KR101672063B1 - 유체 샘플로부터 고체 부분을 분리하는 분리 장치 및 분리 방법 - Google Patents

유체 샘플로부터 고체 부분을 분리하는 분리 장치 및 분리 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 음향 에너지와 진공 압력을 지속적으로 감시 및 제어하여 다공성 필터 또는 막을 통한 다중-상 이종 유체의 순 일방향 흐름을 유지하는 방법 및 장치에 관한 것이다. 이종 유체는 혈액, 골수천자액(BMA), 지방 조직(지방흡인액), 오줌, 타액 등과 같은 생물학적 소스를 포함하는 다양한 소스로부터 유래할 수 있다.

Description

유체 샘플로부터 고체 부분을 분리하는 분리 장치 및 분리 방법 {APPARATUS AND METHOD FOR SEPARATING SOLID FRACTION FROM A FLUID SAMPLE}
본 출원은 그 전체가 참조로서 원용되는 2007년 3월 2일 출원된 영국 가출원 제0704180.9호, 2007년 11월 15일 출원된 영국 가출원 제0722448.8호, 2008년 2월 1일 출원된 영국 가출원 제080190.1호 및 2008년 2월 29일 출원된 국제 특허 출원 제PCT/GB2008/000704호에 개시된 분리 장치에 대한 개선 및 이 분리 장치에 사용될 수 있는 발명에 관한 것이다.
본 발명은 음향 에너지와 진공 압력을 지속적으로 감시 및 제어하여 다공성 필터 또는 막을 통한 다중-상 이종 유체의 순(net) 일방향 흐름을 유지하는 방법 및 장치에 관한 것이다. 이종 유체는 혈액, 골수천자액(BMA), 지방 조직(지방흡인액), 오줌, 타액 등과 같은 생물학적 소스를 포함하는 다양한 소스로부터 유래할 수 있다.
본 발명의 특정 실시예들은 추가로 생물학적 유체의 박막의 효율적인 살균 회복을 위한 장치 및/또는 시스템에 관한 것이다.
국제 특허 출원 제PCT/GB2008/000704호로부터 진공 펌프와 다공성 필터의 기공을 깨끗하게 유지시키는 음향 정상파를 사용하여 다공성 필터를 통한 일방향 흐름을 유지시키도록 적합화된 분리 장치를 제공하는 것이 공지되어 있다. 본 출원에 의해, 필터 위에 유지되는 유체 부피가 감소됨에 따라, 필터의 막힘을 방지하도록 음향의 주파수와 진폭을 변화시킬 필요가 있음이 확인되었다.
미국 특허 제5,997,490호는 골절부나 처치부에 고주파수 저 스트레스의 자극을 행함으로써 골절과 골다공증을 치료하기 위해 인체에 에너지를 인가하는 시스템을 개시한다. 인가된 에너지는 뼈에 주기적인 변위 또는 주기적인 힘을 야기한다. 공식에 따라 에너지를 인가하는 피드백 및 제어 시스템이 제공된다.
미국 출원 2007/0249046호는 조직 손상을 초음파 치료하고 줄기 세포군의 분열 및 분화를 증대시키는 기구를 개시한다. 해당 기구는 타이머와 디스플레이를 구비하는 제어기를 선택적으로 포함한다.
본 발명의 제1 태양에 따라 유체 샘플로부터 고체 부분을 분리하는 장치가 제공되며, 본 장치는 여과 유닛을 포함하며, 여과 유닛은 음향 에너지 발생 요소와, 여과 유닛을 상기 유체 샘플을 수용하는 여과-전(pre-filtration) 챔버 및 음향파를 전달할 수 있는 유체를 수용하는 여과-후(post-filtration) 챔버로 분할하는 적어도 하나의 필터와, 여과-전 챔버와 결합되도록 구성되고 음향 에너지 인가시 공명할 수 있는 기재를 포함하며, 음향 에너지 발생 요소는, 해당 음향 에너지 발생 요소가 기재의 공명을 야기하도록 동작 가능하고 기재는 다시 여과-후 챔버 내의 유체와 여과-전 챔버 내의 유체 샘플 모두를 통해 음향 정상파를 전달하도록, 기재와 결합되게 구성되며, 본 장치는 여과-전 챔버 내의 유체의 중량을 측정하는 중량 측정 수단을 더 포함하며, 본 장치는 여과-전 챔버 내의 유체의 측정된 중량의 함수로서 음향 정상파의 특성을 조정하기 위해 적어도 음향 에너지 발생 요소를 제어하도록 된 제어기를 더 포함한다.
여과-전 챔버 내의 유체의 측정 중량은, 유체의 밀도가 알려지거나 판단될 수 있으므로, 필터의 일측에 있는 여과-전 챔버의 유체의 부피의 기준으로서 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
바람직한 실시예에서 중량 감지 수단은 여과-후 챔버 아래에, 예컨대 음향 에너지 발생 요소 아래에 위치된 바람직하게는 보정된 로드 셀(load cell)인 로드 셀을 포함할 수 있다.
유리하게는, 본 장치는 여과-전 챔버로부터 여과-후 챔버까지 필터를 통해 생물학적 유체(다중-상 이종 유체)의 순 일방향 흐름을 발생시키도록 필터에 진공 압력을 인가할 수 있게, 여과-후 챔버로부터 유체를 제거하는 흡인 수단을 더 포함한다.
흡인 수단이 제공되는 경우, 바람직하게는, 진공 압력을 측정하는 압력 센서도 제공된다. 압력 센서는 유리하게는 제어기에 연결되고 제어기는 흡인 수단에 연결되어 진공 압력의 피드백 기반 제어를 제공한다.
본 장치는 예를 들면 마이크로폰 또는 기타 음향 감지 소자와 같은, 유체에 전달되는 음향 에너지를 측정하는 모니터를 추가로 포함할 수 있다. 모니터는 유리하게는 제어기에 연결되고 제어기는 음향 에너지 발생 요소에 연결되어, 예컨대 음향 정상파의 파장, 주파수, 진폭, 강도 및/또는 에너지를 제어하는 음향 정상파의 피드백 기반 제어를 제공한다.
제어기는 유체 중량 및/또는 부피, 진공 압력 및/또는 음향 정상파 특징을 표시하도록 구성될 수 있는 액정 또는 발광 다이오드 디스플레이와 같은 디스플레이를 구비하거나 그에 연결될 수 있다.
특히 바람직한 실시예에서, 디스플레이, 흡인 수단, 압력 센서 및 음향 에너지 모니터 중 적어도 하나와 제어기는 마이크로프로세서를 또한 포함하는 인쇄 회로 기판(PCB) 상에 통합된다.
유리하게는, 유체 부피, 압력 및/또는 음향 에너지의 변화는 바람직한 수준의 음향 에너지와 압력을 전달하여 분리 장치를 통한 생물학적 유체의 처리를 행하도록 상기 음향 에너지 발생 요소와 흡인 수단을 지능적으로 조정하는 마이크로프로세서에 의해 기록된다.
필터를 통한 생물학적 유체의 순 일방향 흐름은 진공 펌프를 포함할 수 있는 흡인 수단을 사용한 기계적 흡인에 의해 달성될 수 있다. 유체 샘플에 있는 세포의 생물학적 온전성, 기능성 및 생육성을 유지하면서 필터를 통한 생물학적 유체의 원하는 성분의 이동을 허용하기 위해 적절한 흡인 압력이 인가되고 유지된다.
유체 샘플에서 세포의 필터 진동 및/또는 교반을 형성하기 위해 음향 에너지 발생 요소에 의해 생물학적 유체에 적절한 음향 에너지(주파수와 진폭)가 인가된다. 이것은 필터 표면 상의 세포간 접촉 시간을 최소화하거나 적어도 감소시켜 필터 상의 기공이 유체 내의 큰 세포나 입자에 의해 막히는 것을 방지한다. 필터 위의 유체 부피가 감소함에 따라, 유체 내로 전달되는 음향 에너지는 기공을 깨끗하게 유지하도록 변화될 수 있다.
전술한 바와 같이 인가된 공정 변수를 변화시키는 것 외에, 본 발명의 실시예의 제어기는 예컨대, 필터가 차단되거나 막히고, 사전 여과된 유체의 부피가 0에 도달하고, 진공 압력이 예기치 않게 소실되는 것(시스템에서의 누설을 지시함)과 같은 소정 사건의 검출시 분리 공정을 종료하도록 구성될 수 있다.
여과 유닛 내의 유체를 통한 음향 정상파의 전달은 분리 공정 중에 연속적으로 또는 펄스화된 방법으로 유체의 교반을 초래한다. 교반의 구체적인 장점은 필터의 오염 및 막힘을 감소시키는 것이다.
본 장치가 유체 샘플로부터 세포 부분을 분리하는 데 사용되는 본 발명의 실시예에서, 유닛 내에서 유체의 교반은 필터에 대한 여과-전 챔버 내의 세포의 접촉 시간 또는 체류 시간을 최소화한다는 점에서 추가의 장점을 가진다. 이것은 세포가 필터 표면과 접촉하거나 필터 표면에 충분히 근접하는 경우에 세포가 주변 유체의 압력하에서 강제로 기공을 통과하는 경향이 있기 때문에 바람직하다. 기공을 통한 이런 통과는 세포의 변형에 의해 달성할 수 있지만, 통과 중에 세포는 세포에 악영향을 미칠 수 있는 전단 응력과 같은 바람직하지 않은 응력에 노출될 수 있다. 특히, 백혈 세포 기능이 전단 응력에 의해 크게 영향을 받을 수 있음이 밝혀진 바 있다(Carter 등, 2003년). 따라서 관심 세포가 필터를 통과하지 않게 하는 것이 바람직하다. 이점에서 필터는 관심 세포를 여과-전 챔버 내에 유지하면서 유체와 기타 세포 부분의 통과를 허용하도록 구성된다.
음향 에너지 발생 요소는 전력 신호에 응답하여 음향 에너지장을 발생시킬 수 있는 구조체로서 정의된다. 예컨대, 간단한 스피커의 경우, 전력 신호는 다이아프램을 정해진 진폭과 주파수로 물리적으로 편향시켜 음향파를 발생시킬 것이다. 다른 음향 요소는 인가된 교류 전압에 응답하여 진동 에너지를 발생시키는 압전 트랜스듀서를 포함하고, 물리적 진동은 음향력으로서 유체에 전달된다. 압전 소자의 예로는 각 측면에 금속 필름 전극을 갖는 예컨대, 박형의 디스크나 기타 형태의 세라믹 기재가 있으며, 이들 박형의 압전 필름은 통상 아연 산화물이다.
