CN102079697A - 一种芳基丙酸衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种芳基丙酸衍生物的制备方法，该方法包括：使由式II表示的化合物按照下列路线反应，从而制备由式I表示的芳基丙酸衍生物：
其中，R1、R2、R3、R4、R5各自独立地表示氢、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基、卤素、三卤代甲基、和硝基；R7和R8各自独立地表示酯基和氰基；R6表示羧基或氰基；X表示氟、氯、溴、或碘；以及当R7和R8均表示酯基或氰基时，R6表示羧基，当R7表示酯基并且R8表示氰基时，R6表示氰基。本发明所述方法的原料易得并且价格便宜，不需要进行氧化和还原反应，路线简单，反应条件温和，生产设备要求低，三废排放量小，易于工业化生产，因此可以在医药以及日用化工品等的合成中得到广泛的应用。
Description
技术领域
本发明涉及化工领域，具体而言，本发明涉及一种芳基丙酸衍生物的制备方法。
背景技术
芳基丙酸衍生物(1)是一类重要的化合物，其对于芳基丙基合成子的构建具有非常重要的作用。例如间三氟甲基苯丙酸衍生物(2)、(3)、(4)和(5)就是合成FDA批准的既能治疗慢性肾病透析病人的继发性甲状旁腺功能亢进、也能治疗副甲状腺癌病人血钙过多的新药Sensipar(cinacalcet，西那卡塞，6)的关键中间体(SyntheticCommunications，2008，38(10)，1512-1517；EP1990333；WO2008/058235)。西那卡塞是由Amgen生产的，被称为拟钙剂(calcimimetics)的新一类化合物中第一个药物，能激活甲状旁腺中的钙受体，从而降低甲状旁腺(PTH)的分泌(US6011068)。
在式(1)中，R1、R2、R3、R4、R5各自独立地表示氢、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基、卤素、三卤代甲基、和硝基；R6表示羧基、氰基、酰胺基、或酯基。
目前，制备芳基丙酸衍生物的方法如下所示：
方法一：芳胺、亚硝酸钠和氢溴酸在氧化铜催化下与丙烯酸衍生物(酯、酰胺、腈、酸)反应、然后通过锌/醋酸还原而生成芳基丙酸衍生物(WO2008/035381)，该方法路线冗长，原料来源困难，生产设备要求高，成本高昂。
方法二：芳基甲醛和丙二酸或醋酐生成肉桂酸，经钯炭/氢气还原得到芳基丙酸。将芳基丙酸酯化、氨解和脱水等衍生化得到芳基丙酸衍生物(WO2008/058236；CN101293820；SyntheticCommunications，2008，38(10)，1512-1517；European Journal ofMedicinal Chemistry，1988，23(1)，53-62；Tetrahedron Letters，2004，45，(45)，8355-8358)。该方法路线冗长，原料来源困难，生产设备要求高，成本高昂。
方法三：芳基溴或芳基碘和丙烯醛缩醛、或丙烯醇、或丙烯酸衍生物(酯、腈)在钯炭、或醋酸钯、或锰/溴化锂/溴化钴催化下生成芳基丙酸衍生物(WO2006/125026；Synlett，2003，(8)，1133-1136；J.Org.Chem.，2006，71(16)，6130-6134)，再经水解、氨解和脱水等衍生化得到芳基丙酸衍生物。由于需要使用贵金属钯和有毒金属钴和锰以及产生异构体，因此该方法的应用受到限制。
方法四：芳基乙烯、甲醇和一氧化碳在钯/氯化钯和氯化亚铜的催化下、在高温高压下生成芳基丙酸酯(IN2001DE00324；Journal ofMolecular Catalysis A：Chemical，2006，244(1-2)，105-109；OrganicLetters，2000，2(2)，203-206)。由于需要使用贵金属钯和产生异构体以及苛刻的反应条件，因此该方法的应用受到限制。
纵观已经公开的制备芳基丙酸衍生物的方法，原料来源困难且价格昂贵，需要多次进行氧化和还原反应或使用贵金属钯或有毒金属镍、锰、钴，路线冗长，反应条件苛刻，可操作性差，生产设备要求高，安全环保压力大，产品纯化困难，收率低，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种芳基丙酸衍生物的制备方法。
为了实现本发明的目的，本发明提供一种由式I表示的芳基丙酸衍生物的制备方法，该方法包括：使由式II表示的化合物按照下列路线反应，从而制备由式I表示的芳基丙酸衍生物：
其中，R1、R2、R3、R4、R5各自独立地表示氢、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基、卤素、三卤代甲基、和硝基；
R7和R8各自独立地表示酯基和氰基；
R6表示羧基或氰基；
X表示氟、氯、溴、或碘；以及
当R7和R8均表示酯基或氰基时，R6表示羧基，当R7表示酯基并且R8表示氰基时，R6表示氰基。
其中，卤素表示氟、氯、溴、或碘；卤代表示氟代、氯代、溴代、或碘代。
优选地，R1、R2、R3、R4、R5各自独立地表示氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、三氟甲基、和硝基；以及
R7和R8各自独立地表示甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、甲酸正丙酯基、甲酸异丙酯基、甲酸正丁酯基、甲酸叔丁酯基、甲酸仲丁酯基、和氰基。
