CN102076343B - 6-取代的雌二醇衍生物及其制药用途 - Google Patents

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Abstract

其中R1和Z如上所述，X选自下列组成的组：C1-C6烷基、取代的烷基、卤素、卤代烷基、葡萄糖醛酸苷、-NH2、-SO2NH2、-COOH、-CN、-CH2CN、-NHCN、-CHO、-COO盐、-OSO2烷基、-SH、-SCH3-CH(CH2)nCOOCH3、-(CH2)n-O-CH3、-CH2OH、-(CH2)n-O-NH2、-NH(CH2)nCH3、NH(CH2)nOCH3、-NH(CH2)nCHOH-COOH、-N(CH3)2、10(CH2)n(NH)CH2OH、-NHCOOH、-(CH2)nNHCOOH、-NO2、-SCN、-SO2烷基、-B(OH)2、-(CH2)nN(CH3)-SO2-NH3、-(CH2)nNH-SO2-NH2、-NHC(＝S)CH3和-NHNH2；R3选自下列组成的组：H、C1-C6烷基、取代的烷基、卤素和卤代烷基；R4和Y独立地选自下列组成的组：O、-OH、-H、-C1-C6烷基、取代的烷基、卤素、卤代烷基、硫酸酯、葡萄糖醛酸苷、巨大基团、苯基或取代的苯基、环或杂环基、哌啶、哌嗪、吗啉、嘧啶、-NH2、20N(CH2)nCH3等，和所述化合物各自的对映异构体、其它立体化学异构体、水合物、溶剂化物、互变异构体和药学上可接受的盐。

Description

6-取代的雌二醇衍生物及其制药用途
相关申请的交叉引用 
本申请要求于2008年6月4日提出的美国专利申请No.12/132,857的利益。申请No.12/132,857是于2007年11月29日提出的，目前未决的美国申请11/947,645的部分继续申请，其要求于2006年11月30日提出的美国临时申请No.60/867,980的利益。美国申请11/947,645也是于2006年10月2日提出的，目前未决的美国申请No.11/541,987的部分继续申请，其要求于2005年9月30日提出的美国临时申请No.60/722,204的优先权利益。所有此类申请的教导均通过其整体引入本文。 
技术领域
本发明涉及6-取代的雌二醇化合物的组合物及其制备和使用方法，包括但不限于的6-烷氧基烷基雌二醇化合物。特别的，本申请涉及(8R或S，9S，13R或S，14S，17R或S)-13-甲基-7，8，9，11，12，14，15，16，17-十氢环戊[a]菲(phenantherene)-3，17-二醇的(R或S)6羟甲基-、(R或S)6甲氧基甲基-、(R或S)6甲基羟基胺或6氨基烷基衍生物的化合物及其药学上可接受的盐，或如本文阐述或描述的其前药。本发明还涉及含有此类化合物(在体外或体内存在)的药物组合物，其用于诊断应用以及治疗增殖性病症诸如癌症。 
背景技术
假定其侵入周围组织并转移至体内远端器官的趋势，增殖性细胞障碍，诸如特别是肿瘤和原发性恶性肿瘤{本文的癌症}是疑难的。迄今为止，最常用的治疗瘤形成，特别是瘤形成的实体瘤形式的方法包括手术操作、放射治疗、药物化学治疗及前述方法的组合。 
由于每年超过百万的经诊断的癌症病例，并且在美国每年声称有超过50万生命患有癌症，所以对这类病症的新治疗方式的需求增加。前列腺癌、肺癌和结肠直肠癌仍然是男性中最常见的癌症；而乳腺癌，结肠直肠癌和肺癌是女性中最常见的癌症。 
近年来，在控制这些病症中取得了显著进展。在癌症临床处理中的成功实例中的至少一个是早期的诊断和目前正用于原发性乳腺癌治疗选择。另一个是应用在其受体位点或其合成点阻断雌激素作用的有效的并且无毒性的抗雌激素药。 
显然对雌激素受体功能和活性、结构和功能的研究是众多近期研究的主题。雌激素受体属于一个结构上相关的配体-可诱导转录因子大家族，包括已知为核受体的类固醇受体、甲状腺/类视黄醇受体、维生素D受体。虽然尚未描述出核受体的真实配体，但存在能够与此类受体结合并引起细胞响应的不同的小分子。 
雌激素以及雌激素受体调节剂与分成α和β这两类的雌激素受体结合形成分离的分子复合物，所述复合物通过调节靶基因的表达产生多向性组织特异性效应。与配体结合的雌激素受体在多种分子通路中作为关键转录因子起作用，并且调节ER表达水平在决定细胞生长潜能中是重要的。 
尽管这两种类型的受体均与雌激素结合，但与其它激动剂和拮抗剂相同，这两种受体在机体内具有明显不同的局部浓度。除α和β型之间的一些结构差异外，当与雌激素形成复合物时，两者显示出相反的信号，存在雌激素受体α(ERα)时雌激素激活转录，而存在雌激素受体β(ERβ)时抑制转录。 
他莫昔芬是主要的首选雌激素受体调节剂之一，它们已经成为用于乳腺癌激素治疗的一线疗法，既用于辅助治疗，又可用于治疗转移性疾病。他莫昔芬为结合雌激素受体的雌二醇的竞争性抑制剂，所述的雌激素受体抑制其雌激素结合DNA上的雌激素结合元件。他莫昔芬对雌激素受体的结合作用显著改变雌激素受体的结构构型，使结合位点对任何内源性雌激素都丧失功能。受体的该结构形变可以解释与 他莫昔芬应用有关的严重副作用。 
他莫昔芬的至少另一个缺点在于其对非雌激素依赖性肿瘤无效并且在绝经前女性中效果降低。此外，他莫昔芬在生理条件下经历异构化，从治疗有效的抗雌激素化合物异构化为能够刺激雌激素依赖性肿瘤细胞生长的雌激素异构体，后者在特别是患有雌激素依赖性肿瘤的患者中产生了不期望的临床结果。 
美国专利No.4,732,904公开了其它类型的通常已知为腙化合物的雌激素受体拮抗剂。认为这些抗雌激素的腙化合物在生理条件下不异构化为雌激素化合物，因此不存在所观察到的他莫昔芬的副作用。这些腙化合物被建议作为雌激素依赖性乳腺癌的替代治疗。其中取代的二苯甲酮硝基苯基腙，诸如4，4′-二羟基二苯甲酮-2，4-二硝基苯腙被描述为是优良的。 
受体和抗雌激素剂，诸如基于腙的化合物或他莫昔芬的复合物可以以非典型的方式结合于核染色质，结合时间长于普通的激素受体复合物。抗雌激素剂还能够耗尽胞浆中的游离受体。这些效果中的任一种或两者能够严重影响雌激素依赖性肿瘤的持续生长。 
对芳香酶抑制剂在特异性阻断雌激素局部产生中的应用的关注已经增加，所述的雌激素的局部产生主要促成激素应答性疾病，例如乳腺癌。将芳香酶(CYP19)描述为将绝经前和绝经后女性中的雄激素转化成雌激素的主要酶。将通过芳香酶抑制作用造成的雌激素消耗描述为患有激素依赖性乳腺癌的某些绝经患者的有效和选择性疗法。 
依西美坦(作为阿诺新销售，在化学上描述为6-亚甲基雄甾(androsta)-1，4-二烯-3，17-二酮)并且作为不可逆的甾体芳香酶失活剂起作用。它被认为作为芳香酶的假底物起作用并且被加工成不可逆结合该酶的活性位点的中间体，从而使其失活。美国专利US4,808,616和US4,904,650中公开了6-亚烷基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮衍生物，例如依西美坦以及其制备方法，将该文献教导的内容完整地引入本文。美国专利US4,876,045中公开了制备雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮类的6-亚甲基衍生物的方法。美国专利US4,990,635中公开了制备雄甾-1，4-二 烯-3，17-二酮类的6-亚甲基衍生物的方法。 
可用于制备依西美坦的中间体的制备在美国专利US3,274,176中公开。在德国专利DD 258820中，由雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮通过1，3-二吡咯烷并雄甾(dipyrrolidinoandrosta)-3，5-二烯-17-酮制备6-羟甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮。 
于2005年1月14提交的共同未决的国际申请PCT/US2005/001248(PCT公开号WO2005/070951)中也描述了用于制备依西美坦的中间体的制备方法，将该申请完整地引入本文作为参考。依西美坦的结构如下所示。 
Schneider等在“Course of the reaction of steroidal 3，5-dienamines with formaldehyde”，Helvetica Chimica Acta(1973)，56(7)，2396-2404中公开了下述化合物： 
其中符号表示双键，它是指酮基并且R6不存在；并且其中符号表示单键，R6为氢(即醇基)。不同于本发明的化合物，Schneider的化合物不包括雌二醇、睾酮(testostrone)或二氢睾酮的变体。 
雌烷类的三羟基取代的衍生物在Tadanier等的美国专利US3,377,363中公开，但本发明化合物的芳族环上的3羟基取代物未公开。 
De Funari等的美国专利US5,914,324中公开了用于高血压和心力衰竭的6羟基和氧基雄甾烷衍生物。Gobbini等的美国专利 US6,384,250中公开了制备(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亚氨基)-雄甾烷-6，17-二酮中6位上的羟基和酮取代物。这些化合物涉及治疗心力衰竭。6位上烷基羟基取代的作用未公开。 
Tanenbaum等在″Crystallographic comparison of the estrogenand progesterone receptor’s ligand binding domains”，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Biochemistry，Vol.95，pp 5998-6003中公开了ER受体的机制并且注意到含带有3-羟基取代基的芳族环的雌二醇充分结合ER配体结合区。其中公开不含19甲基取代基的平伏(flat)芳族基团是有利的。 
D’Amato的美国专利5,892,069描述了在细胞有丝分裂过程中抑制微管蛋白聚合的雌二醇衍生物。考虑到上述情况，仍然存在鉴定新的有效的用于治疗癌症的药物的需要。 
本领域的另一关注点是某些雌激素依赖性癌症，即乳腺癌向雌激素非依赖型的最终转化。这可以通过肿瘤细胞的天然分化缺失来解释。经常观察到雌激素依赖性癌细胞最终失去其产生雌激素-结合蛋白受体的能力，并退化成更具侵略性的雌激素非依赖性的危及生命的癌症。的确，使用抗雌激素剂治疗雌激素依赖性肿瘤可能导致雌激素非依赖性肿瘤细胞的克隆选择，从而可能促进雌激素依赖性癌症转化为雌激素非依赖性癌症。 
其它器官，诸如肺和结肠的癌症，可能与雌激素结合蛋白受体无关，因此认为其细胞复制不依赖于雌激素。此类雌激素非依赖性肿瘤对诸如他莫昔芬和芳香酶抑制剂等药物的抗雌激素性质不敏感。因此必须使用其它化学疗法剂治疗此类肿瘤。已证明有多种化合物对雌激素非依赖性肿瘤具有不同程度的效果。 
在很多参考文献中对这些化合物进行了综述，典型的这些化合物与引起患者重大不良反应的化学疗法组合给予。使用一般细胞毒性剂的根本原则基于观察到恶性肿瘤细胞以高于正常体细胞的速率复制因此相应的对这些化合物更敏感。同样的，增殖迅速的正常组织(例如骨髓和肠上皮)一旦暴露于这些强效细胞毒性药物就面临重大损伤，此类 毒性常常限制其应用。 
在另一方面，具有小生长分数的缓慢生长的肿瘤，例如结肠或肺癌，常常对细胞毒性药物无应答。除雌激素依赖性和雌激素非依赖肿瘤的治疗外，很多细胞毒性药物目前用于细胞迅速生长的其它增殖性疾病，包括非癌的或非恶性的过度增殖病症。 
病毒病，诸如AIDS、疱疹、不同类型的肝炎和细菌感染，特别是在免疫抑制患者中的有效治疗处理逐渐增加的重要性也需要具有有利的副作用特征的可替换治疗模式。 
