还包括微处理器。
有利地，通过所述微处理器记录流体体积、压力和/或声能的变化，所述微处理器智能地调节所述声能产生元件和所述抽吸器件以便输送优选的声能水平和压力水平从而处理穿过所述分离装置的所述生物流体。
可利用所述抽吸器件进行机械抽吸来实现穿过所述过滤器的所述生物流体的净单向流动，所述抽吸器件可包括真空泵。适当的真空压力被施加且被保持以便允许所述生物流体中的所需组分移动穿过所述过滤器，同时保持所述流体样品中的所述细胞的生物学完整性、功能性和成活率。
所述声能产生元件将适当的声能(频率和幅度)被施加到所述生物流体上以便产生过滤器振动和/或在所述流体样品中产生细胞的搅动。这将所述过滤器表面上的细胞之间的接触时间最小化或至少减少了所述接触时间，且防止了所述过滤器上的所述孔隙被所述流体中更大的细胞或颗粒封闭。随着所述过滤器上方的流体体积的减少，被输送进入流体内的声能可产生改变以便保持孔隙的通透。
除了上述改变所施加的工艺参数的手段以外，本发明的实施例的控制器还可被构造以便在检测到预定事件时终止所述分离过程，所述预定事件例如为所述过滤器被阻塞或堵塞、预过滤流体的体积为零、真空压力意外损失(表明系统产生了泄漏)。
声音驻波被传送通过处于所述过滤单元内的流体会导致流体在分离过程中被搅动，这种搅动以连续方式或脉冲方式进行。这种搅动带来的特别优点在于：其减轻了过滤器的结垢和堵塞。
在使用所述设备从流体样品中分离出细胞成分的本发明的实施例中，所述单元中产生的流体搅动带来的进一步优点在于：其将处于所述预过滤室内的细胞与所述过滤器的接触时间或滞留时间降至最低限度。这是希望实现的，这是因为如果细胞与过滤器的表面接触或充分相邻，则细胞倾向于在周围流体压力的作用下受力穿过孔隙。这种穿过孔隙的过程可通过细胞的变形实现，但在穿过过程中，细胞会经受不希望的应力，如剪切应力，这会对细胞造成有害效应。特别是，事实表明，白血细胞功能会受到剪切应力的显著影响(Carter等，2003)。因此，所希望的是防止所关注的细胞穿过过滤器。就这方面而言，过滤器被设计以便允许流体和其他细胞成分穿过，同时将所关注的细胞保持在所述预过滤室中。
声能产生元件被定义为可响应于功率信号产生声能场的结构。例如，对于简单的扬声器而言，该功率信号将在限定的幅度和频率下使隔膜产生物理偏斜以便产生声波。其他声音元件包括压电换能器，所述压电换能器响应于施加的交流电压而产生振动能量，且物理振动作为声音力被传递至所述流体。压电元件的实例为陶瓷基板，例如薄圆盘或其他形状，且在每侧上设有金属膜电极，这些薄的压电膜通常为氧化锌。
声能产生元件与能够产生谐振的基板形成的关联相对于单独使用声音元件的情况带来了多个优点。声音元件并未与流体直接接触，这是因为该元件被设计以便在附接到基板材料上时提供改进的谐振，所述基板材料的表面积比元件本身的椎体大得多。这意味着可将更多能量输送至流体，同时使用较小的声音元件。总的来说，这大大提高了能量效率且改善了装置的占据面积，当处理较大的流体体积时，这是特别有利的。适当的声音元件可以是产自NXT Technology Limited(香港)的型号为No.RM-ETN0033K19C-2K01的元件。
在本发明的实施例中，声能产生元件与基板相结合产生了频率范围介于约300-700Hz之间的声音驻波。在流体体积与所需的最优频率之间存在关系。因此，有利地，在本发明的特定实施例中，使用者可输入流体样品的体积，则将计算出声音驻波的频率。例如，对于体积介于约5ml至15ml之间的样品而言，声音驻波的优化频率介于约300Hz至700Hz之间。
在本发明的特定实施例中，声能产生元件是功率为0.4W、电阻为4Ω、峰到峰幅度范围介于约4.2V至7.36V、且频率范围介于约300-700Hz之间的扬声器。
在本发明的实施例中，基板被设置而与过滤器大体上平行。
在本发明的实施例中，基板被设置在所述过滤单元的基底处。
所述基板可由任何适当的材料制成，所述材料能够响应于由声音产生元件产生的刺激而进行谐振。例如，该材料可以是金属、陶瓷或聚合物。有利地，由于基板可与设备中使用的流体产生接触，因此基板由医用级材料制成。这降低了产生任何有毒物质污染的风险。
所述基板可以共鸣板的形式存在或以类似复合面板的形式存在，所述复合面板具有层状或多层结合(bonded sandwich)的构造。在特别优选的实施例中，基板包括聚碳酸酯(或其他聚合物)芯体和两个金属外层或皮层，所述外层或皮层可由不锈钢制成。所述外部皮层或层是非常坚固的，而内部芯体则是轻质的且脆弱得多。所述外部皮层或层优选较薄，例如厚度小于0.1mm且优选小于0.5mm，而内部芯体则更厚，优选厚度小于1mm，更优选为约0.5mm。这三个层通过高强度粘结剂彼此连结，所述高强度粘结剂例如为环氧或甲基丙烯酸粘结剂。在一些实施例中，所述基板被成形为圆盘，但在其他实施例中也可使用多边形甚至是锥形的形状。
较轻的聚合物芯体(用来将所需的启动力降至最低限度)、刚性的金属皮层(用来防止出现不受控振动)和良好的阻尼(为了减轻当声音产生元件停止时振动的继续)这三种手段的组合提供了使用非复合构造无法实现的令人惊叹的优点。
在本发明的实施例中，所述声能产生元件被可翻转地联接至所述基板。这种联接可通过所属领域技术人员可用的多种方式实现，例如使用粘结剂。如果过滤单元被设计为一次性的，则这种方式特别有利，这是因为声音元件可脱开联接并在其他单元上重复使用。
可借助于重力产生的被动移动而使所述流体样品移动穿过所述过滤器。另一种可选方式是，可通过施加正压力或负压力而使所述流体样品主动移动穿过所述过滤器。所述流体样品流动穿过所述过滤器的流速可以是恒定的或可变的。
在本发明的实施例中，在所述后过滤室内设置的能够传送声波的流体还用作洗涤流体。在该实施例中，设置了正压力泵，所述泵将洗涤流体从所述后过滤室推动穿过所述过滤器而到达所述预过滤室。同时，负压力泵将流体从所述预过滤室抽吸至所述后过滤室。因此，所述流体样品和所述洗涤流体沿相反方向顺序移动穿过所述过滤器，从而使得所述流体样品净移动进入所述后过滤室内，且被分离的固体成分被保持在所述预过滤室中。
一般来说，本发明的实施例可进一步设有用于施加第一压力以使流体从所述后过滤室移动穿过所述过滤器而进入所述预过滤室内的器件，和用于施加第二压力以使流体从所述预过滤室移动穿过所述过滤器而到达所述后过滤室的器件。
所述流体样品和所述洗涤流体沿相反方向顺序移动穿过所述过滤器防止了所述过滤器出现结构和堵塞，进一步提高了分离过程的效率。这种顺序移动可以是循环的，且所述循环周期的一个阶段是使用所述洗涤流体迅速反冲所述过滤器，而所述循环周期的第二阶段是使所述流体样品向下受力穿过所述过滤器。该循环过程继续进行以便充分减少样品体积，同时还保持有足够的流体体积处于所述过滤器上方，从而在溶液中保持颗粒成分。通常情况下，样品体积减少约10倍。
在本发明进一步的实施例中，所述过滤器本身在所述分离过程中被搅动。这种搅动可例如通过将所述过滤器与活动保持器相关联的方式实现。搅动可沿垂直方向或横向方向或组合地沿垂直方向与横向方向进行。在本发明的其他可选实施例中，所述过滤器可旋转。
附加地搅动所述洗涤流体和/或所述流体样品的其他手段包括使用旋转元件(例如处于流体中的推进器或插入物)、使所述室的壁部旋转、或者使所述室的壁部旋转，其中所述室的壁部设有挡板或使用有源芯片。
“流体样品”指的是将要从中分离出固体组分的任何流体。样品可来自任何来源，如有机体、来自相同或不同物种的有机体组群、来自环境如来自身体或水或来自土壤、或来自食物源、或工业源。样品可以是经过处理或未经处理的样品。样品可以是气体或液体。样品可以是提取物，例如土壤或食物样品的液体提取物。
所述设备特别适于这样的液体，所述液体是粘性的且更倾向于以在过滤器表面上形成膜或涂覆层的方式使过滤器结垢。使洗涤流体流过所述过滤器而进行回洗，且可选地使所述流体样品和/或所述过滤器搅动的方式大大减轻了所述过滤器的结垢且还在处于所述预过滤子室中的溶液中保持了颗粒成分。