공명 가능한 기재와 음향 에너지 발생 요소의 결합은 음향 요소만을 사용하는 경우보다 많은 장점을 가진다. 음향 요소는 이 요소가 요소 자체의 원추부보다 훨씬 큰 면적을 가지는 기재 재료에 부착시 개선된 공명을 제공하도록 구성되기 때문에 유체에 직접 접촉되지 않는다. 이것은 여전히 작은 음향 요소를 사용하면서 더 많은 에너지가 유체에 전달될 수 있음을 의미한다. 전체적으로 이것은 기구의 에너지 효율과 범위를 크게 향상시키며, 이는 큰 유체 부피를 처리시 특히 유리하다. 적절한 음향 요소는 NXT Technology Limited(홍콩)사의 RM-ETN0033K19C-2K01 모델로부터 얻을 수 있다.
본 발명의 실시예에서, 음향 에너지 발생 요소는 기재와의 조합으로 약 300 내지 700 Hz 범위의 주파수를 갖는 음향 정상파를 발생시킨다. 유체 부피와 필요한 최적의 주파수 사이에 관계가 존재한다. 따라서, 본 발명의 특정 실시예에 유리하게, 사용자는 유체 샘플의 부피를 입력할 수 있고 음향 정상파의 주파수는 계산될 것이다. 예를 들면, 약 5 ml 내지 15 ml의 부피를 가지는 샘플의 경우, 음향 정상파의 최적의 주파수는 약 300 Hz 내지 700 Hz이다.
본 발명의 특정 실시예에서, 음향 에너지 발생 요소는 0.4 W의 전력, 4 Ω의 저항, 약 4.2 V 내지 7.36 V 범위의 피크 간 진폭, 약 300 내지 700 Hz 범위의 주파수 범위를 가지는 스피커이다.
본 발명의 실시예에서 기재는 필터에 실질적으로 평행하게 위치된다.
본 발명의 실시예에서 기재는 여과 유닛의 베이스에 위치된다.
기재는 음향 발생 요소에 의한 자극에 응답하여 공명할 수 있는 소정의 적절한 재료로 제조될 수 있다. 예컨대, 그 재료는 금속, 세라믹 또는 폴리머일 수 있다. 유리하게는, 기재는 분리 장치에 사용되는 유체와 접촉될 수 있으므로, 기재는 의료용 등급의 재료로 제조된다. 이것은 소정의 독성 물질 오염의 위험을 감소시킨다.
기재는 층상의 또는 접합형의 샌드위치 구성을 갖는 복합 패널 형태의 사운드 보드 등의 형태를 취할 수 있다. 특히 바람직한 실시예에서, 기재는 폴리카보네이트(또는 다른 폴리머) 코어와 스테인레스강일 수 있는 두 개의 외부 금속층 또는 외피를 포함한다. 외피 또는 외층은 매우 강한 반면, 내부 코어는 경량이면서 매우 약하다. 외피 또는 외층은 예컨대 0.1 mm 미만, 바람직하게는 0.5 mm 미만으로 얇은 것이 바람직한 반면, 내부 코어는 바람직하게 1 mm 미만, 더 바람직하게는 약 0.5 mm 두께로 더 두껍다. 3개의 층이 예컨대 에폭시 또는 메틸 메타크릴레이트 접착제와 같은 고강도 접착제에 의해 서로 접합된다. 일부 실시예에서, 기재는 다른 실시예에서 다각형과 심지어 원추형 형상이 사용될 수 있지만 디스크 형상으로 형성된다.
경량의 폴리머 코어(시동력의 필요치를 최소화하기 위함), 경질의 금속 외층(제어되지 않는 진동의 방지를 위함) 및 양호한 댐핑(음향 발생 요소가 정지시 진동의 연속을 줄이기 위함)의 조합은 복합 구성이 아닌 구성을 사용시 얻을 수 없는 놀라운 이득을 제공한다.
본 발명의 실시예에서, 음향 에너지 발생 요소는 기재에 가역적으로 결합된다. 이 결합은 당업자에게 유용한, 예컨대 접착제의 사용과 같은 다양한 수단으로 달성될 수 있다. 이것은 여과 유닛이 일회용으로 설계된 경우 특히 유리한데, 이는 음향 요소가 분리된 후 다른 유닛에 재사용될 수 있기 때문이다.
필터를 통한 유체 샘플의 이동은 중력에 기인하는 수동적 이동을 통해 행해질 수 있다. 대안으로서, 유체 샘플은 정압 또는 부압 인가에 의해 필터를 가로질러 능동적으로 이동될 수 있다. 필터를 가로지르는 유체 샘플의 유량은 일정하거나 가변적일 수 있다.
본 발명의 실시예에서, 음향파를 전달할 수 있는 여과-후 챔버 내에 제공된 유체는 세척 유체로서도 작용한다. 이 실시예에서, 세척 유체를 여과-후 챔버로부터 필터를 통해 여과-전 챔버로 푸싱하는 정압 펌프가 제공된다. 동시에, 부압 펌프가 여과-전 챔버로부터 여과-후 챔버로 유체를 흡인한다. 따라서, 유체 샘플과 세척 유체는 유체 샘플의 순 이동이 여과-후 챔버 내로 향하고 분리된 고체 부분이 여과-전 챔버 내에 유지되도록 필터를 가로질러 양방향으로 순차적으로 이동된다.
일반적으로 말하면, 본 발명의 실시예들은 유체를 여과-후 챔버로부터 필터를 통해 여과-전 챔버로 이동시키는 제1 압력을 인가하는 수단과 유체를 여과-전 챔버로부터 필터를 통해 여과-후 챔버로 이동시키는 제2 압력을 인가하는 수단을 더 구비한다.
필터를 가로질러 양방향으로 유체 샘플과 세척 유체가 순차적으로 이동하는 것은 필터의 오염과 막힘을 방지함으로써 분리 공정의 효율을 더 향상시킨다. 이런 순차 이동은 주기적일 수 있는데, 사이클의 일 단계는 세척 유체를 사용한 필터의 급속 역행 분출이고 사이클의 제2 단계는 필터를 통한 유체 샘플의 강제 하강이다. 이런 주기적 공정은 입자 부분이 용액 내에 유지되도록 필터 위로 충분한 부피의 유체를 유지하면서 샘플 부피를 충분히 감소시키기 위해 계속된다. 통상 샘플 부피는 약 10배 정도 줄어든다.
본 발명의 추가 실시예에서, 필터 자체는 분리 공정 중 교반된다. 이런 교반은 예컨대, 필터를 가동 홀더와 결합시킴으로써 달성될 수 있다. 교반은 수직 방향으로, 측방향으로 또는 그 조합으로 일어날 수 있다. 본 발명의 대안적인 실시예에서 필터는 회전될 수 있다.
세척 유체 및/또는 유체 샘플을 추가적으로 교반하는 다른 수단은 회전 요소(예컨대 유체 내의 임펠러 또는 인서트)를 사용하는 것, 챔버의 벽을 회전시키는 것, 배플을 구비하는 챔버의 벽을 회전시키는 것, 또는 액티브 칩을 사용하는 것을 포함한다.
"유체 샘플"은 고체 성분이 분리될 소정의 유체이다. 샘플은 신체나 물 또는 토양 등과 같은 환경, 음식 소스 또는 산업적 소스로부터의 유기체, 동종 또는 이종으로부터의 유기체 그룹과 같은 소정의 소스로부터 기원될 수 있다. 샘플은 처리 또는 비처리 상태의 샘플일 수 있다. 샘플은 가스 또는 액체일 수 있다. 샘플은 예컨대 토양 또는 음식 샘플의 추출액와 같은 추출물일 수 있다.
본 발명의 장치는 점성을 가지며 필터의 표면 상에 필름 또는 코팅물을 형성함으로써 필터를 퇴적 오염시킬 경향이 큰 액체에 특히 적합하다. 필터를 통한 세척 유체의 역행 세척 및 선택적으로 유체 샘플 및/또는 필터의 교반은 필터의 퇴적 오염을 크게 감소시키고 또한 여과-전 서브-챔버 내의 용액 내에 입자 부분을 유지한다.
샘플은 소정 대상물에서 얻어질 수 있다. 대상물은 동물 또는 인간과 같은 소정의 유기체일 수 있다. 동물은 야생 동물 또는 사육 동물 등의 임의의 동물을 포함할 수 있다. 사육 동물은 개 또는 고양이 같은 예컨대 반려 동물을 포함할 수 있다.
샘플은 혈액 샘플, 유출물(effusion), 오줌 샘플, 정액, 골수 천자액, 척수액, 조직으로부터의 세포 현탁액, 점액, 타액 또는 침과 같은 생물학적 샘플일 수 있다. 생물학적 샘플은 임의의 동물로부터 얻을 수 있고 사람으로부터의 생물학적 샘플에 한정되지 않는다.
본 출원에서, "혈액 샘플"은 제대혈 샘플, 골수 천자액, 체내 혈액 또는 말초 혈액을 포함하는 처리 또는 미처리 혈액 샘플을 지칭하며, 임의의 부피를 가질 수 있고 동물 또는 인간과 같은 소정의 대상물로부터 유래될 수 있다. 바람직한 대상물은 인간이다.
생물학적 유체 샘플로부터 분리될 고체 부분은 적어도 하나의 세포 부분을 포함할 수 있다. 세포 부분은 치료적 또는 치유적 효과를 가질 수 있는 소정의 세포인 치료 세포를 포함하는 것이 바람직하다.
세포 부분은 적어도 하나의 백혈 세포를 포함하거나 그것으로 이루어질 수 있다. "백혈 세포(white blood cell)"는 망상 적혈구(leukocyte) 또는 혈소판이 아니면서 동물 또는 인간의 혈액에서 발견될 수 있는 백혈구 또는 조혈 세포 계열의 세포이다. 백혈구는 자연 킬러 세포("NK 세포")와 B 림프구("B 세포") 또는 T 림프구("T 세포")와 같은 림프구를 포함할 수 있다. 백혈구는 단핵구; 대식 세포; 및 호염구, 호산구 및 호중구를 포함하는 과립구와 같은 탐식 세포를 포함할 수도 있다. 백혈구는 비만 세포도 포함할 수 있다.
세포 부분은 적어도 하나의 적혈 세포를 포함하거나 그것으로 이루어질 수 있다. "적혈 세포(red blood cell)"는 적혈구(erythrocyte)이다.
세포 부분은 적어도 하나의 종양 세포를 포함하거나 그것으로 이루어질 수 있다. "종양 세포(neoplastic cell)"는 제어되지 않는 세포 증식을 나타내고 또한 새로운 성장을 유도한 자극이 철회된 후 성장을 계속하는 비정상 세포를 말한다. 종양 세포는 구조적 조직화 및 정상 조직과의 기능적 조화의 부분적 또는 완전한 결여를 보여주는 경향이 있으며, 양성 또는 악성일 수 있다.
세포 부분은 적어도 하나의 악성 세포를 포함하거나 그것으로 이루어질 수 있다. "악성 세포(malignant cell)"는 국부적으로 침투적이고 파괴적인 성장 및 변형의 성질을 가지는 세포를 말한다. 악성 세포의 예로는 혈액, 골수, 복수(ascitic fluid), 오줌, 기관지 세척액 등을 포함하는 여러 가지 체액 내에 있는 백혈병 세포, 림프종 세포, 충실성 종양의 암세포, 변형성 충실성 종양 세포(예컨대 유방암 세포, 전립선암 세포, 폐암 세포, 결장암 세포)를 포함하지만, 그에 한정되는 것은 아니다.