更优选地，R1、R2、R3、R5均为氢，R4为三氟甲基，R6表示-COOH或-CN。
在由式II表示的化合物形成由式III表示的化合物的过程中，使摩尔比为(1～10)∶1∶(1～5)的碱、由式II表示的化合物和
在溶剂A中、在-20℃至回流温度下反应1至72小时，从而形成由式III表示的化合物。在本文中，术语“回流温度”是指在常压下反应体系中产生回流时的温度。
优选地，碱、由式II表示的化合物和
的摩尔比为(1～3)∶1∶(1～3)。
在上述步骤中，所述反应温度优选为20℃至回流温度。
在本文中，反应时间是从反应原料加完后到反应结束之间的时间。在上述步骤中，反应时间优选为1至48小时。
在该步骤中，所述溶剂A优选为水、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、仲丁醇、叔丁醇、3-戊醇、2-戊醇、叔戊醇、2-甲基-1-丁醇、3-甲基-3-戊醇、乙二醇、甘油、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、乙醚、石油醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、正己烷、正庚烷、二甲基亚砜、氯仿、二氯甲烷、氯苯、二氯苯、苯、甲苯、二甲苯、或均三甲苯。
在该步骤中，所述碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠、叔戊醇钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、碳酸锂、磷酸钾、钠氢、三乙胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
本领域技术人员可以理解的是，上述反应可以在搅拌下进行以促使反应更平稳的进行。对于搅拌速度并不限定，只要其可以使反应顺利进行即可。在上述步骤，优选地，反应是在氮气保护下进行的。
在上述步骤结束后，可任选地，可以对由式III表示的化合物进行分离提纯。一种示例性的分离提纯的方法包括如下步骤：在反应结束后蒸去溶剂A，加入剩余物体积比1～5倍体积的水和剩余物体积比1～5倍体积的乙酸乙酯(或二氯甲烷)，萃取并分出有机层，水层用1～5倍体积的乙酸乙酯(或二氯甲烷)萃取两次。合并所有有机层，并用1～3倍有机层体积的氯化钠饱和水溶液洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，得到纯化后的由式III表示的化合物。该示例性分离提纯方法并不是限制性的，其他分离提纯的方法也可以用于本发明。
之后，使由式III表示的化合物形成由式I表示的化合物。在该过程中，使摩尔比为(1～30)∶1的碱或酸中的一者和由式III表示的化合物在溶剂B中、在-80℃至回流温度下反应1至72小时，从而形成由式I表示的化合物。
优选地，(碱或酸)与由式III表示的化合物的摩尔比为(1～5)∶1。
优选地，反应温度为20℃至回流温度，反应时间为1至48小时。
在该步骤中，所述溶剂B优选为水、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、仲丁醇、叔丁醇、3-戊醇、2-戊醇、叔戊醇、2-甲基-1-丁醇、3-甲基-3-戊醇、乙二醇、甘油、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、乙醚、石油醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、正戊烷、正己烷、正庚烷、二甲基亚砜、氯仿、二氯甲烷、氯苯、二氯苯、苯、甲苯、二甲苯、或均三甲苯。
在该步骤中，所述碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠、叔戊醇钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、碳酸锂、磷酸钾、钠氢、三乙胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
在该步骤中，所述酸优选为盐酸、硫酸、磷酸、高氯酸、三氟醋酸、三氯乙酸、三氟甲磺酸、甲酸、醋酸、丙酸、丁酸、戊酸、草酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、对甲苯磺酸、三氯化铝、二氧化硅、三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷、四氟硼酸锂、四氯化钛、四氯化硒、或三氟化硼乙醚。
在由式II表示的化合物形成由式III表示的化合物的过程中使用的溶剂A和在由式III表示的化合物形成由式I表示的化合物的过程中使用的溶剂B可以相同或不同。另外，在由式II表示的化合物形成由式III表示的化合物的过程中使用的碱和在由式III表示的化合物形成由式I表示的化合物的过程中使用的碱可以相同或不同。
可选择地，在上述步骤结束后，可以对制得的由式I表示的化合物进行分离提纯。一种示例性的分离提纯的方法包括如下步骤：在反应结束后蒸去溶剂B，加入剩余物体积比1～10倍体积水和剩余物体积比1～5倍体积的乙酸乙酯(或二氯甲烷)，萃取并分出有机层，水层用1～5倍体积的乙酸乙酯(或二氯甲烷)萃取两次。合并所有有机层，并用1～3倍有机层体积的氯化钠饱和水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，得到由式I表示的化合物。该示例性分离提纯方法并不是限制性的，其他分离提纯的方法也可以用于本发明。
