CN102105108B - 制作固体溶液穿孔器贴剂的方法及其使用 - Google Patents

制作固体溶液穿孔器贴剂的方法及其使用 Download PDF

Info

Publication number
CN102105108B
CN102105108B CN2009801284741A CN200980128474A CN102105108B CN 102105108 B CN102105108 B CN 102105108B CN 2009801284741 A CN2009801284741 A CN 2009801284741A CN 200980128474 A CN200980128474 A CN 200980128474A CN 102105108 B CN102105108 B CN 102105108B
Authority
CN
China
Prior art keywords
microneedle
negative norm
mould
microneedle array
described method
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2009801284741A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102105108A (zh
Inventor
吴世镇
权圣润
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
TheraJect Inc
Original Assignee
TheraJect Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by TheraJect Inc filed Critical TheraJect Inc
Publication of CN102105108A publication Critical patent/CN102105108A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102105108B publication Critical patent/CN102105108B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C33/00—Moulds or cores; Details thereof or accessories therefor
    • B29C33/38—Moulds or cores; Details thereof or accessories therefor characterised by the material or the manufacturing process
    • B29C33/3842—Manufacturing moulds, e.g. shaping the mould surface by machining
    • B29C33/3857—Manufacturing moulds, e.g. shaping the mould surface by machining by making impressions of one or more parts of models, e.g. shaped articles and including possible subsequent assembly of the parts
    • B29C33/3878—Manufacturing moulds, e.g. shaping the mould surface by machining by making impressions of one or more parts of models, e.g. shaped articles and including possible subsequent assembly of the parts used as masters for making successive impressions
    • B29C33/3885—Manufacturing moulds, e.g. shaping the mould surface by machining by making impressions of one or more parts of models, e.g. shaped articles and including possible subsequent assembly of the parts used as masters for making successive impressions the mould parts being co-operating impressions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/20—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for vaccinating or cleaning the skin previous to the vaccination
    • A61B17/205—Vaccinating by means of needles or other puncturing devices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C33/00—Moulds or cores; Details thereof or accessories therefor
    • B29C33/0022—Multi-cavity moulds
    • B29C33/0027—Multi-cavity moulds with deep narrow cavities, e.g. for making piles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C33/00—Moulds or cores; Details thereof or accessories therefor
    • B29C33/0033—Moulds or cores; Details thereof or accessories therefor constructed for making articles provided with holes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C33/00—Moulds or cores; Details thereof or accessories therefor
    • B29C33/30—Mounting, exchanging or centering
    • B29C33/308—Adjustable moulds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C33/00—Moulds or cores; Details thereof or accessories therefor
    • B29C33/38—Moulds or cores; Details thereof or accessories therefor characterised by the material or the manufacturing process
    • B29C33/3842—Manufacturing moulds, e.g. shaping the mould surface by machining
    • B29C33/3857—Manufacturing moulds, e.g. shaping the mould surface by machining by making impressions of one or more parts of models, e.g. shaped articles and including possible subsequent assembly of the parts
    • B29C33/3878—Manufacturing moulds, e.g. shaping the mould surface by machining by making impressions of one or more parts of models, e.g. shaped articles and including possible subsequent assembly of the parts used as masters for making successive impressions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/00234—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for minimally invasive surgery
    • A61B2017/00345—Micromachines, nanomachines, microsystems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B2017/00743—Type of operation; Specification of treatment sites
    • A61B2017/00747—Dermatology
    • A61B2017/00761—Removing layer of skin tissue, e.g. wrinkles, scars or cancerous tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0023—Drug applicators using microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0046—Solid microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0053—Methods for producing microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0061—Methods for using microneedles

Abstract

本文描述了利用锋利的金属或玻璃针和/或之后的成型工艺加工和制作固体溶液穿孔器(SSP)的方法及其使用。所述的方法需要通过各种精密加工技术和微型模具结构利用固化材料制成微型针。本文描述了各种贴剂、盒和敷抹器的设计，也描述了利用配方和/或后干燥过程调节微型针的机械强度的方法。