세포 부분은 적어도 하나의 암성 세포를 포함하거나 그것으로 이루어질 수 있다. "암성 세포(cancerous cell)"는 규제 없는 성장을 보이고, 대부분의 경우, 한정되는 것은 아니지만, 특징적 형태, 비-이동성 거동, 세포간 상호 작용 및 세포-시그널링 거동, 단백질 발현 및 분비 패턴 등과 같은 자체의 차별화된 특성 중 적어도 하나를 잃어버린 세포를 말한다.
세포 부분은 적어도 하나의 줄기 세포를 포함하거나 그것으로 이루어질 수 있다. "줄기 세포(stem cell)"는 하나 이상의 세포 분할 사이클을 통해 적어도 하나의 분화된 세포 종류로 만들 수 있는 미분화된 세포이다.
세포 부분은 적어도 하나의 전구 세포를 포함하거나 그것으로 이루어질 수 있다. "전구 세포(progenitor cell)"는 하나 이상의 세포 분할 사이클을 통해 적어도 하나의 분화된 세포 종류를 만들 수 있는 수임 세포(committed cell)이지만 미분화 세포이다. 통상적으로 줄기 세포는 특별한 자극 또는 자극의 세트에 응답하여 하나 이상의 세포 분할을 통해 전구 세포를 만들어 내고, 전구체는 특별한 자극 또는 자극의 세트에 응답하여 하나 이상의 분화된 세포 종류를 만들어 낸다.
골수(또는 medulla ossea)는 뼈의 중공 내부에서 발견되는 연질 조직이다. 두 종류의 골수, 즉 적색 골수(골수 조직으로도 알려짐)와 황색 골수가 존재한다. 적혈 세포, 혈소판 및 대부분의 백혈 세포는 적색 골수에서 생기고, 일부 백혈 세포는 황색 골수에서 발생된다.
골수는 두 종류의 줄기 세포, 즉 조혈 줄기 세포와 간엽 줄기 세포를 포함한다. 줄기 세포는 세포 분할을 통해 자체를 재건할 수 있는 능력을 보유하고 광범위한 특화된 세포 종류로 분화될 수 있는 모든 멀티-세포 유기체에 공통인 원시 세포이다. 조혈 줄기 세포는 순환 중 발견되는 세 종류의 혈액 세포, 즉 백혈 세포(백혈구), 적혈 세포(적혈구) 및 혈소판(혈전구)를 생성한다. 간엽 줄기 세포는 골수 내의 중심동(central sinus) 주변에 배열되는 것으로 알려져 있고, 조골 세포, 연골 세포, 근세포 및 많은 다른 종류의 세포로 분화될 수 있는 능력을 가진다.
배아 줄기 세포는 만능 또는 전능하고 자기-재건(self-renewal)에 대해 비제한적인 능력을 보인다는 점에서 진정한 줄기 세포지만, 골수 내의 성체 줄기 세포는 보다 적절히 표현된 전구 세포로서 줄기 세포처럼, 훨씬 더 제한적이지만, 자기-재건 및 분화 능력을 가진다. 전구 세포는 통상 만능이기보다는 단분화능 또는 다분화능이다.
전통적으로 골수로부터 얻어지는 간엽 줄기 세포(mesenchymal stem cell)) 또는 MSC는 다양한 세포 종류로 분화될 수 있는 다분화능 줄기 세포이다. MSC가 분화되는 것으로 보여지는 세포 종류는 조골 세포, 연골 세포, 근세포, 지방 세포 및 신경 세포를 포함한다.
골수 밀도는 환자마다 다를 수 있으며, 골수에 일정한 점성은 존재하지 않는다. 젊은 환자는 강(cavity) 내의 보다 많은 해면 조직의 결과로 치밀하고 두꺼운 골수를 가지는 경우가 있다. 이런 점성의 골수는 분리 장치 내에 있는 필터를 오염 퇴적시키는 경향이 있다.
본 발명의 실시예에서 유체 샘플은 골수 천자액이다.
본 발명의 추가 실시예에서, 유체 샘플은 골수 천자액이고 고체 부분은 전구 세포이다.
본 출원에서, "조직(tissue)"은 모든 동물에 존재하는 기본적인 네 종류의 조직, 즉 상피, 결합 조직, 근육 조직 및 신경 조직을 포함한다.
결합 조직의 예로는 피부, 근육, 연골, 뼈, 힘줄, 인대, 관절낭(joint capsule) 및 지방 조직을 포함한다.
본 출원에서, "지방 조직(adipose tissue)"은 신체 내의 미세혈관 조직의 지방 및 기타 소스를 의미한다. 지방 조직은 지방 세포, 혈관 주위 세포, 섬유 아세포, 대식 세포, 줄기 세포 및 미세 혈관 세포를 포함하는 다중 세포 종류를 포함하는 복합 조직이다. 이와 같이 지방 조직은 신체 내의 전구 세포의 가장 편리한 소스 중 하나이다.
본 출원에서, "미세혈관 세포(microvascular cell)"는 내피 세포, 평활근 세포 및 혈관 주위 세포와 같은 미세혈관의 구조를 포함하는 세포를 의미하도록 의도된 것이다.
지방 조직은 신체 내의 "지방 세포(adipose)" 저장소(depot)로부터 얻을 수 있다. 적절한 저장소는 부고환(epididymis), 견갑골 사이 지방 패드(interscapular fat pad), 또는 하슬개 지방 패드(infrapatellar fat pad)(Hoffas fat pad)를 포함한다. 대안으로서 그리고 잠재적으로 보다 편리하게는, 지방 조직은 리포석션(liposuction)의 지방 흡입술로부터 얻어지는 지방흡인액일 수 있다.
지방 흡인액은 본 발명의 기구 내로 직접 도입될 수 있지만, 지방 조직의 조작들은 전처리가 필요하다. 조직 조각은 조직의 세포 성분을 해제시키기 위해 분쇄 및/또는 효소 분해 처리된다. 이 세포 성분은 적절한 캐리어에 현탁되어 기구 내로 도입될 수 있다.
상기와 같이 얻어지는 지방 흡인액 및/또는 세포 현탁액은 기구 내로 도입되기 전에 추가의 처리를 거칠 수 있음을 예상할 수 있다. 예를 들면, 중력 침전 및/또는 원심분리를 사용하여 큰 지방 구체 및 지방 세포를 기질 부분(줄기 세포, 내피 및 혈관 주위 세포를 포함)으로부터 분리할 수 있다.
생물학적 샘플이 여과되는 본 발명의 실시예에서, 여과 유닛은 유체가 대상물로부터 직접 여과 유닛 내로 전달되도록 흡인기에 결합될 수 있다. 여과 유닛은 무균 환경에 사용될 수 있고, 이 구성은 환자로부터 샘플의 제거와 여과 유닛 내로의 도입 사이에 샘플이 오염되는 위험을 감소시킨다.
본 발명의 다른 실시예에서, 고체 부분은 대상물을 감염시킬 수 있는 박테리아, 진균류, 원생동물, 바이러스, 기생충 또는 프리온(prion)과 같은 병원체로 이루어질 수 있다.
샘플은 시험관 내 세포 현탁액일 수 있다.
포일로도 지칭될 수 있는 필터는 본 발명에서 설명된 방법으로 유체 샘플로부터 고체 부분을 분리하기에 적절한 소정의 재료로 제조될 수 있다. 필터는 천연 재료, 인공 재료 또는 이들의 조합으로 제조될 수 있다. 적절한 재료는 그에 한정되는 것은 아니지만 금속, 금속 합금, 세라믹 또는 폴리머 물질을 포함한다. 예로써 폴리카보네이트(PLC), 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET), 폴리이디드(PI), 니켈 및 스테인레스강을 포함한다. 상기 재료는 바람직하게는 의료용 등급의 재료이다. 적절한 트랙형의 에칭 필터가 it4ip(벨기에)로부터 구매 가능하다. 적절한 니켈 포일 필터가 Tecan Limited(영국)로부터 구매 가능하다.
본 발명의 실시예에서, 필터는 실질적으로 평면형이다. 다시 말해, 필터는 직경이 높이보다 큰 2차원 형상을 가진다. 이런 형상은 필터가 유체 샘플에 노출되는 잠재적 표면적을 증가시켜 여과율을 향상시킨다. 상기 형상은 또한 소정의 고체 물질이 필터 내에 막히게 되는 가능성을 줄여준다.
필터의 적절한 두께의 예는 11, 23, 50 마이크로미터이다. 필터 두께가 얇을수록 그 사이를 통과하는 유체의 유동 속도가 빨라진다.
필터는 동일 직경 또는 동일 형상의 다양한 직경을 갖는 기공을 가질 수 있음을 예상할 수 있다. 대안으로서, 필터는 다양한 형상의 동일 직경의 기공을 가질 수 있다. 대안으로서, 필터는 다양한 직경과 다양한 형상의 기공을 가질 수 있다.
적절한 기공 형상은 한정되는 것은 아니지만 측방향 단면이 원형, 타원형, 정사각형, 직사각형 또는 삼각형을 포함한다.
기공은 테이퍼질 수 있다. 기공의 테이퍼링은 진공 하에서 세포의 변형을 용이하게 한다. 테이퍼의 각 단부에서 기공의 크기와 테이퍼의 배향에 의존하여, 크기에 기초한 세포의 우선적 선택이 이루어질 수 있다. 본 발명의 유리한 실시예에서, 테이퍼진 기공의 가장 협폭인 지점은 필터의 상부면에 위치된다. 이 구성은 큰 세포는 필터 위에 유지되는 반면, 작은 세포는 기공을 통해 유동될 수 있게 한다. 역으로, 이는 필터를 통한 세척 유체의 상향 역류 중에 여과-후 챔버 내의 세포가 기공을 통해 복귀되는 것을 더 어렵게 하는 것으로 보인다. 기공의 가장 협폭인 포인트가 필터의 하부면에 위치되면, 세포는 기공으로 들어가서 그 협폭인 포인트를 통해 통과하기 위해 변형되기 쉽다.
본 발명의 특별한 실시예에서, 상기 기공은 약 1 마이크로미터 내지 12 마이크로미터 사이의 범위의 직경을 가진다.
본 발명의 추가 실시예에서, 상기 기공은 원통형 형상을 가질 수 있다.
