CN102093356A - 一种2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐的制备方法，该方法为一锅法用溴素和冰醋酸反应，并严格控制适当温度，直接得到黄白色固体。本发明的2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐的制备方法，与现有的制备方法相比，其优点主要包括：一锅法用溴素和冰醋酸反应，并严格控制适当温度，直接得到白色固体，彻底解决了现有的方法中间体粘稠无法后处理和过虑等问题。同时，产品得率高，也避免使用对环境污染大的4-氯苯醌做氧化剂。可以大量生产来满足重要抗癌医药研发中间体的使用需求。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐（2-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine hydrochloride）的制备方法。
背景技术
2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐及其衍生物，与组胺H3受体相互作用后，特别适用于治疗治疗神经中枢系统、外周神经系统、心血管系统、肺部系统、肠胃系统和内分泌系统的疾病。该化合物及其衍生物是这类药物的关键中间体。该类化合物的化学结构式如附图1所示。
常用的2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐的合成路线如附图2所示，整个反应，存在以下缺点：反应液非常粘稠，用NaOH中和过程无法碱化，要用三氯氧磷，四氯-1,4-苯醌等对环境极其污染的原材料，从2到3这步合成的产品产率极低，无法放大生产，不能满足现在的一个关键抗癌医药中间体大量需求要求。
发明内容
发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供一种2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐的制备方法，以实现彻底解决现有的方法中间体粘稠无法后处理和过虑等问题。
发明内容：为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：
一种2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐的制备方法，该方法为一锅法用溴素和冰醋酸反应，并严格控制适当温度，直接得到白色固体。具体的合成路线如附图3所示，详细的步骤包括：
（1）将吡咯烷加到N-苄基哌啶酮的甲苯溶液中，升温至回流，反应2.5h后，减压浓缩干溶剂，得褐色液体；
（2）将褐色液体升温到90℃，加入一水合对甲苯磺酸，然后缓慢加入固体的丙烯酰胺，期间控温120~134℃，析出固体，混合物为橙红色。
（3）搅拌降温至100℃，加入1，4-二氧六环，搅拌反应30min，过滤，得滤饼和滤液；
（4）用乙酸乙酯洗滤饼，并烘干，得白色固体产品SSCT-0143-1（6-benzyl-3,4,5,6,7,8-hexahydro-1,6-naphthyridin-2(1H)-one）；
（5）取SSCT-0143-1放入带有机械搅拌和温度计反应容器中，再加入冰乙酸，搅拌使固体全部溶解，控温20~25℃，将溴的冰乙酸溶液滴加入反应容器，得均相溶液；
（6）另取反应容器，加入冰乙酸，加热至回流；将步骤（5）的均相溶液缓慢滴加入该反应容器，滴加过程保持乙酸回流，有白色固体析出，滴加完毕，继续回流反应35min，然后浓缩反应混合物除去溶剂，得残余物I；
（7）用水溶解步骤（6）残余物I，在冰浴条件下用2N的NaOH调节pH到8~9，搅拌30min，抽滤，滤饼用水洗，常压60℃烘干，得到白色固体产品SSCT-0143-2（6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-2(1H)-one）；
（8）取白色固体产品SSCT-0143-2与三氯氧磷，混合后加热到回流，固体逐渐溶解，得深红色的均相溶液，回流2.5h，蒸去部分反应液，得残余物II；
（9）用0℃的饱和碳酸钠水溶液溶解步骤（8）的残余物II，控制pH 9~10，控温不超过30℃，搅拌至粘的固体分散成固体粉末为止，抽滤，用水洗除无机盐和色素，直到水洗液没有颜色为止，得到黄色固体SSCT-0143-3（6-benzyl-2-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine）；
（10）搅拌，室温下，取氯甲酸-1-氯乙酯滴加到黄色固体SSCT-0143-3的1，2-二氯乙烷溶液中，加热回流2h，析出固体，冷却至室温，加入二氯甲烷溶解固体，然后依次用1N盐酸和饱和食盐水各洗一次，再用无水硫酸钠干燥，蒸掉溶剂得到红色油状物；
（11）用甲醇溶解红色油状物，再加入浓盐酸，加热到回流，析出大量固体，保持回流10min，然后蒸去甲醇，用乙醇洗涤残余物1次以上，干燥，得2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐。
有益效果：本发明的2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐的制备方法，与现有的制备方法相比，其优点主要包括：一锅法用溴素和冰醋酸反应，并严格控制反应温度，直接得到白色固体产品，彻底解决了现有的方法中间体粘稠无法后处理和过虑等问题。同时，产品得率高，可以大量生产来满足使用需求。避免使用现有方法中的四氯-1，4-苯醌，更环保。
附图说明
图1是2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐及其衍生物的结构示意图；
图2是现有技术中合成2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐的路线图；
图3是本发明合成2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐的路线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的解释。
