ES2641779T3

ES2641779T3 - Derivados de estradiol 6-sustituidos y métodos de uso

Info

Publication number: ES2641779T3
Application number: ES09759335.4T
Authority: ES
Inventors: James Yarger
Original assignee: Endece LLC
Current assignee: Endece LLC
Priority date: 2008-06-04
Filing date: 2009-06-03
Publication date: 2017-11-13
Anticipated expiration: 2029-06-03
Also published as: US8168621B2; KR101769152B1; MX2010013288A; AU2009256237A1; US8629130B2; US20080312202A1; CA2726364A1; AU2009256237B2; NO2300016T3; BRPI0913632A2; JP2011522825A; CA2726364C; EP2300016A1; WO2009149176A1; KR20110019767A; EP2300016B1; JP5727370B2; EP2300016A4; DK2300016T3; CN102076343B

Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula: **(Ver fórmula)** en la que: R1, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-6 o alquilo sustituido 10 y halógeno; y X se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)-O-NH2, -CH2ONHCH3, -CH2ON(CH3)2, -CH2ONHC(>=O)CH3; -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2NHC(>=O)CH3, -CH2NHOH, -CH2NHOCH3, -CH2NHNH2, -CH2NHNHCH3, -CH2NHN(CH3)2, -CH2NHNHC(>=O)CH3,- CH2N(CH3)NH2, -CH2N(CH3)NHCH3, -CH2N(CH3)NHC(>=O)CH3, -OCH2NH2, -OCH2NHCH3, OCH2NHC(>=O)CH3, -NHCH2OH, -NHCH2OCH3, 15 -NHCH2OC(>=O)CH3, -NHCH2NH2, -NHCH2NHCH3, -NHCH2N(CH3)2, -NHCH2NHC(>=O)CH3, -N(CH3)CH2OH, -N(CH3)CH2OCH3, -N(CH3)CH2OC(>=O)CH3, -N(CH3)CH2NH2, -N(CH3)CH2NHCH3, - N(CH3)CH2N(CH3)2 y -N(CH3)CH2NHC(>=O)CH3; **(Ver simbolo)** representa cualquier tipo de enlace independientemente de la estereoquímica y los respectivos enantiómeros, otros isómeros estereoquímicos, hidratos, solvatos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.

Description

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DESCRIPCION

Derivados de estradiol 6-sustituidos y metodos de uso Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a composiciones y a metodos de elaboracion y uso de compuestos de estradiol 6- sustituidos incluyendo, pero sin limitacion, compuestos de 6-alcoxialquil-estradiol. En particular, la presente invencion se refiere a compuestos (R o S)-6-metiloxiamina o derivados de 6-aminoalquilo (8 R o S, 9S, 13 R o S, 14S, 17 R o S)-13-metil-7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-decehidrociclopenta [a] fenanteren-3,17-diol y sus sales farmaceuticamente aceptables segun lo expuesto y descrito en el presente documento. La presente invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos tanto para aplicaciones de diagnostico como para el uso en el tratamiento de afecciones proliferativas tales como el cancer.

Antecedentes de la invencion

Los trastornos celulares proliferativos tales como los tumores y tumores malignos primarios (denominados en el presente documento, cancer/es), en particular, son problematicos dada su tendencia a invadir los tejidos circundantes y metastatizar a organos distantes del cuerpo. Hasta la fecha, los metodos mas frecuentemente usados para tratar la neoplasia, en especial, las formas de tumores solidos de neoplasia, incluyen procedimientos quirurgicos, radioterapia, quimioterapias con farmacos y combinaciones de los anteriores.

Con mas de un millon de casos de cancer diagnosticados al ano, y cobrandose el cancer mas de medio millon de vidas en Estados Unidos al ano, hay una creciente necesidad de nuevas modalidades terapeuticas contra dicha afeccion. Los canceres de prostata, pulmon y colorrectal siguen siendo los canceres mas comunes entre los hombres; mientras que los de mama, colorrectal y de pulmon son los canceres mas comunes entre las mujeres.

En los ultimos anos, ha habido un aumento significativo del tratamiento de estas afecciones. Al menos una de las historias de exito en el tratamiento cllnico de un cancer es el diagnostico temprano y las opciones de tratamiento ahora disponibles para el cancer de mama primario. La otra es el empleo de agentes antiestrogenicos eficaces y no toxicos que bloquean las acciones del estrogeno bien en sus sitios receptores como en un punto de su slntesis.

