CN102091071A - 稳定的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含有匹伐他汀钙γ-环糊精包合物的药物组合物，对药用载体、崩解剂、粘合剂和润滑剂的酸碱性没有特殊要求，对组合物水溶液或悬浮液的PH值没有特殊要求。该组合物性质稳定，有着较高的溶出度。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有高度稳定性的匹伐他汀钙的药物组合物及其制备方法。
背景技术
匹伐他汀钙(pitavastatin)，化学名为+双{(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(氟代苯基)喹啉-3-苯基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯}钙盐，由日产化学公司和兴和株式会社开发的第一个全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，于1999年11月在日本注册，并于2003年7月17日首次在日本批准上市。国外以其临床试验中显示的强大的降脂效力而被誉为“超级他汀”。根据已有的临床试验结果及与国外同类已上市产品的比较，其降脂效果非常好，是迄今为止最强效的降脂药物。
匹伐他汀钙在PH低时是不稳定的，有报道将其制成PH为8或更高的制剂，能够得到相对稳定的组合物。中国专利96192065.3将其水溶液或悬浮液的PH值控制为大于7，小于8，以解决其组合物稳定性差以及外观随时间变化问题。中国专利200510110676采取干法压片，不加粘合剂，以求得到稳定的组合物。
环糊精(Cyclodextrin，简称CD)是直链淀粉在由芽孢杆菌产生的环糊精葡萄糖基转移酶作用下生成的一系列环状低聚糖的总称，通常含有6～12个D-吡喃葡萄糖单元。其中研究得较多并且具有重要实际意义的是含有6、7、8个葡萄糖单元的分子，分别称为α-、β-和γ-环糊精，其分子呈上宽下窄、两端开口、中空的筒状物，腔内部呈相对疏水性，而所有羟基则在分子外部。
由于环糊精的外缘(Rim)亲水而内腔(Cavity)疏水，因而它能够象酶一样提供一个疏水的结合部位，作为主体(Host)包络各种适当的客体(Guest)，如有机分子、无机离子以及气体分子等。其内腔疏水而外部亲水的特性使其可依据范德华力、疏水相互作用力、主客体分子间的匹配作用等与许多有机和无机分子形成包合物及分子组装体系，成为化学和化工研究者感兴趣的研究对象。这种选择性的包络作用即通常所说的分子识别，其结果是形成主客体包络物(Host-Guest Complex)。
环糊精是迄今所发现的类似于酶的理想宿主分子，并且其本身就有酶模型的特性。因此，在催化、分离、食品以及药物等领域中，环糊精受到了极大的重视和广泛应用。环糊精包合物是指药物分子被包含或嵌入环糊精的筒状结构内形成的超微粒分散物，又称环糊精包合物。
发明内容
发明目的：不需考虑组合物悬浮液的PH值，为患者提供一种稳定、可靠的药物组合物。
本发明要解决的技术问题：提供一种含有匹伐他汀钙的环糊精包合物的药物组合物，该组合物稳定性好，活性组份分布均匀、且溶出度好。
为实现上述目的，申请人进行了一系列的实验，实验证明，由于匹伐他汀钙的分子量较大，与α-、β-环糊精不能进行很好的包合，但与γ-环糊精可以进行非常好的包合，且所形成的包合物性质稳定。