因此，不仅需要新的、改进的、威胁脆弱患者群体生活质量的系统毒性的风险低的可用于治疗雌激素依赖性和雌激素非依赖性肿瘤的癌症化学疗法方法，还需要可受益于有效量雌二醇衍生物的靶向非癌的过度增殖性病症的治疗方案。过度增殖性细胞可以是正常的、迅速生长的细胞或不正常的细胞，并且可以包括具有迅速生长的内源性细胞或其不正常亚群的组织，或其它通常对患者为外源性的组织。 
现有技术中没有教导提供可以用于这些类型的病症的具有有利副作用特征的治疗性雌二醇衍生物。 
发明内容
如前所述，本发明涉及化学疗法的化合物，组合物及其使用和制备的方法，从而克服包括上述内容在内的现有技术中的多种缺陷和不足。因此，本发明的一个目的是提供用于治疗雌激素依赖性病症和肿瘤的化合物，其提供更好的患者耐受性、预后和顺应性。 
本发明的另一个目的是提供用于治疗雌激素非依赖性肿瘤的化合物和方法，所述化合物的副作用显著少于那些目前患者可用的化合物。 
本发明的另一个目的是提供用于治疗受过度增殖病症折磨的组织的化合物和可替代方法，所述病症包括病毒和细菌感染。 
本发明包括以式I-XX表示的下列化合物中的任意之一。本发明的一个方面涉及式(I)和(II)的化合物。 
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自由氢、C1-C6烷基或取代的烷基、卤素、硫酸酯(sulfate)或葡萄糖醛酸苷(glucuronide)部分组成的组；符号 表示单键或双键并且当符号 是双键且在3或17位形成酮基时，则R7或R6各自不存在；符号---表示在10位存在或不存在键；符号 表示任意类型的键而不考虑立体化学。化合物还包括对映异构体、其它立体化学异构体、水合物、溶剂化物、互变异构体及其药学上可接受的盐。 
本发明涉及在哺乳动物受试者(例如人类患者)中治疗癌症的方法。在本发明的该方面中，提供用于在哺乳动物受试者中抑制肿瘤或癌细胞生长的方法。在此方法中，将细胞暴露于如本文所示的式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的对映异构体、其它立体化学异构体、水合物、溶剂化物、互变异构体或其盐或使所述细胞与之接触。在本发明的一个具体的、非限制性的方法的实施方式中，用式(I)或(II)化合物治疗性处理如本文所描述的鉴定的癌症状态。在本发明的另一个具体的、非限制性的方法的实施方式中，用含有式(I)或(II)化合物的组合物治疗如本文所描述的鉴定的癌症状态。 
在本发明的另一个方面，描述了具有式(III)和式(VIII)的化合物。在本发明的该方面，发明人描述了抑制癌细胞生长的方法，包括向患者提供式(III)的前药，所述前药其中R5是甲基或氢； 
式(III) 
并形成具有式(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)的代谢物，其中其式II对应部分的任意R3、R4、R5、R7和R8可以是甲基或氢。此类代谢物可以包括例如如下结构： 
(IV)A-NDC-1088                       (IV)B-NDC-1099 
(V)A-NDC-1033                         (V)B-NDC-1022 
(VI)A-NDC-1110                          (VI)B-NDC-1044 
(VII)A-NDC-1066                            (VII)B-NDC-1055 
式(VIII)-A                                  式(VIII)-B 
本发明的另一个方面涉及式(I)-(VIII)化合物的胺衍生物。至少在本发明的该方面，胺部分位于分子核心上适当的位置以改善物理和临床性质。式(IX)表示本发明通用的核心结构。式(IX)描述了具有此结构的化合物： 
式(IX) 
其中R1、R2、R3和R4同上所述；R11选自由H、C1-C6烷基、取代的烷基、卤素、卤代的烷基、硫酸酯、葡萄糖醛酸苷、-SO2NH2、-COOH、-CN、-CH2CN-、-NHCN-、-CHO、＝CHOCH3、-COO盐、-OSO2烷基、-NH2和-NHCO(CH2)n组成的组；R12选自由H、C1-C6烷基、取代的烷基、硫酸酯葡萄糖醛酸苷(a sulfate a glucoronide)、 巨大基团(bulky group)、苯基或取代的苯基、环或杂环基组成的组，并且X选自由C1-C6烷基、取代的烷基、卤素、卤代的烷基、葡萄糖醛酸苷、-NH2、-SO2NH2、-COOH、-CN、-CH2CN、-NHCN、-CHO、-COO盐、-OSO2烷基、-SH、-SCH3-CH(CH2)nCOOCH3、-(CH2)n-O-CH3、(CH2)n-S-CH3、-CH2OH、-(CH2)n-O-NH2、-(CH2)n-S-NH2、-NH(CH2)nCH3、NH(CH2)nOCH3、-NH(CH2)nCHOH-COOH、-N(CH3)2、-(CH2)n(NH)CH2OH、-NHCOOH、-(CH2)nNHCOOH、-NO2、-SCN、-SO2烷基、-B(OH)2、-(CH2)nN(CH3)-SO2-NH3、-(CH2)nNH-SO2-NH2、-NHC(＝S)CH3和-NHNH2组成的组；其中n是整数，并且可以是0-7之间的任意数字，符号表示单键或可以在3或17位形成酮基的双键；符号 表示任意类型的键而不考虑立体化学； 
以及所述化合物各自的对映异构体、其它立体化学异构体、水合物、溶剂化物、互变异构体和药学上可接受的盐。 
本发明的另一个方面涉及制备以及使用以式(X)-(XVI)表示的下列化合物： 
式(XI)-A，NDC 1220                       式(XI)-B，NDC 1231 
式(XII)-A，NDC 1242                     式(XII)-B，NDC 1253 
式(XIII)-A，NDC 1264                      式(XIII)-B，NDC 1275 
在本发明的该方面，预期将本发明的化合物以药物、前药或甚至活性代谢物的形式给予哺乳动物受试者。然而，可以预见此类化合物掺入纳米颗粒、脂质体或聚合物基质系统或其它能够直接递送至实质性病变或通过适当的靶向剂靶向感兴趣组织的递送系统时最为有效。 
本发明的至少另一个方面涉及使适当的类似物转化的递送系统， 所述类似物给予患者后可以在体内被转化为特定的活性化合物发挥其治疗活性。 
本发明的化合物可以用于治疗直接或间接受到激素和/或雌激素相关活性影响的任意肿瘤，包括但不限于涉及下述的实体瘤：乳腺、胰腺、肺、结肠、前列腺、卵巢癌和脑、肝、脾、肾、淋巴结、小肠、血细胞、骨、胃、子宫内膜、睾丸、卵巢、中枢神经系统、皮肤、头和颈、食道或骨髓癌以及血癌，所述血癌诸如白血病、急性早幼粒细胞白血病、淋巴瘤，多发性骨髓瘤、脊髓发育不良、骨髓增生性疾病或顽固性贫血。 
本发明的化合物还可以用于哺乳动物中基于组合的治疗癌症的疗法。这类方法可以包括给予式(I)、(II)、(X)或(XI)的化合物并组合其它辅助癌症疗法，诸如化学疗法、放射疗法、基因疗法、激素疗法和其它本领域已知的癌症疗法。 
可预期本发明的任意化合物用于以药物、前药甚至活性代谢物的形式对哺乳动物受试者给药。在本发明的治疗方法中，术语“给予(administering)”应包括使用具体公开的化合物或未具体公开的化合物治疗所述的各种病症，所述未具体公开的化合物在对患者给药后在体内转化成特定的化合物并且表现出治疗活性。 
本发明的其它目的、特征、有益性和优点从本概述和如下描述的某些实施方案中显而易见，并且对具有各种化学疗法的化合物，操作方法和/或方式的知识的本领域技术人员而言显而易见。 
附图说明
图1-显示雌二醇生物合成途径。 
图2-显示本发明化合物预期的代谢途径。 
图3-显示通过荧光素酶表达(RLU＝相对光单位)测定的NDC-1011、NDC-1022、NDC-1033、NDC-1044、NDC-1055和NDC-1066对雌激素受体β(ER-β)活性的影响。用两种质粒构建体，即报告(reporter)构建体ERE-tk-荧光素酶和CMV-ER-β构建体转染CV-1 细胞。转染的对照组(Ctrl)CV-1细胞不接受处理，而雌二醇处理的细胞(E2)接受单独添加的10-9M(1nM)雌二醇。在NDC化合物的情况中，分别单独以10-8M(10nM)(每种测试化合物示于左侧柱形图)或以10-8M+10-9M雌二醇(E2)(每种测试化合物示于右侧柱形图)添加每种化合物。 
图4-显示通过荧光素酶表达(RLU＝相对光单位)测定的NDC-1011、NDC-1033、NDC-1055和NDC-1066对雌激素受体α(ER-α)活性的影响。使用两种质粒构建体，即报告构建体ERE-tk-荧光素酶和CMV-ER-α构建体转染CV-1细胞。转染的对照组(Ctrl)CV-1细胞不接受处理，而雌二醇处理的细胞(E2)接受单独添加的10-9M(1nM)雌二醇。在NDC化合物的情况中，分别单独以10-8M(10nM)(每种测试化合物示于左侧柱形图)或以10-8M+10-9M雌二醇(E2)(每种测试化合物示于右侧柱形图)添加每种化合物。 
图5-显示在每个细胞系HT-29、SK-OV-3、NCI-H23、MCF-7、MDA-MB-231、OVCAR-3、CAPAN-1、CAPAN-2、SH-SY5Y、A-549和PC-3中测定的NDC-1022(左侧柱形图)、NDC-1033(中间柱形图)和NDC-1044(右侧柱形图)的IC50生长抑制数据(以μM计)。 
图6-显示在每个细胞系HT-29、SK-OV-3、NCI-H23、MCF-7、MDA-MB-231、OVCAR-3、CAPAN-1、CAPAN-2、SH-SY5Y、A-549和PC-3中测定的NDC-1022、NDC-1033和NDC-1044的以数字表示的IC50生长抑制数据(以μM计)。 
图7-显示在每个细胞系HT-29、SK-OV-3、NCI-H23、MCF-7、MDA-MB-231、OVCAR-3、CAPAN-1、CAPAN-2、SH-SY5Y、A-549、PC-3、U-87-MG和U-118-MG中测定的化合物1(NDC-1022)、化合物2(NDC-1165)和化合物3(NDC-1187)的以数字表示的IC50生长抑制数据(以μM计)。 
图8-显示在每个细胞系HT-29、SK-OV-3、NCI-H23、MCF-7、MDA-MB-231、OVCAR-3、CAPAN-1、CAPAN-2、SH-SY5Y、A-549、PC-3、T98G、U-87-MG和U-118-MG中测定的NDC-1022(左侧三个 柱形图)、NDC-1187(左起第四个柱形图)、NDC-1165(左起第五个柱形图)和他莫昔芬对照(右侧三个柱形图)的IC50生长抑制数据(以μM计)。 
发明详述 
除非另有说明，否则本文所用的所有技术和科学术语具有本发明所属技术领域普通技术人员通常所理解的相同的含义并且应理解为具有下述含义。将本文涉及的所有公开文献和专利完整地引入本文作为参考。除非另有说明，否则涉及的具体化合物包括所有这类化合物的异构体形式，包括其外消旋和其它混合物。除非另有说明，否则涉及的具体化合物还包括例如本文所述的其离子、盐、溶剂化物(例如水合物)、被保护形式、前药和其它立体异构体。 
纯化和/或处理活性化合物的相应盐，例如药学上可接受的盐是方便或另人期望的。药学上可接受的盐的实例描述在Berge等的1977，“Pharmaceutically Acceptable Salts，”J.Pharm.Sci.，Vol.66，pp.1-19中并且在本文中讨论。 
本发明的抗增殖性化合物具有治疗癌症的应用，且由此本发明进一步提供了抗癌药。本文所用的术语“抗癌药”涉及治疗癌症、延缓其进展、延长其复发期以及控制其症状的化合物(即用于治疗癌症的化合物)。抗癌作用可以通过一种或多种机制产生，包括但不限于调节细胞增殖、抑制血管发生(形成新血管)、抑制转移(肿瘤从其起点扩散)，抑制侵入(肿瘤细胞扩散入相邻的正常结构)，或促进细胞凋亡(程序性细胞死亡)、肿瘤坏死、肿瘤自体吞噬或其任意组合。 