在本文中，芳基丙酸、芳基丙酸酯、芳基丙腈、和芳基丙酰胺都称为芳基丙酸衍生物。通过上述方法制得的由式I表示的化合物为芳基丙酸或芳基丙腈。具体而言，在R7＝R8＝酯基或氰基时，通过上述方法制得芳基丙酸；在R7＝酯基并且R8＝氰基时，通过上述方法制得芳基丙腈。
由芳基丙酸可以制备相应的芳基丙酸酯或芳基丙酰胺。即，本发明还提供一种由式IV表示的芳基丙酸衍生物的制备方法，该方法包括：
1)根据上面所述的方法制备由式I表示的化合物；以及
2)使由式I表示的化合物形成由式IV表示的芳基丙酸衍生物：
其中R1、R2、R3、R4、和R5如上所述，以及
R9表示酰胺基或酯基。
优选地，可通过下述方式来制备芳基丙酸酯或芳基丙酰胺：将通过上述方法制得的芳基丙酸和氯化亚砜以摩尔比1∶(1～10)的比例混合，在-80℃至回流温度下反应1～72小时，从而形成芳基丙酰氯；反应结束后，蒸去氯化亚砜，然后将与芳基丙酸的摩尔比为(1～10)∶1的醇或氨水滴入所述芳基丙酰氯中，在-80℃至回流温度下反应1～72小时，从而形成芳基丙酸酯或芳基丙酰胺。其中，更优选地，所述醇为具有1至4个碳原子的醇。
可任选地，在上述步骤结束后，可以对制得的芳基丙酸酯或芳基丙酰胺进行分离提纯。一种示例性的分离提纯的方法包括如下步骤：在反应结束后加入剩余物体积比1～10倍体积水和剩余物体积比1～5倍体积的乙酸乙酯(或二氯甲烷)，萃取并分出有机层，水层用1～5倍体积的乙酸乙酯(或二氯甲烷)萃取两次。合并所有有机层，并用1～3倍有机层体积的氯化钠饱和水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，得到芳基丙酸酯或芳基丙酰胺。该示例性分离提纯方法并不是限制性的，其他分离提纯的方法也可以用于本发明。
另外，本领域技术人员可以理解的是，上述各种芳基丙酸衍生物之间可以互相转化。例如将芳基丙腈酸性水解或碱性水解可以制得相应的芳基丙酸。其中对于水解方法并不限定，只要该方法可以顺利地使芳基丙腈水解为芳基丙酸即可。在上述步骤中，如果由式I表示的化合物如果是芳基丙腈，则可以先水解成芳基丙酸，然后制备芳基丙酸酯或芳基丙酰胺。
另外，可以从芳基丙酸酯制得芳基丙酰胺。例如，将芳基丙酸酯氨解可以制得芳基丙酰胺。其中对于氨解方法并不限定，只要该方法可以顺利地使芳基丙酸酯氨解为芳基丙酰胺即可。
另外，可以从芳基丙酰胺制得芳基丙腈。例如，将芳基丙酰胺脱水(例如使用三氯氧磷)可以制得芳基丙腈。其中对于脱水方法并不限定，只要该方法可以顺利地使芳基丙酰胺脱水为芳基丙腈即可。
本发明所述方法的原料易得并且价格便宜，不需要进行氧化和还原反应，路线简单，反应条件温和，生产设备要求低，三废排放量小，易于工业化生产，因此可以在医药以及日用化工品等的合成中得到广泛的应用。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
在下文中，除非另有说明，否则所有试剂和原料购自Sigma公司。
实施例1：3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸的制备
2-(3-(三氟甲基)苄基)丙二酸二乙酯的制备
在氮气保护下，将间三氟甲基苄氯(19.5克，0.1摩尔)、丙二酸二乙酯(16克，0.1摩尔)、100毫升乙腈和碳酸钾(27.6克，0.2摩尔)加入反应瓶中，回流搅拌反应48小时。反应结束后，冷至室温，蒸去乙腈，加入100毫升水和100毫升乙酸乙酯，萃取分出有机层，水层用100毫升乙酸乙酯萃取两次。合并所有有机层，并用50毫升的氯化钠饱和水溶液洗涤。然后有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，将所得油状物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯20∶1，体积比)，得2-(3-(三氟甲基)苄基)丙二酸二乙酯30.5g，收率96％。
3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸的制备
将上述制得的2-(3-(三氟甲基)苄基)丙二酸二乙酯(31.8克，0.1摩尔)、氢氧化钠(40克，1.0摩尔)和500毫升乙醇加入反应瓶中，回流搅拌反应12小时。反应结束后，回收乙醇，加入100毫升水。所得混合物用浓盐酸酸化至pH为1，用100毫升乙酸乙酯萃取，分出有机层，水层用100毫升乙酸乙酯萃取两次。合并所有有机层，并用100毫升氯化钠饱和水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，得3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸19.6克，收率为90％。
实施例2：3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸的制备
2-(3-(三氟甲基)苄基)丙二腈的制备