所述样品可得自受治疗者。所述受治疗者可以是任何有机体，如动物或人类。动物可包括任何动物，如野生动物或家养动物。家养动物可例如包括伴生动物如猫或狗。
所述样品可以是生物样品如血液样品、渗出物、尿液样品、精液、骨髓抽取物、脊髓液、来自组织的细胞悬液、粘液、痰液或唾液。所述生物样品可取自任何动物且并不限于来自人类的生物样品。
本文所使用的“血液样品”指的是经过处理或未经处理的血液样品，这包括脐带血样品、骨髓抽取物、内血或周血，且可具有任何体积，且可来自任何受治疗者如动物或人类。优选的受治疗者是人类。
将要从生物流体样品中分离出来的固体成分可包括至少一种细胞成分。所述细胞成分优选包括治疗细胞，所述治疗细胞是可具有治疗效应或治愈效应的任何细胞。
所述细胞成分可包括至少一种白血细胞或由至少一种白血细胞组成。“白血细胞”是白细胞或者造血谱系细胞，所述造血谱系细胞并非是网状细胞或血小板且可见于动物或人类的血液中。白细胞可包括自然杀伤细胞(“NK细胞”)和淋巴细胞如B淋巴细胞(“B细胞”)或T淋巴细胞(“T细胞”)。白细胞还可包括吞噬细胞如单核细胞、巨噬细胞和粒细胞，这包括嗜碱细胞、嗜曙红细胞和嗜中性粒细胞。白细胞还可包括肥大细胞。
细胞成分可包括至少一种红血细胞或由至少一种红血细胞组成。“红血细胞”是红血球。
所述细胞成分可包括至少一种瘤细胞或由至少一种瘤细胞组成。“瘤细胞”指的是具有不受控细胞增殖且在已经撤销了诱发新生长的刺激之后仍继续生长的那种异常细胞。瘤细胞倾向于部分地或完全地缺乏正常组织所具有的结构组织性和功能协调性，且可以是良性的或者恶性的。
所述细胞成分可包括至少一种恶性细胞或由至少一种恶性细胞组成。“恶性细胞”指的是具有局部侵入性性质和破坏性生长和转移性的细胞。典型的恶性细胞包括，但不限于：白血病细胞、淋巴瘤细胞、实体瘤的癌细胞、转移性实体瘤细胞(例如乳癌细胞、前列腺癌细胞、肺癌细胞、结肠癌细胞)，所述细胞处于多种体液中，这包括血液、骨髓液、腹水、尿液、支气管灌洗液。
所述细胞成分可包括至少一种癌细胞或由至少一种癌细胞组成。“癌细胞”指的是呈现出不受控制的生长且在大多数情况下已经损失了至少一种分化性质的细胞，所述分化性质例如，但不限于，特征形态、非迁移行为、细胞与细胞的相互作用和细胞信号传导行为、蛋白质表达和分泌图案等。
所述细胞成分可包括至少一种干细胞或由至少一种干细胞组成。“干细胞”是未分化细胞，所述细胞可通过一个或多个细胞分裂周期而产生至少一种分化细胞类型。
细胞成分可包括至少一种前驱细胞或由至少一种前驱细胞组成。“前驱细胞”指的是定型但未分化的细胞，这种细胞可通过一个或多个细胞分裂周期而产生至少一种分化细胞类型。通常情况下，干细胞响应于特定刺激或一组刺激而通过一次或多次细胞分裂产生前驱细胞，且前驱细胞响应于特定刺激或一组刺激而产生一种或多种分化细胞类型。
骨髓(或骨髓质(medulla ossea))是存在于骨的中空内部中的软组织。有两种类型的骨髓：红骨髓(也被称作骨髓状组织)和黄骨髓。红血细胞、粒细胞和大多数白细胞出现在红骨髓中，一些白细胞在黄骨髓中出现。
骨髓包含两种干细胞：造血干细胞和间叶干细胞。干细胞是所有多细胞有机体共有的原始细胞，所述细胞保持了通过细胞分裂来更新自己的能力且可分化成多种专化细胞类型。造血干细胞产生了见于循环中的三类血细胞：白血细胞(白细胞)、红血细胞(红血球)和粒细胞(血小板)。间叶干细胞则被布置在骨髓中的中心窦周围且能够分化成成骨细胞、软骨细胞、肌细胞和多种其他类型的细胞。
胚胎干细胞是真正的干细胞，原因在于它们是全能性或多能性的且显示出自我更新的无限能力，而骨髓内的成体干细胞被更适当地称作前驱细胞，所述前驱细胞与干细胞类似，具有自我更新和分化的能力，但有限得多。前驱细胞通常是单能性的或者专能性的，而不是多能性的。
通常得自骨髓的间叶干细胞或MSC是专能性干细胞，所述专能性干细胞可分化成多种细胞类型。MSC已被证明的分化出的细胞类型包括成骨细胞、软骨细胞、肌细胞、脂肪细胞和神经细胞。
骨髓密度可随着病人的不同而产生变化且情况的确如此，且骨髓的粘度是不均匀的。年轻些的病人由于腔体中的小梁组织更多而通常具有更密更厚的骨髓。这种粘性的骨髓倾向于使分离装置内的过滤器结垢。
在本发明的实施例中，所述流体样品是骨髓抽取物。
在本发明进一步的实施例中，所述流体样品是骨髓抽取物且所述固体成分是前驱细胞。
本文所使用的“组织”包括存在于所有动物中的四种基本类型的组织：上皮组织、结缔组织、肌肉组织和神经组织。
典型的结缔组织包括：皮肤、肌肉、软骨、骨头、腱、韧带、关节囊和脂肪组织。
本文所述使用的“脂肪组织”倾向于意味着脂肪和身体中的其他微脉管组织的来源。脂肪组织是包含多种细胞类型的复杂组织，所述多种细胞类型包括脂肪细胞、周细胞、纤维原细胞、巨噬细胞、干细胞和微脉管细胞。因而，脂肪组织是身体中的前体细胞的大多数易于获得的来源中的一种。
本文所使用的“微脉管细胞”旨在意味着包括微脉管结构的细胞，如内皮细胞、平滑肌细胞和周细胞。
脂肪组织可取自身体内的“脂肪”储存处。适当的储存处包括附睾、肩胛间脂肪垫或髌下脂肪垫(Hoffas脂肪垫)。另一种可选方式是，且可能也更便利地是，脂肪组织可以是吸脂过程中产生的脂肪抽取物。
尽管脂肪抽取物可被直接引入本发明的装置内，但脂肪组织的片段需要预处理。所述组织片段被粉碎和/或借助于酶被分解以便释放组织的细胞组分。该细胞组分随后可被悬浮在适当载体中并被引入装置内。
根据本发明的设想，上述脂肪抽取物和/或细胞悬浮液可在被引入所述装置内之前接受进一步的处理。例如，可采用重力沉降和/或离心从基质部分(包括干细胞、内皮细胞核周细胞)中分离出大的脂肪球和脂肪细胞。
在对生物样品进行过滤的本发明的实施例中，所述过滤单元可被联接至抽吸器，从而使得所述流体从受治疗者被直接传递进入所述过滤单元内。所述过滤单元可被用于无毒环境中且这种布置降低了在从病人中移除样品与将样品引入所述过滤单元之间，样品受到污染的风险。
在本发明的其他可选实施例中，所述固体成分可包括病原剂如细菌、真菌、原生动物、病毒、寄生虫或可能感染受治疗者的阮病毒。
所述样品可以是体外细胞悬浮液。
所述过滤器也可被称作箔片，所述过滤器可由适于在本发明所述的方法中从流体样品中分离出固体成分的任何材料制成。所述过滤器可由天然或合成材料或其组合制成。适当的材料包括，但不限于金属、合金、陶瓷或聚合物材料。实例包括聚碳酸酯(PLC)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚酰亚胺(PI)、镍和不锈钢。所述材料优选是医用级材料。适当的带轨道的蚀刻过滤器可取自it4ip(比利时)。适当的镍箔过滤器可取自Tecan Limited(英国)。
在本发明的实施例中，所述过滤器大体上呈平面。即，所述过滤器具有二维轮廓，其中过滤器的直径大于过滤器的高度。这种轮廓提高了过滤器暴露于流体样品的可能的表面积，由此提高了过滤速率。所述轮廓还将任何固体物质被堵塞在过滤器内的潜在可能降至最低限度。
过滤器的典型适当厚度为11微米、23微米和50微米。所述过滤器越薄，则流体流动穿过其中的速率越快。
根据本发明的设想，所述过滤器可设有直径相同的孔隙或直径不同但几何形状相同的孔隙。另一种可选方式是，所述过滤器可设有直径相同但几何形状不同的孔隙。又一种可选方式是，所述过滤器可设有直径不同且几何形状不同的孔隙。
适当的孔隙几何形状包括，但不限于：圆形、椭圆形、方形、矩形或三角形的横向剖面。
所述孔隙可以是渐细的。孔隙的这种渐细有利于细胞在真空下产生变形。根据位于所述渐细孔隙每端处的孔隙的尺寸和所述渐细孔隙的取向，可基于尺寸以优选的方式选择细胞。在本发明的有利实施例中，渐细孔隙的最窄点位于过滤器的上表面处。这种布置允许更小的细胞流动穿过孔隙，而更大的细胞则被保持在所述过滤器上方。相反地，在洗涤流体向上穿过所述过滤器而进行回洗的过程中，所述后过滤室中的细胞更难通过孔隙返回。技术人员已经发现：如果所述孔隙的最窄点位于所述过滤器的下表面处，则细胞倾向于进入孔隙并产生变形从而挤压穿过该最窄点。