本发明进一步提供了通过疗法用于在治疗人或动物体的方法中使用的活性化合物。这类方法可以包括对这类受试者给予治疗有效量的活性化合物，优选如本文进一步讨论的药物组合物形式。 
本文中使用的术语“雌激素”包括天然形成的，并且能够穿过细胞膜，通过与雌激素受体结合在细胞内发挥其活性的甾体类激素。此类化合物的例子包括但不限于雌二醇、雌酮(estrols)和雌烯(esterenes)。 
本文在治疗病症的上下文中所用的术语“治疗”或“疗法”一般涉 及哺乳动物受试者的治疗或疗法，无论是人还是非人的动物(例如在兽医应用中)，其中实现某些期望的治疗作用，例如抑制病症发展，并且包括减缓进展速率，使进展速率停止，改善病症和/或治愈病症。还包括作为预防性措施的治疗。治疗包括组合治疗和疗法，其中合并有两种或两种以上治疗或疗法，例如相继或同时进行。治疗和疗法的实例包括但不限于化学疗法(给予活性剂，包括，例如药物、抗体(例如作为在免疫疗法中)、前药(例如使用保护基，包括在适当位置，诸如3或17位上的磷酸衍生物和次磷酸酯(phosphinate)，其它用于光动力疗法、GDEPT、ADEPT的化合物等)；手术；放射疗法；和基因疗法。 
本文所用的术语“立体化学异构体”是指彼此仅在原子空间定向方面不同的异构体。在本发明中具有特别重要性的两种立体异构体为对映异构体和非对映异构体，这取决于两种异构体彼此是否为镜像。在优选的实施方案中，要求保护的制剂包含分离的，拆分的这样的化合物且“基本上不含其它异构体”。 
本文所用的术语″治疗有效量″涉及以相当于合理的收益/风险比有效产生某些期望的治疗作用的活性化合物或材料、包含活性化合物的组合物或剂型的量。 
术语“患者”是指动物，包括哺乳动物，优选人类。 
术语“患者的部位(region)”是指患有增殖性病症、癌症或肿瘤的患者的特定区域或部分，并且在某些情况中是指遍及整个患者的部位。典型的这类区域为肺部，胃肠，乳腺，肾和其它身体部位、组织、淋巴细胞、受体、器官等，包括脉管系统、循环系统和癌性组织。“患者的部位”包括，例如用公开的化合物和组合物治疗的部位。“患者的部位”优选体内，不过可以为体外。 
术语“组织”一般是指可以执行特定功能的专用细胞。术语“组织”可以指单个细胞或多个细胞或细胞聚集物，例如膜、血液或器官。术语“组织”还包括涉及的异常细胞或多个异常细胞。示例性的组织包括乳腺组织，包括乳腺细胞，膜组织，包括内皮和上皮、层、结缔组织， 包括间质组织和肿瘤。 
本文中使用的术语“氨基烷基”是指在它上面具有氨基的烷基，例如H2N-CH2-、H2N-CH2CH2-、Me2NCH2-等，其中连接点是烷基链的碳；本文中使用的术语“烷基氨基”是指烷基连接于氮原子的氨基，例如CH3NH-、EtNH-、iPr-NH-等，其中连接点是通过氨基的氮原子。 
本文中使用的术语“增殖性细胞障碍”是指如肿瘤、原发性恶性肿瘤以及其它过度增殖性病症的障碍。术语“原发性恶性肿瘤”和“癌症”可互换使用。 
化合物 
除了其它之外，本发明涉及在雌二醇B环6位具有特殊修饰的雌二醇衍生物。本发明的至少一个方面涉及具有下列式(IX)通式结构的此类化合物： 
其中R1、R2和Z独立地选自下列组成的组：H、C1-C6烷基、取代的烷基、卤素、卤代烷基、硫酸酯、葡萄糖醛酸苷、-SO2NH2、-COOH、-CN、-CH2CN、-NHCN、-CHO、-COO盐、-OSO2烷基、-NH2、-SH、-SCH3、-NHCO(CH2)nCH3、-NO2、-SCN、-SO2烷基、-B(OH)2、-NHC(＝S)CH3和-NHNH2；X选自下列组成的组：C1-C6烷基、取代的烷基、卤素、卤代烷基、葡萄糖醛酸苷、-NH2、-SO2NH2、-COOH、-CN、-CH2CN、-NHCN、-CHO、-COO盐、-OSO2烷基、-SH、-SCH3-CH(CH2)nCOOCH3、-(CH2)n-O-CH3、-(CH2)n-S-CH3、-CH2OH、-(CH2)n-O-NH2、-(CH2)n-S-NH2、-NH(CH2)nCH3、-NH(CH2)nOCH3、-NH(CH2)nSCH3-NH(CH2)nCHOH-COOH、-N(CH3)2、-(CH2)n(NH)CH2OH、-NHCOOH、-(CH2)nNH-COOH、-NO2、-SCN、-SO2烷基、 -B(OH)2、-(CH2)nN(CH3)-SO2-NH3、-(CH2)nNH-SO2-NH2、-NHC(＝S)CH3和-NHNH2；R3选自下列组成的组：H、C1-C6烷基、取代的烷基、卤素、卤代烷基；R4和Y独立地选自下列组成的组：＝O、-OH、-H、-C1-C6烷基、取代的烷基、卤素、卤代烷基、硫酸酯、葡萄糖醛酸苷、巨大基团、苯基或取代的苯基、环或杂环基、哌啶、哌嗪(pypirizine)、吗啉、嘧啶、-N(CH2)n；磷酸酯(phosphate)基、次磷酸酯基、并且进一步地其中n是独立的整数并且可以是0-7之间的任意数字，符号表示单键或能够在3或17位形成酮基的双键；符号 表示任意键而不考虑立体化学； 
以及所述化合物各自的对映异构体、其它立体化学异构体、水合物、溶剂化物、互变异构体和药学上可接受的盐。在另一种实施方式中，C-6碳的立体化学包括S或R对映异构体或非对映异构体。 
在本发明的至少另一个方面，优选的化合物具有下列式(XIX)所示的通式结构： 
其中： 
R1、R2、R3、R4独立地选自由H、C1-C6烷基、取代的烷基和卤素组成的组； 
R5选自由H、C1-C6烷基、取代的烷基、硫酸酯、葡萄糖醛酸苷、-CH2OH、-CH2OCH3、-NH(CH2)nOH、-NH(CH2)n-COO盐、-N(CH3)n、-CH2ONH2、-(NH)CH2OHCH3、(CH2)nNHCOOH-(CH2)nNHCOO盐、-NHCH2OH、-NHCOOH和-NH2组成的组， 
R6选自由H、C1-C6烷基、取代的烷基、硫酸酯葡萄糖醛酸苷、巨大基团、苯基或取代的苯基、环或杂环基组成的组，并且 
R7选自由H、C1-C6烷基、取代的烷基、卤素、卤代烷基、硫酸 酯、葡萄糖醛酸苷、-SO2NH2、-COOH、-CN、-CH2CN-、-NHCN、-CHO、-COO盐和-NH2组成的组。在另一种实施方式中，C-6碳的立体化学包括S或R对映异构体或非对映异构体。 
其中符号 表示单键或双键，条件是当符号 是双键并且在3或17位形成酮基时，则R7或R6各自不存在。 
本发明的至少一个方面涉及式(I)-(II)的化学疗法的化合物： 
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地是氢、C1-C6烷基或取代的烷基、卤素、硫酸酯或葡萄糖醛酸苷部分；符号表示单键或双键，并且当符号是双键并且在3或17位形成酮基时，则R7或R6各自不存在；符号---表示在10位存在键或不存在键；符号 表示任意类型的键而不考虑立体化学。化合物还包括其对映异构体、其它立体化学异构体、水合物、溶剂化物、互变异构体以及药学上可接受的盐。 
在式I的一种实施方式中，R5、R6、R7、R9是氢原子、甲基或Cl；R1、R2是氢或甲基；R3、R4是C1-约C6烷基或取代的烷基、卤素，并且是相应于醇基的单键。在另一种实施方式中，C-6碳的立体化学包括一种S或R对映异构体或非对映异构体。 
本发明的实施方式化合物可以用于药物组合物。此类组合物可以含有一种或多种选自上述讨论过的化合物，在下面有图示的化合物或在本文中以其它方式推知的化合物，及其组合。在某些实施方式中，此类组合物可以含有药学上可接受的载体组分。无限制的，此类组合物可以含有化合物的外消旋混合物。在某些实施方式中，此类化合物可以以S和R对映异构体存在，优选基本上不含其它异构体的分离和 纯化形式，并且R5或R7可以选自H、C1-C6烷基或取代的烷基和卤素。 
本发明的化合物可以具有不对称中心，可以以外消旋物、外消旋混合物或单个的和纯化的非对映异构体或对映异构体出现，诸如(S)6-甲氧基甲基(8S，9S，13S，14S，17S)-13-甲基-7，8，9，11，12，14，15，16，17-十氢环戊[a]菲-3，17-二醇；(R)6-甲氧基甲基(8S，9S，13S，14S，17R)-13-甲基-7，8，9，11，12，14，15，16，17-十氢环戊[a]菲-3，17-二醇；(R)6-甲氧基甲基(8R，9S，13R，14S，17R)-13-甲基-7，8，9，11，12，14，15，16，17-十氢环戊[a]菲-3，17-二醇(NDC-1022)；(S)6-甲氧基甲基(8R，9S，13R，14S，17R)-13-甲基-7，8，9，11，12，14，15，16，17-十氢环戊[a]菲-3，17-二醇(NDC-1033)；(6R，8R，9S，10R，13S，14S)-6-(甲氧基甲基)-10，13-二甲基-7，8，9，10，11，12，13，14，15，16-十氢-3H-环戊[a]菲-3，17(6H)二酮(NDC-1011)；(6R，8R，9S，10R，13S，14S)-17-羟基-6-(甲氧基甲基)-10，13-二甲基-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-3-酮(NDC-1044)；(6R，8R，9S，13S，14S)-6-(羟甲基)-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戊[a]菲-3，17-二醇(NDC-1055)；(6S，8R，9S，13S，14S)-6-(羟甲基)-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戊[a]菲-3，17-二醇(NDC-1066)；(6S，8R，9S，10R，13S，14S)-6-(甲氧基甲基)-10，13-二甲基-7，8，9，10，11，12，13，14，15，16-十氢-3H环戊[a]菲-3，17(6H)-二酮(NDC-1077)；(6S，8R，9S，13S，14S)-3-羟基-6-(甲氧基甲基)-13-甲基-7，8，9，11，12，13，15，16-八氢-6H-环戊[a]菲-17(14H)-酮(NDC-1088)；(6R，8R，9S，13S，14S)-3-羟基-6-(甲氧基甲基)-13-甲基-7，8，9，11，12，13，15，16-八氢-6H-环戊[a]菲-17(14H)-酮(NDC-1099)；(6S，8R，9S，10R，13S，14S)-17-羟基-6-(甲氧基甲基)-10，13-二甲基-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-3，17-二醇(NDC-1110)；(6R，8R，9S，10R，13S，14S)-6-(甲氧基甲基)-10，13，二甲基-4，5，6，7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-3H-环戊[a]菲-3，17-二醇(NDC-1121)；(6S，8R，9S，10R，13S，14S)-6-(甲氧基甲基)-10，13-二甲基-4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-3H-环戊[a]菲 -3，17-二醇(NDC-1132)；(6R，8R，9S，10R，13S，14S)-6-(甲氧基甲基)10，13二甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-3，17-二醇(NDC-1165)；(6R，8R，9S，13S，14S)-3-羟基-6-(甲氧基甲基)-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17，-十氢-6H-环戊[a]-17-基硬脂酸酯(NDC-1176)；(6R，8R，9S，13S，14S)-6-(氨基氧甲基)-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戊[a]菲-3，17，-二醇(NDC-1187)；(6R，8R，9S，13S，14S)-6-甲氧基-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戊[a]菲-3，17-二醇(NDC-1198)。 