Como es evidente, la investigacion de la funcion y de la actividad de los receptores de estrogeno, la estructura y su funcion ha sido objeto de muchas investigaciones recientes. Los receptores de estrogeno pertenecen a una gran familia de factores de transcripcion inducibles por ligando estructuralmente relacionados, que incluyen receptores de esteroides, receptores de tiroides/retinoides y receptores de vitamina D conocidos como receptores nucleares. Aunque no se ha descrito el ligando verdadero para los receptores nucleares, hay distintas moleculas pequenas que son capaces de unirse a dichos receptores y generar una respuesta celular.

Los estrogenos y los moduladores de receptores de estrogeno se unen a receptores de estrogeno, clasificados en dos tipos; a y p, para formar complejos moleculares diferenciados que ejercen efectos pleiotropicos especlficos del tejido que modulan la expresion de genes diana. El receptor de estrogeno unido a ligando actua como un factor de transcripcion clave en diversas vlas moleculares, y la modulacion de los niveles de expresion del ER es importante en la determinacion del potencial de crecimiento celular.

Aunque ambos tipos de receptores se unen al estrogeno, ademas de otros agonistas y antagonistas, los dos receptores tienen concentracion de localizacion claramente diferente dentro del organismo. Aparte de algunas diferencias estructurales entre los tipos a y p, cuando forman complejos con el estrogeno, los dos demostraron senalizar de forma opuesta, activando el estrogeno la transcripcion en presencia del receptor de estrogeno a (ERa) e inhibiendo la transcripcion en presencia del receptor de estrogeno p (ERp).

El tamoxifeno es principalmente uno de los primeros moduladores selectivos de los receptores de estrogeno que se ha convertido en terapia de primera llnea para el tratamiento hormonal del cancer de mama, tanto para el tratamiento adyuvante como para la terapia de enfermedad metastasica. El tamoxifeno es un inhibidor competitivo del estradiol, que se une al receptor de estrogeno inhibiendo la union del estrogeno al elemento de union al estrogeno en el ADN. Se ha sugerido que la union del tamoxifeno a los receptores de estrogeno altera significativamente la configuracion estructural de los receptores de estrogeno, convirtiendo los sitios de union en deficientes hacia cualquier estrogeno endogeno. Dicha deformacion estructural del receptor podrla explicar el profundo perfil de efectos secundarios asociado al uso del tamoxifeno.

Al menos otra desventaja del tamoxifeno es su ineficacia contra los tumores no dependientes de estrogenos y su eficacia inferior en mujeres pre-menopausicas. Ademas, el tamoxifeno sufre la isomerizacion en condiciones fisiologicas de un compuesto antiestrogenico terapeuticamente util a un isomero estrogenico que puede estimular el crecimiento de celulas tumorales dependientes de estrogenos, proporcionando un resultado cllnico no deseado, en particular, entre pacientes que padecen tumores dependientes de estrogenos.

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La patente de EE.UU. n.° 4.732.904 desvela otro tipo de antagonistas de receptores de estrogeno convencionalmente conocidos como compuestos de hidrazona. Se cree que estos compuestos de hidrazona antiestrogenicos no se someten a isomerizacion, dando compuestos estrogenicos en condiciones fisiologicas, estando, por tanto, los efectos secundarios estrogenicos observados para el tamoxifeno ausentes. Estos compuestos de hidrazona se han propuesto como tratamientos alternativos para los canceres de mama dependientes de estrogenos. Entre ellos, se describen las benzofenona-nitrofenil-hidrazonas sustituidas tales como 4,4'-dihidroxibenzofenona-2,4-dinitrofenilhidrazona, por ser superiores.

El complejo del receptor y el antiestrogeno tal como los compuestos a base de hidrazona o el tamoxifeno puede entonces unirse a la cromatina nuclear de una manera atlpica durante un tiempo mas prolongado que el complejo de receptor de hormona normal. Los antiestrogenos tambien pueden ser capaces de agotar el citoplasma del receptor libre. Cualquiera o ambos de estos efectos alterarlan gravemente el crecimiento continuado de un tumor dependiente del estrogeno.

Tambien ha habido un interes creciente en el uso de inhibidores de la aromatasa para bloquear especlficamente la produccion local de estrogenos que puede contribuir sustancialmente a una enfermedad sensible a las hormonas, tal como el cancer de mama. La aromatasa (CYP19) se describe como la principal enzima que convierte los androgenos en estrogenos, en mujeres tanto pre- como post-menopausicas. La privacion de estrogenos a traves de la inhibicion de la aromatasa se describe como un tratamiento eficaz y selectivo para algunos pacientes post- menopausicos con cancer de mama dependiente de hormonas.