在氮气保护下，将间三氟甲基苄氯(19.5克，0.1摩尔)、丙二腈(6.6克，0.1摩尔)、100毫升甲苯和碳酸钾(27.6克，0.2摩尔)加入反应瓶中，回流搅拌反应1小时。反应结束后，冷至室温，蒸去甲苯，加入100毫升水和100毫升乙酸乙酯，分出有机层，水层用100毫升乙酸乙酯萃取两次。合并所有有机层，并用50毫升的氯化钠饱和水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，将所得油状物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯20∶1，体积比)，得2-(3-(三氟甲基)苄基)丙二腈22.2g，收率99％。
3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸的制备
将上述制得的2-(3-(三氟甲基)苄基)丙二腈(22.4克，0.1摩尔)、浓盐酸(37％，200克，2.0摩尔)加入反应瓶中，回流搅拌反应4小时。反应结束后，用100毫升乙酸乙酯萃取，分出有机层，水层用100毫升乙酸乙酯萃取两次。合并所有有机层，并用100毫升氯化钠饱和水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，得3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸21.6克，收率为99％。
实施例3：3-(3-(三氟甲基)苯基)丙腈的制备
2-氰基-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯的制备
在氮气保护下，将间三氟甲基苄氯(19.5克，0.1摩尔)、氰基乙酸乙酯(11.3克，0.1摩尔)、100毫升甲苯和碳酸钠(21.2克，0.2摩尔)加入反应瓶中，回流搅拌反应12小时。反应结束后，冷至室温，蒸去甲苯，加入100毫升水和100毫升乙酸乙酯，分出有机层，水层用100毫升乙酸乙酯萃取两次。合并所有有机层，并用50毫升的氯化钠饱和水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，将所得油状物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯20∶1，体积比)，得2-氰基-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯26.3g，收率97％。
3-(3-(三氟甲基)苯基)丙腈的制备
将上述制得的2-氰基-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯(31.8克，0.1摩尔)、氢氧化钾(11.2克，0.2摩尔)和100毫升乙二醇加入反应瓶中，回流搅拌反应3小时。反应结束后，回收乙二醇，加入100毫升水。用100毫升乙酸乙酯萃取，分出有机层，水层用100毫升乙酸乙酯萃取两次。合并所有有机层，并用100毫升氯化钠饱和水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，将所得油状物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯20∶1，体积比)，得3-(3-(三氟甲基)苯基)丙腈17.3克，收率为87％。
实施例4：3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯的制备
将实施例1中制得的3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸(21.8克，0.1摩尔)和氯化亚砜(35.7克，0.3摩尔)搅拌混合，回流搅拌反应2小时。反应结束后，蒸去氯化亚砜，在0℃下滴入乙醇(9.2克，0.2摩尔)，室温搅拌反应1小时。反应结束后，加入100毫升水和60毫升乙酸乙酯，分出有机层，水层用60毫升的乙酸乙酯萃取两次。合并所有有机层，并用50毫升氯化钠饱和水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，将所得油状物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯20∶1，体积比)，得3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯24.3克，收率为99％。
实施例5：3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺的制备
将实施例2中制得的3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸(21.8克，0.1摩尔)和氯化亚砜(119克，1.0摩尔)搅拌混合，回流搅拌反应1小时。反应结束后，蒸去氯化亚砜，在0℃下滴入氨水(25％，68克，1摩尔)，室温搅拌反应1小时。反应结束后，加入100毫升水和100毫升二氯甲烷，分出有机层，水层用100毫升的二氯甲烷萃取两次。合并所有有机层，并用50毫升氯化钠饱和水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，将所得油状物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯10∶1，体积比)，得3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺21.5克，收率为99％。