本发明的一个实施方案涉及制备6取代的雌二醇类的R或S对映异构体，R或S非对映异构体的方法。制备(例如不对称合成)和分离(例如分级结晶和色谱方式)这类异构体形式的方法为本领域公知的或易于通过采取本文教导的方法获得。一种这类方法描述在共同未决的美国申请SN11/541,987中，将该文献的教导完整地引入本文。 
本发明的另一个实施方案涉及制备雌二醇的6-羟甲基、6-甲氧基甲基、6-氨基甲氧基、6-甲基氨基甲氧基或6-甲氧基胺衍生物的方法。制备雌二醇衍生物的反应方案如下方案1-3中所示。这类方法可以包括使雌二醇的叔丁基二甲基甲硅烷基衍生物与LIDAKOR/THF/甲醛反应而得到6-羟基化化合物，随后进行如下的这类步骤：(i)水解而得到雌二醇的6-羟甲基衍生物NDC-1066；和/或(ii)用硫酸二甲酯处理，随后水解而得到雌二醇的6-甲氧基甲基衍生物NDC-1033。可以通过进一步氧化NDC-1033的C-17羟基位置获得NDC-1088。 
在一种备选的方法中，还可以通过包括如下这类步骤的方法制备本发明的化合物：(i)保护雌二醇化合物，(ii)用LIDAKOR/丁基锂/二异丙胺/叔戊醇钾(potassium tert-amylate)使被保护的雌二醇化合物的苄型6-位酰化，(iii)用氢化铝锂还原6位醛，(iv)使雌二醇化合物的被保护区域脱保护。制备雌二醇衍生物的反应方案如下方案2中所示。 
可以通过如下所示方案中所述的方法合成本发明的化合物： 
方案1制备本发明的化合物 
方案2-制备本发明化合物的可替代方法 
本发明的多种甲氧基烷基衍生物涉及选择烷化剂。知晓本发明的本领域技术人员将了解此类衍生物，并且可以通过本文中描述的合成过程获得。因此，无限制的，可以如本文中所描述的使用多种C1-C6烷基和取代的烷基(例如C1-C6直链，取代的直链、支链以及取代的支链烷基，如本领域了解的此类取代基)试剂制备相应的甲氧基烷基衍生物。 
在本发明的另一个方面，在下述反应方案中公开了制备雌二醇的6-氨基衍生物的方法。相应地，使用方案1-2中描述的6-甲氧基化的雌二醇并将其转化成其各自的氨基衍生物。 
方案3-制备雌二醇的6-氨基衍生物的方法： 
使用方法 
本发明涉及治疗哺乳动物受试者(例如人类患者)癌症的方法。在本发明的该方面中提供了抑制肿瘤或癌细胞生长的方法。在这类方法中，使细胞暴露于或者接触式(IX)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其具有下述式(IX)的通式结构： 
其中R1、R2、R3、R4、Y、X和Z如上所述，并且进一步地其中n和m是独立的整数，并且可以是0-7之间的任意数字，符号 表示单键或可以在3或17位形成酮基的双键；并且符号 表示任意 类型的键而不考虑立体化学； 
以及所述化合物各自的对映异构体、其它立体化学异构体、水合物、溶剂化物、互变异构体和药学上可接受的盐。 
在本发明的另一个方面，提供使用具有下述式(XIX)的通式结构的化合物的方法： 
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7如上所述，符号 表示单键或双键，条件是当符号 是双键并且在3或17位形成酮基时，则R7或R6各自不存在。 
在本发明的至少另一个方面，给予需要此类疗法的患者有效量的具有式(I)-(II)的化合物： 
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如上所述；符号----表示单键或双键并且当符号----是双键且在3或17位形成酮基时，则R7或R6各自不存在；符号---表示在10位存在键或不存在键；符号 表示任意类型的键而不考虑立体化学。 
这些方法可以用于治疗任意的肿瘤，所述的肿瘤可以直接或间接受到激素和/或雌激素相关活性影响，包括但在任何方面均不限于涉及下述的实体瘤：乳腺、胰腺、肺、结肠、前列腺、卵巢癌以及脑、肝、脾、肾、淋巴结、小肠、血细胞、骨、胃、子宫内膜、睾丸、卵巢、 中枢神经系统、皮肤、头和颈、食道或骨髓癌以及血癌，所述的血癌诸如白血病、急性早幼粒细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、脊髓发育不良、骨髓增生性疾病或顽固性贫血。 
除了其它之外，本发明的发明人提供了一种新的治疗雌激素依赖性或非依赖性肿瘤的作用方式。传统方法使用的药物一旦与ERs结合就改变ERs的构型以至于实际上导致其被破坏。因此，破坏此类结合型ERs将使所有对细胞活力必要的外部和内部信号的传导停止，导致细胞生长停止。 
据信目前公开的化合物能够与多种受体结合，包括雌激素、睾酮和雄激素受体。发明人出乎意料地观察到结合后本发明的化合物能够调节细胞的第一和第二信使信号通路，并进一步通过基因依赖性或基因非依赖性机制增强它们的临床效果，例如，本领域已经对基因依赖性雌激素活性有详尽的描述，本领域普通技术人员能够确定涉及雌激素依赖性基因失活的通路。 
然而，在本发明中，发明人出乎意料地发现要求保护的本发明的化合物能够在不依赖于传统基因调节机制的水平上调节细胞活性。在本发明的该方面，本发明的化合物能够直接与血浆膜上的多个甾体激素受体结合，并引起涉及内质网上非折叠蛋白应答(“UPR”)的内部细胞介导的应激机制。UPR应激应答随后通过诸如也被称作GADD153的CHOP、TRIB3等应激应答基因的调节导致生长抑制和细胞死亡。 
此外，用于治疗各种癌症状态的本发明化合物的给药可以包括给予式(I)的化合物与其它辅助癌症疗法，例如化学疗法、放射疗法、基因疗法、激素疗法和其它本领域公知的癌症疗法的组合。目前公开的化合物与其它抗癌药或化学疗法的药剂的组合属于本发明的范围。这类活性剂的实例可以在V.T.Devita和S.Hellman(编辑)，第6版(2001年2月15日)，Lippincott Williams & Wilkins Publishers的CancerPrinciples and Practice of Oncology中找到。本领域普通的医师，兽医或临床医师能够基于药物的具体特性和涉及的癌症确认哪些活性剂的组合是有用的。这类抗癌药包括如下：雌激素受体调节剂、雄激素 受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒性剂、抗增殖剂、异戊二烯蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、EHV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、芳香酶抑制剂和血管生成抑制剂。 
示例性化合物 
在本发明的至少一个方面中，本发明人例证了下表I中的本发明化合物： 
表I 
R1、R2、R3、R4：独立地为H、C1-C6烷基、取代的烷基或卤素 
R5、R7：H、C1-C6烷基、取代的烷基、硫酸酯、或葡萄糖醛酸苷 
R6：H、C1-C6烷基、或取代的烷基、硫酸酯或葡萄糖醛酸苷，当 是单键时；不存在，当 是双键时 
表I-续 
R1、R2、R3、R4：独立地为H、C1-C6烷基、取代的烷基或卤素 
R5、R7：H、C1-C6烷基、取代的烷基、硫酸酯或葡萄糖醛酸苷 
R6：H、C1-C6烷基或取代的烷基、硫酸酯或葡萄糖醛酸苷，当 是单键时；不存在，当 是双键时 
表I-续 
R1、R2、R3、R4：独立地为H、C1-C6烷基、取代的烷基或卤素 
R5、R7：H、C1-C6烷基、取代的烷基、硫酸酯或葡萄糖醛酸苷 
R6：H、C1-C6烷基或取代的烷基、硫酸酯或葡萄糖醛酸苷，当 是单键时；不存在，当 是双键时 
＊NDC-1033；＊＊NDC-1022 
表I中优选的化合物包括化合物15和20。本发明的至少一个方面涉及这些优选的化合物，其使用和制备方法。 
在本发明的至少另一个方面中，本发明人例证了如下表II中所示的本发明化合物： 
表II 
R1、R2、R3、R4：独立地为H、C1-C6烷基、取代的烷基或卤素 
R5：H、C1-C6烷基、取代的烷基、硫酸酯或葡萄糖醛酸苷 
R6：H、C1-C6烷基或取代的烷基、硫酸酯或葡萄糖醛酸苷， 
R8：H、C1-C6烷基或取代的烷基，当 是单键时；不存在，当 是双键时 
表II 
R1、R2、R3、R4：独立地为H、C1-C6烷基、取代的烷基或卤素 
R5：H、C1-C6烷基、取代的烷基、硫酸酯或葡萄糖醛酸苷 
R6：H、C1-C6烷基或取代的烷基、硫酸酯或葡萄糖醛酸苷， 
R8：H、C1-C6烷基或取代的烷基，当 是单键时；不存在，当 是双键时 
表II-续 
R1、R2、R3、R4：独立地为H、C1-C6烷基、取代的烷基或卤素 
R5：H、C1-C6烷基、取代的烷基、硫酸酯或葡萄糖醛酸苷 
R6：H、C1-C6烷基或取代的烷基、硫酸酯或葡萄糖醛酸苷， 
R8：H、C1-C6烷基或取代的烷基，当 是单键时；不存在，当 是双键时 
＊NDC-1077，当R8是甲基时；＊＊NDC-1011，当R8是甲基时； 
＊＊＊NDC-1110，当R8是甲基时；＊＊＊＊NDC-1044，当R8是甲基时。 
表II中优选的化合物包括化合物89、90、98和128。本发明的至少一个方面涉及这些优选的化合物，其使用和制备方法。 
用于治疗如本文所述鉴定的癌症状态的一个具体的非限制性实例包括式(I)的化合物的应用，它具有下式(IX)： 
(IX)A-NDC-1033                       (IX)B-NDC-1022 
用于治疗如本文所述鉴定的癌症状态的另一个具体的非限制性实例包括式(I)的化合物的应用，它具有下式(X)： 
(X)A-NDC-1066                              (X)B-NDC-1055 
在本发明的至少另一个方面中，本发明人例证了如下表II中所示的本发明化合物： 
表III 
R1、R2、R3、R4：独立地为H、C1-C6烷基、取代的烷基或卤素并且 是单键或双键；不存在。 
  项目   X   Z   Y   C-6   C-17
  129   CH2OH   OH   OH   S   S
  130   CH2OH   OH   OH   S   R
  131   CH2OH   OH   OH   R   R
  132   CH2OH   OH   OH   R   S
  133   CH2ONH2   OH   OH   S   S
  134   CH2ONH2   OH   OH   S   R
  135   CH2ONH2   OH   OH   R   R
  136   CH2ONH2   OH   OH   R   S
  137   CH2ONHMe   OH   OH   S   S
  138   CH2ONHMe   OH   OH   S   R
  139   CH2ONHMe   OH   OH   R   R
  140   CH2ONHMe   OH   OH   R   S
  141   CH2ONMe2   OH   OH   S   S
  142   CH2ONMe2   OH   OH   S   R
  143   CH2ONMe2   OH   OH   R   R
  144   CH2ONMe2   OH   OH   R   S
  145   CH2ONHAc   OH   OH   S   S
  146   CH2ONHAc   OH   OH   S   R
  147   CH2ONHAc   OH   OH   R   R