Description

制作固体溶液穿孔器贴剂的方法及其使用
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)(1)要求2008年5月21日提交的美国临时申请No.61/128,405的权益，其全部内容在此引入作为参考。
技术领域
本发明一般地涉及制造和生产固体溶液穿孔器(SSP)的方法，诸如用锋利的金属、或玻璃针、或精密加工和/或随后的成型制作可溶性微型针。本发明尤其涉及一种从细针阵列排列(fine needle array alinment)产生由固化材料制成的微型模具结构的制作方法及其使用。此外，本发明涉及通过设计柔性的微型针贴剂提高微型针机械强度的方法，和贴剂注入/插入的方法及其使用。
背景技术
经皮或皮内药物递送，包括蛋白质和疫苗的递送，是一种非常有效的获得全身或者局部药理作用的方法。但是，在经过皮肤提供足够的药物渗透时会有障碍。皮肤由多层组成。角质层是最外层，接着是可见表皮层，最后是真皮组织层。10～50μm的角质层薄层代表通过皮肤递送药物的最主要的障碍。根据原料药的物理和化学性能，特别是亲油性和分子量，角质层占到50％～90％的阻止经皮给药的皮肤阻隔性能。
由于皮内给药或药物抽样可以通过减少上述障碍实现且无痛无血，在经皮递送和皮内递送中使用微型针是有利的。本文中所使用的“微型针”一词指的是多个细长结构，其足够长以穿透角质皮肤层进入表皮层或真皮或皮下组织。尽管在一些情况下需要或希望穿透到真皮层，但是微型针一般不会这样长可以穿透到真皮层。作为使用皮下注射针注射给药的替代，美国专利No.3964,482中公开了微型针的使用，在该专利中，用实心的或空心的微型针的阵列穿过角质层进入到表皮层。液体可通过以下方式配送：通过空心微型针或通过可透水的实心的突出部分，或绕着被透水材料或孔包围的不可透水的实心的突出部分。用膜材料来控制药物释放的速率，药物运送的机理是吸收。
在PCT公开No.WO98/00193，WO97/48440，WO97/48441，WO97/48442和WO96/37256中公开了其他类型的微型针和微型刃(microblade)结构。微型针(直径小于1mm)已经被用于进行经皮给药，微型针也已经用于通过针中的腔递送药物，以沿着针状轴的外面递送药物，或者作为皮肤穿孔器用于之后的贴剂药物应用。例如，已经利用微加工方法或微机电系统(MEMS)加工方法对硅制微型针进行了开发。例子参见美国专利No.6,334,856，6,256,533，6,312,612，和6,379,324。不幸的是，硅针不能在皮肤中溶解，在使用过程中会折断而留在皮肤组织中，从而产生相当大的刺激甚至感染。非硅制微型针也已经被开发，例子参加美国专利No.6,334,856和6,091,975。但是，用金属或塑料制成的微型针在皮肤中不能溶解或者溶解缓慢(即小于几个小时)，因此通常用于提供从药物容器中运送药物的微型管道，或用于产生微孔。
典型地，微型针用MEMS加工方法制造。在美国专利No.6,663,820和No.6,334,856中公开了用于浇注聚合物的微型针的聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具的使用，其中微型针的正性材料(positive matter)是用MEMS工艺制造的。但是，用MEMS制造母版(master)微型针阵列会很贵而且复杂，而且，聚合物微型针可能需要药物装载(loading)或药物涂布(coating)，使浇注方法不适用于大规模生产。
发明内容
本发明克服了这些问题并提供了用于生产包括可溶解微型针的SSP药物递送系统的不贵和不复杂的方法。特别是，本发明公开了一种由不同类型的细针阵列制成的正微型针母版模具的制造方法。
本发明所用的微型针是通过由金属、聚合物，或玻璃(或其它可延长的)材料丝制成的模具来制得。为了由对齐的针制作正母版模具，用于正母版的单个的针是通过如打磨丝的端部或拉丝然后锐化的方法制成的。其它适合制造锋利的针的方法是公知的，并且将在本文中使用。所述针可以有不同的形状，如截面为圆形或截面为正方形。由丝制成的单个针集成或布置到母版结构中，比制造用于浇注最终可溶性的微型针的负模具相对较快而且成本低。
下面是在具有孔阵列的基底上布置微型针的过程示例。将针集成到孔板中的过程包括：(1)使具有孔阵列的第一和第二平板平行对齐，和(2)使针通过第一和第二平板的孔至第二平板之上的要求的预选的突出长度。针尖的位置可以通过下述方法来确定：(1)利用与第二平板相距要求距离处的停止壁，(2)利用第二平板中的圆锥孔，或(3)利用移动单个针的单独的可寻址致动器阵列。
另外一个制造正母版模具的方法是通过精细加工，如计算机数字控制(CNC)的铣削、打磨或钻孔。见例如《CNC加工手册》(CNC MachiningHandbook，James Madison，Industrial Press，Inc.，1991)，和讨论CNC方法的《CNC加工和编程导论》(An Introduction to CNC Machining and Programming，Gibbs and Grandell，Industrial Press，Inc.1996)。例如，从一块钢上，可以以预先确定的侧壁角(side-wall angle)在两个垂直方向上切割两个沟槽阵列，同时可以制作具有要求的侧角的棱锥形微型针。
另外一个制造正母版模具的方法是由负模具浇注微型针，该负模具用MEMS加工方法或者通过诸如钻孔或打磨的CNC精细加工方法制得。本发明中称为“负模具”的模具，可以由母版微型针阵列结构制得，该模具可用于制作可溶性的SSP。可溶性系统包括可溶性(包括可熔性)材料的固体基质，固体基质可选地保持(hold)一种或多种选定药物，且从负模具形成为一个或多个穿孔器。所述的基质可以由快速溶解和/或膨胀材料组成。固体溶液可以是均匀溶液、非均匀溶液，具有不同载药量状态的悬液。为了制作可溶解的SSP，首先利用上面描述的方法制作正母版样板，然后由该正母版制作硅或固化材料的模具。特别是，该辅助硅制负模具的制作可以进行符合成本效益的大规模生产，同时利用硅材料的固有性能，如表面张力、挠性、透气性等。在另外一个实施例中，直到使用微型针阵列时，硅制负模具才会从微型针阵列脱离。在该实施例中，由于硅材料价钱合理并且不贵，将硅制模具用作包装材料以保持微型针阵列完好。
在负模具的另外一个实施例中，在负模具中的微型针腔在腔的底部角落具有开口端，从而易于通过对该孔施加真空而给该腔填充凝胶，或甚至将凝胶压入该腔。
通过在负硅制模具中浇注包含药物的水凝胶或类似的可塑性材料而制成包含药物的SSP微型针阵列。在制备固体溶液时，可以通过浇注和离心工艺使药物集中于微型针的尖端，诸如PCT公布No.WO 07/030477中所描述的，其全部内容在此引入作为参考。“微型针尖端”表示微型针的圆锥端。通常，药物会集中于微型针底部二分之一到三分之一处，优选地在微型针底部四分之一或更少的部分形成尖端。可以利用对药物凝胶和粘合剂层进行多次浇注/擦拭过程，在微型针之间浇注粘合剂层。用粘合剂(特别是水基粘合剂)作为基底层，除了微型针部分，微型针阵列变粘，SSP贴剂在基底膜上不再需要另外的粘性的周边粘合剂。挠性层可以层叠在粘合剂层上。最终的微型针将是具有挠性和自粘性的微型针阵列。在应用微型针贴剂中，载药贴剂安装在盒中。盒连接到注射器上。当用注射器进行SSP贴剂给药时，微型针之间的粘合剂层可以使微型针贴剂固定在皮肤上。
盒可以在注射装置中使用，如在美国专利No.6,945,952，No.7,182,747和No.7,211,062中所描述的，全部内容在此引入作为参考。所述的药物-微型针阵列贴剂贴在盒的中心，从而使微型针的尖端与注射目标皮肤接触。诸如通过旋转锁定、推入配合、可拆卸胶水，通过磁性连接，或通过利用在注射器末端的所述盒的临时锁定装置，所述盒安装在注射器的末端。敷药者可以通过击打所述盒中的微型针使得微型针的穿透深度保持一致。典型地，所述的盒是平的和薄的，优选地不厚于约10mm。所述盒的外面可以是任何不同的形状和尺寸。所述的盒可以由可塑塑料组成。所述的盒可以设计成一次性使用，用完就可扔掉。所述的盒可以与注射器的活塞相连，和活塞一起移动到皮肤。在一个实施方式中，将微型针阵列置于与目标皮肤靠近的位置而不是置于注射器的活塞上。这种设计易于使用且可以进行大规模生产而不损失效率。另外一种应用贴剂的方法是将用拇指或手指插贴剂，可以通过压力传感器薄膜或插入装置控制插入的力以及持续时间。
另外一个有效穿透进入皮肤的方法是通过微型针的配制和后干燥的过程来提高微型针的机械强度。特别是，通过向基质聚合物(羧甲基纤维素)中添加单糖或二糖，微型针的机械强度可以得到提高。此外，与模具分离后利用后干燥过程(或从微型针基质中去除额外的水成分)可以提高微型针的机械强度。
因此，在一个实施方式中，本发明提出一种制作微型针阵列的方法，包含：(a)通过将微型针放置在包含有上表面和下表面的限定平板(definingplate)中制作正母版模具，其中微型针以彼此相距预定距离进行放置，而且微型针的尖端从所述的限定平板的底部突出；(b)通过在正母版模具上浇注浇注料或将正母版模具浸入固化凝胶或热塑性材料中来制作负模具，从而制造具有和正母版模具相同的表面轮廓的负模具；(c)在负模具中添加可溶性聚合物从而形成微型针阵列；和(d)干燥微型针阵列。
在特定的实施方式中，所有被放置在限定平板内的微型针从限定平板的底部突出的距离相同。在其它实施方式中，被放置在限定平板中的微型针中的至少一个从限定平板的底部突出与其它微型针不同的距离。
在另外的实施方式中，使用一个致动器装置来调整在限定平板中的单个针的长度，该致动器在所述的限定平板中将单个针移至要求的距离。在其它实施方式中，利用与所述限定平板相距要求距离处的停止壁来确定微型针顶端的位置。在另外的实施方式中，利用限定平板中的锥形孔来确定微型针顶端的位置。
在另外的实施方式中，所述方法进一步包含对负模具施加真空、离心或压缩力，以便利用可溶性聚合物和/或选定药物填充模具。
在其它的实施方式中，所述方法进一步包含将干燥的微型针阵列与负模具分离。
在另一个实施方式中，本发明提出用于制作微型针阵列的方法包括：(a)通过在预定的方向以预定的角度对金属或可成型的平板进行钻孔、铣削或打磨制作正母版模具从而限定多个微型针；(b)通过在正母版模具上浇注浇注料或将正母版模具浸入固化凝胶或热塑性材料中来制作负模具，从而制造具有和正母版模具相同的表面轮廓的负模具；(c)在负模具中添加可溶性聚合物从而形成微型针阵列；和(d)干燥微型针阵列。在特定的实施方式中，所述的钻孔、铣削或打磨是使用精密加工的方法完成的，如计算机数字控制(CNC)的铣削、打磨、或钻孔。
在另外的实施方式中，上述方法进一步包含在微型针阵列的微型针之间浇注粘合剂层。在其它实施方式中，上述方法进一步包含在微型针阵列上浇注挠性和粘性层。
在另外的实施方式中，上述方法进一步包含在负模具的微型针尖端形成微孔。
在上述方法的特定实施方式中，固化凝胶或浇注料是未固化的硅。在其它实施方式中，固化凝胶或浇注料是聚二甲基硅氧烷(PDMS)。
在另外的实施方式中，可溶性聚合物是水凝胶，如包含羧甲基纤维素钠的水凝胶。
在特定的实施方式中，将选定药物和/或维生素C添加到所述的负模具中，例如添加涂抹在负模具上的水凝胶。
在另外的实施方式中，本发明直接用于制作微型针阵列系统的方法包括：(a)根据上述方法的任何一种制作微型针阵列；(b)将制作的微型针阵列安装在用于皮肤给药的盒中。在特定的实施方式中，所述的盒与注射器相连。
根据本文中的公开，本领域的技术人员容易想到本发明的这些和其它实施方式。
附图说明
图1A、1B和1C是正母版的放大的代表性图例。图1D是由一体的且整齐排列的单个针形成的正母版的实际图像。图1E示出了一种利用精密打磨制造棱锥形微型针的方法。图1F示出对利用精密打磨制作的负模具进行浇注所形成的棱锥形的微型针阵列。图1G示出由精密钻孔制作的负模具。图1H示出利用精密打磨和层压方法制作的负模具。