实施例1
将吡咯烷（150g）加到N-苄基哌啶酮（200g）的甲苯（460mL）溶液中，反应体系用分水器连接，升温到回流。反应2.5h后，减压浓缩干溶剂（尽量蒸干甲苯和吡咯烷），残余物为褐色液体。将褐色液体升温到90℃，停止加热，加入3.5g一水合对甲苯磺酸，然后加入固体的丙烯酰胺，放热明显，加入大约40g后，温度升到130℃。15min后，150g丙烯酰胺加完，期间温度保持在120~134℃，有许多固体析出，混合物为橙红色。在130℃下搅拌混合物105min后，降温到100℃，然后加入500mL的1，4-二氧六环。反应混合物在搅拌下被降温到20℃，搅拌30min。过滤，滤饼用500mL乙酸乙酯洗，得到白色固体SSCT-0143-1，烘干（常压，50℃）后得到145g。滤液被浓缩干，残余物中被加入乙酸乙酯，过滤。滤饼用少量乙酸乙酯洗后得到另外的27g产品。产率：172g，67%；纯度：99%。
SSCT-0143-1（50g）被加入到一个装有机械搅拌，温度计的250mL的三口瓶中，再加入冰乙酸（125mL），搅拌使固体全部溶解。然后在20~25℃间将31.3g溴在50mL冰乙酸的溶液滴加入三口瓶中。滴加完后得到一个均相的溶液。
另外取一个500mL三口瓶，里面加入50mL冰乙酸，加热到回流。将上面的均相溶液缓慢滴加入500mL三口瓶中，滴加过程保持乙酸回流，有白色固体析出，物料流动性很好。2h滴加完毕，继续回流反应35min，然后浓缩反应混合物除去溶剂，得残余物I。残余物I被溶解在400mL水中，在冰浴条件下用2N的NaOH调节pH到8~9（NaOH要缓慢滴加，大约用掉600mL）。然后在冰浴条件下继续搅拌30min。抽滤，滤饼用200mL水洗，烘干（常压，60℃）后得到白色固体产品SSCT-0143-2 44g，产率88.7%。纯度90%。
100mL三口瓶中加入SSCT-0143-2（14g）和三氯氧磷（40mL），混合物被加热到回流，固体逐渐溶解，变成一个深红色的均相溶液。回流2.5h后，反应液被蒸掉20mL，得残余物II。残余物II加入到300mL被预先冷却到0℃的饱和碳酸钠水溶液中，保持温度不超过30℃，少量的热1，4-二氧六环被用来洗掉粘在瓶壁上的浓缩残余物，然后也加入到碳酸钠水溶液中。加完后混合物被在低于30℃的温度下搅拌30min或更长时间直到粘的固体分散成固体粉末，保持混合物pH在9~10。混合物被抽滤，用水洗掉无机盐和色素，直到水洗液没有颜色为止。滤饼被油泵减压抽干得到黄色固体SSCT-0143-3 8.0g，收率55%，纯度95%。
在搅拌下，氯甲酸-1-氯乙酯（3.3g）于室温下滴加到SSCT-0143-3（5g）的1，2-二氯乙烷（25mL）的溶液中，回流2h，有许多固体析出，不影响搅拌。冷却到室温，加入二氯甲烷使固体全部溶解，然后用1N盐酸和饱和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥，蒸掉溶剂得到红色油状物。将红色油状物溶解在5mL甲醇中，再加入1mL浓盐酸，加热到回流，立即析出大量固体。保持回流10min，然后蒸掉甲醇，残余物中加入乙醇，过滤，滤饼用乙醇洗，得到白色固体干燥后为2.0g。
Claims (4)
1.一种2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
（1）将吡咯烷加到N-苄基哌啶酮的甲苯溶液中，升温至回流，反应2.5h后，减压浓缩干溶剂，得褐色液体；
（2）将褐色液体升温到90℃，加入一水合对甲苯磺酸，然后缓慢加入固体的丙烯酰胺，期间控温120~134℃，析出固体，混合物为橙红色；
（3）搅拌降温至100℃，加入1，4-二氧六环，搅拌反应30min，过滤，得滤饼和滤液；
（4）用乙酸乙酯洗滤饼，并烘干，得白色固体产品SSCT-0143-1；
（5）取SSCT-0143-1放入带有机械搅拌和温度计反应容器中，再加入冰乙酸，搅拌使固体全部溶解，控温20~25℃，将溴的冰乙酸溶液滴加入反应容器，得均相溶液；
（6）另取反应容器，加入冰乙酸，加热至回流；将步骤（5）的均相溶液缓慢滴加入该反应容器，滴加过程保持乙酸回流，有白色固体析出，滴加完毕，继续回流反应35min，然后浓缩反应混合物除去溶剂，得残余物I；
（7）用水溶解步骤（6）的残余物I，在冰浴条件下用2N的NaOH调节pH到8~9，搅拌30min，抽滤，滤饼用水洗，常压60℃烘干，得到白色固体产品SSCT-0143-2；
（8）取白色固体产品SSCT-0143-2与三氯氧磷，混合后加热到回流，固体逐渐溶解，得深红色的均相溶液，回流2.5h，蒸去部分反应液，得残余物II；
（9）用0℃的饱和碳酸钠水溶液溶解步骤（8）的残余物II，控制pH 9~10，控温不超过30℃，搅拌至粘的固体分散成固体粉末为止，抽滤，用水洗除无机盐和色素，直到水洗液没有颜色为止，得黄色固体SSCT-0143-3；
（10）搅拌，室温下，取氯甲酸-1-氯乙酯滴加到黄色固体SSCT-0143-3的1，2-二氯乙烷溶液中，加热回流2h，析出固体，冷却至室温，加入二氯甲烷溶解固体，然后依次用1N盐酸和饱和食盐水各洗一次，再用无水硫酸钠干燥，蒸掉溶剂得到红色油状物；
（11）用甲醇溶解红色油状物，再加入浓盐酸，加热到回流，析出大量固体，保持回流10min，然后蒸去甲醇，用乙醇洗涤残余物1次以上，干燥，得2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐的制备方法，其特征在于：具体的合成路线如附图3所示。
3.根据权利要求1所述的2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤（4）中，还可以同时浓缩步骤（3）制得的滤液，得残余物，用乙酸乙酯洗涤残余物1次以上，并烘干，得白色固体产品SSCT-0143-1，混合两次制得的白色固体产品SSCT-0143-1。
4.根据权利要求1所述的2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤（9）中，还可以同时用少量的热1，4-二氧六环洗涤粘在容器壁上的浓缩残余物，然后也加入到碳酸钠水溶液中。
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