  148   CH2ONHAc   OH   OH   R   S
  149   CH2NH2   OH   OH   S   S
  150   CH2NH2   OH   OH   S   R
  151   CH2NH2   OH   OH   R   R
表III 
R1、R2、R3、R4：独立地为H、C1-C6烷基、取代的烷基或卤素并且 是单键或双键；不存在。 
  项目   X   Z   Y   C-6   C-17
  152   CH2NH2   OH   OH   R   S
  153   CH2NHMe   OH   OH   S   S
  154   CH2NHMe   OH   OH   S   R
  155   CH2NHMe   OH   OH   R   R
  156   CH2NHMe   OH   OH   R   S
  157   CH2NMe2   OH   OH   S   S
  158   CH2NMe2   OH   OH   S   R
  159   CH2NMe2   OH   OH   R   R
  160   CH2NMe2   OH   OH   R   S
  161   CH2NHAc   OH   OH   S   S
  162   CH2NHAc   OH   OH   S   R
  163   CH2NHAc   OH   OH   R   R
  164   CH2NHAc   OH   OH   R   S
  165   CH2NHOH   OH   OH   S   S
  166   CH2NHOH   OH   OH   S   R
  167   CH2NHOH   OH   OH   R   R
  168   CH2NHOH   OH   OH   R   S
  169   CH2NHOMe   OH   OH   S   S
  170   CH2NHOMe   OH   OH   S   R
  171   CH2NHOMe   OH   OH   R   R
  172   CH2NHOMe   OH   OH   R   S
  173   CH2NHNH2   OH   OH   S   S
  项目   X   Z   Y   C-6   C-17
  174   CH2NHNH2   OH   OH   S   R
  175   CH2NHNH2   OH   OH   R   R
  176   CH2NHNH2   OH   OH   R   S
  177   CH2NHNHMe   OH   OH   S   S
  178   CH2NHNHMe   OH   OH   S   R
  179   CH2NHNHMe   OH   OH   R   R
  180   CH2NHNHMe   OH   OH   R   S
  181   CH2NHNMe2   OH   OH   S   S
  182   CH2NHNMe2   OH   OH   S   R
  183   CH2NHNMe2   OH   OH   R   R
  184   CH2NHNMe2   OH   OH   R   S
  185   CH2NHNHAc   OH   OH   S   S
  186   CH2NHNHAc   OH   OH   S   R
  187   CH2NHNHAc   OH   OH   R   R
  188   CH2NHNHAc   OH   OH   R   S
  189   CH2N(Me)NH2   OH   OH   S   S
  190   CH2N(Me)NH2   OH   OH   S   R
  191   CH2N(Me)NH2   OH   OH   R   R
  192   CH2N(Me)NH2   OH   OH   R   S
  193   CH2N(Me)NHMe   OH   OH   S   S
  194   CH2N(Me)NHMe   OH   OH   S   R
  195   CH2N(Me)NHMe   OH   OH   R   R
  196   CH2N(Me)NHMe   OH   OH   R   S
  197   CH2N(Me)NHAc   OH   OH   S   S
  198   CH2N(Me)NHAc   OH   OH   S   R
  199   CH2N(Me)NHAc   OH   OH   R   R
  200   CH2N(Me)NHAc   OH   OH   R   S
  201   OCH2NH2   OH   OH   S   S
  202   OCH2NH2   OH   OH   S   R
  203   OCH2NH2   OH   OH   R   R
  204   OCH2NH2   OH   OH   R   S
  205   OCH2NHMe   OH   OH   S   S
  206   OCH2NHMe   OH   OH   S   R
  207   OCH2NHMe   OH   OH   R   R
  208   OCH2NHMe   OH   OH   R   S
  209   OCH2NHAc   OH   OH   S   S
  210   OCH2NHAc   OH   OH   S   R
  211   OCH2NHAc   OH   OH   R   R
  212   OCH2NHAc   OH   OH   R   S
  213   NHCH2OH   OH   OH   S   S
  214   NHCH2OH   OH   OH   S   R
  215   NHCH2OH   OH   OH   R   R
  216   NHCH2OH   OH   OH   R   S
  217   NHCH2OMe   OH   OH   S   S
  218   NHCH2OMe   OH   OH   S   R
  219   NHCH2OMe   OH   OH   R   R
  220   NHCH2OMe   OH   OH   R   S
  221   NHCH2OAc   OH   OH   S   S
  222   NHCH2OAc   OH   OH   S   R
  223   NHCH2OAc   OH   OH   R   R
  224   NHCH2OAc   OH   OH   R   S
  项目   X   Z   Y   C-6   C-17
  225   NHCH2NH2   OH   OH   S   S
  226   NHCH2NH2   OH   OH   S   R
  227   NHCH2NH2   OH   OH   R   R
  228   NHCH2NH2   OH   OH   R   S
  229   NHCH2NHMe   OH   OH   S   S
  230   NHCH2NHMe   OH   OH   S   R
  231   NHCH2NHMe   OH   OH   R   R
  232   NHCH2NHMe   OH   OH   R   S
  233   NHCH2NMe2   OH   OH   S   S
  234   NHCH2NMe2   OH   OH   S   R
  235   NHCH2NMe2   OH   OH   R   R
  236   NHCH2NMe2   OH   OH   R   S
  237   NHCH2NHAc   OH   OH   S   S
  238   NHCH2NHAc   OH   OH   S   R
  239   NHCH2NHAc   OH   OH   R   R
  240   NHCH2NHAc   OH   OH   R   S
  241   N(Me)CH2OH   OH   OH   S   S
  242   N(Me)CH2OH   OH   OH   S   R
  243   N(Me)CH2OH   OH   OH   R   R
  244   N(Me)CH2OH   OH   OH   R   S
  245   N(Me)CH2OMe   OH   OH   S   S
  246   N(Me)CH2OMe   OH   OH   S   R
  247   N(Me)CH2OMe   OH   OH   R   R
  248   N(Me)CH2OMe   OH   OH   R   S
  249   N(Me)CH2OAc   OH   OH   S   S
  250   N(Me)CH2OAc   OH   OH   S   R
  251   N(Me)CH2OAc   OH   OH   R   R
  252   N(Me)CH2OAc   OH   OH   R   S
  253   N(Me)CH2NH2   OH   OH   S   S
  254   N(Me)CH2NH2   OH   OH   S   R
  255   N(Me)CH2NH2   OH   OH   R   R
  256   N(Me)CH2NH2   OH   OH   R   S
  257   N(Me)CH2NHMe   OH   OH   S   S
  258   N(Me)CH2NHMe   OH   OH   S   R
  259   N(Me)CH2NHMe   OH   OH   R   R
  260   N(Me)CH2NHMe   OH   OH   R   S
  261   N(Me)CH2NMe2   OH   OH   S   S
  262   N(Me)CH2NMe2   OH   OH   S   R
  263   N(Me)CH2NMe2   OH   OH   R   R
  264   N(Me)CH2NMe2   OH   OH   R   S
  265   N(Me)CH2NHAc   OH   OH   S   S
  266   N(Me)CH2NHAc   OH   OH   S   R
  267   N(Me)CH2NHAc   OH   OH   R   R
  268   N(Me)CH2NHAc   OH   OH   R   S
上述活性化合物还可以作为体外测定法的组成部分使用，例如，以便确定候选宿主是否能够得益于使用所讨论的化合物治疗。本发明的任意活性化合物也可以作为标准品使用，例如，在测定法中以便鉴定其它活性化合物、其它抗增殖药、其它抗炎药等。 
至少在本发明的一个方面中，评价候选化合物对雌激素受体拮抗活性。可以通过本领域中公知的各种方法学对化合物是否为雌激素受体拮抗剂进行评价。在本申请中，可以通过按照本文所述的筛选方法进行荧光素酶结合测定来确定这类能力。 
在本发明该方面的一个更优选的实施方案中，通过使用ER(α)或ER(β)+ERE-tk-荧光素酶报告构建体的表达构建体瞬时转染CV-1细胞来评价雌激素受体结合能力。然后将细胞分成对照组和候选组，其 中对照组不接受处理，或使用单独的雌二醇(1nM)处理，而候选组接受雌二醇+不同浓度的Endece化合物。在16-24小时后，收集细胞并且使用商购测定试剂盒测定荧光素酶活性。 
在本发明的另一个方面中，测定候选化合物的IC50或半数最大抑制浓度，以便评价体内应用的药物效力和可能的给药方案。本领域技术人员能够易于使用常用的已知方法确定这类信息。正如本领域中充分描述的，IC50表示并且测定了将某些生物学过程抑制50％需要多少具体物质/分子。在这种情况中，将候选化合物的IC50测定为与媒介物对照组细胞相比产生50％响应的浓度。 