在本发明的特定实施例中，所述孔隙具有介于约1微米与12微米之间的直径范围。
在本发明进一步的实施例中，所述孔隙可具有圆柱形形状。
在从骨髓抽取物中分离出前驱细胞的本发明进一步的实施例中，适当的过滤器由PET制成、具有23微米的厚度、3微米的孔隙直径和400,000孔隙/cm2的孔隙密度。真空泵产生的将流体有效地“拉动”穿过所述过滤器的优化负压处在约-0.1psi至-0.5psi的范围内、更特别地处在-0.2psi至-0.3psi的范围内。另一种可选方式是，可产生正压以便将流体有效地“推动”穿过所述过滤器。这种泵产生的优化正压处在约+0.1psi至+0.5psi的范围内，更特别地处在+0.2psi至+0.3psi的范围内。
所述过滤单元的设计可产生改变，从而使得用于所述流体样品的所述预过滤室的纵横比被减少，由此提供了单位体积下更大的用于过滤的表面积。
在本发明进一步的实施例中，所述过滤单元的所述预过滤室被分成多个室，所述室可用以接收以井板格式存在的批量流体样品。
在进行过滤之后，可通过抽吸，例如利用吸移管，从所述过滤单元的所述上室中移除包括被分离出的(也被称作经过纯化、富集或浓缩的)固体成分在内的剩余流体样品且所述样品可被贮存或被使用。在本发明的其他实施例中，特别是在剩余流体样品包括治疗细胞成分的实施例中，所述剩余流体样品可例如与水凝胶或骨水泥混合。在这些实施例中，水凝胶或骨水泥用作细胞贮藏室。
根据本发明的第二方面，提供了一种从流体样品中分离出固体成分的方法，所述方法包括以下步骤：
i)将流体样品引入本发明的设备内；
ii)对所述流体样品进行过滤；和
iii)从所述预过滤室中移除被分离出的成分。
根据本发明的第三方面，提供了一种利用本发明的设备从流体样品中隔离或分离出治疗细胞的方法。
在本发明的实施例中，所述流体样品可以是生物样品如血液样品、渗出液、尿液样品、精液、骨髓抽取物、脊髓液、来自组织的细胞悬浮液、粘液、痰液或唾液。
在本发明的实施例中，所述治疗细胞是前驱细胞。
根据本发明的第四方面，提供了一种利用本发明的设备从脊髓抽取物中隔离或分离出治疗细胞的方法。
在本发明的实施例中，所述治疗细胞是前驱细胞。
本发明的实施例中的所述控制器可包括可编程逻辑控制器(PLC)，所述可编程逻辑控制器被编程以便以定时的顺序在循环旋转中打开和关闭真空泵和回洗泵。所述真空泵在负压下将所述流体样品向下抽吸穿过所述过滤器。所述回洗泵使洗涤流体受力而向上穿过所述过滤器。
所述过滤室和/或所述过滤器可以是一次性的。所述控制单元可以是一次性的或独立式的专用单元。换句话说，整个设备(可选地包括所述控制器)可以是一次性的(考虑到环境因素，例如涉及到蓄电池和其他可能有毒部件的处理或循环再利用)。另一种可选方式是，所述设备可被再利用，且仅有所述过滤器和/或所述过滤室在多次使用之间被丢弃。
在本发明进一步的方面中，被隔离的(一个或多个)治疗细胞可作为悬浮液被直接施于需要所述细胞的位点内。另一种可选方式是，所述细胞可与适当的载体材料组合或相关联，所述载体材料例如为凝胶、膏料、水泥、胶粘剂、骨架、膜、植入物或敷料。
根据本发明的设想，所述被隔离的治疗细胞可用于多种用于人类和/或非人类动物的医疗应用中，从而修复、再产生和/或促进组织的功能。
典型的医用应用包括整形外科、神经病学、心血管、皮肤病学、整容外科和牙科。
根据本发明的设想，在本发明的特定实施例中，所述被隔离的治疗细胞包括间叶干细胞。这些细胞能够分化成成骨细胞、软骨细胞、肌细胞和脂肪细胞、包括间叶干细胞在内的治疗成分可被用于由于疾病或受伤引起的整形外科适应症中，如软骨修复、骨修复(包括骨折修复)、脊柱融合、退变性椎间盘治疗(包括环面修复、髓核(nucleouspopulous)增强、椎间盘增强)。
功能性内皮前驱细胞(EPCs)对于血管生成和脉管生成而言是很重要的。事实证明，在成年动物中，EPC由骨髓单核细胞发展而来。因此，根据本发明的设想，在本发明的特定实施例中，所述被隔离的治疗细胞包括EPC且其治疗成分可用于那些需要对受损或缺血组织进行修复、再生或血管再生的适应症中，如周围血管病。
因此，本发明提供了用于实现以下目的的方法：i)在受治疗者的组织中形成新血管；ii)增加受治疗者组织中的血流；iii)对受治疗者的病变组织进行治疗；iv)促进病变组织中的脉管生成或v)防止受治疗者出现心脏故障，所有所述方法包括以下步骤：
a)利用根据本发明的设备隔离出骨髓单核细胞；
b)将有效量的所述骨髓单核细胞局部移植进入所述组织内以便在所述组织中形成新血管。
在本发明的实施例中，所述骨髓单核细胞是自体同源的。
所述骨髓单核细胞被移植进入的所述组织包括任何病变或受损组织和需要修复或再生的任何组织，这包括，但不限于，灌注不足的组织，例如慢性局部缺血处的组织，且还包括心肌组织、骨骼肌组织、例如受到中风或动静脉畸形影响的脑组织、冠状血管、肾脏、肝脏、胃肠道气管、受萎缩症折磨的肌肉组织，这包括基于神经学的肌肉萎缩症。
在本发明的实施例中，所述新血管是毛细管和/或侧支血管。
本发明的实施例可进一步包括倾斜器件以便至少使预过滤室倾斜，从而有利于收集所述固体成分。
所述倾斜器件可在完成了所述分离过程之后自动启动，下文将对此进行更详细地讨论。
利用常规的方法，例如利用注射器，通常难以在平的表面上以高效且无菌的方式恢复生物流体的薄膜。所希望的是提供有利于这种恢复的设备。
例如，PCT/GB2008/000704已公知地提供了一种分离设备，其中利用真空泵和声音驻波将生物流体抽吸穿过多孔过滤器，所述声音驻波有助于保持所述过滤器孔隙的通透。为了成功地进行分离，所述过滤器表面应该保持平整且水平的状态。在分离之后保留在所述过滤器上表面上的滤出液或残余物的最终体积可能较少，通常以薄膜的形式存在于所述过滤器的所述上表面上。
为了使得对所述滤出液或残余物进行回收从而例如收集在注射器内的效率最大化或提高所述效率，使用者有必要倾斜所述过滤器表面，从而使得所述滤出液或残余物可在所述过滤器表面的一条边缘处汇聚。然而，如果所述过滤器表面在所述分离过程进行之前就倾斜至所需程度，则所述滤出液仍会包含不希望的一定量滤出物或溶剂。此外，在完成分离之前不扰乱所述过滤器表面也很重要，否则所述滤出液中的固体残余物会被不均匀地分布在所述过滤器表面上，从而导致不同样品之间的分离存在不希望的变化。
根据本发明的第五方面，该方面可与前面的方面相结合地使用或独立使用，提供了一种用于从流体样品中分离出成分的设备，所述设备包括：
包括至少一个过滤器的过滤单元，所述过滤器将所述过滤单元分成用于接收所述流体样品的预过滤室和用于接收所述流体样品的滤出物的后过滤室；
用于测量过滤程度且用于在已经实现了预定过滤程度时产生信号的电子器件；
用于使所述过滤器从相对于水平平面的第一取向倾斜至相对于所述水平平面的第二取向的过滤器倾斜器件；
其中所述过滤器倾斜器件可操作以使所述过滤器响应于来自所述电子器件的所述信号而产生倾斜。
在特别优选的实施例中，所述过滤器倾斜器件一旦被操作则不会允许所述过滤器返回相对于所述水平平面的所述第一取向并保持所述第一取向。
处理生物材料尤其是来自人类的生物材料的装置通常是一次性使用的且是一次性的。这种特征及其变型有助于防止所述过滤器或处理表面返回设置水平，由此防止过滤单元被偶然重复使用。
所述电子器件可测量处于所述预过滤室中的流体体积或水平和处于所述后过滤室中的流体体积或水平。另一种可选方式是，所述电子器件可测量消耗的时间、或处于其中一个室或处于另一室中的流体的重量或质量。在一些实施例中，所述电子器件可被构造以便测量所述预过滤室中的所述流体的浊度。
有利地，所述过滤器倾斜器件使所述过滤器响应于来自所述电子器件的信号而自动倾斜，无需操作者进行手动干预。