图2A和2B是由正模具和负模具制作固体穿孔器的示范性加工过程的流程图。
图2C是具有开放端的空腔的示意图。
图2D是通过利用具有开放端的空腔阵列进行空腔填充过程的示意图。
图2E是粘性和挠性微型针阵列的示意图。
图3A是根据本方法使用注射器的示意图。
图3B和3C分别是按钮型(图3B)和鼠标型(图3C)注射器的图示。
图3D和3E分别是与注射器相连的盒的俯视图(图3D)和截面图(图3E)。
图3F是插有压敏薄膜的侧视图。
图4是在贴剂施用之前和/或之后的皮肤治疗的示例。
图5A和5B是SSP的实际图像。
图6是用凝胶和SSP贴剂进行痤疮治疗的实际图像。
具体实施方式
除非另有说明，本发明的实施例将采用工程、化学、生物化学、药理学和药物递送的本领域技术中的常规方法。这些技术在参考文献中有详细解释。
本发明所引用的所有的出版物、专利和专利应用，无论在前面的或在下面的，其全部内容在此引入作为参考。
需要注意，在本说明书和所附的权利要求中所使用的单数形式“a”、“an”和“the”包括多个对象，除非另有明确限定的内容。因此，例如，提到“蛋白质(a protein)”包括两个或两个以上的多肽混合物，等等。
模具制作
图1A-1C显示的是制作模具11的正微型针阵列母版的截面图，模具11包括具有上表面和下表面的孔限定平板12，可选的支撑平板13，尖针14，用于确定微型针的长度的隔板15和针尖对准板16(needle tip alignment plate)。
可以打磨尖细金属或玻璃丝以制作尖针14。所述的细丝可以是任意材料，包括金属、塑料和/或包括玻璃的陶瓷，其锐度由针的制作方式决定。对于金属针，通常打磨丝到所要求的锐度。对于玻璃或塑料材质，通常通过在玻璃化转变温度以上的温度拉伸丝可以获得尖针。在一个实施例中，针灸医用针可以用于制作正母版。所述针可以具有任何不同形状，如圆形截面，正方形截面，等等。
平板12和平板13的孔可以通过钻孔、蚀刻或冲压形成。所述孔可以具有任意不同形状，它们可由如MEMS加工中使用的光刻和之后的蚀刻来制作。孔可以以任意的布置方式布置，如方形、蜂窝状，或任意图案。
下面是一个制作母版模具的实施例。
将微型针14与平板12和平板13集成的过程，包括(1)将具有相同的孔的布置方式的两个平板12和平板13平行对准，和(2)将针穿过第一平板和第二平板的孔至第二平板12以外的要求的突出长度。
在限定平板12以外的突出长度由限定平板12和针尖对准板16之间的隔板15决定，针尖对准板16被放置在与限定平板距离突出长度且与限定平板平行的位置。所述的突出长度不同，一部分取决于微型针的要求长度，可以是从0.1～5000μm范围内的任何范围，如0.5～250μm，或250～1500μm，或这些范围内的任意长度。通过改变隔板15的厚度可以调整限定平板12之上的微型针的长度，该长度也取决于所生产的微型针的要求长度，可以是从1～5000μm范围内的任何范围，如1～250μm，250～1500μm，或这些范围内的任意长度。与用MEMS或其它CNC精细机械加工技术制作的正单元母版微型针不同，微型针的长度可通过调整隔板的厚度而简单地进行调整，在同一SSP中不同长度的微型针可以通过调整单个针来设计。这种组合不同长度的微型针的设计可以有利地减少刺入皮肤时的摩擦。支撑平板13可以是支撑针的任何构造，如海绵材料。针可以用胶水或其它的固定剂或胶粘剂固定于平板13和/或平板12。
取决于平板的尺寸和存在的针的数目，针之间的距离会有所不同。典型地，针可以以相互之间距离5μm～5000μm被放置，如间隔100～3000μm，间隔250～1000μm，或这些范围内的任意距离。所述的平板可以包括任意数目的微型针，如1～1,000,000，典型地10～100,000，如50～10,000，100～1000，或这些范围内的任意数目。
在一个可选实施例中，限定平板12中的孔可被削尖成与针尖的斜率相同(图1B)。单独调整可以是可寻址致动器阵列18的形式，其中每个致动器移动每个单独的针(图1C)。致动器的原理和材料可以是压电、电活性聚合物、热膨胀和电化学致动。在限定平板112中具有孔的正母版和针尖114的实际图像如图1D所示。
负模具是由正母版模具浇注而成。将可固化凝胶或可浇注的高分子材料，如未固化的硅或聚二甲基硅氧烷(PDMS)，倒在正母版模具上从而制作具有和正母版模具相同表面轮廓的负模具。另外一个准备负模具的方法是在没有组件12、15和16的情况下将正的针阵列直接浸入可固化凝胶中或热塑性材料中。在这种情况下，负模具的微针形状的空腔由微型针浸入可固化凝胶中的深度决定，其用隔板或细的直线运动的致动器来控制。
另外一个制作正的微型模具的方法是精密加工，如通过计算机数字控制(CNC)的轮廓成型磨床。例如，沿着至少两个不同的方向在一个材料板上切割，以提供包含具有多个从基底突出的微型针的底面的模具，从而制得正模具。参见例如美国专利No.7,497,980，其全部内容在此引入作为参考。参考图1E，金属或可成型底板221可以沿预定的方向如222或223以预定的角度224进行重复打磨来确定纵横比，而且可以移除材料板以形成多面体的微型针225的阵列。图1F表示溶解由硅辅助模具浇注的棱锥形的微型针阵列，该硅辅助模具由CNC轮廓成型磨床加工制作的正母版模具制得。
另外一个制作正母版微型针模具的方法是由负模具浇注微型针阵列。正母版微型针浇注件可以是任何材料，只要该材料是可浇注的且具有适合浇注之后的结构完整性。微型针阵列浇注件可以是不溶于水的，如乙基纤维素，或溶于水的，如羧甲基纤维素钠(SCMC)。负模具可以通过CNC精密钻孔、铣削或打磨制作。例如，在图1G中微腔阵列232是在聚四氟乙烯板231上钻孔，用于制作乙烯纤维素正母版微型针阵列。参考图1H，利用与CNC轮廓成型磨床相似的精密加工方法，将板242的边缘按照预定形状和切割距离进行切割，将切割板241的边缘对齐和叠放以形成负模具。另外一个制作负模具的方法是通过浇注如PDMS的任意的可固化材料，从上面描述的正母版模具制得。
利用本文所描述的技术制作SSP的代表性方法的流程图如图2A和2B所示。复制材料包括聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚氯乙烯、聚乙烯(PE)和聚二甲基硅氧烷(PDMS)，以及任何热或化学或光激活交联材料或热塑性材料。PDMS是优选的模具材料。PDMS的前体是二甲基甲硅烷和固化剂的混合物。一种优选的材料是医用级硅。尽管至今还未被批准为医用级硅，商用SYLGARD 184(Dow Corning，Midland，MI)可以在65℃完全固化。
由该正母版形成的包含PDMS的塑料模具有利于制作可溶解的SSP，这是由于其价格不贵，可以进行大规模生产且提供了消除可能在水凝胶中形成的微气泡的简单介质(easy medium)。离心工艺可以用于将水凝胶溶液填入PDMS模具中。水凝胶在没有外部压力时可以很容易填入模具的顶部，特别是当硅制模具在真空中时。没有任何特定的理论限定，这可能是由于PDMS独特的表面性能以及其与水凝胶的兼容性。另外一个可能的解释是，在低气压下PDMS内部产生真空，特别是在微型针的空腔壁的区域内的内部真空，是将溶液或凝胶填入微型针腔尖端的拉力。对于大规模生产，可以利用施加到负模具底部的离心作用或真空，或将凝胶压入微型针腔的压缩力。如上述所解释的，在大规模生产时如果有微气泡，则设置在模具的微型针孔的底部的通风装置是有利的。可选地，当使用负模具来制作SSP时，可以在微型针腔内部形成微孔或多孔板以使模具通风，从而防止微气泡的形成。一旦水凝胶干燥后，SSP从模具脱离，然后切割成贴剂元件。
制作SSP
将包含基质材料和所选的药物或载药颗粒的液体溶液浇入诸如上面描述的PDMS的负模具中，并且进行干燥。根据液体溶液的粘度和其它的物理和化学性能，可以使用附加力如离心力、真空力或压缩力将液体溶液在可选的高温下填充模具。为了形成固体溶液，可以使用空气干燥、真空干燥、冷冻干燥、对流炉干燥或其它任何适合的干燥方法来干燥溶剂。为了连续大规模生产，可以有效利用包括PDMS硅的挠性塑料。参考图2C，为了连续生产，负模具的腔尖端是打开的206且排列起来。由于该尖端是打开的，来自底部的真空或来自顶部的外部压力可以很容易地利用液体溶液填充该腔。如图2D所示，凝胶被倒出207、浇入、压制208或可选地真空处理209，然后干燥210。一旦完全干燥后，价格不贵的塑料模具或硅制模具就可以被用作包装材料。直到使用时，微型针和模具可以是分开的，也可以是结合在一起的。
因为溶剂和水成分在干燥过程中会被蒸发，显得模具的尺寸并不决定SSP的最终尺寸。因此，SSP的最终尺寸比模具的尺寸小。可选地，微型针中多个不同的层可以通过重复浇注/擦拭相同或不同浓度的固体溶液来制得。当微型针形成之后浇注粘合剂层时，可以容易地产生粘性微型针贴剂。例如，参考图2E，浇注诸如SCMC的材料，并干燥205，接着浇注粘合剂层206，和由硅或其它软性水凝胶制成的软烘烤层207。利用多次浇注工艺，制成粘性和挠性的微型针贴剂。干燥后的SSP从模具脱离，切割成用于贴剂元件的合适的形状和尺寸。有代表性的这种穿孔器的形状和尺寸的描述，见如美国专利No.6,945,952，No.7,182,747和No.7,211,062，其全部内容在此引入作为参考。
用于SSP穿孔器的合适的基质材料包括可溶解的聚合物，包括但不限于以下物质：羧甲基纤维素钠(SCMC)、透明质酸钠(HA)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚环氧乙烷(PEO)、聚丙烯酸、聚磺苯乙烯(polystyrene sulfonate)、多肽、纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、糊精、右旋糖苷、单糖和多糖、多元醇、明胶、阿拉伯胶、藻酸盐、壳聚糖环糊精、碳水化合物(carbohydrate)和其它水溶性天然和合成聚合物以及上述物质的组合。
碳水化合物衍生物，如糖类衍生物(例如，海藻糖、葡萄糖、麦芽糖、乳糖、蔗糖、麦芽酮糖、异麦芽酮糖、乳果糖、果糖、松二糖、密里糖、甘露糖、松三糖、右旋糖苷、麦芽糖糊精、艾考糊精、环糊精、麦芽糖醇(maltotol)、山梨糖醇、木糖醇、肌醇、糖醇(palatinit)、甘露醇、水苏糖和蜜三糖)，可以使用或与上述物质混合。根据每个元件的物理和化学性能，通过上述物质的组合来设计机械性能和溶解速率。碳水化合物可以从模具上被熔化形成微型针，或用上述的水溶性聚合物溶解。一旦被干燥并且与模具分离，可以使用额外的干燥过程(后干燥处理)除去水分。以这种方式，微型针的机械强度可以获得提高或调整，同时可以控制微型针的压缩强度。
水溶性组分，如磷酸盐、硝酸盐和羧酸盐玻璃(carboxylate glasses)，氯化镁、氯化钾和氯化钙，也可以单独或与基质聚合物混合用作基质材料。该成分可以用于稳定或提高药物递送或接种能力。对于接种，不可溶性的颗粒，如储存佐剂(depot adjuvants)，可以混合到基质中。所述基质还可以含有维生素C或维生素C衍生物。维生素C可以减轻可能发生的皮肤反应。已经发现加入维生素C可以降低基质的粘度使基质以便获得更好的模具填充。
可选地，模具的表面性能可以通过不同技术(如硅烷化、电晕处理、等离子体处理、表面涂层、聚合物表面接枝等)进行改进，以便改善凝胶与模具的兼容性，以及使溶胶干燥后容易与模具分离。本发明人发现PDMS模塑与SCMC水凝胶有很好的兼容性而且不会形成微气泡。
SSP贴剂盒和敷抹器的制作