本文所述的本发明化合物的盐是指无毒性的“药学上可接受的盐”。然而，其它盐可以用于制备本发明的化合物或其药学上可接受的盐。当本发明的化合物包含碱性基团时，术语“药学上可接受的盐”中包括的盐是指一般通过使游离碱与合适的有机或无机酸反应制备的无毒性盐。代表性的盐包括本领域中已知的任意这类盐。如果本发明的化合物携带酸性部分，那么其合适的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；和与合适的有机配体形成的盐，例如季铵盐。 
为了治疗哺乳动物受试者，诸如人类患者，对该哺乳动物受试者给予有效量的本发明的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，以便促进对癌细胞或靶向的肿瘤生长的暴露或接触。可以根据经验确定有效的剂型、给药方式和剂量，并且做出这类决定属于本领域技术人员的范围。本领域普通的医师、兽医或临床医师应理解，剂量根据所用具体化合物的活性、疾病状态的过程和/或进展、给药途径、化合物的排泄速率、患者的肾功能和肝功能、治疗期限、对受试者给予的任意其它药物的鉴定、年龄、大小等医学领域众所周知的因素的不同而改变。正如本文讨论的，可以以例如片剂、胶囊(它们各自包括缓释或定时释放制剂)、丸剂、粉末、微粉化组合物、颗粒、酏剂、酊剂、悬浮液、糖浆剂和乳剂这类口服剂型给予本发明的化合物。同样，还可以以静脉内(快速浓注或输注)、腹膜内、局部(例如滴眼液)、皮下、肌 内或透皮(例如贴剂)形式(均使用制药领域普通技术人员众所周知的形式)给予它们。此外，本领域普通的医师、兽医或临床医师易于确定用于预防、抗击(counter)或阻止病症进展所需的药物有效量并且开据其处方。 
在用于指定的作用时，本发明的口服剂量在约0.01mg/kg体重/天(mg/kg/天)-约100mg/kg/天，优选0.01-10mg/kg/天，且最优选0.1-5.0mg/kg/天。就口服给药而言，优选以含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100和500毫克活性组分的片剂形式提供组合物，以便根据要治疗患者的症状调整剂量。药剂一般包含约0.01mg-约500mg活性组分，优选约1mg-约100mg活性组分，在恒定速率输注过程中的最优选剂量将在约0.1-约10mg/kg/分钟。可以以每日单剂量给予本发明的化合物，或可以以每日两次、三次或四次的分份剂量给予总每日剂量。 
如本文所述，本发明的化合物可以与其它抗癌药或其它将增强哺乳动物受试者的治疗方案的活性剂组合。在疗法过程中，对有这类疗法需要的患者或这类患者的部位在不同时间单独给予这类组合中的单个成分或同时给予分份的或单一的组合形式。因此，应将本发明理解为包括所有同时或交替治疗的这类方案，并且由此解释术语“给予”。可以理解本发明化合物与其它用于治疗靶向癌症病症的药剂的组合的范围主要包括与用于治疗涉及雌激素起作用的障碍的任意药物组合物的任意组合。 
制备、纯化和/或处理前药形式的活性化合物可以是方便的或期望的。本文所用的术语“前药”涉及在代谢时产生期望的活性化合物或其自身为活性化合物的化合物。这包括，例如在适当位置，例如位置3、6、10或17上添加磷酸酯部分。一般而言，前药为无活性的或其活性低于活性化合物，但可以提供有利的处理、给药或代谢特性。例如，某些前药为活性化合物的醚类；在代谢过程中，醚基被裂解而得到活性药物。此外，某些前药是以酶促方式被活化而得到活性化合物或在进一步地化学反应时产生活性化合物的化合物。因此，在本文公 开的治疗方法中，术语“给予”应包括使用具体公开的化合物或使用可能未具体公开、但在对患者给药后在体内转化成具体化合物的化合物治疗所述的各种病症。这些化合物的代谢物包括在将本发明化合物引入哺乳动物受试者后产生的活性物质种类。 
本发明的化合物可以为有效抗增殖药的前药。表现出低或中度内在活性的化合物可以作为前药起作用，并且以代谢方式被活化(例如在体内)而生成更有效的化合物。这种情况尤其用于可以通过在肿瘤中表达的酶来实现代谢活化的癌症疗法。作为底物起作用的前药可以被CYP19、17β-HSD、HS-脱甲基酶或其它甾体连接酶代谢而生成有效的抗癌药。依西美坦的(R)或(S)-6-甲基氧代烷基衍生物提示它对除乳腺癌之外的许多形式的癌症具有活性。对NDC-1011对映异构体观察到在抑制来源于乳腺、肺、结肠、前列腺、子宫内膜和卵巢癌的细胞系中的肿瘤细胞生长中的活性。例如，肿瘤细胞生长的体外研究在为CYP19阳性(MDA-MB-213和SK-OV-3)的细胞系中最高并且在CYP19阴性(MCF-7和NIH：OVCAR-3)的那些细胞系中降低，这表明NDC-1011可以作为前药物作用。参见如下NDC-1077和NDC-1011结构的式(XI)和(XII)。 
(XI)NDC-1077                             (XII)NDC-1011 
尽管不受任何理论约束，但是例如，如果NDC-1011为前药，那么任意数量的身体正常类固醇生成酶应对NDC-1011化合物具有活性，由此将NDC-1011转化成(多种)活性代谢物。本发明的该方面可以以相同的方式适用于S和R非对映异构体。 
本发明的前药化合物可以以与对内源性雄烷二酮 (androstonedione)观察到的类似的方式起作用，NDC-1011通过CYP19使NDC-1011的C-3碳上发生羟基化而被转化成芳族环，从而产生代谢物NDC-1099。参见雌二醇生物合成途径中的图1，其中雄烷二酮通过CYP19被转化成雌酮。NDC-1099可以通过17β-羟类固醇脱氢酶(17β-HSD)的可逆作用进一步在C-17碳上进行羟基化而得到二醇化合物NDC-1022。 
与雌二醇一样，二醇化合物NDC-1022具有芳族环，但在C-6碳上的甲氧基烷基取代基方面不同于雌二醇。NDC-1011代谢成二醇化合物NDC-1022可以以如图2中所示的任何顺序发生。例如，通过17β-HSD形成的NDC-1044因CYP19芳构化活性被转化成NDC-1022二醇。 
不受任何理论约束，已经报导了雌二醇通过C17-OH(通过His 524)和C3-OH(通过Arg 394和Glu 353)结合雌激素受体(ERα和ERβ)的受体配体袋(pocket)。与雌二醇一样，ERα和ERβ的相同配体袋中NDC-1022二醇的结合可以通过类似的氨基酸结合发生。另外，在化合物NDC-1022的C-6碳上存在的甲氧基烷基取代基可以改变正常配体结合受体的构型，从而产生解释观察到的抗肿瘤活性的改变的活性。 
此外，涉及NDC-1011(或NDC-1011的代谢物之一)的C-6甲基的脱甲基酶活性可以表明形成三醇代谢物NDC-1055。由于在C-3、C-6和C-17碳上的醇基，这类NDC-1055三醇代谢物可以结合涉及C-3，C-6和C-17醇类的不同组合的一系列组织中的广谱甾体激素受体。这类代谢物的一个实例包括如下所示的式(VII)B的化合物： 
(VII)B-NDC-1055 
组合物 
如本文中所使用的术语“组合物”预期包括含有特定量的特定组分的产品以及任何直接或间接得自特定量的特定组分的组合的产品。 
本发明的药物制剂包括那些适合于口服、经鼻、局部(包括经颊和舌下)、直肠、阴道和/或非肠道给药的制剂。不管选择的给药途径，通过本领域技术人员已知的常规方法将活性组分配制成药学上可接受的剂型。 
将与载体物质组合成单一剂型的活性组分的量将根据所治疗的宿主、具体给药方式和所有上述其它因素的不同而改变。与载体物质组合成单一剂型的活性组分的量一般为有效产生治疗作用的最低剂量的活性组分的量。 
制备药物制剂或组合物的方法包括将活性组分与载体和任选一种或多种助剂混合的步骤。一般而言，通过将活性组分均匀和紧密混入液体载体或细分的固体载体或它们两者，且然后如果需要使产物成形，由此制备制剂。 
适合于口服给药的本发明制剂可以为胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用矫味基质、通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉末、颗粒或为在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液或为水包油型或油包水型液体乳剂或酏剂或糖浆剂或为软锭剂(使用惰性基质，例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)和/或为口腔洗剂等的形式，它们各自包含预定量的活性组分。还可以将活性组分作为大丸剂(bolus)、药糖剂或糊剂给予。 
在用于口服给药的本发明的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖锭剂、粉末、颗粒等)中，将前药、活性组分(以其微粉化形式)与一种或多种药学上可接受的载体混合，所述载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或如下的任意种：(1)填充剂或膨胀剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；(2)粘合剂，诸如，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，诸如甘油；(4)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某 些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶解阻滞剂(solution retarding agent)，诸如石蜡；(6)吸收促进剂，诸如季胺类化合物；(7)湿润剂，诸如，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，诸如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，诸如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇类、十二烷基硫酸钠及其混合物；和(10)着色剂。就胶囊、片剂和丸剂而言，药物组合物还可以包含缓冲剂。相似类型的固体组合物还可以用作使用诸如乳糖或奶糖这类赋形剂和高分子量聚乙二醇类等的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。 
可以通过任选使用一种或多种辅助组分压制或模制制备片剂。可以使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉羟乙酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备压制片剂。可以通过在合适的机器中模制活性组分粉末与惰性液体稀释剂的润湿的混合物来制备模制片剂。 
本发明药物组合物的片剂和其它固体剂型，诸如糖锭、胶囊、丸剂和颗粒可任选地刻痕或可以任选使用包衣材料和壳，诸如肠溶衣和其它制药领域众所周知的包衣材料来制备。还可以使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素将它们配制成使其中的活性组分缓慢释放或控释以便提供所需的释放特征，其它聚合物基质，脂质体和/或微球。例如，可以通过经截留细菌的过滤器过滤使它们无菌。这些组合物还可以任选包含遮光剂，并且可以是具有它们任选以延缓方式仅仅或者优选在胃肠道的某些部位释放活性组分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和蜡。活性组分还可以在微囊化形式中。 