本发明的技术方案是：
一种匹伐他汀钙组合物，其特征是含有匹伐他汀钙的γ-环糊精包合物。
制备包合物的方法有许多种，如饱和水溶液法、研磨法、冷冻干燥法、熔融法等，实验证明本发明更适用的方法是饱和水溶液法和研磨法。
本发明组合物，其中匹伐他汀钙的γ-环糊精包合物优选的采取饱和水溶液法制备，其特征在于直接将匹伐他汀钙加入到γ-环糊精的饱和溶液中，搅拌或超声包合。
本发明组合物，其中匹伐他汀钙的γ-环糊精包合物优选的采取研磨法制备，其特征在于直接将匹伐他汀钙加入到γ-环糊精的水溶液中，充分研磨。
本发明药物组合物，含有匹伐他汀钙γ-环糊精包合物，还含有制剂行业所称的药用载体、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的至少一种，按常规的制备药物制剂的方法制备组合物。本发明对这些药用载体、崩解剂、粘合剂和润滑剂的酸碱性没有特殊要求，对制剂水溶液或悬浮液的PH值没有特殊要求。
本发明组合物的制备方法是：
第一步制备匹伐他汀钙的γ-环糊精包合物。
优选的使用饱和水溶液法或研磨法制备包合物，常温包合。匹伐他汀钙与环糊精的摩尔比为0.7∶1～3，优选的为1∶1～2。
其中饱和水溶液法：首先准确称取一定量的γ-环糊精，制备γ-环糊精的饱和水溶液，将经过计量的匹伐他汀钙加入到γ-环糊精的饱和水溶液中，搅拌或超声形成包合物，滤取包合物微晶，用水洗涤，真空干燥。得匹伐他汀钙的γ-环糊精包合物。
研磨法：将经计量的γ-环糊精与2-5倍重量的水研匀，加入经计量的匹伐他汀钙充分研磨成糊状物，干燥后用水洗涤包合物，再干燥得匹伐他汀钙的γ-环糊精包合物。
紫外最大吸收的确定：
精密称取匹伐他汀钙对照品约20mg，加水超声溶解，配制成每1ml约含8μg的溶液。取50ml上述溶液定量稀释一倍，配制成每1ml约含4μg的溶液，以水为空白，用紫外-可见分光光度计在230-280纳米范围测量吸光度，经检测在244nm处有最大吸收。经测定γ-环糊精在244nm波长处无吸收。
标准曲线的绘制：
照分光光度法(中国药典2000年版附录IVA)，配置每ml分别含有匹伐他汀钙1μg、2μg、4μg、6μg、8μg、10μg系列标准溶液并在244nm波长处分别测定其吸收度，并绘制标准曲线。
包合物匹伐他汀钙含量的测定：
精密称取一定量的匹伐他汀钙γ-环糊精包合物，超声溶解，配制成每1ml约含4μg的溶液。于244nm处测量吸光度，与标准曲线比较计算包合物中匹伐他汀钙的含量。
第二步准确称取含有处方量匹伐他汀钙的匹伐他汀钙γ-环糊精包合物，与处方中的其他辅料混合，然后按制剂行业常规方法压片或制作胶囊。
本发明的有益效果是：本发明通过利用γ-环糊精与匹伐他汀钙形成的稳定包合物，制备了匹伐他汀钙组合物，该组合物对其他辅料的酸碱性没有特殊要求，且质量稳定。通过γ-环糊精的包合作用，改善了匹伐他汀钙的溶解度，可提高匹伐他汀钙在人体内的生物利用度。与现有技术相比，本发明组合物不含有机溶剂，制备工艺简单，所制备组合物安全性高。本发明制备方法可直接用于制剂生产。
实施例1、
匹伐他汀钙-γ-环糊精包合物的制备
称取γ-环糊精1297g，加水4000ml，加热至50℃左右并搅拌溶解，冷却至室温，制得γ-环糊精的饱和溶液。向其中加入匹伐他汀钙881g，超声36小时，过滤，用水洗涤沉淀物，真空干燥。得匹伐他汀钙的γ-环糊精包合物。测量包合物中匹伐他汀钙的含量。