利用本发明描述的方法制成的贴剂优选地用注射设备(敷抹器)施加到皮肤上。图3A表示具有弹簧驱动的敷抹器的贴剂应用。有固体溶液贴剂的盒301可以用压缩弹簧300安装于敷抹器上，从而形成包含有弹簧触发器303的装载有弹簧压缩的敷抹器302。在这个实施方式中，使用者可以独自使用微型针贴剂而不需要帮助。盒的扁平闭合形式(occlusive flat form)在储存和运输中具有体积减小的优点。在扁平形式的盒中，敷抹器的活塞击打置于皮肤上的贴剂，这可能使击打力或撞击能量最大，从而有助于SSP坚实地穿透到目标皮肤中。所述盒可以从物理和化学两个方面保护SSP不与环境接触，直到使用的时候。容易裂开或撕裂的薄膜或膜可以保护盒中的SSP。在使用扁平盒的实施方式中，微型针与皮肤接触或置于与皮肤很接近的地方，然后敷抹器的活塞部分将微型针阵列撞击入皮肤中。该微型针插入的原理等同于或好于当微型针置于皮肤上而微型针与目标皮肤之间有较大空隙的情形。
图3B和3C分别显示按钮型敷抹器310(图3B)和鼠标型敷抹器313(图3C)的另外的例子。可以将微型针盒312连接到敷抹器310上，当按压敷抹器310时，启动触发器311。在鼠标型敷抹器313中，触发器314在鼠标的顶部上。所述盒的俯视图和侧视图分别在图3D和图3E中描述。微型针318固定在一次性塑料盒320内部的可破裂膜319上，并且微型针318被表面321上的闭合膜322保护。图3F示出使用压力检测膜323的插入模式。
通过SSP给药
图4示出另一个具有包含乳霜和/或乳液的调配凝胶的贴剂应用的例子。根据应用，所述的调配凝胶可以包含一种或多种与SSP中的活性成分相同或不同的活性成分。该调配凝胶可以包含对皮肤有益的药剂，如加湿辅料或抗刺激或抗菌药剂。在本实例40中，在应用贴剂之前，将调配凝胶42施加于目标皮肤43上。44中描述了贴剂应用到预处理过的皮肤上。在45和46中，贴剂施加于皮肤上，当SSP溶解后，调配凝胶施加于位置43。在此情形中，可以通过贴剂插入和溶解产生的孔递送凝胶中的活性成分。
SSP
SSP穿孔器可以具有直的或锥形的轴或可以是圆锥形、棱锥形、楔形或片形的，由正母版预先确定。在优选的实施方式中，SSP穿孔器的外径在其底部或第二末端是最大的，约1～2000μm，第一末端附近的穿孔器的外径优选地为1～100μm。SSP穿孔器的长度典型地在10～5000μm范围内，更加优选地在100～2000μm范围内。皮肤不是光滑的表面，而是凹凸不平微观上具有不同的深度。此外，角质层的厚度和皮肤的弹性随着人和人的不同而变化，随着在某一指定的人身上的位置的不同而变化。为了有效的给药和相对无痛无血的穿透，理想的穿透深度具有一个范围，而不是单一的值。SSP穿孔器的穿透深度可以影响疼痛同时可以影响递送效率。在某些实施例中，穿孔器的穿透深度在10～1000μm的范围内。在经皮应用时，SSP穿孔器的“穿透深度”优选地小于500μm，以便通过角质层插入皮肤的穿孔器不会穿透过表皮层。这是一种可以避免接触神经和血管的最佳方法。由于皮肤的弹性和表面的粗糙性，与SSP系统相关的基底层不会完全插入皮肤，因此，在这个应用中，SSP穿孔器的实际长度可以更长。
根据医用的需要，在一些应用中可能需要穿透到真皮层的穿孔器。在这些情况下，在处理即时给药的情况时利用SSP系统是现实的选择。通过调节穿孔器的变量(SSP长度，尺寸，基底或基板层的机械性能以及SSP穿孔器插入的速度和击打力)以及考虑到目标皮肤的弹性、皮肤的硬度和表面粗糙性，可以优化SSP穿孔器的穿透部分。SSP穿孔器的主要功能是刺入角质层以从基质进行即时给药，以及可选地，帮助使用于之后敷抹凝胶或乳霜或乳液的通道或来自存储器的通道保持打开。只要SSP穿孔器具有合理的溶解速度，而且足够坚固可以刺入角质层，任何生物兼容材料都可以用作SSP穿孔器。在某些应用中，不可溶的微型针非常有用。此时，在上面描述的制作方法中可以使用不溶于水的水凝胶，如乙基纤维素。
在某些情况下，需要SSP的尖头部分具有浓缩的药物。这种SSP可以通过之前描述的多次浇注/擦拭的方法和/或颗粒浓缩的方法来设计。图5A和5B显示由甲基纤维素钠构成的利用硅制负模具制成的SSP的实际图像。在另外一个实施例中，利用上述方法可以很容易制作具有微型针阵列的挠性和粘性基底。例如，SCMC填充微型针模具，顺序地浇注粘合剂层和软性水凝胶配方。所得到的贴剂具有硬的微型针和粘性/软性底部微型针阵列，该贴剂不需要其它的粘合衬膜或覆盖物。
SSP贴剂系统
SSP贴剂系统可选地包括储存器和一个或多个穿孔器，该储存器包含有液体或用辅助药物构成的凝胶，穿孔器从该储存器表面的至少一部分延伸。所述SSP穿孔器和贴剂系统一起穿透皮肤的角质层从而加强经皮给药和提供即时给药。当药物在基底层散开时，利用衬膜可以实现从基底层持续给药。在贴剂系统中，SSP穿孔器和储存器可以构造为单个单元或分离的单元。
根据应用，将SSP贴剂系统施加于皮肤，以使得一个或多个SSP穿孔器穿透角质层进入表皮或真皮层。在另外一种方法中，可以使用SSP和凝胶，乳霜和/或乳液。例如，所述凝胶可以包括药物和/或所要求的辅药，并且所述凝胶可以被施加在或喷洒在要求的位置。之后插入SSP贴剂。或者，可以在贴剂使用之后施加凝胶。
SSP系统可以传输治疗和/或预防性的药剂，包括药物和疫苗以及其它生物活性分子，经过或进入皮肤和其它组织。SSP装置允许在对组织以最小的伤害、疼痛和/或刺激下经过皮肤或其它组织障碍进行给药以及到达体液。在给药时，SSP穿孔器主要由活性药物(或药物颗粒本身)构成，凝胶组合物(包括乳霜和乳液)可以根据需要的药物分布曲线来进行设计。根据应用，渗透活性或抗刺激的化合物或抗菌的药剂可以具有有益的效果。在诊断应用中，SSP穿孔器可以包括或由装载的与存在的特定分析物或代谢物反应的敏感材料组成。为了改变或控制给药速度，可以在有覆盖层的情况下，运用外部物理增强系统，如利用离子电渗疗法、电泳、声波透入法(sonophoresis)、压电响应、加热元件、磁元件或类似响应或以上响应的结合。
通过SSP系统递送的药物
递送的药物可以是蛋白质、肽、核苷酸、脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)、小干扰RNA(siRNA，small interfering RNA)、基因、多糖，和合成的有机和无机化合物。代表性的药剂包括但不限于：抗感染药、激素、生长调节剂、调节心脏作用或血流的药物、和控制疼痛的药物。所述药物可以用于接种疫苗或局部治疗或进行区域或全身治疗。
许多药物均可以各种治疗速率递送，通过改变一些设计因素来控制该治疗速率，该设计因素包括：SSP的尺寸、SSP中的载药量、基质的溶解速率、SSP穿孔器的数量、SSP贴剂的尺寸、凝胶(包括乳霜和乳液)的尺寸和组成、和装置的使用频率等。尽管可采用通过延长SSP贴剂的穿透长度将药物直接递送进血流中，然而，大多数的SSP药物经皮递送的应用对象是表皮层。
本文公开的SSP贴剂系统对于控制通过除皮肤以外的组织的运送也非常有用。其它用于给药的非皮肤组织包括鼻腔或阴道、口腔、眼、牙齿区域、或在腹腔镜的协助下进入组织内部、或插入其它可到达的粘膜层以促进药物运送到这些组织内部或经过这些组织。例如，可以将SSP贴剂插入患者的眼部以有利于用缓慢移动的致动器将药递送到眼睛中，从而控制或矫正结膜、巩膜和/或角膜问题。调配的药物停留在组织中，即使在取掉贴剂后仍能保持给药。SSP贴剂也可以插入包括颊粘膜的口腔中，进行快速全身给药或短时间给药，例如，突破疼痛管理(breakthrough pain management)和进行口腔治疗。可以经过口腔黏膜递送用作牙齿矫正应用中的肌肉松弛剂的药物，以便在口腔或牙龈内进行局部治疗。另外一个例子，可以将SSP系统在体内应用，例如，覆盖胃肠道来促进对口服药物的摄取，或覆盖血管来促进药物渗入血管壁。在内部组织应用的情况下，使用生物粘合剂SSP材料可以帮助SSP在体内停留更长时间。例如在紧急情况下，可以使用包括必需的氨基酸、脂肪和维生素的食品贴剂。
皮内给药应用
另外一个重要的应用是接种疫苗和用于治疗和防止过敏。由于皮肤中含有抗原提呈细胞如胰岛细胞和真皮树突细胞的网络，因此皮肤是有效疫苗递送的理想部位。用于皮肤免疫的SSP系统可以减少疫苗的剂量，使药物快速递送到皮肤树突细胞，且可产生储存作用从而更好地接种疫苗。可以很容易设计出用于多价疫苗的SSP系统，其预期在运送和存储时比液态疫苗具有更好的稳定性。
本发明的另外一个重要的应用是用于药用化妆品(cosmeceutical)。带有颗粒的SSP系统可以有效地和安全地用于去除或减少皱纹形成、皮肤老化多汗和脱发。例如，可以利用本文所述的系统递送肉毒杆菌毒素(肉毒杆菌素)、醇酸、维生素和维生素衍生物、表皮生长因子(EGF)、腺苷、熊果苷等。所述系统还可以用于治疗病变或异常皮肤特征，如常见于脸部、手臂、腿或脚上的丘疹、痤疮、鸡眼、疣、胼胝、拇囊肿、光化性角化病和角化过度硬皮病。SSP系统还可用于美容应用中的文身(tattoo)形成/去除贴剂。活性的或假(sham)的SSP系统也可以用于针灸。
实验
下面是实现本发明的具体实施方式的实例。提供这些实例只是为了说明的目的，而不是为了限制本发明的范围。
为了确保关于所使用数字(如数量、温度等)的准确性已经做出了努力，但是一些实验误差和偏差理应得到允许。
实例1：由硅制模具制作正母版和SSP
图1D中所示为通过对光致抗蚀膜上的通孔进行化学蚀刻而在玻璃中制出孔，以及针灸针对准和通过孔114，该光致抗蚀膜通过光刻形成。对通过孔的针的尖端进行了描述。将PDMS浇在这面且固化一晚上。将8％的甲基纤维素钠的水凝胶浇在该硅制模具上，然后以3000rpm离心5分钟。离心后，将水凝胶干燥一天，从模具上剥离。图5是由纤维素制得的可溶性微型针的图像。图1F中描述了另外的用CNC轮廓成型磨床技术制作的微型模具。
实例2：不同组份的压断力(compression break force)和溶解时间
用测力计(NexyGen DF系列)来进行压缩测试，测量微型针折断时所施加的圆锥形压缩力。利用不同的糖类衍生物和羧甲基纤维素钠(SCMC)制作测试样品。将8％的SCMC与去离子水混合。测量在300rpm时SCMC完全溶解于10ml的去离子水中的时间。由于糖类衍生物是加入到固定的8％的SCMC水凝胶中，因此结果进行了重量归一化。结果见表1。
表1
Figure BDA0000044690210000161
Figure BDA0000044690210000171
实例3：不同乳糖组分的机械性能
对不同乳糖组分进行了压缩和溶解测试。当加入乳糖时，所测试的颗粒溶解速度加快，压缩力增加。见表2。
表2
Figure BDA0000044690210000172
实例4：痤疮治疗时SSP和凝胶的组合治疗
为了治疗痤疮，在敷用痤疮凝胶后，涂覆过氧化苯甲酰微型针贴剂。经过微型针贴剂和凝胶治疗后，痤疮的严重性显著和快速降低。如图6所示，组合治疗显得比微型针贴剂更为有效。进行所有的治疗后，治疗的痤疮位置变软和光滑。组合治疗是有用的。例如，SSP可以在夜间涂覆，之后的凝胶在白天敷用。
实例5：微颗粒浓缩的微型针尖端
按如下描述进行两步浇注。首先，将含有微颗粒的凝胶浇到模具上，之后马上将腔外面的凝胶去除而保留腔内的凝胶。在第二步涂敷中，将由不含微颗粒的辅药制成的凝胶加到疫苗层上。微颗粒的数量由它们在贴剂的第一层凝胶中的浓度和全部腔的体积来确定。
实例6：用于将凝胶填充腔的硅制模具的真空处理
将硅制模具放入27英寸Hg的真空中，使在硅内部形成真空。接着，将含有10％乳糖的SCMC凝胶涂覆在模具上。在凝胶层下的锥形腔中的空气被慢慢地移入硅体内，将模具上的SCMC凝胶拉入腔中，最后填入到腔的尖端。在同样的测试中使用去离子水。实验参数和结果在下面给出。
1、材料
3mm厚的硅制模具，1.5mm深、入口直径为0.67mm的锥形腔
2、SCMC凝胶
3、
  真空时间(min)   腔填充时间(min)
  1   直到28min，还未填满
  3   11
  7   5
4、去离子水
5、
  真空时间(min)   腔填充时间(min)
  1   直到28min，还未填满
  3   9
  7   4
因此，本文描述了利用药物和载药凝胶的SSP系统和其制作以及其使用。尽管对本发明的优选的实施方式进行了较详细的描述，应当理解，在不偏离本文的权利要求所限定的发明精神和范围的情况下，可以进行显而易见的变型。