在一些实施例中，仅有所述过滤单元的所述过滤器产生倾斜，而所述预过滤室和所述后过滤室都保持大体上固定。
在其他实施例中，所述过滤单元被安装在基底上或被安装在壳体中，且包括所述过滤器在内的整个过滤单元相对于所述基底或壳体产生倾斜，所述基底或壳体保持大体上固定。
有利地，所述过滤单元，或至少所述过滤器，设有弹性的或弹簧加载的器件以便将所述过滤单元或至少将所述过滤器从所述第一取向推向所述第二取向。通常还提供了用于将所述过滤单元或至少将所述过滤器保持在所述第一取向下以对抗由所述弹性器件施加的力的保持器件。所述弹性器件可包括至少一个压缩弹簧，所述压缩弹簧可以是螺旋弹簧或片簧，或可包括弹性聚合物、塑料或橡胶部件，所述部件在被压缩时会产生相反的弹性力。另一种可选方式是或此外，所述弹性器件可包括被布置以便将所述过滤单元或至少将所述过滤器从所述第一取向推向所述第二取向的至少一个拉伸弹簧或部件。
形成了所述过滤器倾斜器件的一部分的所述保持器件被构造以便响应于来自所述电子器件的表明已经产生了所需过滤程度的信号而释放所述过滤单元或至少释放所述过滤器。所述过滤单元，或至少所述过滤器，将随后在所述弹性器件的作用下从所述第一取向移向所述第二取向。
在所述第一取向下，所述过滤器优选被布置，以使其面向所述预过滤室的表面相对于重力作用的方向是大体上水平的。
在所述第二取向下，所述过滤器优选被布置，以使得其面向所述预过滤室的表面相对于所述水平方向是倾斜的，倾斜角度通常小于90°、典型地小于45°、且在一些实施例中小于30°或小于10°或甚至小于5°。
通过使所述过滤器表面产生倾斜，使得处于所述预过滤室中的滤出液或残余物汇聚在所述过滤器表面的下边缘处，由此有利于移除所述滤出液或残余物，所述移除例如是通过注射器实现的。
所述过滤单元可通过铰链被安装在所述基底上或被安装在所述壳体中，如果设置有的话。另一种可选方式是，所述过滤器可通过铰链被安装在所述过滤单元中，所述铰链允许所述过滤器和/或所述过滤单元在所述第一取向与所述第二取向之间移动。
有利地，所述倾斜器件被构造以便在由所述电子器件启动之后将所述过滤单元，或至少将所述过滤器，锁定在所述第二(倾斜)取向下。这样做是为了有助于防止再使用所述过滤器或所述过滤单元。
所述保持器件可包括由适当的天然或合成材料制成的细线(thread)或细丝(filament)，所述细线或细丝可与电阻器或其他电子部件成一整体或相关联，所述电阻器或其他电子部件可被设置在印刷电路板(PCB)上。所述细线或细丝可以是导电的或可以是电绝缘体，所述细线或细丝在一端处被附接到所述过滤单元，或至少所述过滤器，的一部分上，且在另一端处被附接到所述基底或壳体或某个其他部件的一部分上，所述过滤器在从其第一取向朝向其第二取向移动时可相对于所述基底或壳体或某个其他部件进行移动。所述细线被布置以便将所述过滤器保持在其第一取向下，这例如是通过将所述过滤单元保持在所述基底上的适当位置处或保持在所述壳体中而对抗由所述弹性器件施加的力而实现的。当所述电子器件产生所述信号时，例如当测压元件或类似元件确定已经收集了滤出物或滤出液的预定体积时，所述信号被用来导致所述细线破裂，从而允许所述过滤器移向其第二取向。
在所述细线或细丝为导电体的情况下，所述信号可导致电流在所述细线或细丝中流动，从而导致其变热且随后破裂(以保险丝的方式)。
在特别优选的实施例中，所述保持器件包括可熔电阻器，所述可熔电阻器包括导电细丝。
可提供用于使所述细线或细丝破裂的其他布置。
另一种可选方式是，所述过滤器倾斜器件可包括电动马达，如伺服马达，和/或促动机械螺钉或电机械螺钉。
在其他实施例中，可设置以液压或气动方式操作的机构，例如压缩空气活塞。
另一种可选方式是，可设置电磁铁以便将所述过滤单元，或至少将所述过滤器，保持在所述第一取向下，且所述信号可导致所述电磁铁关闭并释放所述过滤单元，或至少关闭并释放所述过滤器，从而允许其移向所述第二取向。
在进一步的实施例中，可采用电场致动器。
在一些实施例中，可利用配重重量以使所述过滤单元，或至少使所述过滤器，从所述第一取向移向所述第二取向。
可使用多个弹性器件或致动器弹簧以便实现更有效且受控的弹起/倾斜。
轴承和/或阻尼器可被附加地设置以使所述倾斜动作减缓或变得平滑。
在进一步的实施例中，所述设备包括基底或壳体，且包括所述过滤单元和所述过滤器在内的整个基底或壳体相对于其上设置有所述基底或壳体的(大体上水平)的表面是倾斜的。在这些实施例中，所述过滤器倾斜器件可包括至少一个活动元件如臂部、腿部、足部、杠杆或其他构件，所述元件可从第一位置移向第二位置，在所述第一位置处，所述基底或壳体平展地座置在所述表面上，在所述第二位置处，所述基底或壳体相对于所述表面产生倾斜。
所述至少一个活动元件优选设有锁定器件以便导致所述元件一旦从所述第一位置移动预定量的话则被锁定在所述第二位置处。
根据本发明的第六方面，所述第六方面可与前面的方向相结合地使用或单独使用，本发明提供了一种用于从流体样品中分离出成分的设备，所述设备包括：
包括至少一个过滤器的过滤单元，所述过滤器将所述过滤单元分成用于接收所述流体样品的预过滤室和用于接收所述流体样品的滤出物的后过滤室；和
用于使所述过滤器从相对于水平平面的第一取向倾斜至相对于所述水平平面的第二取向的过滤器倾斜器件。
在根据该方面的实施例中，当确定已经进行了所需程度的过滤时，所述过滤器倾斜器件可由设备使用者手动操作。换句话说，这些实施例中的所述过滤器倾斜器件并不必须由电子器件自动启动。
在特别优选的实施例中，所述过滤器倾斜器件一旦被操作则不会允许所述过滤器返回相对于所述水平平面的所述第一取向并保持在所述第一取向下。
在一些实施例中，仅有所述过滤单元的所述过滤器产生倾斜，且所述预过滤室和所述后过滤室保持大体上固定。
在其他实施例中，所述过滤单元被安装在基底上或被安装在壳体中，且包括所述过滤器在内的整个过滤单元相对于保持大体上固定的所述基底或壳体是倾斜的。
在所述第一取向下，所述过滤器优选被布置，以使其面向所述预过滤室的表面相对于重力作用的方向是大体上水平的。
在所述第二取向下，所述过滤器优选被布置，以使得其面向所述预过滤室的表面相对于所述水平方向是倾斜的，倾斜角度通常小于90°、典型地小于45°、且在一些实施例中小于30°或小于10°或甚至小于5°。
通过使所述过滤器表面产生倾斜，使得处于所述预过滤室中的滤出液或残余物汇聚在所述过滤器表面的下边缘处，由此有利于移除所述滤出液或残余物，所述移除例如是通过注射器实现的。
所述过滤单元可通过铰链被安装在所述基底上或被安装在所述壳体中，如果设置有的话。另一种可选方式是，所述过滤器可通过铰链被安装在所述过滤单元中，所述铰链允许所述过滤器和/或所述过滤单元在所述第一取向与所述第二取向之间移动。
有利地，所述倾斜器件被构造以便在与所述过滤单元或至少与所述过滤器接合时将所述过滤单元，或至少将所述过滤器，锁定在所述第二(倾斜)取向下。这样做是为了有助于防止再使用所述过滤器或所述过滤单元。
在进一步的实施例中，所述设备包括基底或壳体，且包括所述过滤单元和所述过滤器在内的整个基底或壳体相对于其上设置有所述基底或壳体的(大体上水平)的表面是倾斜的。在这些实施例中，所述过滤器倾斜器件可包括至少一个活动元件如臂部、腿部、足部、杠杆或其他构件，所述元件可从第一位置移向第二位置，在所述第一位置处，所述基底或壳体平展地座置在所述表面上，在所述第二位置处，所述基底或壳体相对于所述表面产生倾斜。
所述至少一个活动元件优选设有锁定器件以便导致所述元件一旦从所述第一位置移动预定量的话则被锁定在所述第二位置处。
在一些实施例中，所述活动元件在处于所述第一位置处时凹入所述基底或壳体内，且在处于所述第二位置处时从所述基底或壳体，优选从所述基底或壳体的底部，伸出。