골수 천자액으로부터 전구 세포가 분리되는 본 발명의 추가 실시예에서, 적절한 필터는 PET로 제조되고, 23 마이크로미터의 두께와 3 마이크로미터의 기공 직경과 400,000 기공/cm2의 기공 밀도를 가진다. 필터를 통해 유체를 효과적으로 "밀어내기 위해" 진공 펌프에 의해 발생되는 최적의 부압은 약 -0.1 내지 -0.5 psi, 보다 구체적으로 -0.2 내지 -0.3 psi의 범위에 있다. 대안으로서, 필터를 통해 유체를 효과적으로 "밀어내기 위해" 정압이 사용될 수 있다. 이런 펌프에 의해 발생되는 최적의 정압은 약 +0.1 내지 +0.5 psi, 보다 구체적으로 +0.2 내지 +0.3 psi의 범위에 있다.
여과 유닛의 구성은 유체 샘플을 위한 여과-전 챔버의 종횡비가 감소되어 단위 부피당 여과를 위한 표면적이 커지도록 변형될 수 있다.
본 발명의 추가 실시예에서, 여과 유닛의 여과-전 챔버는 웰 플레이트 포맷(well plate format)으로서 제공되는 유체 샘플 군의 수용을 위해 사용될 수 있는 다중 챔버로 분할된다.
여과 후, 분리된(정화된, 농축된, 또는 순화된 것으로도 지칭됨) 고체 부분을 포함하는 잔류하는 유체 샘플은 예컨대 피펫을 사용한 흡인에 의해 여과 유닛의 상부 챔버로부터 분리된 후 저장 또는 사용될 수 있다. 본 발명의 다른 실시예 중에서 특히 잔류 유체 샘플이 치료용 세포 부분을 포함하고 있는 실시예에서, 잔류 유체 샘플은 예컨대 히드로겔 또는 골 시멘트(bone cement)와 혼합될 수 있다. 이들 실시예에서 상기 히드로겔 또는 골 시멘트는 세포 저장소로서 기능한다.
본 발명의 제2 태양에 따르면, 유체 샘플로부터 고체 부분을 분리하는 방법이 제공되며, 본 방법은 i) 본 발명의 장치 내로 유체 샘플을 도입하는 단계와, ii) 상기 유체 샘플을 여과하는 단계와, iii) 여과-전 챔버로부터 분리된 부분을 제거하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제3 태양에 따르면, 본 발명의 장치를 사용하여 유체 샘플로부터 치료용 세포를 격리 또는 분리하는 방법이 제공된다.
본 발명의 실시예에서, 유체 샘플은 혈액 샘플, 유출물, 오줌 샘플, 정액, 골수 천자액, 척수액, 조직으로부터의 세포 현탁액, 점액, 침 또는 타액과 같은 생물학적 샘플일 수 있다.
본 발명의 실시예에서, 치료용 세포는 전구 세포이다.
본 발명의 제4 태양에 따르면, 본 발명의 장치를 사용하여 골수 천자액으로부터 치료용 세포를 격리 또는 분리하는 방법이 제공된다.
본 발명의 실시예에서, 치료용 세포는 전구 세포이다.
본 발명의 실시예의 제어기는 시간적 순서로 주기적 회전으로 진공 펌프와 역류 펌프를 온/오프 스위칭하도록 프로그래밍된 프로그램화 가능한 로직 제어기(PLC)를 포함할 수 있다. 진공 펌프는 부압하에서 유체 샘플을 필터를 통해 하향 흡인한다. 역류 펌프는 세척 유체를 필터를 통해 상향으로 가압한다.
필터 챔버 및/또는 필터는 일회용일 수 있다. 제어 유닛은 일회용이거나 독립형 전용 유닛일 수 있다. 다시 말해, 전체 장치(선택적으로 제어기를 포함함)는 일회용이다(예컨대, 배터리 및 기타 잠재적으로 유해한 성분의 폐기 또는 재활용과 관련된 환경적인 고려 사항에 구속됨). 대안으로서, 장치는 재사용될 수 있으며, 필터 및/또는 필터 챔버만이 사용 간에 폐기된다.
본 발명의 추가 태양에서, 분리된 치료용 세포(들)는 현탁액으로서 그것이 필요한 곳으로 직접 주입될 수 있다. 대안으로서, 상기 세포는 예컨대, 겔, 페이스트, 시멘트, 아교, 프레임대(scaffold), 필름, 임플란트 또는 드레싱과 같은 적절한 캐리어 재료와 결합 또는 조합될 수 있다.
분리된 치료용 세포는 조직 기능을 치료, 재생 및/또는 증식을 위해 인간 및/또는 인간이 아닌 동물을 위해 소정 범위의 의료적 적용예에 활용될 수 있음을 예상할 수 있다.
의료적 적용의 예는 정형 외과, 신경학과, 심장 혈관과, 피부병과, 성형 외과 또는 치과를 포함한다.
본 발명의 소정 실시예에서 상기 분리된 치료용 세포는 간엽 줄기 세포를 포함하는 것을 예상할 수 있다. 이들 세포는 조골 세포, 연골 세포, 근세포, 지방 세포로 분화될 수 있다. 간엽 줄기 세포를 포함하는 치료용 부분은 연골 치료, 골 치료(골절 치료 포함), 척추 유합, 퇴행성 디스크 치료(애뉼러스(annulus) 치료, 핵 개체 증강(nucleous populous augmentation), 디스크 증강을 포함)와 같은 질병 또는 부상으로부터 야기되는 정형외과적 증상에 사용될 수 있다.
기능성 내피 전구 세포(EPC)는 혈관 형성과 혈관 신생의 중심이 된다. EPC는 성체 동물에 있는 골수 단핵 세포로부터 생성되는 것으로 제시된 바 있다. 따라서, 본 발명의 소정 실시예에서 분리된 치료용 세포는 EPC를 포함하고, 이 치료용 부분은 말초 혈관 질병과 같이 손상되고 허혈성의 조직이 치료, 재생 또는 혈관 형성을 필요로 하는 증상에 사용될 수 있다.
따라서 i) 대상물 내의 조직 내에 새로운 혈관을 형성하고, ii) 대상물 내 조직 내에 혈류를 증가시키고, iii) 대상물 내의 병든 조직을 치료하고, iv) 병든 조직 내의 혈관 신생을 증가시키고, 또는 v) 대상물 내의 심부전을 방지하는 방법이 제공되며, 이들 방법 모두는 다음의 단계를 포함한다.
a) 본 발명에 따른 장치를 사용하여 골수 단핵 세포를 분리하는 단계.
b) 조직 내에 새로운 혈관을 형성하기 위해 조직 내에 유효량의 골수 단핵 세포를 국부적으로 이식하는 단계.
본 발명의 실시예에서, 상기 골수 단핵 세포는 자가(autologous) 세포이다.
골수 단핵 세포가 이식되는 조직은 한정되는 것은 아니지만, 만성 허혈에서 발견되는 조직과 같은 저관류하의(underpurfused) 조직, 심장근 조직, 골격근 조직, 예컨대 스트로크 또는 AV 변형, 관상 동맥, 신장, 간, 위장관의 장기에 의해 영향을 받는 뇌 조직, 신경학적으로 기초한 근육 위축을 포함하는 위축을 겪는 근육 조직을 포함하여, 병들거나 손상된 조직과 치료 또는 재건을 요하는 임의의 조직을 포함한다.
본 발명의 실시예에서 새로운 혈관은 모세혈관 및/또는 부행혈관(collateral blood vessels)이다.
본 발명의 실시예는 고체 부분의 수집을 용이하게 하기 위해 적어도 여과-전 챔버를 기울이는 경사 수단을 더 포함할 수 있다.
경사 수단은 하기에 보다 상세히 설명되는 바와 같이 분리 공정의 완료시 자동으로 활성화된다.
편평한 표면 상에서 생물학적 유체의 박막의 효율적이고 무균 상태의 회수는 예컨대 주사기에 의한 종래 방법을 사용하는 것이 종종 어렵다. 이런 회수를 용이하게 하는 장치를 제공할 것이 요망된다.
예컨대 PCT/GB2008/000704에서 제시하는 분리 장치에서, 생물학적 유체는 진공 펌프와 필터의 기공을 깨끗하게 유지하는 것을 돕는 음향 정상파를 사용하여 다공성 필터를 통해 흡인된다. 분리가 성공적으로 이루어지도록, 필터 표면은 편평하고 수평 상태로 유지되어야 한다. 분리 후 필터의 상부면 상에 남아 있는 여과된 잔류물의 최종 부피는 때로는 필터의 상부면 상에 박막 형태로 있는 작은 부피일 수 있다.
예컨대 주사기 내로의 수집을 위해 여과된 물질 또는 잔류물의 회수 효율을 최대화하거나 향상시키기 위해, 여과된 물질 또는 잔류물이 필터 표면의 일 엣지에서 울혈(pool)될 수 있도록 사용자가 필터 표면을 기울이는 것이 필요하다. 그러나, 분리가 원하는 정도로까지 진행되기 전에 필터 표면이 기울어지면, 여과된 물질은 원치 않는 양의 여과액 또는 용매를 여전히 보유할 수 있다. 더욱이, 분리가 완료되기 전에 필터 표면을 교란시키지 않는 것이 중요하고, 그렇지 않으면 여과된 물질 중 고체 잔류물은 필터 표면에 걸쳐 불균일하게 분포될 수 있어서 다른 샘플 사이의 분리에 있어 원치 않는 변동을 야기할 수 있다.
전술한 측면과 함께 또는 전술한 측면에 독립적으로 사용될 수 있는 본 발명의 제5 태양에 따르면, 유체 샘플로부터 일부를 분리하는 장치가 제공되며, 본 장치는, 유체 샘플을 수용하는 여과-전 챔버와 유체 샘플의 여과액을 수용하는 여과-후 챔버로 분할하는 적어도 하나의 필터를 포함하는 여과 유닛과, 여과 정도를 측정하고, 소정 정도의 여과가 달성되면 신호를 생성하는 전자 수단과, 수평면에 대한 제1 배향으로부터 상기 수평면에 대한 제2 배향으로 상기 필터를 기울이는 필터 경사 수단을 포함하고, 상기 필터 경사 수단은 상기 전자 수단으로부터의 신호에 응답하여 필터를 기울이도록 동작 가능하다.
특히 바람직한 실시예에서, 상기 필터 경사 수단은 일단 동작되면 필터가 상기 수평면에 대한 제1 배향으로 돌아오거나 유지되는 것을 허용하지 않는다.
특히 인간이 배출하는 생물학적 물질을 처리하는 기구는 한 번 사용하여 폐기될 수 있다. 이런 특징과 변동은 필터 또는 처리 표면이 수준 세팅으로의 복귀를 방지하는 것을 도와서 우발적으로 여과 유닛을 재사용하는 것을 방지한다.
전자 수단은 여과-전 챔버 내의 유체의 부피 또는 수준, 및/또는 여과-후 챔버 내의 유체의 부피 또는 수준을 측정할 수 있다. 대안으로서, 전자 수단은 경과 시간 또는 챔버 중 하나 또는 다른 챔버 내의 유체의 중량 또는 질량을 측정할 수 있다. 일부 실시예에서, 전자 수단은 여과-전 챔버 내의 유체의 탁도를 측정하도록 구성될 수 있다.