组合物制备：称取相当于匹伐他汀钙1g的匹伐他汀钙-γ-环糊精包合物，乳糖100kg，低度取代的羟丙基纤维素12.0kg，羟丙基甲基纤维素2.0kg，硬脂酸镁1.2kg，按制药行业常规方法制粒或压片，制成1000片。
配制该组合物的5％悬浮液，测量PH为6.5。
对比实施例1
称取匹伐他汀钙1g，乳糖100kg，低度取代的羟丙基纤维素12.0kg，羟丙基甲基纤维素2.0kg，硬脂酸镁1.2kg，按制药行业常规方法制粒或压片，制成1000片。
配制该组合物的5％悬浮液，测量PH为6.7。
将实施例1与对比实施例1样品于60℃恒温箱中存放3周，观察片子的外观变化，测定匹伐他汀钙残留量，数据记录于表1。
表1
| 5％悬浮液PH值 | 外观变化 | 匹伐他汀钙残留量％ | |
| 实施例1 | 6.5 | 无变化 | 98 |
| 对比实施例1 | 6.7 | 无变化 | 88 |
实施例2
匹伐他汀钙-γ-环糊精包合物的制备
称取γ-环糊精908g，加水2500ml，研匀，加入匹伐他汀钙881g，充分研磨24小时，成糊状物，干燥，用水洗涤包合物，再干燥得匹伐他汀钙的γ-环糊精包合物。测量包合物中匹伐他汀钙的含量。
组合物制备：称取相当于匹伐他汀钙1g的匹伐他汀钙γ-环糊精包合物，乳糖98kg，低度取代的羟丙基纤维素12.0kg，5g抗坏血酸，羟丙基甲基纤维素2.0kg，硬脂酸镁1.2kg，按制药行业常规方法制粒或压片，制成1000片。
配制该组合物的5％悬浮液，测量PH为6.2。
对比实施例2
称取匹伐他汀钙1g，乳糖98kg，低度取代的羟丙基纤维素12.0kg，5g抗坏血酸，羟丙基甲基纤维素2.0kg，硬脂酸镁1.2kg，按制药行业常规方法制粒或压片，制成1000片。
配制该组合物的5％悬浮液，测量PH为6.4。
将实施例2与对比实施例2样品于60℃恒温箱中存放3周，观察片子的外观变化，测定匹伐他汀钙残留量，数据记录于表2。
表2
| 5％悬浮液PH值 | 外观变化 | 匹伐他汀钙残留量％ | |
| 实施例2 | 6.2 | 无变化 | 98.3 |
| 对比实施例2 | 6.4 | 无变化 | 73.5 |
实施例3
匹伐他汀钙-γ-环糊精包合物的制备
称取γ-环糊精3891g，加水6000ml，加热至50℃并搅拌溶解，冷却至室温，制得γ-环糊精的饱和溶液。向其中加入匹伐他汀钙881g，超声24小时，过滤，用水洗涤沉淀物，真空干燥。得匹伐他汀钙的γ-环糊精包合物。测量包合物中匹伐他汀钙的含量。
组合物制备：称取相当于匹伐他汀钙1g的匹伐他汀钙-γ-环糊精包合物，乳糖101kg，低度取代的羟丙基纤维素12.0kg，羟丙基甲基纤维素2.0kg，硅酸铝镁2kg，硬脂酸镁1.2kg，按制药行业常规方法制粒或压片，制成1000片。
配制该组合物的5％悬浮液，测量PH为7.5。
对比实施例3
称取匹伐他汀钙1g，乳糖101kg，低度取代的羟丙基纤维素12.0kg，羟丙基甲基纤维素2.0kg，硅酸铝镁2kg，硬脂酸镁1.2kg，按制药行业常规方法制粒或压片，制成1000片。
配制该组合物的5％悬浮液，测量PH为7.8。
将实施例3与对比实施例3样品于60℃恒温箱中存放3周，观察片子的外观变化，测定匹伐他汀钙残留量，数据记录于表3。
表3
| 5％悬浮液PH值 | 外观变化 | 匹伐他汀钙残留量％ | |
| 实施例3 | 7.5 | 无变化 | 99.3 |
| 对比实施例3 | 7.8 | 淡黄色 | 98.6 |
实施例4
匹伐他汀钙-γ-环糊精包合物的制备