实施例6：3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸的制备
2-(3-(三氟甲基)苄基)丙二酸二乙酯的制备
在氮气保护下，将间三氟甲基苄氯(19.5克，0.1摩尔)、丙二酸二乙酯(80克，0.5摩尔)、200毫升乙腈和碳酸钾(138克，1.0摩尔)加入反应瓶中。在-20℃下搅拌反应72小时。反应结束后，蒸去乙腈，加入100毫升水和100毫升乙酸乙酯，分出有机层，水层用100毫升乙酸乙酯萃取两次。合并所有有机层，并用50毫升的氯化钠饱和水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，将所得油状物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯20∶1，体积比)，得2-(3-(三氟甲基)苄基)丙二酸二乙酯30.8g，收率97％。
3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸的制备
将上述制得的2-(3-(三氟甲基)苄基)丙二酸二乙酯(31.8克，0.1摩尔)、氢氧化钠(120克，3.0摩尔)和1000毫升乙醇加入反应瓶中。在20℃下搅拌反应12小时。反应结束后，回收乙醇，加入100毫升水。所得混合物用浓盐酸酸化至pH为1，用100毫升乙酸乙酯萃取，分出有机层，水层用100毫升乙酸乙酯萃取两次。合并所有有机层，并用100毫升氯化钠饱和水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，得3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸20.3克，收率为93％。
实施例7：3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸的制备
2-(3-(三氟甲基)苄基)丙二腈的制备
在氮气保护下，将间三氟甲基苄氯(19.5克，0.1摩尔)、丙二腈(16.5克，0.25摩尔)、100毫升甲苯和碳酸钾(69克，0.5摩尔)加入反应瓶中。在0℃下搅拌反应48小时。反应结束后，蒸去甲苯，加入100毫升水和100毫升乙酸乙酯，分出有机层，水层用100毫升乙酸乙酯萃取两次。合并所有有机层，并用50毫升的氯化钠饱和水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，将所得油状物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯20∶1，体积比)，得2-(3-(三氟甲基)苄基)丙二腈21.5g，收率96％。
3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸的制备
将上述制得的2-(3-(三氟甲基)苄基)丙二腈(22.4克，0.1摩尔)、浓盐酸(37％，300克，3.0摩尔)加入反应瓶中。在-80℃下反应72小时。反应结束后，用100毫升乙酸乙酯萃取，分出有机层，水层用100毫升乙酸乙酯萃取两次。合并所有有机层，并用100毫升氯化钠饱和水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，得3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸21.6克，收率为99％。
实施例8：3-(3-(三氟甲基)苯基)丙腈的制备
2-氰基-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯的制备
在氮气保护下，将间三氟甲基苄氯(19.5克，0.1摩尔)、氰基乙酸乙酯(22.6克，0.2摩尔)、200毫升甲苯和碳酸钠(106克，1.0摩尔)加入反应瓶中。在-20℃下搅拌反应48小时。反应结束后，冷至室温，蒸去甲苯，加入100毫升水和100毫升乙酸乙酯，分出有机层，水层用100毫升乙酸乙酯萃取两次。合并所有有机层，并用50毫升的氯化钠饱和水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，将所得油状物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯20∶1，体积比)，得2-氰基-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯26.3g，收率97％。
3-(3-(三氟甲基)苯基)丙腈的制备
将上述制得的2-氰基-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯(31.8克，0.1摩尔)、氢氧化钾(89.6克，1.6摩尔)和200毫升乙二醇加入反应瓶中。在40℃下搅拌反应3小时。反应结束后，回收乙二醇，加入100毫升水。用100毫升乙酸乙酯萃取，分出有机层，水层用100毫升乙酸乙酯萃取两次。合并所有有机层，并用100毫升氯化钠饱和水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，将所得油状物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯20∶1，体积比)，得3-(3-(三氟甲基)苯基)丙腈18.3克，收率为92％。