Claims (27)

1.一种制作微型针阵列的方法，包括：
（a）通过将微型针放置在包含有上表面和下表面的限定平板中制作正母版模具，其中所述微型针以彼此相距预定距离进行放置，而且所述微型针的尖端从所述限定平板的底部突出；
（b）通过在所述正母版模具上浇注浇注料或将所述正母版模具浸入固化凝胶或热塑性材料中来制作负模具，从而制造具有和正母版模具相同的表面轮廓的负模具；
（c）在所述负模具中添加可溶性聚合物从而形成微型针阵列；以及
（d）干燥所述微型针阵列。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所有被放置在所述限定平板中的微型针从所述限定平板的底部突出的距离相同。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述被放置在所述限定平板中的微型针中的至少一个从所述限定平板的底部突出与其它微型针不同的距离。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，使用致动器装置来调整在所述限定平板中的单个针的长度，所述致动器在所述限定平板中将单个针移至要求的距离。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，利用在与所述限定平板相距要求距离处的停止壁来确定所述微型针顶端的位置。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，利用所述限定平板中的锥形孔来确定所述微型针顶端的位置。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，所述固化凝胶或浇注料是未固化的硅。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，所述固化凝胶或浇注料是聚二甲基硅氧烷。
9.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，所述可溶性聚合物是水凝胶。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述水凝胶包含羧甲基纤维素钠。
11.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，在所述负模具中添加选定药物。
12.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中步骤（c）包括，在负模具上施加了可溶性聚合物后对负模具施加真空、离心或压缩力，以便利用该可溶性聚合物填充所述负模具并形成微型针阵列。
13.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，进一步包括将所述干燥的微型针阵列与所述负模具分离。
14.一种制作微型针阵列的方法，包括：
（a）通过在预定的方向以预定的角度对金属或可成型板进行钻孔、铣削或打磨来制作正母版模具，以便限定多个微型针；
（b）通过在所述正母版模具上浇注浇注料，或将所述正母版模具浸入固化凝胶或热塑性材料中来制作负模具，从而制造具有和正母版模具相同的表面轮廓的负模具；
（c）在所述负模具中添加可溶性聚合物，从而形成微型针阵列；以及
（d）干燥所述微型针阵列。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述钻孔、铣削或打磨是利用精密加工完成的。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述钻孔、铣削或打磨是通过由计算机数字控制的钻孔、铣削或打磨完成的。
17.根据权利要求14-16中任一项所述的方法，其中，所述固化凝胶或浇注料是未固化的硅。
18.根据权利要求14-16中任一项所述的方法，其中，所述固化凝胶或浇注料是聚二甲基硅氧烷。
19.根据权利要求14-16中任一项所述的方法，其中，所述可溶性聚合物是水凝胶。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述水凝胶包含羧甲基纤维素钠。
21.根据权利要求14-16中任一项所述的方法，其中，在所述负模具中添加选定药物。
22.根据权利要求1-3和14-16中任一项所述的方法，其中，所述方法进一步包括在所述微型针阵列的所述微型针之间浇注粘合剂层。
23.根据权利要求1-3和14-16中任一项所述的方法，其中，所述方法进一步包括在所述微型针阵列上浇注挠性和粘性层。
24.根据权利要求1-3和14-16中任一项所述的方法，其中，所述方法进一步包括在所述的负模具中添加维生素C。
25.根据权利要求1-3和14-16中任一项所述的方法，其中，所述方法进一步包括在所述负模具的微型针尖端形成微孔。
26.一种制作微型针阵列系统的方法，包括：
（a）根据权利要求1-3和14-16中任一项所述的方法制作微型针阵列；以及
（b）将所述制作的微型针阵列安装在用于皮肤给药的盒中。
27.根据权利要求26所述的方法，其中，所述盒与注射器相连。
CN2009801284741A 2008-05-21 2009-05-21 制作固体溶液穿孔器贴剂的方法及其使用 Expired - Fee Related CN102105108B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12840508P 2008-05-21 2008-05-21
US61/128,405 2008-05-21
PCT/US2009/003145 WO2009142741A1 (en) 2008-05-21 2009-05-21 Method of manufacturing solid solution peforator patches and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102105108A CN102105108A (zh) 2011-06-22
CN102105108B true CN102105108B (zh) 2013-12-04

Family

ID=41340429

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009801284741A Expired - Fee Related CN102105108B (zh) 2008-05-21 2009-05-21 制作固体溶液穿孔器贴剂的方法及其使用

Country Status (9)