유리하게는, 필터 경사 수단은 조작자로부터의 수동적 개입을 요하지 않고 전자 수단으로부터의 신호에 응답하여 필터를 자동으로 기울인다.
일부 실시예에서, 여과-전 챔버 및 여과-후 챔버는 대체로 고정 상태를 유지하고 필터 또는 여과 유닛만이 기울어진다.
다른 실시예에서, 여과 유닛은 베이스 상에 또는 하우징 내에 설치되며, 필터를 포함하는 전체 여과 유닛은 대체로 고정 상태로 유지되는 베이스 또는 하우징에 대해 기울어진다.
유리하게는, 여과 유닛 또는 적어도 필터는 여과 유닛 또는 적어도 필터를 제1 배향으로부터 제2 배향으로 압력을 가하는 탄성 또는 스프링 설치 수단을 구비한다. 또한, 탄성 수단에 의해 인가되는 힘에 대해 여과 유닛 또는 적어도 필터를 제1 배향으로 유지하는 유지 수단이 제공된다. 탄성 수단은, 나선형 또는 판 스프링이거나 압축시 반대의 탄성력을 발생시키는 탄성 폴리머, 플라스틱 또는 고무 성분을 포함할 수 있는 적어도 하나의 압축 스프링을 포함할 수 있다. 대안으로서 또는 부가적으로, 탄성 수단은 여과 유닛 또는 적어도 필터를 제1 배향으로부터 제2 배향으로 압력을 가하도록 배열된 적어도 하나의 장력 스프링 또는 요소를 포함할 수 있다.
필터 경사 수단의 일부를 형성하는 유지 수단은 원하는 정도의 여과가 발생했음을 지시하는 전자 수단으로부터의 신호에 응답하여 여과 유닛 또는 적어도 필터를 해제하도록 구성된다. 그러면, 여과 유닛 또는 적어도 필터는 탄성 수단에 의해 제1 배향으로부터 제2 배향으로 이동될 것이다.
제1 배향에서, 필터는 여과-전 챔버를 향하는 그 표면이 중력이 작용하는 방향에 대해 실질적으로 수평이 되도록 배열되는 것이 바람직하다.
제2 배향에서, 필터는 여과-전 챔버를 향하는 그 표면이 수평에 대해 대체로 90°미만, 통상 45°미만, 일부 실시예에서는 30°미만, 10°미만, 또는 5°미만까지의 각도로 경사지도록 배열되는 것이 바람직하다.
필터 표면을 기울이는 것에 의해, 여과-전 챔버 내의 여과된 물질 또는 잔류물은 필터 표면의 하부 엣지에서 울혈이 야기되어 예컨대 주사기에 의해 제거가 용이하다.
여과 유닛은 제공된 경우 베이스 상에 또는 하우징 내부에 힌지에 의해 설치될 수 있다. 대안으로서, 필터는 상기 여과 유닛 내에 힌지에 의해 설치될 수 있다. 힌지는 필터 및/또는 여과 유닛이 제1 배향과 제2 배향 사이에서 이동될 수 있게 한다.
유리하게는, 경사 수단은 전자 수단에 의한 활성화 이후에 여과 유닛 또는 적어도 필터를 상기 제2 (경사진) 배향에 고정하도록 구성된다. 이것은 필터 또는 여과 유닛의 재사용을 방지하는 것을 돕기 위함이다.
유지 수단은 인쇄 회로 기판(PCB) 상에 제공될 수 있는 레지스터 또는 기타 전자 구성요소와 일체이거나 그와 결합될 수 있는 적절한 천연 또는 인공 재료의 스레드(thread) 또는 필라멘트를 포함할 수 있다. 전기 도전성이거나 전기 절연체일 수 있는 스레드 또는 필라멘트는 일 단부가 여과 유닛 또는 적어도 필터의 일부에 부착되고, 타 단부가 필터가 제1 배향으로부터 제2 배향으로 이동시 상대 이동 대상인 베이스, 하우징 또는 소정의 다른 구성요소의 일부에 부착된다. 스레드는 예컨대 탄성 수단에 의해 인가되는 힘에 맞서 여과 유닛을 베이스 상에 또는 하우징 내의 적소에 유지함으로써 필터를 제1 배향으로 유지하도록 배열된다. 예컨대 로드 셀 등이 미리 정해진 부피의 여과액 또는 여과된 물질이 수집되었음을 결정할 때와 같이, 전자 수단이 신호를 발생시키면, 신호는 스레드를 파열시키는 데 사용되어 필터가 제2 배향으로 이동할 수 있게 한다.
스레드 또는 필라멘트가 전기 도전성을 갖는 경우, 신호는 스레드 또는 필라멘트에 전류가 흐르도록 하여 가열한 후 파괴(퓨즈선 방식으로)시킬 수 있다.
특히 바람직한 실시예에서, 유지 수단은 도전성 필라멘트를 포함하는 용융 가능한 레지스터를 포함한다.
스레드 또는 필라멘트의 파괴를 위한 다른 구성이 제공될 수 있다.
대안으로서, 필터 경사 수단은 서보 모터와 같은 전기 모터 및/또는 작동식의 기계적 또는 전기 기계적 스크류를 포함할 수 있다.
다른 실시예에서, 예컨대 압축 공기 피스톤과 같은 유압 또는 공압 작동식 기구가 제공될 수 있다.
대안으로서, 여과 유닛 또는 적어도 필터를 제1 배향에 유지하도록 전자석이 제공될 수 있으며, 신호는 전자석을 스위치 오프시키고 여과 유닛 또는 적어도 필터를 해제하여 제2 배향으로 이동되도록 할 수 있다.
또 다른 실시예에서, 전기장 액츄에이터가 채용될 수 있다.
일부 실시예에서, 제1 배향으로부터 제2 배향으로 여과 유닛 또는 적어도 필터를 이동시키는 데 평형추가 사용될 수 있다.
보다 효과적이고 제어된 팝-업/경사를 위해 다수의 탄성 수단 또는 액츄에이터 스프링이 사용될 수 있다.
경사 동작을 느리게 하거나 매끄럽게 하기 위해 베어링 및/또는 댐퍼가 추가될 수 있다.
또 다른 추가 실시예에서, 본 발명의 장치는 베이스 또는 하우징을 포함하며, 여과 유닛 또는 적어도 필터를 포함하는 전체 베이스 또는 하우징은 상기 베이스 또는 하우징이 위치되는 표면(대체로 수평임)에 대해 경사진다. 이들 실시예에서, 필터 경사 수단은 베이스 또는 하우징이 해당 표면 상에서 편평하게 자리하는 제1 위치로부터 베이스 또는 하우징이 해당 표면에 대해 경사진 제2 위치로 이동 가능한 아암, 레그, 풋(foot), 레버, 또는 기타 부재와 같은 적어도 하나의 가동 요소를 포함할 수 있다.
적어도 하나의 가동 요소는 제1 위치로부터 미리 정해진 양으로 이동시 제2 위치에 고정시키는 로킹 수단을 구비하는 것이 바람직하다.
이전의 측면들과 결합하여 또는 그와 독립적으로 사용될 수 있는 본 발명의 제6 태양에 따르면, 유체 샘플로부터 일부를 분리하는 장치가 제공되며, 본 장치는, 유체 샘플을 수용하는 여과-전 챔버와 유체 샘플의 여과액을 수용하는 여과-후 챔버로 분할하는 적어도 하나의 필터를 포함하는 여과 유닛과, 수평면에 대한 제1 배향으로부터 수평면에 대한 제2 배향으로 필터를 기울이는 필터 경사 수단을 포함한다.
본 측면에 따른 실시예에서, 필터 경사 수단은 여과가 필요한 정도로 진행되었다고 판단되면 장치의 사용자에 의해 수동으로 동작 가능할 수 있다. 다시 말해, 이들 실시예의 필터 경사 수단은 전자 수단에 의해 반드시 자동으로 동작되는 것은 아니다.
특히 바람직한 실시예에서, 필터 경사 수단은 일단 작동되면 필터가 수평면에 대해 제1 배향으로 복귀 및 유지되는 것을 허용하지 않는다.
일부 실시예에서, 여과-전 챔버 및 여과-후 챔버는 대체로 고정 상태를 유지하고 필터 또는 여과 유닛만이 기울어진다.
다른 실시예에서, 여과 유닛은 베이스 상에 또는 하우징 내에 설치되며, 필터를 포함하는 전체 여과 유닛은 대체로 고정 상태로 유지되는 베이스 또는 하우징에 대해 기울어진다.
제1 배향에서, 필터는 여과-전 챔버를 향하는 그 표면이 중력이 작용하는 방향에 대해 실질적으로 수평이 되도록 배열되는 것이 바람직하다.
제2 배향에서, 필터는 상기 여과-전 챔버를 향하는 그 표면이 수평에 대해 대체로 90°미만, 통상 45°미만, 일부 실시예에서는 30°미만, 10°미만, 또는 5°미만까지의 각도로 경사지도록 배열되는 것이 바람직하다.
필터 표면을 기울임으로써, 여과-전 챔버 내의 여과된 물질 또는 잔류물은 필터 표면의 하부 엣지에서 울혈이 야기되어 예컨대 주사기에 의해 제거가 용이하다.
여과 유닛은 제공된 경우 베이스 상에 또는 하우징 내부에 힌지에 의해 설치될 수 있다. 대안으로서, 필터는 여과 유닛 내에 힌지에 의해 설치될 수 있다. 힌지는 필터 및/또는 여과 유닛이 제1 배향과 제2 배향 사이에서 이동될 수 있도록 한다.
유리하게는, 경사 수단은 사용시 여과 유닛 또는 적어도 필터를 제2 (경사진) 배향에 고정하도록 구성된다. 이는 필터 또는 여과 유닛의 재사용을 방지하는 것을 돕기 위함이다.
또 다른 추가 실시예에서, 본 발명의 장치는 베이스 또는 하우징을 포함하며, 여과 유닛 또는 적어도 필터를 포함하는 전체 베이스 또는 하우징은 베이스 또는 하우징이 위치되는 표면(대체로 수평임)에 대해 경사진다. 이들 실시예에서, 필터 경사 수단은 베이스 또는 하우징이 해당 표면 상에서 편평하게 자리하는 제1 위치로부터 베이스 또는 하우징이 해당 표면에 대해 경사진 제2 위치로 이동 가능한 아암, 레그, 풋(foot), 레버, 또는 기타 부재와 같은 적어도 하나의 가동 요소를 포함할 수 있다.
적어도 하나의 가동 요소는 제1 위치로부터 미리 정해진 양으로 이동시 상기 제2 위치에 고정시키는 로킹 수단을 구비하는 것이 바람직하다.
일부 실시예에서, 가동 요소는 제1 위치에 있을 때 베이스 또는 하우징 내로 물러나 있고, 제2 위치에 있을 때 베이스 또는 하우징으로부터, 바람직하게는 그 바닥으로부터 돌출된다.