El exemestano (que se comercializa como Aromasin y se describe qulmicamente como 6-metilenandrosta-1,4-dieno- 3,17-diona) actua como un inactivador esteroideo irreversible de la aromatasa. Se cree que actua como un falso sustrato para la enzima aromatasa, y se procesa en un producto intermedio que se une irreversiblemente al sitio activo de la enzima causando su inactivacion. Las patentes de EE.UU. n.° 4.808.616 y 4.904.650 desvelan derivados de 6-alquilidenandrosta-1,4-dieno-3,17-diona, tales como exemestano, y metodos de su preparacion. La patente de EE.UU. n.° 4.876.045 desvela un metodo de preparacion de derivados de 6-metileno de androsta-1,4-dieno-3,17- dionas. La patente de EE.UU. n.° 4.990.635 desvela un proceso de preparacion de derivados de 6-metileno de androsta-1,4-dieno-3,17-dionas.

La preparacion de productos intermedios que pueden ser utiles en la preparacion del exemestano se desvela en la patente de EE.UU. n.° 3.274.176. En la patente alemana DD 258820, la 6-hidroximetil-androsta-1,4-dieno-3,17-diona se prepara a partir de androsta-1,4-dieno-3,17-diona a traves de 1,3-dipirrolidinoandrosta-3,5-dien-17-ona.

La solicitud de patente internacional en tramitacion junto con la presente n.° PCT/US2005/001248, presentada el 14 de enero de 2005 (publicacion PCT numero WO 2005/070951) tambien describe la preparacion de productos intermedios que son utiles en la preparacion de exemestano. La estructura del exemestano se muestra a continuacion.

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Schneider et al., en "Course of the reaction of steroidal 3,5-dienamines with formaldehyde", Helvetica Chimica Acta (1973), 56(7), 2396-2404, desvela los siguientes compuestos:

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donde el slmbolo —- representa un doble enlace, significa un grupo ceto y no hay presente ningun R6; y donde el slmbolo —— representa un enlace sencillo y R6 es hidrogeno (es decir, un grupo alcohol). A diferencia de los compuestos de la presente invencion, los compuestos de Schneider no engloban el estradiol, la testosterona ni variaciones de dihidrotestosterona.

En la patente de EE.UU. n.° 3.377.363, de Tadanier et al., se desvela un derivado sustituido con tri-hidroxilo de estranos, y no se desvela el sustituyente de 3-hidroxi sobre el anillo aromatico de los presentes compuestos.

La patente de EE.UU. n.° 5.914.324, de De Funari et al., desvela derivados de 6-hidroxi y oxi-androstano para la hipertension y la insuficiencia cardlaca. La patente de EE.UU. n.° 6.384.250, de Gobbini et al., desvela los sustituyentes de hidroxilo y cetona en la posicion 6 de la preparacion de (E,Z)-3-(2-aminoetoxiimino)-androstano- 6,17-diona. Estos compuestos se dirigieron hacia el tratamiento de la insuficiencia cardlaca. No se desvelan los efectos de la sustitucion del alquilhidroxilo en la posicion 6.

Tanenbaum et al., "Crystallographic comparison of the estrogen and progesterone receptor's ligand binding domains", Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., Biochemistry, Vol. 95, pag. 5998-6003, desvela el mecanismo de receptores ER e indica que el estradiol que contiene un anillo aromatico con un sustituyente de 3-hidroxi se une bien con la region de union a ligando del ER. Se desvela que un grupo aromatico plano sin el sustituyente de 19-metilo se ve favorecido.

La patente de EE.UU. n.° 5.892.069, de D'Amato describe derivados de estradiol que inhiben la polimerizacion de la tubulina durante la mitosis celular. Dado lo anterior, sigue existiendo la necesidad de identificar agentes nuevos y eficaces para tratar el cancer.

Otra preocupacion en el campo es la eventual conversion de algunos canceres dependientes de estrogenos, es decir, del cancer de mama, en tipos independientes de los estrogenos. Esto puede representarse por una perdida natural de la diferenciacion por las celulas tumorales. Se ha observado que las celulas cancerosas dependientes de los estrogenos, con frecuencia, en ultima instancia pierden su capacidad para producir receptores de protelnas de union a estrogenos, y degeneran en canceres potencialmente mortales independientes de los estrogenos mucho mas agresivos. De hecho, el uso de antiestrogenos para tratar tumores dependientes de estrogenos puede conducir a la seleccion clonal de celulas tumorales independientes de los estrogenos y, por tanto, puede potenciar la conversion de un cancer dependiente de estrogenos en un cancer no dependiente de estrogenos.

Los canceres de otros organos, tales como de pulmon y colon, pueden no afectar a los receptores de protelnas de union a los estrogenos y, por tanto, se consideran independientes de los estrogenos para la replicacion celular. Dichos tumores independientes de los estrogenos no son tan susceptibles a las propiedades antiestrogenicas de farmacos tales como el tamoxifeno, inhibidores de la aromatasa. As! pues, se deben usar otros agentes quimioterapeuticos para tratar dichos tumores. Se ha informado de muchos compuestos que son eficaces en grados variables contra los tumores independientes de estrogenos.