Country Link
US (1) US9381680B2 (zh)
EP (1) EP2296557B1 (zh)
JP (1) JP5584202B2 (zh)
KR (1) KR101383285B1 (zh)
CN (1) CN102105108B (zh)
AU (1) AU2009249610B2 (zh)
CA (1) CA2728400C (zh)
ES (1) ES2687258T3 (zh)
WO (1) WO2009142741A1 (zh)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1940459T3 (da) * 2005-09-06 2014-05-26 Theraject Inc Fast-opløsningsperforator indeholdende aktivstofpartikel og/eller aktivstof-adsorberede partikler
EP2146689B1 (en) 2007-04-16 2020-08-12 Corium, Inc. Solvent-cast microneedle arrays containing active
US8911749B2 (en) 2007-04-16 2014-12-16 Corium International, Inc. Vaccine delivery via microneedle arrays
JP5584202B2 (ja) 2008-05-21 2014-09-03 セラジェクト， インコーポレイテッド 固溶体穿孔器パッチの製造方法及びその使用
US10004790B2 (en) 2008-09-29 2018-06-26 The Corporation Of Mercer University Nanospheres encapsulating bioactive material and method for formulation of nanospheres
US10463608B2 (en) 2008-09-29 2019-11-05 The Corporation Of Mercer University Microneedle-based transdermal delivery system and method of making same
US11524058B2 (en) 2008-09-29 2022-12-13 The Corporation Of Mercer University Oral dissolving films containing microencapsulated vaccines and methods of making same
US8062568B2 (en) * 2009-08-27 2011-11-22 Korea University Research And Business Foundation Nano pattern writer
TWI423991B (zh) * 2009-12-17 2014-01-21 Tsrc Corp 共軛二烯－乙烯基芳香烴共聚物之混合物及包含其之黏著劑組成物
US20130085472A1 (en) * 2010-03-09 2013-04-04 Toxcure, LLC Microneedle nasal delivery device
JP6327852B2 (ja) 2010-05-04 2018-05-23 コリウム インターナショナル， インコーポレイテッド 微小突起アレイを使用した副甲状腺ホルモンの経皮送達のための方法及びデバイス
JP5808102B2 (ja) * 2010-07-22 2015-11-10 コスメディ製薬株式会社 抗原を含有する経皮免疫製剤およびその製造方法
JP5688752B2 (ja) * 2010-07-22 2015-03-25 コスメディ製薬株式会社 経皮吸収製剤およびその製造方法
IT1403293B1 (it) * 2010-12-27 2013-10-17 Fond Don Carlo Gnocchi Onlus Apparecchiatura ad aghi per la somministrazione transdermica di farmaci.
US20120193840A1 (en) * 2011-02-02 2012-08-02 Theraject, Inc. Method of manufacturing solid solution perforator patches
WO2013057819A1 (ja) 2011-10-20 2013-04-25 コスメディ製薬株式会社 マイクロニードル溶着法
CN103957838A (zh) * 2011-10-28 2014-07-30 权圣润 一种用于偏头痛治疗的可溶性固溶体穿孔贴剂
US20140371713A1 (en) * 2012-02-17 2014-12-18 Cosmed Pharmaceutical Co., Ltd. Short-time soluble microneedle
EP2636424A1 (de) * 2012-03-09 2013-09-11 LTS LOHMANN Therapie-Systeme AG Therapeutisches System mit hohlen Mikronadeln
AU2013243546A1 (en) * 2012-04-03 2014-10-09 Theraject, Inc. Soluble microneedle arrays for buccal delivery of vaccines
JP6323975B2 (ja) * 2012-06-22 2018-05-16 凸版印刷株式会社 針状体の製造方法
JP6111634B2 (ja) * 2012-12-10 2017-04-12 凸版印刷株式会社 針状構造体の製造装置
JP6865524B2 (ja) 2012-12-21 2021-04-28 コリウム， インコーポレイテッド 治療剤を送達するためのマイクロアレイおよび使用方法
US10245422B2 (en) 2013-03-12 2019-04-02 Corium International, Inc. Microprojection applicators and methods of use
EP2968751B1 (en) 2013-03-15 2022-11-30 Corium, Inc. Multiple impact microprojection applicators
CA2903583C (en) * 2013-03-15 2021-12-28 Corium International, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making
EP2968116A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Corium International, Inc. Microarray with polymer-free microstructures, methods of making, and methods of use
JP2016518868A (ja) * 2013-03-15 2016-06-30 コリウム インターナショナル， インコーポレイテッド 活性剤の送達のための微細構造物のアレイ
CN105246458B (zh) 2013-03-15 2020-09-15 考里安公司 用于治疗剂递送的微阵列及其使用方法
EP2990072B1 (en) * 2013-04-26 2019-06-12 Toppan Printing Co., Ltd. Production method for acicular body
CA2925333C (en) * 2013-09-30 2021-09-07 Georgia Tech Research Corporation Microneedle patches, systems, and methods
WO2015084735A2 (en) 2013-12-06 2015-06-11 3M Innovative Properties Company Liquid photoreactive composition and method of fabricating structures
US20160279401A1 (en) 2015-03-27 2016-09-29 Allergan, Inc. Dissolvable microneedles for skin treatment
EP3148630B1 (en) * 2014-05-28 2022-12-07 Mdapp S.R.L. A flexible dissolvable patch and its method of fabricating
WO2016036866A1 (en) 2014-09-04 2016-03-10 Corium International, Inc. Microstructure array, methods of making, and methods of use
WO2016127031A1 (en) * 2015-02-06 2016-08-11 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Aseptic drug delivery system and methods
KR102525629B1 (ko) * 2015-06-10 2023-04-26 주식회사 엘지생활건강 하이드록시산을 함유한 용해성 미세바늘 패치
KR101736358B1 (ko) 2015-06-24 2017-05-16 주식회사 에스엔비아 원심력을 이용한 니들 패치의 연속 제작 공정
WO2017007156A1 (ko) * 2015-06-24 2017-01-12 부산대학교 산학협력단 원심력을 이용한 니들 패치의 연속 제작 공정
WO2017004067A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Corium International, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making
CN105126243B (zh) * 2015-09-06 2018-08-07 台州薇凯生物科技有限公司 微针注射弹及其制备方法和微针注射设备
KR101610598B1 (ko) * 2015-09-21 2016-04-07 비엔엘바이오테크 주식회사 잇몸 굴곡에 맞게 유연하며 치과용 물질 전달을 위한 마이크로 니들 및 그 제작방법
WO2017062463A1 (en) 2015-10-05 2017-04-13 The Corporation Of Mercer University Nanospheres encapsulating bioactive material and method for formulation of nanospheres
US11628208B2 (en) 2015-10-05 2023-04-18 The Corporation Of Mercer University System and method for microneedle delivery of microencapsulated vaccine and bioactive proteins
KR101719319B1 (ko) * 2016-04-05 2017-03-23 주식회사 엘지생활건강 효율적인 피부 천공을 위한 마이크로니들 구조
US11040103B2 (en) 2016-04-15 2021-06-22 Admbioscience Inc. Method for manufacturing nucleic acid film and apparatus for injecting medicine using nucleic acid film
CN106113365B (zh) * 2016-06-29 2018-02-13 莆田学院 一种聚乙烯醇海绵微针的制备方法
US11266344B2 (en) 2016-09-21 2022-03-08 Samsung Electronics Co., Ltd. Method for measuring skin condition and electronic device therefor
EP3538116A4 (en) * 2016-11-14 2020-05-27 The Corporation Of Mercer University MICRO NEEDLE-BASED TRANSDERMAL DELIVERY SYSTEM AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME
WO2018116257A1 (en) * 2016-12-21 2018-06-28 Sabic Global Technologies B.V. Microneedle curved laminate mold and a method of manufacturing microneedle arrays using this mold
KR102401856B1 (ko) 2017-02-17 2022-05-26 알레간 인코포레이티드 활성 성분을 갖는 마이크로니들 어레이
US11666239B2 (en) 2017-03-14 2023-06-06 University Of Connecticut Biodegradable pressure sensor
KR102012226B1 (ko) 2017-09-08 2019-08-20 주식회사 에스스킨 마이크로니들 템플레이트 및 이를 이용하여 제조되는 마이크로니들
US11642505B2 (en) 2017-11-30 2023-05-09 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Applicator, cartridge and application kit
WO2019173402A1 (en) 2018-03-05 2019-09-12 University Of Connecticut Core-shell microneedle platform for transdermal and pulsatile drug/vaccine delivery and method of manufacturing the same
KR102310566B1 (ko) * 2018-05-21 2021-10-08 랩앤피플주식회사 여드름 완화 및 예방용 패치
DE102018009594A1 (de) * 2018-12-11 2020-06-18 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Mikronadeln
US11678989B2 (en) 2019-03-01 2023-06-20 University Of Connecticut Biodegradable piezoelectric nanofiber scaffold for bone or tissue regeneration
US11826495B2 (en) 2019-03-01 2023-11-28 University Of Connecticut Biodegradable piezoelectric ultrasonic transducer system
KR102194089B1 (ko) * 2019-03-18 2020-12-22 랩앤피플주식회사 항산화 활성 및 미백 효과를 갖는 플렉시블 금속 패치 및 그 사용방법
US11745001B2 (en) 2020-03-10 2023-09-05 University Of Connecticut Therapeutic bandage
US20210322743A1 (en) * 2020-04-20 2021-10-21 Indian Institute Of Technology Bombay Microneedle array patch for drug delivery and production method thereof
KR102367746B1 (ko) * 2021-07-27 2022-02-25 주식회사 동우글로발 경피 투입형 약물 패치 마이크로 니들 제조 방법
CN117464893B (zh) * 2023-12-27 2024-04-02 遂宁睿杰兴科技有限公司 一种pdms薄膜成型模具及pdms薄膜制备方法