称取γ-环糊精2594g，加水3000ml，研匀，加入匹伐他汀钙881g，充分研磨24小时，成糊状物，干燥，用水洗涤包合物，再干燥得匹伐他汀钙的γ-环糊精包合物。测量包合物中匹伐他汀钙的含量。
组合物制备：称取相当于匹伐他汀钙1g的匹伐他汀钙-γ-环糊精包合物，乳糖94kg，低度取代的羟丙基纤维素12.0kg，碳酸氢钠9.6kg，硬脂酸镁1.2kg，按制药行业常规方法制粒或压片，制成1000片。
配制该组合物的5％悬浮液，测量PH为9.2。
对比实施例4
称取匹伐他汀钙1g，乳糖94kg，低度取代的羟丙基纤维素12.0kg，碳酸氢钠9.6kg，硬脂酸镁1.2kg，按制药行业常规方法制粒或压片，制成1000片。
配制该组合物的5％悬浮液，测量PH为9.5。
将实施例4与对比实施例4样品于60℃恒温箱中存放3周，观察片子的外观变化，数据记录于表4。
表4
| 5％悬浮液PH值 | 外观变化 | |
| 实施例4 | 9.2 | 无变化 |
| 对比实施例4 | 9.5 | 淡黄绿色 |
以上实验结果表明：使用匹伐他汀钙-γ-环糊精包合物所制备的片剂，外观稳定，有效成分的含量随存放时间、存放条件的变化不大，与对比实施例3悬浮液PH值为7.8的片剂稳定性还要好。
组合物溶出度试验比较
取实施例1、对比实施例1、实施例2、对比实施例2的样品6片，照《中国药典》2000年版溶出度试验第三法进行，采用浆法，以250ml的水为溶出介质，转速为每分钟50转，在37±0.5℃的温度条件，分别于10分、30分、60分钟时取溶液5ml(同时补加溶剂5ml)，滤过，作为供试品溶液；另取匹伐他汀钙对照品适量，制成4μg/ml的对照品溶液，取上述两种溶液，照分光光度法(中国药典2000年版附录IVA)，在244nm波长处分别测定其吸收度，测定各片在不同时间点的溶出百分含量(见表)，取平均值进行比较。试验结果见表5。
表5溶出度测定结果
结果表明：使用匹伐他汀钙-γ-环糊精包合物所制备的片剂，与不使用γ-环糊精包合匹伐他汀钙所制备的片剂溶出度有很明显的改善。
Claims (7)
1.一种匹伐他汀钙组合物，其特征是含有匹伐他汀钙的γ-环糊精包合物。
2.权利要求1所述组合物，其特征在于还含有药用载体，崩解剂、粘合剂和润滑剂中的至少一种。
3.权利要求1所述组合物的制备方法，其特征在于：
第一步制备匹伐他汀钙的γ-环糊精包合物；
第二步准确称取含有处方量匹伐他汀钙的匹伐他汀钙γ-环糊精包合物，与处方中的其他辅料混合，然后按制剂行业常规方法压片或制作胶囊。
4.权利要求3所述组合物的制备方法，其中第一步匹伐他汀钙的γ-环糊精包合物采取饱和水溶液法制备，其特征在于直接将匹伐他汀钙加入到γ-环糊精的饱和溶液中，超声包合。
5.权利要求3所述组合物的制备方法，其中第一步匹伐他汀钙的γ-环糊精包合物采取研磨法制备，其特征在于直接将匹伐他汀钙加入到γ-环糊精的水溶液中，充分研磨。
6.权利要求3、4、或5所述的制备方法，其特征在于第一少匹伐他汀钙的γ-环糊精包合物的制备方法中匹伐他汀钙与γ-环糊精的适宜比例为匹伐他汀钙与环糊精的摩尔比为0.7∶1～3。
7.权利要求3、4、或5所述的制备方法，其特征在于第一步匹伐他汀钙的γ-环糊精包合物的制备方法中匹伐他汀钙与γ-环糊精的适宜比例为匹伐他汀钙与环糊精的摩尔比为1∶1～2。
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