所述活动元件可包括臂部，所述臂部例如在所述基底或壳体的相对的边缘部分处或所述部分附近通过铰链被附接到所述基底或壳体上。另一种可选方式是，所述活动元件可被可滑动地安装在所述基底或壳体中。在一些实施例中，所述活动元件是弹簧加载的以便从所述第二位置被推向所述第一位置，但被保持在所述第一位置处直至使用者启动适当的释放器件。
所述活动元件可呈现出至少一个可旋转足部或块体的形式，例如楔形足部或块体，所述足部或块体可旋转通过例如180°或某种其他角度，以便导致所述基底或壳体相对于其上设置了所述基底或壳体的表面产生倾斜。另一种可选方式是，所述可旋转足部或块体可通过螺钉被安装在所述基底或壳体中，从而使得所述足部或块体的旋转导致其从所述基底或壳体的底部延伸出来。
另一种可选方式是或此外，可在所述基底或壳体上设置至少一个可滑动足部或块体。
本发明的实施例可与例如PCT/GB2008/000704中描述的那些分离系统相结合地使用，所述分离系统使用声音振动以便防止过滤器被阻塞，但本发明的实施例也可用于那些不使用声音振动的系统中。
在本发明的说明书和权利要求书的整个范围内，词语“包括(comprise)”和“包含(contain)”以及这些词语的变形如“包括(comprising)”和“包括(comprises)”指的是“包括但不限于(including but not limited to)”，且并不旨在(且并不)排除其他基团、添加剂、组分、整体或步骤。
在本发明的说明书和权利要求书的整个范围内，除非上下文需要其他方式，否则单数形式也包括复数形式在内。特别是，在使用不定冠词的情况下，这种描述应该被理解为构想了复数以及单数，除非上下文需要其他方式。
文中结合本发明的特定方面、实施例或实例描述的特征、整体、特性、化合物、化学基团或组群应该被理解为可应用于本文描述的任何其他方面、实施例或实例，除非二者并不相容。
附图说明
为了更好地理解本发明且为了表明如何可实施本发明，现在可通过实例对附图进行参考，其中：
图1是示意图，图中示出了被包括在本发明的实施例中的一类过滤单元的一般性操作原则；
图2是根据本发明的过滤单元的一个实施例的照片；
图3是根据本发明的分离设备的一个实施例的照片；
图4是根据本发明的分离设备的一个实施例的示意图；
图5是位于控制单元上的LCD用户界面的照片；
图6是流程图，图中示出了控制器及其相连部件的一般性操作原则；
图7是图表，图中示出了控制器PCB在控制、监控和调节真空压力、流体体积/负载和声能过程中的作用；
图8是曲线图，图中示出了本发明的一个实施例中的质量与频率的关系；
图9是曲线图，图中示出了在本发明的一个实施例中的对于人类和猪的骨髓提取物(BMA)而言的声音频率与质量的测量关系和计算关系；
图10是适于与本发明的实施例一起使用的振动基板的分解视图；
图11是包括处于(a)第一构型下和(b)第二构型下的自动倾斜机构的设备的实施例的示意图；
图12是示出了倾斜角度、铰链与弹簧间距离和弹簧伸长量之间的关系的示意图；
图13是流程图，图中示出了在图11和图12所示的实施例中使用的判定过程；
图14是利用自动倾斜机构的设备实施例的照片，图中所示的自动倾斜机构处于预加载构型下；
图15是利用自动倾斜机构的设备实施例的照片，图中所示的自动倾斜机构处于倾斜构型下；
图16是设备的另一可选实施例的示意图，所述设备包括处于第一构型和第二构型下的自动倾斜机构；
图17是包括机械倾斜机构的设备实施例的示意图；
图18是图17所示实施例的照片；
图19是包括机械倾斜机构的设备的另一可选实施例的示意图；
图20是包括机械倾斜机构的设备的一个实施例的示意图；
图21是包括机械倾斜机构的设备的另一可选实施例的示意图；
图22是包括机械倾斜机构的设备的另一可选实施例的示意图；
图23是包括机械倾斜机构的设备的另一可选实施例的示意图；
图24是包括机械倾斜机构的设备的另一可选实施例的示意图；
图25是在利用本发明的设备的情况下在未经处理的人类BMA和经过处理的人类BMA之间进行的细胞成活率对比；
图26是由于在本发明设备中进行的过滤而导致的TNC的保持和等效浓缩倍数；
图27是对于体积减少了9倍的情况而言在经过处理的BMA与未经处理的BMA之间进行的CFU-f和CFU-Ob对比。对25个人类BMA样品进行的对比表明，对于未经处理的样品而言，平均的CFU-f是880/cc，且对于经过处理的样品而言，平均的CFU-f是4190/cc。在这些中，对于未经处理样品和经过处理样品而言，CFU-Ob分别占82％和89％；
图28是基于Hernigou进行的不愈合骨折研究而通过本发明的设备得到的浓缩BMA的临床功效。
具体实施方式
图1是示意图，图中示出了被包括在本发明的实施例中的一类分离器设备的一般性操作原则，其中以下附图标记表示：
1.过滤单元
2.多孔过滤器
3.用于接收流体样品的上部(预过滤)室
4.流体样品
5.用于接收回流流体的下部(后过滤)室
6.在所述后过滤室中提供的流体；
7.谐振基板
8.声能产生元件
9.真空抽吸装置(可选的)
多孔过滤器2将过滤单元1分成两个室：上部(预过滤)室3和下部(后过滤)室5，需要进行细胞分离的流体样品4被引入所述上部(预过滤)室内，能够传送声音驻波的流体6被引入所述下部(后过滤)室内。声音元件8被联接至基板7，所述基板位于下部室内且位于所述下部室的底部处并响应于声音产生元件而谐振且产生了穿过两个液体相且穿过过滤器从而搅动样品的驻波。同时，真空抽吸装置9的循环过程导致样品向下移动穿过过滤器。真空压力、流体流速和振动频率受到控制器(与适当的泵和阀相关联)的控制。所需较大细胞的浓缩成分被保持在过滤器的顶部上，而较小的细胞穿过过滤器到达废料接收器(未示出)。
在本发明的特定实施例中，所述声音元件是功率为0.4W、电阻为4Ω、峰到峰幅度范围介于约4.2V至7.36V、且频率范围介于约300-700Hz之间的扬声器。
图2是示出了本发明的过滤单元的一个实施例的部件组件的照片，其中以下附图标记表示：
10.上部室
11.中部室
12.下部室
13.用以紧固上部室和中部室的夹具
14.膜过滤器
15.当上部室与中部室夹持在一起时用于过滤器的O形环密封件；
16.处于中部室内的上部组织样品贮存器
17.输入过滤器下方的盐水贮存器内的输入装置
18.声能产生元件
19.用于声音元件的O形环密封件
20.用于声音元件电连接件的出口
图3是被包括在本发明的实施例中的一类分离设备的照片，其中处于预过滤室和后过滤室中的流体顺序地移动穿过过滤器，且其中以下附图标记表示：
21.过滤单元(工艺室)
22.控制单元
23.LCD：声音频率
24.LCD：真空压力
25.滴落计数器
26.滴落传感器电缆
27.压力传感器
28.信号体积
29.声音频率
30.真空旋钮
31压力传感器电缆
32泵开关
33音频电缆
34盐水管线(从注射器到工艺室)
35废料管线(从工艺室到废料室)
36废料室
该图示出了一种设备，所述设备包括过滤单元21和控制单元22。控制单元19可被编程以便控制真空泵(Koge KPV14A-6A)(未示出)。被内置在控制单元内的放大器和信号发生器芯片允许经由PLC设定声音元件(未示出)的频率和幅度。根据本发明的方面，PLC还与测压元件(未示出)一起操作以便随着过滤器(未示出)上方流体体积的变化而改变施加的声能。
图4是本发明的设备的进一步实施例的示意图且以下附图标记表示：
37过滤单元
38声能产生元件
39测压元件
40声音传感器
41交互式LDC面板-LCD用户界面
42微处理器
43印刷电路板，PCB
44真空泵
45压力传感器
46废料室
PCB43被编程以便打开和关闭声能产生元件38和真空泵44(KogeKPV14A-6A)。其还与压力传感器45和声音传感器40(例如麦克风)整合在一起以便恒定地监控工作真空压力和声能并将所述压力和声能调节至最优值。LCD界面41通过交互式闪烁图标引导使用者经过整个工艺/过程，所述交互式闪烁图标指示用户在每一步中应该做什么。整个系统由“功率源”如蓄电池供电。