Family Cites Families (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3072122A (en) 1959-01-15 1963-01-08 Rosenthal Sol Roy Package for transcutaneous injection
US3167073A (en) 1962-01-16 1965-01-26 Rosenthal Sol Roy Transcutaneous injection device
US3596660A (en) 1969-05-12 1971-08-03 Illinois Tool Works Injection device
US3964482A (en) 1971-05-17 1976-06-22 Alza Corporation Drug delivery device
BE795384A (fr) 1972-02-14 1973-08-13 Ici Ltd Pansements
DE2250293A1 (de) 1972-10-13 1974-04-25 Bayern Freistaat Impfstempel zur cutanen pockenimpfung mittels trockenimpfstoff
OA05448A (fr) 1975-10-16 1981-03-31 Manufrance Manufacture Francai Dispositif vaccinateur multipénétrant.
US4966159A (en) 1981-12-14 1990-10-30 Maganias Nicholas H Allergy test strip
IE53703B1 (en) 1982-12-13 1989-01-18 Elan Corp Plc Drug delivery device
US4732453A (en) * 1984-12-10 1988-03-22 Integrated Images, Inc. Integral photography apparatus and method of forming same
US4798582A (en) 1987-10-27 1989-01-17 Permark Corp. C/O Sci/Med Advances Corp. Needle cartridge
US4936835A (en) 1988-05-26 1990-06-26 Haaga John R Medical needle with bioabsorbable tip
US4938763B1 (en) 1988-10-03 1995-07-04 Atrix Lab Inc Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same
US5262128A (en) 1989-10-23 1993-11-16 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Array-type multiple cell injector
EP0429842B1 (en) 1989-10-27 1996-08-28 Korea Research Institute Of Chemical Technology Device for the transdermal administration of protein or peptide drug
US5527288A (en) 1990-12-13 1996-06-18 Elan Medical Technologies Limited Intradermal drug delivery device and method for intradermal delivery of drugs
TW279133B (zh) 1990-12-13 1996-06-21 Elan Med Tech
US5279544A (en) 1990-12-13 1994-01-18 Sil Medics Ltd. Transdermal or interdermal drug delivery devices
US5383512A (en) 1993-01-27 1995-01-24 Midwest Research Institute Method for fabricating a substrate having spaced apart microcapillaries thereon
US5749376A (en) 1993-10-18 1998-05-12 Wilk; Peter J. Medical treatment and waste disposal method
US5458140A (en) 1993-11-15 1995-10-17 Non-Invasive Monitoring Company (Nimco) Enhancement of transdermal monitoring applications with ultrasound and chemical enhancers
US5445611A (en) 1993-12-08 1995-08-29 Non-Invasive Monitoring Company (Nimco) Enhancement of transdermal delivery with ultrasound and chemical enhancers
US5885211A (en) 1993-11-15 1999-03-23 Spectrix, Inc. Microporation of human skin for monitoring the concentration of an analyte
US5457041A (en) 1994-03-25 1995-10-10 Science Applications International Corporation Needle array and method of introducing biological substances into living cells using the needle array
KR0134152B1 (ko) 1994-05-23 1998-04-14 이형도 의약품 투여용 피부흠집 형성장치
US5591139A (en) 1994-06-06 1997-01-07 The Regents Of The University Of California IC-processed microneedles
US6586006B2 (en) 1994-08-04 2003-07-01 Elan Drug Delivery Limited Solid delivery systems for controlled release of molecules incorporated therein and methods of making same
US6290991B1 (en) 1994-12-02 2001-09-18 Quandrant Holdings Cambridge Limited Solid dose delivery vehicle and methods of making same
AU5740496A (en) 1995-05-22 1996-12-11 General Hospital Corporation, The Micromechanical device and method for enhancing delivery of compounds through the skin
DE19525607A1 (de) 1995-07-14 1997-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Transcorneales Arzneimittelfreigabesystem
US6013050A (en) 1995-10-20 2000-01-11 Powderject Research Limited Particle delivery
US5695484A (en) 1995-12-12 1997-12-09 Cox; Brian J. Anal patch for fecal incontinence
US6355198B1 (en) 1996-03-15 2002-03-12 President And Fellows Of Harvard College Method of forming articles including waveguides via capillary micromolding and microtransfer molding
EP0914178B1 (en) 1996-06-18 2003-03-12 Alza Corporation Device for enhancing transdermal agent delivery or sampling
CA2265906C (en) 1996-09-17 2003-11-11 Deka Products Limited Partnership System for delivery of drugs by transport
US6335149B1 (en) 1997-04-08 2002-01-01 Corning Incorporated High performance acrylate materials for optical interconnects
US5928207A (en) 1997-06-30 1999-07-27 The Regents Of The University Of California Microneedle with isotropically etched tip, and method of fabricating such a device
US20020009464A1 (en) 1997-07-03 2002-01-24 Camilo Colaco Modified glycosides, compositions comprised thereof and methods of use thereof
US6030404A (en) 1997-09-06 2000-02-29 Lawson; Alexis A. Skin penetration apparatus including multiple needle configuration
US6155992A (en) 1997-12-02 2000-12-05 Abbott Laboratories Method and apparatus for obtaining interstitial fluid for diagnostic tests
JP2001525232A (ja) 1997-12-11 2001-12-11 アルザ・コーポレーション 経皮物質の流れを増強するための装置
EP1037687B8 (en) 1997-12-11 2008-10-22 Alza Corporation Device for enhancing transdermal agent flux
AU739616B2 (en) 1997-12-11 2001-10-18 Alza Corporation Device for enhancing transdermal agent flux
US6352722B1 (en) 1997-12-23 2002-03-05 Quadrant Holdings Cambridge Limited Derivatized carbohydrates, compositions comprised thereof and methods of use thereof
US5855211A (en) 1998-02-17 1999-01-05 Apollo Products, Inc. Attachment unit for hair replacement
US6106751A (en) 1998-03-18 2000-08-22 The Regents Of The University Of California Method for fabricating needles via conformal deposition in two-piece molds
US6091975A (en) 1998-04-01 2000-07-18 Alza Corporation Minimally invasive detecting device
US6503231B1 (en) 1998-06-10 2003-01-07 Georgia Tech Research Corporation Microneedle device for transport of molecules across tissue
WO2000003758A1 (en) 1998-07-14 2000-01-27 Spectrx, Inc. Controlled removal of biological membrane by pyrotechnic charge for transmembrane transport
US6532386B2 (en) 1998-08-31 2003-03-11 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Electrotransort device comprising blades
US6406455B1 (en) 1998-12-18 2002-06-18 Biovalve Technologies, Inc. Injection devices
US6485453B1 (en) 1999-04-16 2002-11-26 Novo Nordisk A/S Cassette for storing and insertion of solid medicine
US6743211B1 (en) * 1999-11-23 2004-06-01 Georgia Tech Research Corporation Devices and methods for enhanced microneedle penetration of biological barriers
US6611707B1 (en) 1999-06-04 2003-08-26 Georgia Tech Research Corporation Microneedle drug delivery device
US6312612B1 (en) 1999-06-09 2001-11-06 The Procter & Gamble Company Apparatus and method for manufacturing an intracutaneous microneedle array
US6379324B1 (en) 1999-06-09 2002-04-30 The Procter & Gamble Company Intracutaneous microneedle array apparatus
US6256533B1 (en) 1999-06-09 2001-07-03 The Procter & Gamble Company Apparatus and method for using an intracutaneous microneedle array
US6102896A (en) 1999-09-08 2000-08-15 Cambridge Biostability Limited Disposable injector device
US6331266B1 (en) 1999-09-29 2001-12-18 Becton Dickinson And Company Process of making a molded device
US20020110585A1 (en) 1999-11-30 2002-08-15 Godbey Kristin J. Patch therapeutic agent delivery device having texturized backing
WO2001049346A2 (en) 1999-12-30 2001-07-12 Redeon, Inc. Stacked microneedle systems
US6375776B1 (en) 2000-01-24 2002-04-23 Avery Dennison Corporation Method for forming multi-layer laminates with microstructures
US6607513B1 (en) 2000-06-08 2003-08-19 Becton, Dickinson And Company Device for withdrawing or administering a substance and method of manufacturing a device
AU2001266905A1 (en) 2000-06-15 2001-12-24 3M Innovative Properties Company Microfabrication of organic optical elements
US6603987B2 (en) 2000-07-11 2003-08-05 Bayer Corporation Hollow microneedle patch
US6440096B1 (en) 2000-07-14 2002-08-27 Becton, Dickinson And Co. Microdevice and method of manufacturing a microdevice
US6656147B1 (en) 2000-07-17 2003-12-02 Becton, Dickinson And Company Method and delivery device for the transdermal administration of a substance
GB0017999D0 (en) 2000-07-21 2000-09-13 Smithkline Beecham Biolog Novel device
WO2002064193A2 (en) 2000-12-14 2002-08-22 Georgia Tech Research Corporation Microneedle devices and production thereof
US6531206B2 (en) 2001-02-07 2003-03-11 3M Innovative Properties Company Microstructured surface film assembly for liquid acquisition and transport
US6663820B2 (en) * 2001-03-14 2003-12-16 The Procter & Gamble Company Method of manufacturing microneedle structures using soft lithography and photolithography
CN101129327A (zh) 2001-04-20 2008-02-27 阿尔扎公司 具有包含有益药剂的涂层的微小突出物阵列
US6767341B2 (en) 2001-06-13 2004-07-27 Abbott Laboratories Microneedles for minimally invasive drug delivery
US20030025227A1 (en) 2001-08-02 2003-02-06 Zograph, Llc Reproduction of relief patterns
US6881203B2 (en) 2001-09-05 2005-04-19 3M Innovative Properties Company Microneedle arrays and methods of manufacturing the same
EP1469903A2 (en) 2001-09-28 2004-10-27 BioValve Technologies, Inc. Microneedle with membrane
US7429258B2 (en) 2001-10-26 2008-09-30 Massachusetts Institute Of Technology Microneedle transport device
US20030148291A1 (en) 2002-02-05 2003-08-07 Karla Robotti Method of immobilizing biologically active molecules for assay purposes in a microfluidic format
JP4090018B2 (ja) 2002-02-18 2008-05-28 Ｆｏｒ Ｈｅａｄ株式会社 機能性マイクロパイル及びその製造方法
KR101061975B1 (ko) 2002-06-25 2011-09-05 권성윤 약물 송달 및 다른 용도를 위한 신속 용해형 마이크로 퍼포레이터를 포함하는 어레이
US6945952B2 (en) * 2002-06-25 2005-09-20 Theraject, Inc. Solid solution perforator for drug delivery and other applications
US6899838B2 (en) * 2002-07-12 2005-05-31 Becton, Dickinson And Company Method of forming a mold and molding a micro-device
US8062573B2 (en) * 2002-09-16 2011-11-22 Theraject, Inc. Solid micro-perforators and methods of use
IL152271A (en) 2002-10-13 2006-04-10 Meir Hefetz Structures of micro needles and manufacturing methods
AU2004251699A1 (en) * 2003-06-04 2005-01-06 Georgia Tech Research Corporation Drilling microneedle device
US8353861B2 (en) 2003-09-18 2013-01-15 Texmac, Inc. Applicator for applying functional substances into human skin
JP4457229B2 (ja) * 2003-11-10 2010-04-28 エイジェンシー フォー サイエンス， テクノロジー アンド リサーチ マイクロニードルおよびマイクロニードルの製造
JP2007536107A (ja) * 2004-05-04 2007-12-13 ミヌタ・テクノロジー・カンパニー・リミテッド 非結晶性フッ素樹脂を用いた鋳型及びその製造方法
US20060047281A1 (en) 2004-09-01 2006-03-02 Syneron Medical Ltd. Method and system for invasive skin treatment
CA2589733C (en) * 2004-12-07 2014-02-11 3M Innovative Properties Company Method of molding a microneedle
US20080269666A1 (en) 2005-05-25 2008-10-30 Georgia Tech Research Corporation Microneedles and Methods for Microinfusion
DK1940459T3 (da) 2005-09-06 2014-05-26 Theraject Inc Fast-opløsningsperforator indeholdende aktivstofpartikel og/eller aktivstof-adsorberede partikler
US7699819B2 (en) 2006-02-21 2010-04-20 The Hong Kong University Of Science And Technology Molecular sieve and zeolite microneedles and preparation thereof
WO2007112309A2 (en) 2006-03-24 2007-10-04 3M Innovative Properties Company Process for making microneedles, microneedle arrays, masters, and replication tools
AU2007244831A1 (en) 2006-04-25 2007-11-08 Alza Corporation Microprojection array application with sculptured microprojections for high drug loading
US7918814B2 (en) 2006-05-02 2011-04-05 Georgia Tech Research Corporation Method for drug delivery to ocular tissue using microneedle
US8197435B2 (en) 2006-05-02 2012-06-12 Emory University Methods and devices for drug delivery to ocular tissue using microneedle
US20080063866A1 (en) * 2006-05-26 2008-03-13 Georgia Tech Research Corporation Method for Making Electrically Conductive Three-Dimensional Structures
US8865288B2 (en) * 2006-07-17 2014-10-21 University Of Utah Research Foundation Micro-needle arrays having non-planar tips and methods of manufacture thereof
WO2008011625A2 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Georgia Tech Researh Corporation Microneedle devices and methods of drug delivery or fluid withdrawal
WO2008072229A2 (en) 2006-12-12 2008-06-19 Nanopass Technologies Ltd. Methods for dermal filling using microneedles
CA2676221C (en) 2007-01-22 2016-12-20 Corium International, Inc. Applicators for microneedles
EP2146689B1 (en) 2007-04-16 2020-08-12 Corium, Inc. Solvent-cast microneedle arrays containing active
US8911749B2 (en) 2007-04-16 2014-12-16 Corium International, Inc. Vaccine delivery via microneedle arrays
US20090099427A1 (en) 2007-10-12 2009-04-16 Arkal Medical, Inc. Microneedle array with diverse needle configurations
WO2009097660A1 (en) 2008-02-07 2009-08-13 The University Of Queensland Patch production
EP2100850A1 (en) * 2008-03-11 2009-09-16 Stichting Voor De Technische Wetenschappen Microneedle array and a method for manufacturing microneedles
US20090234322A1 (en) 2008-03-12 2009-09-17 Ultradent Products, Inc. Method of dental tissue injection using an array of micro-needles
JP5584202B2 (ja) 2008-05-21 2014-09-03 セラジェクト， インコーポレイテッド 固溶体穿孔器パッチの製造方法及びその使用
CA2760573A1 (en) 2008-12-22 2010-07-01 The University Of Queensland Patch production
WO2010078323A1 (en) * 2008-12-29 2010-07-08 Sung-Yun Kwon Method of manufacturing solid solution peforator patches and uses thereof
US8606366B2 (en) 2009-02-18 2013-12-10 Syneron Medical Ltd. Skin treatment apparatus for personal use and method for using same
WO2010101620A2 (en) 2009-03-02 2010-09-10 Seventh Sense Biosystems, Inc. Systems and methods for creating and using suction blisters or other pooled regions of fluid within the skin
US20120277629A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Seventh Sense Biosystems, Inc. Systems and methods for collection and/or manipulation of blood spots or other bodily fluids
KR20180001595A (ko) 2009-07-30 2018-01-04 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 노즐 및 그 제조 방법
US8062568B2 (en) 2009-08-27 2011-11-22 Korea University Research And Business Foundation Nano pattern writer
WO2011067761A1 (en) 2009-12-06 2011-06-09 Syneron Medical Ltd. A method and apparatus for personal skin treatment
EP2338557A1 (en) 2009-12-23 2011-06-29 Debiotech S.A. Soluble microneedle
WO2011094573A1 (en) 2010-01-28 2011-08-04 Seventh Sense Biosystems, Inc. Monitoring or feedback systems and methods
JP5860032B2 (ja) 2010-04-28 2016-02-16 キンバリー クラーク ワールドワイド インコーポレイテッド 関節リウマチ薬の送達のためのデバイス
WO2011163347A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Seventh Sense Biosystems, Inc. Sampling devices and methods involving relatively little pain
WO2012009613A1 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Seventh Sense Biosystems, Inc. Low-pressure environment for fluid transfer devices
WO2012064802A1 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Seventh Sense Biosystems, Inc. Systems and interfaces for blood sampling
US20120193840A1 (en) 2011-02-02 2012-08-02 Theraject, Inc. Method of manufacturing solid solution perforator patches
EP2701600B1 (en) 2011-04-29 2016-06-08 Seventh Sense Biosystems, Inc. Delivering and/or receiving fluids
GB201107642D0 (en) 2011-05-09 2011-06-22 Univ Cork Method
CN103957838A (zh) 2011-10-28 2014-07-30 权圣润 一种用于偏头痛治疗的可溶性固溶体穿孔贴剂
US20140371713A1 (en) 2012-02-17 2014-12-18 Cosmed Pharmaceutical Co., Ltd. Short-time soluble microneedle
EP2636424A1 (de) 2012-03-09 2013-09-11 LTS LOHMANN Therapie-Systeme AG Therapeutisches System mit hohlen Mikronadeln
AU2013243546A1 (en) 2012-04-03 2014-10-09 Theraject, Inc. Soluble microneedle arrays for buccal delivery of vaccines
CA2903583C (en) 2013-03-15 2021-12-28 Corium International, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making
WO2015084735A2 (en) 2013-12-06 2015-06-11 3M Innovative Properties Company Liquid photoreactive composition and method of fabricating structures