用于活性组分口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。除活性组分外，液体剂型还可以包含本领域中常用的惰性稀释剂，诸如，例如，水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丁醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、乙二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、戊醇、聚乙二醇四氢呋喃酯和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯类及其混合物。 
除惰性稀释剂外，口服组合物还可以包括佐剂，诸如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。悬浮液除包含活性组分外还包含悬浮剂，例如，乙氧基化醇类、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯类、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminummetahydroxide)、膨润土、琼脂和黄蓍胶及其混合物。 
可以将本发明用于直肠或阴道给药的药物组合物的制剂制成栓剂，可以通过将活性组分与一种或多种合适的无刺激性赋形剂或载体混合制备栓剂，所述的无刺激性赋形剂或载体包括，例如，可可脂、聚乙二醇、蜡或水杨酸酯，其在室温下为固体，而在体温下为液体，且由此将在直肠或阴道腔熔化并且释放活性组分。本发明适合于阴道给药的制剂还包括阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂，它们包含本领域已知合适的这类载体。 
用于活性组分局部或透皮给药的剂型包括粉末剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。可以在无菌条件下混合活性组分和药学上可接受的载体，并且可能需要任意的缓冲剂或抛射剂。 
软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶除包含活性组分外还可以包含赋形剂，诸如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇类、有机硅类、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌或其混合物。粉末剂和喷雾剂除活性组分外还可以包含赋形剂，诸如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂还可以包含常用的抛射剂，诸如氯氟烃类和挥发性未取代的烃类，诸如丁烷和丙烷。 
还可以通过局部应用合适的鼻内媒介物或通过透皮途径，使用本领域技术人员众所周知的那些透皮贴剂形式以鼻内形式给予本发明的化合物。透皮递送系统在整个剂量方案中提供了连续给药。透皮贴剂具有使活性组分受控递送至身体的额外的优点。可以通过溶解、分散、或是将活性组分掺入适当的介质，诸如弹性基质材料制备这类剂型。吸收促进剂还可以用于增加活性组分通过皮肤的流量。可以通过提供 速率控制膜或将活性组分分散于聚合物基质或凝胶中控制这类流动速率。 
还可以以脂质体递送系统的形式，诸如小单层囊泡(vesicle)、大单层囊泡和多层囊泡给予本发明的化合物。脂质体可以由各种磷脂类构成，诸如胆固醇、十八酰胺或磷脂酰胆碱类。 
可以通过使用单克隆抗体作为化合物分子所偶联的单个载体来递送另一种递送模式的本发明化合物。还可以使本发明的化合物与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这类聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺-苯酚或被棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可以与一类用于实现药物控释的生物可降解聚合物偶联，所述聚合物例如为聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯类、聚缩醛类、聚二氢吡喃类、聚氰基丙烯酸酯类和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。 
适合于非肠道给药的本发明的药物组合物包含活性组分与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、悬浮液或乳剂或可在临用前用无菌可注射溶液或分散液重建的无菌粉末的组合，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、使制剂与指定接受者的血液等渗的溶质或悬浮或增稠剂。 
可以用于本发明药物组合物的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油，诸如橄榄油、和可注射的有机酯类，诸如油酸乙酯。例如，可以通过使用包衣材料，诸如卵磷脂，通过维持所需的粒度，并且通过使用表面活性剂维持适当的流动性。 
这些组合物还可以包含佐剂，诸如湿润剂、乳化剂和分散剂。还期望在组合物中包括等渗剂，诸如糖类、氯化钠等。此外，可以通过包含延缓吸收的药剂，诸如单硬脂酸铝和明胶使可注射的药物形式延长吸收。 
在某些情况中，为了延长活性组分的作用，期望从皮下或肌内注 射中缓慢吸收药物。可以通过使用具有差的水溶性的结晶或无定形物质的液体悬浮液实现这一目的。然后活性组分的吸收速率取决于其溶出速率，由此可以依赖于晶体粒度和晶型。可选择地，通过将活性组分溶于或悬浮于油媒介物来延缓非肠道给予的活性组分的吸收。 
通过使活性组分在生物可降解聚合物，诸如聚乳酸-聚乙醇酸交酯中形成微囊基质而制备可注射的长效剂型(depot form)。根据活性组分与聚合物之比和所用具体聚合物性质的不同，可以控制活性组分释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将活性组分俘获在与身体组织相容的脂质体或微乳中制备长效可注射制剂。例如，可以通过经截留细菌的过滤器过滤使可注射物质无菌。 
优选地，以可注射形式递送的组合物含有生物相容性聚合物，相容形式的本发明公开的化合物，以及使生物相容性聚合物增溶的生物相容性溶剂，其中生物相容性聚合物、本发明化合物(the instant)、生物相容性溶剂的重量百分比基于整个组合物的总重量；进一步地其中在所述组合物中使用了足量的所述聚合物，使得递送至血管部位后所述聚合物能够沉淀并释放出足以使肿瘤停止生长的剂量的活性化合物。 
该实施方式的另一个方面将观察所述组合物的适当的粘度，优选40℃时在约10-200cSt的范围内。 
更优选的，局部递送至实体瘤的组合物含有浓度为约1-95重量百分比的生物相容性聚合物，浓度为约5-约75重量百分比的活性化合物，以及约5-约95重量百分比的生物相容性溶剂，其中所有组分的重量百分比基于整个组合物的总重量，并且进一步地其中组合物在40℃时具有至少10-约200，并且更优选至少为200cSt的粘度。 
生物可降解聚合物已在本领域公开。例如，Dunn等在美国专利4,938,663中公开了下列生物可降解聚合物的实例：直链聚合物诸如聚乳酸、聚乙醇酸交酯、聚己酸内酯、聚酐、聚酰胺、聚氨基甲酸酯、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二 烷酮、聚缩醛、聚酮、聚碳酸酯、聚原 碳酸酯(polyorthocarbonate)、聚膦腈(polyphosphazene)、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚亚烷基草酸酯(polyalkylene oxalate)、聚亚烷基琥珀酸酯(polyalkylene succinate)、聚(苹果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羟基纤维素、壳多糖、壳聚糖、共聚物、三聚物及其组合。其它生物可降解聚合物包括，例如明胶、胶原等。 
合适的非生物可降解聚合物包括，例如，醋酸纤维素、乙烯乙烯醇共聚物、水凝胶(例如丙烯酸脂类)、聚丙烯腈、聚乙烯乙酸酯、醋酸丁酸纤维素、硝酸纤维素、氨基甲酸乙酯/碳酸酯共聚物、苯乙烯/顺丁烯二酸共聚物及其混合物。 
优选的生物相容性聚合物可以包括丙烯酸脂聚合物、二醋酸纤维素和乙烯乙烯醇共聚物、聚乙二醇、壳糖、胶原和明胶。此类共聚物可商购得到或可以用本领域公认的方法制备。在一种优选的实施方式中，用凝胶渗透色谱确定的组合物的数均分子量为约5,000-约200,000，更优选为约25,000-约180,000，甚至更优选为约50,000-100,000。 
本发明的另一个方面是在组合物中使用生物相容性造影剂以观察并监测感兴趣的局部位点的临床进展。这些造影剂包括水溶性造影剂和水不溶性造影剂。优选的，水不溶性造影剂是选自由硫酸钡、钽粉和氧化钽组成的组的生物相容性材料。在一种更优选的实施方式中，生物相容性溶剂是水、二甲基亚砜(DMSO)、乙醇、乳酸乙酯或丙酮。 
制剂可以在单位剂量或多剂量密封容器中提供，例如安瓿和小瓶，并且可以以低压冻干的状态保存，仅需要在使用前即刻加入无菌液体载体，例如注射用水。可以用上述类型的无菌粉末、颗粒、纳米颗粒和片剂制备临时的注射溶液和悬浮液。 
本发明的药物组合物还可以以兽用制剂的形式使用，包括适合于如下的那些：(1)口服给药，例如，混合了饲料的兽用顿服药(水性或非水性溶液或悬浮液)、片剂、大丸剂、粉末剂、颗粒或丸粒，施用于舌的糊剂；(2)非肠道给药，例如″皮下，肌内或静脉内注射用安瓿，例 如为无菌溶液或悬浮液，如果合适，通过乳房内注射，其中将悬浮液或溶液通过其乳头引入动物乳房；(3)局部施用，例如，为施用于皮肤的霜剂、软膏剂或喷雾剂；或(4)阴道内，例如，为阴道栓剂、霜剂或泡沫或本领域技术人员适合于对关注部位给药的任意其它方法。 
尽管参照某些实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员可以理解可以通过未描述的实施方案实施本发明，提出所述的实施方案是为了例证目的，而非起限定作用。因此，待批权利要求的范围不应限于本文包含的实施方案的描述。 
方案1，2和3中给出的用于制备上述本发明的表I、II和III中例示的化合物的一般方法，其进一步通过下列实施例例证。具体地，如下所示的实施例1-5例证了方案1和2中用于制备6-烷氧基烷基雌二醇化合物的方法，方案3用于制备雌二醇的6-氨基衍生物。在实施例4中明确了评价雌激素受体结合能力的实例，并且在实施例5中给出了本发明优选化合物的IC50的最终评价及其对比效力。除非另有说明，否则所有原料物质和试剂均是标准商品级，并且无需进一步纯化使用，或易于通过常规方法由这类物质制备。有机合成领域普通技术人员公认可以改变原料物质和反应条件以便获得期望的终产物。 
实施例1 
制备6-羟甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17二酮的方法。 
在反应系统中，将足量的(+)雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮(ADD)，12.2当量的吡咯烷，催化的乙酸，变性乙醇(95/5 乙醇/甲醇)和6-7％四氢呋喃(THF)加热至30-40℃下最少16小时，以便形成1，3-二吡咯烷并雄甾-3，5-二烯-17-酮。一旦根据HPLC面积确定ADD含量达到低于3％或它变稳定或产生的二吡咯烷并雄甾二烯开始恢复成ADD，就将该反应混合物冷却至5±5℃。然后收集所得化合物并且用冷变性乙醇洗涤。根据HPLC面积的百分比，产率一般为70-80％，基于干燥时的纯度一般为90-95％。 