图5是处于本发明的控制单元上的LCD用户界面的照片且其中以下附图标记表示：
图标
47输入盐水
48输入生物流体
49输入所需最终体积
50处理
51达到所需体积(处理完成)
52按下设定/下一按钮
53流体体积
54蓄电池功率指示器
动作按钮
55设定/下一按钮
56用于调节流体体积的上下按钮
在正常操作过程中，设备的分离室中起初没有流体。LCD界面将显示“输入盐水”47和“输入生物流体混合物”48两个图标以便告知使用者将这些流体输送进入设备内。所添加的生物流体混合物的体积由测压元件记录并被显示在LCD53上。随后将显示图标“输入所需最终体积”49，该图标可通过使用面板上的“上下按钮”56被设定。一旦所需最终体积被设定，则生物流体混合物将受到处理，如“处理中”50这一图标所表示地那样。在处理过程中，声音元件和真空泵被打开。随着加工流体体积的下降，所施加的声能和真空压力将被恒定监控且自动调节。声能的幅度固定在11V且放大器信号电压小于5V。信号容量处在2至6的范围内，且频率处在350Hz至650Hz的范围内。这驱动了驻波穿过流体且流体被观察到处于恒定搅动中。所施加的负真空压力处在0.2psi至0.3psi范围内以便保持生物流体以净单向流动的方式穿过过滤器进入废料室内。一旦达到所需/输入的终止体积，则“工艺完成”图表显示51，且PCB被来自微处理器的“停止”指令永久禁用。处于过滤器上方的经过处理的生物流体随后被移除并备用。
图6所示的流程图示出了本发明的实施例的控制系统的目前优选的操作原则，且图7示出了PCB在控制、监控和调节真空压力、流体体积/负载和声能过程中的作用。
图4所示分离设备具有测量流体质量的测压元件和控制声音致动器频率的微处理器。位于多孔过滤器上方的处在分离室中的流体质量每二十秒被记录一次，且在该时点同时记录相应的声频。
图8示出了对于利用猪的脊髓的分离设备而言的代表性的质量-频率曲线图。测量的数据由以下关联式最佳表示：
y＝733.12x(e-0.1516)且R2＝0.9759
实际上，一般性关联式将施加于微处理器软件内，从而使得对于给定的测量流体质量而言，适当的频率将被施加于分离设备中的声音致动器。
图9示出了对于既利用人类脊髓抽取物(BMA)又利用猪的脊髓抽取物的图8所示分离设备而言的另一代表性质量-频率曲线图。测量的数据由以下线性回归方程式最佳表示：
y＝-3.052x+502.83(人类BMA)
y＝-3.0122x+533.35(猪的BMA)
当流体处理进行时，被包含在所述过滤器上方的流体质量被记录在被联接至测压元件的LCD上。同时，声音元件的频率被记录在独立的LCD显示器上。这些数据是用相同的装置产生的。
回归现象表明无论采用何种组织类型，频率变化与流体体积变化都存在相同的线性关系。数据还表明：对于人类组织而言，频率恒定地产生约30Hz的减少偏移。
多种材料可被用作扬声器椎体/隔膜，但最常用的材料是纸、塑料和金属。理想的材料将是轻质的(以使启动力需求最小化)、刚性的(以便防止出现不受控的椎体移动)且具有良好的阻尼(以便减轻信号停止之后的振动延续)。实际上，利用现有的材料无法同时满足这三种标准。结果是，许多扬声器隔膜由某种复合材料制成。
图10示出了由复合材料制成的基板或“共鸣板”57的分解视图，所述基板或共鸣板在与声能产生元件相组合地被用作扬声器椎体/隔膜时能够将适当的声能输送进入生物流体内。所述基板或共鸣板是具有层状/多层结合的三明治构造的复合面板，包括聚碳酸酯圆盘芯体58和具有特定厚度的两个不锈钢外皮层59。外皮层59极为坚固且芯体58是轻质的且脆弱得多，但在使用适当粘结剂的情况下，实现了优点。表1示出了细节。材料的这种组合为共鸣板57赋予了独特的材料刚性和性能特性，从而使得，当其与声音致动器组合地被用作扬声器椎体/隔膜时，其通过高效的声能输送产生了流体谐振，这进一步在本发明的实施例的细胞分离设备中提供了高效的过滤。
表1
Figure BPA00001307173100271
图11示意性地示出了本发明的另一可选实施例的当前工作的实施例，所述实施例包括被铰接在一起的分离室60和PCB/微处理器61。
被铰接的分离室是被保持在如下所述的预加载位置的弹起子组件。
铰接的支承平台62是模型，所述模型包括分离室且将所述分离室和多孔过滤器63保持在水平位置处。其被设计以便一旦生物流体处理过程结束则弹起至所需倾斜角度，因此允许最大限度地回收经过处理的流体。致动器弹簧64被设置在与铰链65相对的端部处，所述铰链被夹持在铰接的支承平台62与基底66之间。其在铰接的分离室上提供了一种均匀的提升力。当组件处于预加载位置处时，所述弹簧处于压缩状态下。
适当的细丝67(例如聚合物细丝环)在一端处被拴系到铰接的分离室上(与铰链相对地)、被抽拉而张紧且在另一端处被拴系到细丝保持器68上。该作用在弹簧处于压缩状态的情况下对分离室进行了锚固，从而使得弹起的子组件被接地且被预加载。细丝与可熔电阻器69直接接触，所述可熔电阻器在被启动时使细丝熔化且由此使得一旦完成了处理则预加载的子组件可弹起。所述细丝保持器通过提供一种将细丝附接到枢转本体上的方法而将细丝保持在组件内，同时在该预加载位置处保持细丝处于张紧状态下。所述基底提供了接地点和用于使细丝穿过其中的导引件。
当特定的最终体积(即处理完成)被达到且被分离室的测压元件识别时，其触发了PCB/微处理器从而启动可熔电阻器，从而使得细丝在接触点处熔化且破裂。一旦细线破裂，则压缩弹簧用以释放锚固的分离室，所述分离室随后机械地锁定在所需倾斜角度下。图11b示出了这一点。
预置倾斜角度取决于(1)未压缩致动器弹簧长度和(2)弹簧相对于铰链(枢转点)的位置。图12证实了这一点，示出了以下关系：
倾斜角度θ＝tan-1(O/A)
其中
θ＝倾斜角度
O＝松弛弹簧的长度-压缩弹簧的长度
A＝铰链与弹簧之间的距离。
图13是流程图，图中示出了在图11和图12所示的本发明的实施例中使用的判定过程。
图14和图15示出了分别处于其预加载构型下和自动倾斜构型下的本发明的实施例。图中示出了基底70，所述基底包括显示器71和使用者控制器72、铰接的支承平台73、分离室74、出口端口75和输入端口76、77，注射器(未示出)可被附接到所述出口端口上以便获取滤出液或残余物的样品。铰接的支承平台和分离室优选被构造成包括拴系件(未示出)在内的一次性单元。一旦拴系件破裂且铰接的平台弹起而形成图15所示的构型，则铰接的平台无法被锁定返回图14所示的预加载构型，由此防止了该单元被偶然重复使用，这种重复使用要不然可能导致临床样品和/或病人组织之间的交叉污染。
图16示出了另一可选实施例，其中已经通过使用细丝或拴系件78的方式对自动倾斜机构进行了重新设计从而释放简单的触发器机构，而不是保持弹簧加载的枢转部分的全部力。对于这种布置而言，拴系件78将仅处在少量拉伸下-仅足以克服较小的弹簧力。例如，小的枢转触发器79(例如由聚丙烯制成且带有活铰链)将处在来自小弹簧80的张力下，且通过拴系件被保持在其“设定”位置处。当处在预加载位置处时，枢转部分(例如从铰接的支承平台悬垂下来的钩)将搭扣就位。当拴系件被释放时，触发器将被释放且枢转部分将弹起。
图17至图24示出了利用手动操作的倾斜器件的设备的其他可选实施例。
在图17中，倾斜杠杆81通过铰链被安装到分离装置的基底82上。倾斜杠杆81包括横跨部分82和带有铰链销84的一对臂部83。臂部83的铰链销适于搭扣配合在位于基底中的互补的铰链凹部(未示出)内。如图所示，当被装配到底部上时，倾斜杠杆81可在手的作用下从第一位置(步骤1)移至第二位置(步骤4)，在所述第一位置处，所述倾斜杠杆大体上凹进在基底中，在所述第二位置处，所述横跨部分从基底的底部伸出，从而导致装置在设置了所述装置的表面上呈现出倾斜取向。
一对凹部(未示出)被设置在基底的相对侧壁中以使得倾斜杠杆81能够易于在使用者手指的作用下凹进。所产生的倾斜角度取决于处于第二位置处时的横跨部分82的宽度和角度。