가동 요소는 예컨대 베이스 또는 하우징의 대향 엣지부 또는 그 근처에서 베이스 또는 하우징에 힌지 부착된 아암을 포함할 수 있다. 대안으로서, 가동 요소는 베이스 또는 하우징에 활주 가능하게 설치될 수 있다. 일부 실시예에서, 가동 요소는 제1 위치로부터 제2 위치 측으로 가압되지만 적절한 해제 수단이 사용자에 의해 작동되기까지 제1 위치에 유지되도록 스프링-재하(loaded)되어 있다.
가동 요소는 베이스 또는 하우징이 그것이 배치된 표면에 대해 경사지도록 예컨대 180°또는 소정의 다른 각도로 회전될 수 있는 예컨대 쐐기형의 적어도 하나의 회전 가능한 풋(foot) 또는 블록의 형태를 취할 수 있다. 대안으로서, 회전 가능한 풋 또는 블록은 해당 풋 또는 블록이 회전시 베이스 또는 하우징의 바닥으로부터 연장되도록 베이스 또는 하우징에 나사-장착될 수 있다.
대안으로서 또는 부가적으로, 베이스 또는 하우징 상에는 적어도 하나의 활주 가능한 풋 또는 블록이 제공될 수 있다.
본 발명의 실시예들은 음향 진동을 채용하여 필터가 막히는 것을 방지하는 PCT/GB2008/000704에 설명된 것과 같은 분리 시스템과 조합하여 사용될 수 있지만, 음향 진동을 적용하지 않는 시스템에도 사용될 수 있다.
명세서의 상세한 설명 및 청구범위에 걸쳐, "포함하다"와 "구비하다"의 용어 및 그 용어의 변형인, 예컨대 "포함하는"과 "포함하고 있는" 등의 용어는 "그것에 한정되지는 않지만 포함하는"을 의미하고, 다른 부분, 부가물, 구성요소, 완전체 또는 단계를 배제하려고 의도된 것이 아니다(배제하지 않는다).
명세서의 상세한 설명 및 청구범위에 걸쳐, 단수형 표현은 문맥상 달리 요구되지 않으면 복수를 포괄한다. 특히, 어떤 물품이 사용되는 경우, 명세서는 문맥상 달리 요구되지 않으면 단수는 물론 복수를 의도하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 특별한 측면, 실시예 또는 용례와 관련하여 설명된 특징, 완전체, 특성, 성분, 화학적 분율 또는 그룹은 모순되지 않는다면 여기에 설명된 기타의 측면, 실시예 또는 실례에 적용 가능한 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 양호한 이해를 위해 그리고 어떻게 실행되는 지를 보여주기 위해, 하기의 첨부 도면을 예시로써 참조한다:
도 1은 본 발명의 실시예에 포함되는 종류의 여과 유닛의 일반적인 작동 원리를 개략적으로 보여준다.
도 2는 본 발명에 따른 여과 유닛의 일 실시예의 도면이다.
도 3은 본 발명에 따른 분리 장치의 일 실시예의 도면이다.
도 4는 본 발명에 따른 분리 장치의 일 실시예의 개략도이다.
도 5는 제어 유닛 상의 LCD 사용자 인터페이스의 도면이다.
도 6은 제어기와 그 접속 구성요소의 일반적인 작동 원리를 보여주는 흐름도이다.
도 7은 진공 압력, 유체 부피/부하 및 음향 에너지를 제어, 모니터링 및 조절함에 있어서 제어기 PCB의 역할을 보여주는 차트이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 질량-주파수 상관 관계를 보여주는 도식이다.
도 9는 사람과 돼지의 골수 천자액(BMA)에 대한 본 발명의 일 실시예에 따른 질량 대 음향 주파수 간의 측정 및 계산된 상관 관계를 보여주는 도식이다.
도 10은 본 발명의 실시예에 사용되기에 적합한 진동 기재의 전개도이다.
도 11은 (a) 제1 구성 및 (b) 제2 구성에 자동 경사 기구를 합체한 장치의 실시예의 개략도이다.
도 12는 경사 각도, 힌지-스프링 간 거리 및 스프링 신장 간의 관계를 보여주는 개략도이다.
도 13은 도 11 및 도 12에 예시된 실시예에 사용되는 결정 과정을 보여주는 흐름도이다.
도 14는 사전 재하된(pre-loading) 구성으로 도시된 자동 경사 기구를 활용하는 일 실시예의 장치의 도면이다.
도 15는 경사진 구성으로 도시된 자동 경사 기구를 활용하는 일 실시예의 장치의 도면이다.
도 16은 제1 및 제2 구성에 자동 경사 기구를 합체한 장치의 다른 실시예의 개략도이다.
도 17은 기계적 경사 기구를 합체한 장치의 일 실시예의 개략도이다.
도 18은 도 17에 예시된 실시예의 도면이다.
도 19는 기계적 경사 기구를 합체한 장치의 다른 실시예의 개략도이다.
도 20은 기계적 경사 기구를 합체한 장치의 일 실시예의 개략도이다.
도 21은 기계적 경사 기구를 합체한 장치의 다른 실시예의 개략도이다.
도 22는 기계적 경사 기구를 합체한 장치의 다른 실시예의 개략도이다.
도 23은 기계적 경사 기구를 합체한 장치의 다른 실시예의 개략도이다.
도 24는 기계적 경사 기구를 합체한 장치의 다른 실시예의 개략도이다.
도 25는 본 발명의 장치를 사용하여 인간의 BMA를 처리한 것과 처리하지 않은 것 사이의 세포 생존력의 비교이다.
도 26은 본 발명의 장치에서의 여과의 결과로서 TNC의 보존 및 등가 폴드-농도이다.
도 27은 9-폴드 부피 감소의 경우의 처리 및 미처리 상태의 BMA의 CFU-f와 CFU-Ob의 비교로서, 25개의 인간 BMA 샘플로부터 평균 CFU-f는 미처리 샘플의 경우 880/cc, 처리 샘플의 경우 4190/cc였고, 이들 중 미처리 및 처리 각각의 경우 82%의 CFU-Ob, 89% CFU-Ob였다.
도 28은 Hernigou에 의한 골절의 불유합(non-unionfracture) 연구에 기초한 본 발명의 장치로부터 얻어지는 농축된 BMA의 임상적 효험을 나타낸다.
도 1은 본 발명의 실시예에 포함되는 종류의 분리 장치의 일반적인 작동 원리를 개략적으로 보여주며, 도면에서 참조 번호가 지시하는 것은 다음과 같다:
1. 여과 유닛
2. 다공성 필터
3. 유체 샘플을 수용하는 상부[여과-전(pre-filtration)] 챔버
4. 유체 샘플
5. 역류 유체를 수용하는 하부[여과-후(post-filtration)] 챔버
6. 여과-후 챔버에 제공된 유체
7. 공명 기재
8. 음향 에너지 발생 요소
9. 진공 흡입(선택 사항)
다공성 필터(2)는 여과 유닛(1)을 2개의 챔버, 즉 세포 분리를 필요로 하는 유체 샘플(4)이 도입되는 상부[여과-전] 챔버(3)와 음향 정상파를 전달할 수 있는 유체(6)가 도입되는 하부[여과-후] 챔버(5)로 분리한다. 음향 요소(8)는 기재(7)에 결합되는데, 해당 기재는 하부 챔버 내에서 하부 챔버의 바닥에 위치되고 음향 발생 요소에 응답하여 공명하고 두 개의 유체 상과 필터를 통해 정상파를 발생함으로써 샘플을 교반한다. 동시에, 주기적 진공 흡입(9) 공정에 의해 샘플이 필터를 통해 하향 이동된다. 진공 압력, 유체 유동 속도 및 진동 주파수는 (적절한 펌프 및 밸브와 결합된) 제어기에 의해 제어된다. 원하는 큰 세포들이 농축된 부분은 필터의 상부에 유지되는 반면 작은 세포들은 필터를 통해 폐기용 저장소(도시 생략)로 보내진다.
본 발명의 특정 실시예에서, 음향 요소는 0.4W의 파워, 4Ω의 저항, 약 4.2V 내지 7.36V 범위의 피크 간 진폭, 및 약 300-700Hz 범위의 주파수 범위를 가지는 스피커이다.
도 2는 본 발명의 여과 유닛의 일 실시예의 구성요소 조립을 나타내는 도면으로, 도면에서 참조 번호가 지시하는 것은 다음과 같다.
10. 상부 챔버
11. 중간 챔버
12. 하부 챔버
13. 상부 챔버와 중간 챔버를 고정시키는 클램프
14. 막 필터
15. 상부 챔버와 중간 챔버가 서로 고정될 때 필터에 밀봉을 제공하는 O-링
16. 중간 챔버 내의 상부 조직 샘플 저장소
17. 필터 아래의 염류 저장소로의 입력부
18. 음향 에너지 발생 요소
19. 음향 요소에 밀봉을 제공하는 O-링
20. 음향 요소 전기 접속을 위한 출구
도 3은 여과-전 챔버와 여과-후 챔버 내의 유체가 필터를 가로질러 순차적으로 이동되는 본 발명의 실시예에 포함된 종류의 분리 장치의 도면으로서, 도면에서 참조 번호가 지시하는 것은 다음과 같다.
21. 여과 유닛(처리 챔버)
22. 제어 유닛
23. LCD: 음향 주파수
24. LCD: 진공 압력
25. 적하(drip) 카운터
26. 적하 센서 케이블
27. 압력 센서
28. 신호 볼륨
29. 음향 주파수
30. 진공 노브
31. 압력 센서 케이블
32. 펌프 스위치
33. 오디오 케이블
34. 염류 라인(주사기로부터 처리 챔버까지 연장)
35. 폐기 라인(처리 챔버로부터 폐기 챔버까지 연장)
36. 폐기 챔버
이 도면은 여과 유닛(21)과 제어 유닛(22)을 포함하는 장치를 예시한다. 제어 유닛(19)은 진공 펌프(Koge KPV14A-6A)(도시 생략)를 제어하도록 프로그래밍될 수 있다. 제어 유닛에 구성된 증폭기 및 신호 발생기 칩은 음향 요소(도시 생략)의 주파수 및 진폭이 PLC를 통해 설정되도록 한다. PLC는 또한 본 발명의 태양들에 따라 필터(도시 생략) 위의 유체의 부피가 변함에 따라 인가된 음향 에너지가 변하도록 로드 셀(도시 생략)과 함께 동작한다.
도 4는 본 발명의 장치의 추가 실시예의 개략도이고, 도면에서 참조 번호가 지시하는 것은 다음과 같다.