Claims (10)
1.一种由式I表示的芳基丙酸衍生物的制备方法，该方法包括：使由式II表示的化合物按照下列路线反应，从而制备由式I表示的芳基丙酸衍生物：
其中，R1、R2、R3、R4、R5各自独立地表示氢、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基、卤素、三卤代甲基、和硝基；
R7和R8各自独立地表示酯基和氰基；
R6表示羧基或氰基；
X表示氟、氯、溴、或碘；以及
当R7和R8均表示酯基或氰基时，R6表示羧基，当R7表示酯基并且R8表示氰基时，R6表示氰基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，
R1、R2、R3、R4、R5各自独立地表示氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、三氟甲基、和硝基；以及
R7和R8各自独立地表示甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、甲酸正丙酯基、甲酸异丙酯基、甲酸正丁酯基、甲酸叔丁酯基、甲酸仲丁酯基、和氰基。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在由式II表示的化合物形成由式III表示的化合物的过程中，使摩尔比为(1～10)∶1∶(1～5)的碱、由式II表示的化合物和
在溶剂A中、在-20℃至回流温度下反应1至72小时，从而形成由式III表示的化合物。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述溶剂A为水、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、仲丁醇、叔丁醇、3-戊醇、2-戊醇、叔戊醇、2-甲基-1-丁醇、3-甲基-3-戊醇、乙二醇、甘油、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、乙醚、石油醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、正己烷、正庚烷、二甲基亚砜、氯仿、二氯甲烷、氯苯、二氯苯、苯、甲苯、二甲苯、或均三甲苯。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠、叔戊醇钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、碳酸锂、磷酸钾、钠氢、三乙胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在由式III表示的化合物形成由式I表示的化合物的过程中，使摩尔比为(1～30)∶1的碱或酸中的一者和由式III表示的化合物在溶剂B中、在-80℃至回流温度下反应1至72小时，从而形成由式I表示的化合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述溶剂B为水、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、仲丁醇、叔丁醇、3-戊醇、2-戊醇、叔戊醇、2-甲基-1-丁醇、3-甲基-3-戊醇、乙二醇、甘油、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、乙醚、石油醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、正戊烷、正己烷、正庚烷、二甲基亚砜、氯仿、二氯甲烷、氯苯、二氯苯、苯、甲苯、二甲苯、或均三甲苯。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠、叔戊醇钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、碳酸锂、磷酸钾、钠氢、三乙胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、高氯酸、三氟乙酸、三氯乙酸、三氟甲磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、草酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、对甲苯磺酸、三氯化铝、二氧化硅、三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷、四氟硼酸锂、四氯化钛、四氯化硒、或三氟化硼乙醚。
10.一种由式IV表示的芳基丙酸衍生物的制备方法，该方法包括：
1)根据权利要求1至9中任意一项所述的方法来制备由式I表示的化合物；以及
2)使由式I表示的化合物形成由式IV表示的芳基丙酸衍生物：
其中R1、R2、R3、R4、和R5如权利要求1至9中任意一项所述，以及
R9表示酰胺基或酯基。
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| CN106748768A (zh) * | 2016-11-11 | 2017-05-31 | 上海应用技术大学 | 一种手性α‑芳基丙酸酯类化合物的合成方法 |
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