Claims (82)

1.一种用于从流体样品中分离出固体成分的设备，所述设备包括过滤单元，所述过滤单元包括：
声能产生元件；
至少一个过滤器，所述过滤器将所述单元分成用于接收所述流体样品的预过滤室和用于接收能够传送声波的流体的后过滤室；和
被构造以便与后过滤室相关联的基板，所述基板能够在将声波施加到其上时产生谐振；
其中所述声能产生元件被构造以便与所述基板相关联，从而使得所述声能产生元件可操作以便导致所述基板产生谐振，所述基板将声音驻波进一步传送穿过处在所述后过滤室内的所述流体和处在所述预过滤室内的所述流体样品；
其中所述设备进一步包括用以测量所述预过滤室中的流体重量的重量感测器件；且
其中所述设备进一步包括控制器，所述控制器适于至少控制所述声能产生元件以便与处于所述预过滤室中的流体的所述测量重量成函数关系地调节所述声音驻波的特性。
2.根据权利要求1所述的设备，其中所述重量感测器件包括测压元件。
3.根据前述权利要求中任一项所述的设备，进一步包括用以从所述后过滤室中移除流体的抽吸器件，由此将真空压力施加在所述过滤器上，从而产生从所述预过滤室向着所述后过滤室穿过所述过滤器的流体的净单向流动。
4.根据权利要求3所述的设备，进一步包括压力传感器以便测量真空压力。
5.根据权利要求4所述的设备，其中所述压力传感器被联结至所述控制器，且所述控制器被联结至所述抽吸器件，由此对真空压力进行基于反馈的控制。
6.根据前述权利要求中任一项所述的设备，进一步包括用于测量被输送至所述流体的声能的监控器。
7.根据权利要求6所述的设备，其中所述监控器是麦克风或其他声音感测装置。
8.根据权利要求6或7所述的设备，其中所述监控器被联结至所述控制器，且所述控制器被联结至所述声能产生元件，由此对所述声音驻波进行基于反馈的控制。
9.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中所述控制器设有或被联结至显示器，所述显示器被布置以便显示流体重量和/或体积、真空压力和/或声波特性。
10.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中所述控制器和以下装置中的至少一个被集成在印刷电路板(PCB)上，所述以下装置包括所述显示器、所述抽吸器件、所述压力传感器和所述声能监控器，所述印刷电路板还包括微处理器。
11.根据权利要求10所述的设备，其中通过所述微处理器记录流体体积、压力和/或声能的变化，所述微处理器调节所述声能产生元件和所述抽吸器件以便输送优选的声能水平和压力水平从而处理穿过所述分离装置的所述流体。
12.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中所述控制器被构造以便在检测到预定事件时终止所述分离过程，所述预定事件例如为所述过滤器被阻塞或堵塞、预过滤流体的体积为零和/或真空压力意外损失。
13.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中所述声能产生元件包括具有隔膜的扬声器。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的设备，其中所述声能产生元件包括压电换能器。
15.根据权利要求14所述的设备，其中所述压电换能器包括陶瓷构件，且所述陶瓷构件在每侧上设有金属膜电极。
16.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中所述基板被设置而与过滤器大体上平行。
17.据前述权利要求中任一项所述的设备，其中所述基板被设置在所述过滤单元的基底处。
18.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中所述基板由金属、陶瓷和/或聚合物材料制成。
19.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中所述基板包括复合面板，所述复合面板具有层状或多层结合的构造。
20.根据权利要求19所述的设备，其中所述基板包括聚合物芯体和两个金属外层或皮层。
21.根据权利要求20所述的设备，其中所述芯体是聚碳酸酯且所述外层或皮层是不锈钢。
22.根据权利要求19至21中任一项所述的设备，其中所述基板的所述层通过粘结剂相结合。
23.根据前述权利要求中任一项所述的设备，进一步设有用于施加正压力和/或负压力以使所述流体样品移动穿过所述过滤器的器件。
24.根据权利要求1至22中任一项所述的设备，进一步设有用于施加第一压力以使流体从所述后过滤宣移动穿过所述过滤器而进入所述预过滤室内的器件，和用于施加第二压力以使流体从所述预过滤室移动穿过所述过滤器而到达所述后过滤室的器件。
25.根据权利要求24所述的设备，其中用于施加所述第一压力的所述器件和用于施加所述第二压力的所述器件以交替次序运行。
26.根据前述权利要求中任一项所述的设备，进一步设有用以在所述分离过程中搅动所述过滤器的器件。
27.根据前述权利要求中任一项所述的设备，进一步设有用以在所述分离过程中搅动所述流体的器件。
28.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中所述过滤器大体上呈平面。
29.根据权利要求28所述的设备，其中所述过滤器具有二维轮廓，其中所述过滤器的直径大于所述过滤器的高度。
30.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中所述过滤器具有渐细孔隙。
31.根据权利要求30所述的设备，其中所述渐细孔隙的最窄点位于与所述预过滤室相邻的位置处。
32.根据权利要求30所述的设备，其中所述渐细孔隙的最窄点位于与所述后过滤室相邻的位置处。
33.根据前述权利要求中任一项所述的设备，进一步包括用于至少使所述预过滤室倾斜以便有利于收集所述固体成分的倾斜器件。
34.根据权利要求33所述的设备，其中所述倾斜器件在完成了所述分离工艺之后自动启动。
35.一种从流体样品中分离出固体成分的方法，所述方法包括以下步骤：
i)将流体样品引入根据权利要求1至34中任一项所述的设备内；
ii)对所述流体样品进行过滤；以及
iii)从所述预过滤室中移除被分离出的成分。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述固体成分包括治疗细胞。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述治疗细胞是前驱细胞。
38.根据权利要求35至37中任一项所述的方法，其中所述流体样品是生物样品。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述生物样品选自以下组群，所述组群包括：血液样品、渗出液、尿液样品、精液、骨髓抽取物、脊髓液、来自组织的细胞悬浮液、粘液、痰液和唾液。
40.一种用于从流体样品中分离出成分的设备，所述设备包括：
包括至少一个过滤器的过滤单元，所述过滤器将所述过滤单元分成用于接收所述流体样品的预过滤室和用于接收所述流体样品的滤出物的后过滤室；
用于测量过滤程度且用于在已经实现了预定过滤程度时产生信号的电子器件；
用于使所述过滤器从相对于水平平面的第一取向倾斜至相对于所述水平平面的第二取向的过滤器倾斜器件；
其中所述过滤器倾斜器件可操作以使所述过滤器响应于来自所述电子器件的所述信号而产生倾斜。
41.根据权利要求1至32中任一项所述的设备，进一步包括：
用于测量过滤程度且用于在已经实现了预定过滤程度时产生信号的电子器件；
用于使所述过滤器从相对于水平平面的第一取向倾斜至相对于所述水平平面的第二取向的过滤器倾斜器件；
其中所述过滤器倾斜器件可操作以使所述过滤器响应于来自所述电子器件的所述信号而产生倾斜。