37. 여과 유닛
38. 음향 에너지 발생 요소
39. 로드 셀
40. 음향 센서
41. 쌍방향 LCD 패널-LCD 사용자 인터페이스
42. 마이크로 프로세서
43. 인쇄 회로 기판(PCB)
44. 진공 펌프
45. 압력 센서
46. 폐기 챔버
PCB(43)는 음향 에너지 발생 요소(38)와 진공 펌프(44)(Koge KPV14A-6A)를 스위치 온 오프하도록 프로그래밍된다. 이것은 또한 작동 진공 압력과 음향 에너지를 항상 관측하고 최적의 값으로 조정하기 위해 압력 센서(45) 및 음향 센서(예컨대 마이크로폰)(40)과 통합된다. LCD 인터페이스(41)는 사용자가 각 단계에서 무엇을 해야하는 지를 지시하는 쌍방향 점등 아이콘으로 전체 공정/절차에 걸쳐 사용자를 안내한다. 전체 시스템은 예를 들어 배터리와 같은 '전원'에 의해 시동된다.
도 5는 본 발명의 제어 유닛 상의 LCD 사용자 인터페이스의 도면으로서, 도면에서 참조 번호가 지시하는 것은 다음과 같다.
아이콘
47: 염류 입력
48: 생물학적 유체 입력
49: 필요한 최종 부피 입력
50: 처리
51: 필요로 하는 부피에 도달함(처리 완료)
52: 프레스 설정/다음 버튼
53: 유체 부피
54: 배터리 전력 지시계
동작 버튼
55: 설정/다음 버튼
56: 유체 부피의 조정을 위한 업/다운 버튼
정상 동작에서, 장치의 분리 챔버는 처음에는 유체를 갖지 않는다. LCD 인터페이스는 '염류 입력'(47)과 '생물학적 유체 혼합물 입력'(48) 아이콘을 표시하여 사용자가 유체를 장치 안으로 전달할 것을 지시한다. 첨가되는 생물학적 유체 혼합물의 부피는 로드 셀에 의해 기록된 후 LCD(53) 상에 표시된다. 이어서 '필요로 하는 최종 부피 입력'(49) 아이콘이 뒤따르며, 이것은 패널 상의 '업/다운 버튼'(56)을 사용함으로써 설정될 수 있다. 필요로 하는 최종 부피가 설정되면, 생물학적 유체 혼합물은 처리가 행해질 것이고, 이것은 '진행 처리'(50) 아이콘으로 지시될 것이다. 처리 중, 음향 요소와 진공 펌프는 스위치 온 된다. 인가되는 음향 에너지와 진공 압력은 처리 유체 부피가 감소됨에 따라 항시 감시되고 자동 조정될 것이다. 음향 에너지는 11 V로 고정된 진폭과 5 V 미만의 증폭 신호 전압을 가진다. 신호 볼륨은 2 내지 6 범위에 있고 주파수는 350 내지 650 Hz 범위를 가지며, 이것은 유체를 통해 정상파를 구동시켜 유체에 일정한 교반이 관찰된다. 0.2 내지 0.3 psi 범위에서 인가되는 부압의 진공 압력은 필터를 통해 폐기 챔버 내로 생물학적 유체의 순 일방향 흐름을 유지시킨다. 원하는/입력된 최종 부피에 도달하면, '처리 완료'(51) 아이콘이 나타내며, PCB는 마이크로 프로세서로부터의 '킬(kill)' 명령으로 영구히 기능정지된다. 이후 필터 위의 처리된 생물학적 유체가 이후 제거되고 사용을 위한 준비 상태가 된다.
도 6의 흐름도는 본 발명의 실시예의 제어 시스템의 현재의 바람직한 동작 원리를 도시하며, 도 7은 진공 압력, 유체 부피/부하 및 음향 에너지를 제어, 모니터링 및 조절함에 있어서 PCB의 역할을 도시한다.
도 4의 분리 장치는 유체의 질량을 측정하는 로드 셀과 음향 액츄에이터의 주파수를 제어하는 마이크로프로세서를 포함한다. 분리 챔버 내의 다공성 필터 위의 유체 질량은 매 20초마다, 그 시간에서의 대응하는 음향 주파수와 함께, 기록되었다.
돼지 골수를 사용한 분리 장치에 대한 대표적인 질량-주파수 프로파일이 도 8에 예시된다. 측정된 데이터는 다음의 상관 관계에 의해 가장 잘 표현된다:
y=733.12x(e-0.1516)이고, R2=0.9759임
실제, 일반 상관 계수가 마이크로프로세서 소프트웨어 내에 적용되며, 주어진 측정 유체 질량에 대해 적절한 주파수가 분리 장치 내의 음향 액츄에이터에 인가되도록 한다.
인간과 돼지의 골수 천자액(BMA) 모두를 사용한 도 8의 분리 장치에 대한 다른 대표적인 질량-주파수 프로파일이 도 9에 예시된다. 측정된 데이터는 선형 회귀(linear regressions)에 의해 가장 잘 표현된다.
y=-3.052x+502.83(인간 BMA)
y=-3.0122x+533.35(돼지 BMA)
유체 처리가 진행됨에 따라, 필터 위에 수용된 유체의 질량은 로드 셀에 결합된 LCD 상에 기록되었다. 동시에, 음향 요소의 주파수는 독립적인 LCD 디스플레이 상에 기록되었다. 이들 데이터는 동일한 소자를 사용하여 생성된 것이다.
회귀 분석은 조직의 종류에 무관하게 주파수의 동일한 선형 변화는 유체 부피의 변화와 상관 관계를 가짐을 보여준다. 데이터는 또한 인간 조직의 경우 약 30Hz의 주파수에 일정한 감소 오프셋이 존재함을 시사하고 있다.
스피커의 콘/다이아프램으로서 다양한 재료가 사용될 수 있지만, 가장 보편적인 것은 종이, 플라스틱 및 금속이다. 이상적인 재료는 경량(요구되는 시동력을 최소화하기 위해), 경질(제어되지 않는 콘의 이동을 방지하기 위해) 및 양호한 감쇠성(신호 정지 후 계속되는 진동을 감소시키기 위해)을 가질 것이다. 실제, 이 세 가지 기준은 기존의 재료를 사용하면 동시에 만족될 수 없다. 결국, 다수의 스피커 다이아프램은 소정 종류의 복합재로 만들어진다.
도 10은 음향 에너지 발생 요소와 조합하여 스피커의 콘/다이아프램으로서 사용시 적절한 음향 에너지를 생물학적 유체 내로 전달할 수 있는 복합재로 만들어진 기재 또는 '사운드 보드'(57)의 전개도를 보여준다. 그것은 폴리카보네이트 디스크 코어(58)와 특정 두께의 두 개의 스테인레스강제 외피(59)로 이루어진 적층형/접합형 샌드위치 구성을 갖는 복합체 패널이다. 외피(59)는 매우 강하고 코어(58)는 경량이면서 매우 취약하지만, 적절한 접착제의 사용으로 이득이 얻어진다. 상세한 것은 표 1에 나타낸다. 재료의 이런 조합은 사운드 보드(57)에 고유한 소재 강도와 성능 특성을 제공함으로써, 음향 액츄에이터와 조합하여 스피커의 콘/다이아프램으로서 사용시 효율적인 음향 에너지의 전달을 통해 유체 공명을 발생시키고 이것은 다시 본 발명의 실시예의 세포 분리 장치에서의 효율적인 여과를 제공한다.
상세 공급자
코어 0.5 mm 두께폴리카보네이트 시트 Fibrefusion Ltd(Cornwall, UK)
외피 0.05 mm 두께304 스테인레스강 시트 Rayhome Ltd(Bury, UK)
접착제 Huntsman Araldite 2022 메틸 메타크릴레이트(또는 Araldite 2015 에폭시) Huntsman Advanced Materials Americas Inc.(Texas, USA)
제조 공정 열판 프레스 라미네이션 기법 Fibrefusion Ltd(Cornwall, UK)
크기 φ60 mm -
본 발명의 대안적인 실시예의 현재의 운용례는 힌지 결합된 분리 챔버(60)와 PCB/마이크로프로세서(61)를 포함하는 것으로 도 11에 개략적으로 도시되어 있다.
힌지 결합된 분리 챔버는 아래에 설명되는 바와 같이 사전 재하된(preloaded) 위치에 유지된 팝-업 서브 어셈블리이다.
힌지 결합된 지지 플랫폼(62)은 분리 챔버와 다공성 필터(63)를 수평 위치에 유지하면서 분리 챔버를 결합하는 몰딩이다. 이것은 생물학적 유체의 처리가 완료되면 원하는 경사 각도로 팝-업함으로써 처리된 유체를 최대한 회수할 수 있도록 구성되어 있다. 액츄에이터 스프링(64)은 힌지(65)의 반대쪽 단부에서 힌지 결합된 지지 플랫폼(62)과 베이스(66) 사이에 샌드위치 되어 위치되어 있다. 이것은 힌지 결합된 분리 챔버에 일정한 상승력을 제공한다. 스프링은 조립체가 사전 재하된 위치에 있을 때 압축 상태에 있다.
용융 가능한 필라멘트(67)(예컨대 폴리머 필라멘트 루프)는 일 단부에서 힌지 결합된 분리 챔버에(힌지에 반대쪽) 연결되어 팽팽하게 당겨진 후 타 단부에서 필라멘트 리테이너(68)에 고정된다. 이 동작은 팝-업 서브 어셈블리가 접지되고 사전 재하되도록 스프링이 압축된 상태로 분리 챔버를 고정시킨다. 필라멘트는 활성화시 필라멘트를 용융시켜 사전 재하된 서브 어셈블리가 처리 완료시 팝-업되도록 하는 용융 가능한 레지스터(69)와 직접 접촉된다. 필라멘트 리테이너는 사전 재하된 위치에서 필라멘트에 장력을 유지하는 한편, 필라멘트를 피봇체에 부착시키는 방법을 제공함으로써 필라멘트를 어셈블리 내에 유지시킨다. 베이스는 접지 포인트 및 필라멘트가 통과되는 경로를 제공한다.
특정의 최종 부피에 도달하고(즉, 처리가 완료되고), 분리 챔버의 로드 셀이 이를 인지하면, PCB/마이크로프로세서가 용융 가능한 레지스터를 작동시켜 필라멘트가 녹아서 접촉 포인트에서 파열되도록 한다. 스레드가 파열되면, 압축 스프링은 고정된 분리 챔버를 해제하는 역할을 하고, 그러면 분리 챔버는 원하는 경사 각도로 기계적으로 고정 상태가 해제된다. 이것은 도 11b에 예시되어 있다.
미리 설정된 경사 각도는 (1)압축되지 않은 액츄에이터 스프링의 길이와 (2) 힌지에 대한 스프링의 위치(피봇점)에 의해 결정된다. 이것은 다음의 관계를 보여주는 도 12에서 설명된다:
경사 각도 θ=tan-1(O/A)
이때, θ=경사 각도
O=이완된 스프링의 길이-압축된 스프링의 길이
A=힌지와 스프링 간의 거리
도 13은 도 11 및 도 12에 도시된 본 발명의 실시예에 이용되는 결정 과정을 보여주는 흐름도이다.