Also Published As

Publication number Publication date
EP2296557B1 (en) 2018-07-11
KR101383285B1 (ko) 2014-04-08
CN102105108A (zh) 2011-06-22
CA2728400A1 (en) 2009-11-26
EP2296557A1 (en) 2011-03-23
WO2009142741A1 (en) 2009-11-26
CA2728400C (en) 2014-03-25
JP5584202B2 (ja) 2014-09-03
JP2011520550A (ja) 2011-07-21
EP2296557A4 (en) 2013-11-20
US9381680B2 (en) 2016-07-05
US20110121486A1 (en) 2011-05-26
KR20110025921A (ko) 2011-03-14
AU2009249610A1 (en) 2009-11-26
ES2687258T3 (es) 2018-10-24
AU2009249610B2 (en) 2014-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102105108B (zh) 制作固体溶液穿孔器贴剂的方法及其使用
EP1940459B1 (en) Solid solution perforator containing drug particle and/or drug-adsorbed particles
CA2618033C (en) Transdermal drug delivery device comprising extensor-relaxor means
CN105025976B (zh) 微型针、微型针的制造模具和制造方法
WO2010078323A1 (en) Method of manufacturing solid solution peforator patches and uses thereof
US20080214987A1 (en) Microdevice And Method For Transdermal Delivery And Sampling Of Active Substances
JP6369026B2 (ja) マイクロニードル、および、マイクロニードルの製造方法
KR101628342B1 (ko) 약물 투여량 및 투여 깊이 조절이 가능한 미세바늘 구조체 및 제조방법
TW200539907A (en) Delivery of polymer conjugates of therapeutic peptides and proteins via coated microprojections
US20120193840A1 (en) Method of manufacturing solid solution perforator patches
CN101553275A (zh) 用于活性物质透皮递送和取样的高纵横比微器件和方法
KR102001654B1 (ko) 정량 투여가 가능하며 약물 투입 속도 조절이 가능한 미세바늘 구조체
Mahato Microneedles in drug delivery
US10525246B2 (en) Microdevice and method for transdermal delivery and sampling of active substances
KR20120036577A (ko) 고용체 퍼포레이터 패치의 제조 방법
Santraa Microneedles: Current Trends and Applications
Dugad et al. The Microneedle Drug Delivery System and some Recent Obstacles in its Implementation

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20131204