42.根据权利要求40或41所述的设备，其中所述过滤器倾斜器件一旦被操作则不会允许所述过滤器返回相对于所述水平平面的所述第一取向并保持所述第一取向。
43.根据权利要求40至42中任一项所述的设备，其中所述电子器件测量处于所述预过滤室中的流体体积或水平和/或处于所述后过滤室中的流体体积或水平。
44.根据权利要求40至43中任一项所述的设备，其中所述电子器件测量消耗的时间、或处于其中一个室或处于另一室中的流体的重量或质量。
45.根据权利要求40至44中任一项所述的设备，其中所述电子器件测量所述预过滤室中的所述流体的浊度。
46.根据权利要求40至45中任一项所述的设备，其中所述过滤器倾斜器件使所述过滤器响应于来自所述电子器件的信号而自动倾斜，无需操作者进行手动干预。
47.根据权利要求40至46中任一项所述的设备，其中仅有所述过滤单元的所述过滤器产生倾斜，而所述预过滤室和所述后过滤室都保持大体上固定。
48.根据权利要求40至46中任一项所述的设备，其中所述过滤单元被安装在基底上或被安装在壳体中，且包括所述过滤器在内的整个过滤单元相对于所述基底或壳体产生倾斜，所述基底或壳体保持大体上固定。
49.根据权利要求40至48中任一项所述的设备，其中所述过滤单元，或至少所述过滤器，设有弹性器件以便将所述过滤单元或至少将所述过滤器从所述第一取向推向所述第二取向。
50.根据权利要求49所述的设备，其中提供了用于将所述过滤单元或至少将所述过滤器保持在所述第一取向下以对抗由所述弹性器件施加的力的保持器件。
51.根据权利要求49或50所述的设备，其中所述弹性器件包括至少一个压缩弹簧，所述压缩弹簧可以是螺旋弹簧或片簧，或可包括弹性聚合物、塑料或橡胶部件，所述部件在被压缩时会产生相反的弹性力。
52.根据权利要求49或50所述的设备，其中所述弹性器件包括被布置以便将所述过滤单元或至少将所述过滤器从所述第一取向推向所述第二取向的至少一个拉伸弹簧或部件。
53.根据权利要求50所述的或根据权利要求51至52中任一项所述的设备，其中所述保持器件被构造以便响应于来自所述电子器件的表明已经产生了所需过滤程度的信号而释放所述过滤单元或至少释放所述过滤器。
54.根据权利要求40至53中任一项所述的设备，其中在所述第一取向下，所述过滤器被布置，以使其面向所述预过滤室的表面相对于重力作用的方向是大体上水平的。
55.根据权利要求40至54中任一项所述的设备，其中在所述第二取向下，所述过滤器被布置，以使得其面向所述预过滤室的表面相对于所述水平方向是倾斜的，倾斜角度通常小于90°、典型地小于45°、且在一些实施例中小于30°或小于10°或甚至小于5°。
56.根据权利要求40至55中任一项所述的设备，其中所述过滤单元通过铰链被安装。
57.根据权利要求40至56中任一项所述的设备，其中所述倾斜器件被构造以便在由所述电子器件启动之后将所述过滤单元，或至少将所述过滤器，锁定在所述第二取向下。
58.根据权利要求50所述的或根据权利要求51至57中任一项所述的设备，其中所述保持器件包括与电阻器或其他电子部件成一整体或相关联的细线或细丝。
59.根据权利要求58所述的设备，其中所述细线或细丝在一端处被附接到所述过滤单元，或至少所述过滤器，的一部分上，且在另一端处被附接到所述基底或壳体或某个其他部件的一部分上，所述过滤器在从其第一取向朝向其第二取向移动时可相对于所述基底或壳体或某个其他部件进行移动。
60.根据权利要求58或59所述的设备，其中所述细线或细丝为导电体，且其中所述信号导致电流在所述细线或细丝中流动，从而导致其变热且随后破裂。
61.根据权利要求58至60中任一项所述的设备，其中所述保持器件包括可熔电阻器，所述可熔电阻器包括导电细丝。
62.根据权利要求40至48中任一项所述的设备，其中所述过滤器倾斜器件包括电动马达，如伺服马达，和/或促动机械螺钉或电机械螺钉。
63.根据权利要求40至48中任一项所述的设备，其中所述过滤器倾斜器件包括以液压或气动方式操作的机构。
64.根据权利要求40至57中任一项所述的设备，其中设置电磁铁以便将所述过滤单元，或至少将所述过滤器，保持在所述第一取向下，且所述信号导致所述电磁铁关闭并释放所述过滤单元，或至少关闭并释放所述过滤器，从而允许其移向所述第二取向。
65.根据权利要求40至57中任一项所述的设备，其中设置电场致动器以便触发所述过滤单元或至少触发所述过滤器从所述第一取向移向所述第二取向。
66.根据权利要求40至57中任一项所述的设备，其中利用配重重量以使所述过滤单元，或至少使所述过滤器，从所述第一取向移向所述第二取向。
67.根据权利要求40至57中任一项所述的设备，其中所述设备包括基底或壳体，且包括所述过滤单元和所述过滤器在内的整个基底或壳体相对于其上设置有所述基底或壳体的表面是倾斜的。
68.根据权利要求67所述的设备，其中所述过滤器倾斜器件包括至少一个活动元件，所述元件可从第一位置移向第二位置，在所述第一位置处，所述基底或壳体平展地座置在所述表面上，在所述第二位置处，所述基底或壳体相对于所述表面产生倾斜。
69.根据权利要求68所述的设备，其中所述至少一个活动元件设有锁定器件以便导致所述元件一旦从所述第一位置移动预定量的话则被锁定在所述第二位置处。
70.一种用于从流体样品中分离出成分的设备，所述设备包括：
包括至少一个过滤器的过滤单元，所述过滤器将所述过滤单元分成用于接收所述流体样品的预过滤室和用于接收所述流体样品的滤出物的后过滤室；和
用于使所述过滤器从相对于水平平面的第一取向倾斜至相对于所述水平平面的第二取向的过滤器倾斜器件。
71.根据权利要求1至32中任一项所述的设备，进一步包括：
用于使所述过滤器从相对于水平平面的第一取向倾斜至相对于所述水平平面的第二取向的过滤器倾斜器件。
72.根据权利要求70或71所述的设备，其中当确定已经进行了所需程度的过滤时，所述过滤器倾斜器件可由设备使用者手动操作。
73.根据权利要求70至72中任一项所述的设备，其中所述过滤器倾斜器件一旦被操作则不会允许所述过滤器返回相对于所述水平平面的所述第一取向并保持在所述第一取向下。
74.根据权利要求70至73中任一项所述的设备，其中仅有所述过滤单元的所述过滤器产生倾斜，且所述预过滤室和所述后过滤室保持大体上固定。
75.根据权利要求70至73中任一项所述的设备，其中所述过滤单元被安装在基底上或被安装在壳体中，且包括所述过滤器在内的整个过滤单元相对于保持大体上固定的所述基底或壳体是倾斜的。
76.根据权利要求70至75中任一项所述的设备，其中所述过滤单元通过铰链被安装。
77.根据权利要求70至75中任一项所述的设备，其中所述过滤器通过铰链被安装在所述过滤单元中。
78.根据权利要求70至77中任一项所述的设备，其中所述倾斜器件被构造以便在与所述过滤单元或至少与所述过滤器接合时将所述过滤单元，或至少将所述过滤器，锁定在所述第二取向下。
79.根据权利要求70至79中任一项所述的设备，其中所述设备包括基底或壳体，且包括所述过滤单元和所述过滤器在内的整个基底或壳体相对于其上设置有所述基底或壳体的表面是倾斜的。
80.根据权利要求79所述的设备，其中所述过滤器倾斜器件包括至少一个活动元件，所述元件可从第一位置移向第二位置，在所述第一位置处，所述基底或壳体平展地座置在所述表面上，在所述第二位置处，所述基底或壳体相对于所述表面产生倾斜。
81.根据权利要求80所述的设备，其中所述至少一个活动元件设有锁定器件以便导致所述元件一旦从所述第一位置移动预定量的话则被锁定在所述第二位置处。
82.根据权利要求68、69、80或81所述的设备，其中所述活动元件在处于所述第一位置处时凹入所述基底或壳体内，且在处于所述第二位置处时从所述基底或壳体伸出。
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