然后在室温下将产生的1当量的1，3-二吡咯烷并雄甾-3，5-二烯-17-酮与2.6当量的福尔马林(甲醛)在10ml二氯甲烷/g中混合。随后 用2％硫酸溶液将该反应混合物酸化至pH约2。因此，形成有机层，用2％硫酸和1∶1水/盐水洗涤。然后将溶剂交换成甲苯(约10ml/g)，其中产物随着甲苯交换蒸发而结晶。收集，洗涤并且干燥所述产物而得到6-羟甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮。只要期望，那么本领域技术人员就可以通过使用本领域的已知技术进一步改变6位上的立体化学。 
实施例2 
制备化合物NDC-1022和NDC-1033的方法 
正如方案2中概括的，按照下列方式合成雌二醇衍生物NDC-1022、NDC-1033。通过使化合物1与二氢吡喃在THF中反应，使用甲苯磺酸或樟脑磺酸作为催化剂制备被保护的雌二醇化合物2。因为本领域技术人员可以理解该反应为平衡反应并且在这种条件下可能无法进行完成。因此，可以在该反应混合物中发现两种单保护的雌二醇类。这类粗反应混合物可以与乙腈一起经历研磨步骤，产生以约70％产率结晶的所需双-THP雌二醇。 
正如方案2中所示，通过使用称作LiDAKOR：丁基锂、二异丙胺和叔戊醇钾的强碱混合物使苄型6-位酰化获得关键的中间体化合物3。在-70℃的这类条件下，本领域技术人员可以理解在苄型位置上夺取质子。然后通过柱色谱法纯化中间体化合物3而得到糖浆状物，产率约为50％，其中仍然包含少量杂质和柱溶剂。使用过量的氢化铝锂还原醛而得到高产率的外消旋羟甲基雌二醇化合物4，为玻璃状泡沫。 
为了制备NDC-1022和NDC 1033，通过使用氢化钠和甲基碘使化合物4甲基化制备甲氧基甲基中间体化合物7。通过柱色谱法纯化化合物7而得到玻璃状泡沫。使被保护基团脱保护可以产生外消旋6-甲氧基甲基雌二醇化合物8。使用手性制备型HPLC分离对映异构体而得到化合物NDC-1022和NDC-1033。就化合物NDC-1022而言，获得了＞95∶5的R∶S的手性纯度。就化合物NDC-1033而言，获得了86∶14的S∶R的手性纯度。在本领域技术人员水平范围内可以充分使用NMR测定6-位的绝对立体化学，其中4-和6-质子为特征的。 
实施例3 
制备NDC-1055和NDC-1066的方法 
使用与实施例2中所述相同的方法，合成化合物4。然后使用催化的氯化氢在甲醇中实现化合物4的脱保护，并且使用手性制备型HPLC分离外消旋化合物5而得到两种级分，一种富含NDC-1055，而另一种富含NDC-1066。就每种化合物而言，分别实现＞95∶5的R∶S和S∶R的手性纯度。通过NMR确立6-位的绝对立体化学，其中4-和6-质子为特征的。 
实施例4 
使用荧光素酶活性测定雌激素受体结合能力的方法。 
将雌激素受体-阴性CV-1肾细胞维持在37℃下和加湿的5％CO2气氛中的含4.5g/L葡萄糖(补充了10％胎牛血清和100单位/ml青霉素-链霉素)的Dulbecco改进的Eagle培养基中。然后以2×105个细胞/孔的密度将细胞铺板在6-孔盘中的不含酚红的Dulbecco改进的Eagle培养基中，该培养基包含10％活性炭-葡聚糖-剥离的胎牛血清。使用LipofectAMINE试剂按照制造商的方案转染CV-1细胞。转染包含1.5μg报告质粒(包含含有胸苷激酶启动子和荧光素酶基因的单一ERE克隆的上游的ERE-tk-荧光素酶)和0.5μg ERα或ERβ表达载体(分别包含CMV-ERα或CMV-ERβ全长编码序列)。第二天，细胞不接受处理(对照组)或用单独的雌二醇(1nM)或用雌二醇+Endece化合物(以不同浓度)进行处理。16-24小时后，收集细胞并且测定荧光素酶活性。 
开始时，用冰冷的磷酸缓冲盐水将细胞单层洗涤两次并且在250μl的1X细胞培养溶胞试剂(Promega，Madison，WI)中孵育15分钟。将细胞提取物转入新鲜试管并且使用荧光素酶测定系统(Promega)测定。就每次测定而言，用90μl的1X细胞培养溶胞试剂稀释10μl提取物。使用AutoLumat LB953发光计读取发光。 
通过本文所述结合测定法鉴定的化合物或其盐为抑制雌二醇在雌二醇受体的配体结合位点上结合的化合物。具体地，其为预计导致细胞增殖停滞且由此发挥其药理学活性的化合物或其盐。如图3和4 中所示，先导化合物NDC-1022、NDC-1033表现出对雌激素结合雌激素受体之一的强竞争行为，由此使细胞增殖活动停滞。 
实施例5 
测定候选化合物的IC50值的方法。将所列的细胞系维持在适合于该细胞系的培养基中的约5％CO2，37℃，95％相对湿度中。每隔2-3天传代培养细胞并且以1×104个细胞/孔的密度在澄清底的96-孔培养板中铺板且在约5％CO2，37℃下孵育过夜，然后启动测定。为了开始进行细胞存活率测定，用新鲜培养基(100μL)替代细胞培养板中的培养基(100μL)。在新鲜培养基中一式两份连续地按照1∶2稀释测试品并且以在200μL总体积中0.46、1.37、4.12、12.35、37.04、111.1、333.3和1000μM的样品终浓度(≤1％DMSO)加入到细胞(100μL)中。将不含细胞的孔和含使用0.1％Triton-X溶胞的细胞的孔用于基线对照组。他莫昔芬用作每次测定的公知对照品并且DMSO仅作为媒介物对照组进行。将样品在约37℃下的加湿5％CO2气氛环境中孵育72小时。在孵育期过程中每天将培养板监测一次，特别要关注融合水平。如果在72小时孵育期结束前细胞接近融合，那么此时就终止实验并且如下所述测定细胞存活率。 
使用用于测定ATP水平的商购试剂盒根据发光测定细胞存活率。简言之，细胞培养板已经除去了培养基并且用100μL新鲜培养基替代，并且使缓冲液和冻干底物平衡至室温。缓冲液用于临在加入到细胞培养板的各孔中(100μL/孔)之前再溶解底物。将培养板放入Infinite M200培养板读数器，将其振摇10分钟，随后是10分钟的等待期，使用0.5秒的积分时间读取培养板，无衰减弱现象。 
从总发光中扣除平均基线对照(具有Triton X-100或无细胞的孔)而得到该孔的净发光。将该总数与仅DMSO的对照组比较。将IC50计算为与媒介物对照组细胞相比产生50％响应的浓度。图5和6描绘了测试结果。因此，本领域技术人员可以理解本发明请求保护的组成的R构型优于其它立体异构体。 
实施例6 
制备NDC-1187的方法 
使用与实施例1-2相同的方法制备NDC 1022。向NDC-1022(0.32g，1mmol)的DCM(30ml)溶液中加入醋酸酐(0.6ml，6mmol，3eq)，TEA(0.5ml，3.6mmol，1.8eq)和DMAP(50mg)。反应溶液于室温搅拌3小时。反应后进行薄层色谱(“TLC”)。 
分别用1M HCl(20ml)、饱和NaHCO3(20ml)和盐水(20ml)洗涤反应溶液。在MgSO4上将DCM相干燥并过滤。蒸发滤液，在高真空中于60℃干燥3小时，室温过夜得到纯的预期的方案3的化合物(0.4g，白色，定量的)。 
实施例7 
于室温向方案3的化合物2(0.35g，0.87mmol)的DCM溶液中加入碘化三甲基硅烷(6ml，44mmol，50eq)。在氩气下于38℃将黄色溶液搅拌过夜。 
将反应溶液在冰浴上冷却。缓慢加入过量的饱和NaHCO3(10ml)淬灭反应。分离出混合物后，用盐水洗涤有机相，并浓缩用于硅胶纯化，使用在DCM中的3％MeOH作为流动相。得到270mg纯的方案3的化合物2(80％)。 
将方案3的化合物2(250mg，0.65mmol)、三苯基膦(222mg，0.85mmol，1.3eq)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(140mg，0.85mmol，1.3eq)的THF溶液(20ml)在冰浴上冷却。向冷却的溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(0.6ml，1mmol，1.5eq)。将反应混合物温至室温并搅拌过夜。 
蒸发反应混合物，用DCM(50ml)稀释得到的残渣。用盐水洗涤，并且浓缩用于硅胶纯化，使用3％MeOH/DCM作为流动相得到260mg预期的方案3的白色化合物3(75％)。可以重复步骤1到3的合成以制备另一批方案3的化合物3(580mg)。 
实施例8 
将方案3的化合物3(580mg，1.1mmol)的无水DCM(30ml)溶液在冰浴上冷却。加入甲肼(0.22ml，2.2mmol，4eq)。将混合物温至室温并搅拌3小时。反应后进行LC-MS。 
用盐水和饱和NaHCO3(1∶1，10ml)的溶液洗涤反应溶液。用DCM(10ml)洗涤水相。在高真空下将合并的DCM相蒸发至干。LC-MS证实粗产物含有方案3的化合物4和化合物4a两种主要产物。不进行进一步纯化直接将粗产物用于下一步反应。 
实施例9 
将溶于MeOH(60ml)的方案3的化合物4和化合物4a的粗混合物(～0.7mmol)在冰浴上冷却。加入碳酸钠(0.5g，4.7mmol)的水溶液(10ml)，然后加入另一NaOH(0.8g，20mmol)的水溶液(10ml)。将其温至室温并搅拌过夜。 
最终反应溶液的pH约为14。加入饱和碳酸氢钠溶液(～10ml)调节pH至10。将混合物蒸发除去大部分甲醇。向得到的混合物中加入DCM(100ml)和饱和碳酸氢钠(30ml)提取。用DCM(2x50ml)洗涤水相。将合并的DCM相蒸发至干得到粗混合物400mg。 
通过硅胶柱纯化粗混合物，用5％MeOH/DCM作为流动相得到预期的终产物NDC-1187(135mg，灰白色，产率60％，HPLC纯度98％，经NMR和LC-MS证实)。 

Claims (17)

1.具有下列结构的化合物：
其中
a.R1、R2、R3、R4是H，
b.X选自下列组成的组：-(CH2)n-O-NH2和-(CH2)n-S-NH2，
c.Y是-OH，和
d.Z是羟基，
其中n是整数并且可以是0-7中的任意数字，符号----表示单键；
以及所述化合物各自的对映异构体、其它立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中X为-(CH2)n-O-NH2。
3.权利要求1的化合物，其中X是R或S立体异构体的形式。
4.权利要求2的化合物，其中符号表示形成R或S立体异构体的键。
5.具有下列结构的化合物：
其中：
R1、R2、R4是H，
R5为-NH2，
R6是H，并且R7是H；并且
其中符号----表示单键。
6.权利要求5的化合物，所述化合物是：
7.药物组合物，含有权利要求1的化合物和药学上可接受的载体，其中所述化合物含有至少一种S对映异构体、R对映异构体、S非对映异构体或R非对映异构体。
8.药物组合物，含有权利要求5的化合物和药学上可接受的载体，其中所述化合物含有至少一种S对映异构体、R对映异构体、S非对映异构体或R非对映异构体。
9.权利要求1的化合物在制备抑制癌生长的药物中的用途。
10.权利要求9的用途，其中所述化合物具有下列结构：
其中：
R1、R2、R3、R4是H，
R5为NH2，
R6是H，并且
符号----表示单键。
11.权利要求10的用途,其中所述癌生长包括选自由下述组成的组的实体瘤：乳腺、胰腺、肺、结肠、前列腺、卵巢、肝、脾、肾、淋巴结、小肠、骨、胃、子宫内膜、睾丸、中枢神经系统、皮肤和食管。
12.权利要求10的用途，其中所述癌生长包括选自下述的肿瘤：血细胞、头和颈以及骨髓癌。
13.权利要求10的用途，其中所述癌生长包括选自下述的肿瘤：脑。
14.权利要求11至13中任一项的用途，其中所述化合物在药学上适合的载体中。
15.权利要求11至13中任一项的用途，其中所述癌生长选自由雌激素依赖性和雌激素非依赖性肿瘤组成的组。
16.权利要求15的用途，其中所述癌生长是雌激素非依赖性肿瘤。
17.化合物，所述化合物具有下式：
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