도 14 및 도 15는 사전 재하된 구성 및 자동으로 기울어지는 구성인 본 발명의 실시예를 나타낸다. 이들 도면은 디스플레이(71) 및 사용자 제어부(72)를 포함하는 베이스(70), 힌지 결합된 지지 플랫폼(73), 분리 챔버(74), 여과된 물질 또는 잔류물의 샘플을 입수하기 위해 주사기(도시 생략)가 부착될 수 있는 유출 포트(75), 및 입력 포트(76, 77)를 도시한다. 힌지 결합된 지지 플랫폼과 분리 챔버는 연결선(도시 생략)을 포함하는 일회용 유닛으로서 구성되는 것이 바람직하다. 연결선이 파열되면, 힌지 결합된 플랫폼이 도 15의 경사진 구성으로 팝-업되면, 힌지 결합된 플랫폼은 도 14의 사전 재하된 구성으로 다시 고정될 수 없으므로, 치료용 샘플 및/또는 환자의 조직 사이의 교차 오염을 유발할 수 있는 우발적인 유닛의 재사용을 방지할 수 있다.
도 16은 다른 실시예를 보여주는데, 여기에서 자동 경사 기구는 스프링 피봇 섹션의 총력을 유지하는 대신에 필라멘트 또는 연결선(78)을 사용하여 간단한 트리거 기구를 해제하는 것으로 재구성되어 있다. 이런 구성에 의해, 연결선(78)은 작은 탄성력을 극복할 정도의 적은 양의 장력만을 받게 된다. 예를 들면, 작은 피봇용 트리거(79)(예컨대 리빙(living) 힌지와 함께 폴리프로필렌으로 구성됨)는 작은 스프링(80)에서 장력을 받아서 연결선에 의해 그 '설정' 위치에 유지될 수 있다. 사전 재하된 위치에 있을 때 피봇 섹션(예컨대 힌지 연결된 지지 플랫폼에 연결된 후크)는 적소에 스냅 동작될 것이다. 연결선이 풀어지면, 트리거는 해제되고 피봇 섹션이 팝-업될 것이다.
도 17 내지 24는 수동으로 작동되는 경사 수단을 사용하는 장치의 다른 실시예를 보여준다.
도 17에서, 경사 레버(81)는 분리 장치의 베이스(82)에 힌지식으로 장착된다. 경사 레버(81)는 전장부(82)와 힌지 핀(84)을 갖는 한 쌍의 아암(83)을 포함한다. 아암의 힌지 핀은 베이스의 상보적인 힌지 리세스(도시 생략)에 스냅 결합하도록 구성된다. 예시된 바와 같이, 베이스에 결합시, 경사 레버(81)는 베이스 안으로 실질적으로 물러나 있는 제1 위치(단계 1)로부터 전장부가 베이스 바닥에서 돌출하여 장치가 그것이 배치된 표면 상에서 경사진 배향을 취하게 하는 제2 위치(단계 4)로 손으로 이동될 수 있다.
베이스의 대향 측벽에는 사용자의 손가락이 쉽게 경사 레버(81)에 접근할 수 있도록 한 쌍의 리세스(도시 생략)가 형성된다. 최종 경사 각도는 제2 위치에 있을 때 전장부(82)의 폭과 각도에 의해 결정된다.

Claims (82)

  1. 유체 샘플로부터 고체 부분(solid fraction)을 분리하는 분리 장치이며,
    여과 유닛을 포함하고,
    상기 여과 유닛은,
    음향파 발생 요소와,
    유체 샘플을 수용하는 여과-전 챔버 및 음향파를 전달할 수 있는 유체를 수용하는 여과-후 챔버로 상기 여과 유닛을 분할하는 적어도 하나의 필터와,
    상기 여과-후 챔버에 배치되고 음향파의 인가시에 공명할 수 있는 기재를 포함하며,
    상기 음향파 발생 요소 및 상기 기재는, 해당 음향파 발생 요소가 상기 기재의 공명을 야기하도록 동작 가능하고 상기 기재가 다시 상기 여과-후 챔버 내의 유체와 상기 여과-전 챔버 내의 유체 샘플 모두를 통해 음향 정상파를 전달하도록 구성되며,
    상기 장치는 상기 여과-전 챔버 내의 유체의 중량을 측정하는 중량 감지 수단을 더 포함하며,
    상기 장치는 상기 여과-전 챔버 내의 유체의 측정된 중량의 함수로서 상기 음향 정상파의 특성을 조정하도록 적어도 음향파 발생 요소를 제어하도록 구성된 제어기를 더 포함하는 분리 장치.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제어기는 상기 여과-전 챔버 내의 유체의 측정된 중량이 감소하면 음향 정상파의 주파수를 증가시키도록 구성되는 분리 장치.
  3. 제1항에 있어서, 상기 중량 감지 수단은 로드 셀을 포함하는 분리 장치.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 여과-후 챔버로부터 유체를 제거하는 흡인 수단을 더 포함하고, 이것에 의해 상기 여과-전 챔버로부터 상기 여과-후 챔버까지 상기 필터를 통해 유체의 순 일방향 흐름을 발생시키도록 상기 필터를 가로질러 진공 압력을 인가하는 분리 장치.
  5. 제4항에 있어서, 진공 압력을 측정하는 압력 센서를 더 포함하는 분리 장치.
  6. 제5항에 있어서, 상기 압력 센서는 상기 제어기에 연결되고, 상기 제어기는 상기 흡인 수단에 연결되어, 진공 압력의 피드백 기반 제어를 제공하는 분리 장치.
  7. 제6항에 있어서, 유체에 전달되는 음향 에너지를 측정하는 모니터를 더 포함하는 분리 장치.
  8. 제7항에 있어서, 상기 모니터는 마이크로폰 또는 기타 음향 감지 소자인 분리 장치.
  9. 제7항에 있어서, 상기 모니터는 상기 제어기에 연결되고, 상기 제어기는 음향파 발생 요소에 연결되어, 음향 정상파의 피드백 기반 제어를 제공하는 분리 장치.
  10. 제7항에 있어서, 상기 제어기는 유체 중량과 유체 부피 중 적어도 하나와, 진공 압력과 음향파 특징 중 적어도 하나를 표시하도록 구성되는 디스플레이를 구비하거나 그것에 연결되는 분리 장치.
  11. 제10항에 있어서, 상기 디스플레이, 상기 흡인 수단, 상기 압력 센서 및 상기 음향 에너지 모니터 중 적어도 하나와 상기 제어기는, 마이크로프로세서를 또한 포함하는 인쇄 회로 기판(PCB) 상에 통합되는 분리 장치.
  12. 제11항에 있어서, 유체 부피, 압력 및 음향 에너지 중 적어도 하나의 변화는 바람직한 수준의 음향 에너지와 압력을 전달하여 상기 분리 장치를 통한 유체의 처리를 행하도록 상기 음향파 발생 요소와 상기 흡인 수단을 조정하는 마이크로프로세서에 의해 기록되는 분리 장치.
  13. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제어기는 필터가 차단되거나 막히는 경우, 사전 여과된 유체의 부피가 0에 도달하는 경우, 그리고 진공 압력이 예기치 않게 소실되는 경우와 같은 미리 정해진 경우들 중 적어도 하나의 경우가 검출될 시에 분리 공정을 종료하도록 구성되는 분리 장치.
  14. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 음향파 발생 요소는 다이아프램을 갖는 스피커를 포함하는 분리 장치.
  15. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 음향파 발생 요소는 압전 트랜스듀서를 포함하는 분리 장치.
  16. 제15항에 있어서, 상기 압전 트랜스듀서는 각 측면에 금속 필름 전극을 갖는 세라믹 부재를 포함하는 분리 장치.
  17. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기재는 상기 필터에 실질적으로 평행하게 위치되는 분리 장치.
  18. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기재는 상기 여과 유닛의 베이스에 위치되는 분리 장치.
  19. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기재는 금속, 세라믹 및 폴리머 재료 중 적어도 하나로 제조된 분리 장치.
  20. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기재는 적층형 또는 접합형 샌드위치 구조를 갖는 복합체 패널을 포함하는 분리 장치.
  21. 제20항에 있어서, 상기 기재는 폴리머 코어와 두 개의 금속 외층 또는 외피를 포함하는 분리 장치.
  22. 제21항에 있어서, 상기 코어는 폴리카보네이트이고 상기 외층 또는 외피는 스테인레스강인 분리 장치.
  23. 제20항에 있어서, 상기 기재의 층들은 접착제로 접합되는 분리 장치.
  24. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유체 샘플을 상기 필터를 가로질러 이동시키도록 정압 및 부압 중 적어도 하나를 인가하는 수단을 더 포함하는 분리 장치.
  25. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 유체를 상기 여과-후 챔버로부터 상기 필터를 통해 상기 여과-전 챔버로 이동시키는 제1 압력을 인가하는 수단과 유체를 상기 여과-전 챔버로부터 상기 필터를 통해 상기 여과-후 챔버로 이동시키는 제2 압력을 인가하는 수단을 더 포함하는 분리 장치.
  26. 제25항에 있어서, 상기 제1 압력과 제2 압력을 인가하는 수단은 번갈아 동작하도록 구성된 분리 장치.
  27. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 분리 공정 중 상기 필터를 교반시키는 수단을 더 포함하는 분리 장치.
  28. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필터는 실질적으로 평면형인 분리 장치.
  29. 제28항에 있어서, 상기 필터는 직경이 높이보다 큰 2차원 프로파일을 가지는 분리 장치.
  30. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필터는 테이퍼진 기공을 가지는 분리 장치.
  31. 제30항에 있어서, 상기 테이퍼진 기공의 가장 협폭인 지점은 상기 여과-전 챔버에 인접하게 위치되는 분리 장치.
  32. 제30항에 있어서, 상기 테이퍼진 기공의 가장 협폭인 지점은 상기 여과-후 챔버에 인접하게 위치되는 분리 장치.
  33. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 부분의 수집을 용이하게 하도록 적어도 상기 여과-전 챔버를 기울이는 경사 수단을 더 포함하는 분리 장치.
  34. 제33항에 있어서, 상기 경사 수단은 분리 공정의 완료시 자동으로 작동되는 분리 장치.
  35. 유체 샘플로부터 고체 부분을 분리하는 방법이며,
    i) 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 분리 장치로 유체 샘플을 도입하는 단계와,
    ⅱ) 유체 샘플을 여과하는 단계와,
    ⅲ) 여과-전 챔버로부터 분리된 부분을 제거하는 단계를 포함하는, 분리 방법.
  36. 제35항에 있어서, 고체 부분은 치료용 세포를 포함하는, 분리 방법.
  37. 제36항에 있어서, 치료용 세포는 전구 세포인, 분리 방법.
  38. 제35항에 있어서, 유체 샘플은 생물학적 샘플인, 분리 방법.
  39. 제38항에 있어서, 생물학적 샘플은, 혈액 샘플, 유출물(effusion), 오줌 샘플, 정액, 골수 천자액, 척수액, 조직으로부터의 세포 현탁액, 점액, 타액 및 침을 포함하는 군으로부터 선택되는, 분리 방법.
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