Estos compuestos se revisan en muchas referencias y, normalmente, se administran en quimioterapia de pauta de combinacion, causando un efecto secundario considerable a los pacientes. El principio de uso subyacente de los agentes citotoxicos generales en la quimioterapia se basa en la observacion de que las celulas tumorales malignas se replican a una mayor velocidad que las celulas normales del organismo y son, por tanto, correspondientemente mas susceptibles a estos compuestos. De igual manera, los tejidos normales que proliferan rapidamente (por ejemplo, medula osea y epitelio intestinal) sufren un dano considerable una vez se exponen a estos potentes farmacos citotoxicos, y dicha toxicidad frecuentemente limita la utilidad.

Por otra parte, los tumores de crecimiento lento con una pequena fraccion de crecimiento, por ejemplo, carcinomas de colon o pulmon, con frecuencia, son insensibles a farmacos citotoxicos. Aparte del tratamiento de tumores dependientes de estrogenos e independientes de estrogenos, muchos de los farmacos citotoxicos que se estan

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usando actualmente para otras enfermedades proliferativas con celulas que crecen rapidamente implicaron afecciones hiperproliferativas no cancerosas o no malignas.

Tambien la creciente importancia del tratamiento terapeutico eficaz de enfermedades vlricas tales como el SIDA, herpes, diversos tipos de hepatitis e infecciones bacterianas, en especial, entre pacientes inmunodeprimidos, exige modos alternativos de tratamiento con un perfil de efectos secundarios favorable.

Por consiguiente, no solo existe la necesidad de agentes quimioterapeuticos contra el cancer nuevos y mejores que se puedan usar para tratar tanto los tumores dependientes de estrogenos como independientes de estrogenos con un riesgo mlnimo de toxicidad sistemica desafiando la calidad de vida para dicha poblacion fragil de pacientes, sino tambien de remedios terapeuticos que se dirijan a afecciones hiperproliferativas no cancerosas que puedan beneficiarse de dosis eficaces de derivados de estradiol. Las celulas hiperproliferativas pueden ser celulas normales o celulas anomalas que crecen rapidamente, y pueden incluir tejido que tenga celulas endogenas de rapido crecimiento o su subpoblacion anomala, u otros tejidos, en general, exogenos para el paciente. El documento US 2008/0119447 tambien describe otros derivados de 6-alcoxialquil-estradiol y metodos de su uso. Ninguna de las ensenanzas ni la tecnica anterior proporcionan un derivado de estradiol terapeutico con perfil de efectos secundarios favorable que se pueda usar para estos tipos de afecciones.

Sumario de la invencion

A la luz de lo anterior, la presente invencion se dirige a compuestos quimioterapeuticos, a composiciones y a su uso y preparacion, venciendo as! diversas deficiencias y limitaciones del estado de la tecnica, que incluyen aquellas las esbozadas anteriormente. Por consiguiente, es un objetivo de la presente invencion proporcionar compuestos utiles en el tratamiento de afecciones y tumores dependientes de estrogenos que proporcionen una mejor tolerancia, pronostico y cumplimiento del paciente.

Otro objetivo de la presente invencion es proporcionar compuestos para el tratamiento de tumores independientes de estrogenos con compuestos que tengan esencialmente menos efectos secundarios que aquellos actualmente disponibles para los pacientes.

Otro objetivo mas de la presente invencion es proporcionar compuestos y modos alternativos de tratamiento de tejidos que padecen afecciones hiperproliferativas, que incluyen infecciones vlricas y bacterianas.

La presente invencion incluye uno cualquiera de los siguientes conjuntos de compuestos representados en la reivindicacion 1. Se describen compuestos comparativos como un compuesto de Formula (I) y (II).

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Formula (II)

Formula (I)

en las que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1 a C6 o alquilo sustituido, halogeno, sulfato o fracciones de glucuronido; y el slmbolo —— representa bien un enlace simple o un doble enlace, y cuando el slmbolo —— es un doble enlace y forma un grupo ceto en la posicion 3 0 17, entonces R7 0 R@ no esta presente, respectivamente; el slmbolo — representa la

presencia 0 ausencia de un enlace en la posicion 10; y el slmbolo representa cualquier tipo de enlace

independientemente de la estereoqulmica. Los compuestos tambien engloban los enantiomeros, otros isomeros estereoqulmicos, hidratos, solvatos, tautomeros y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Otros compuestos comparativos incluyen compuestos que tienen la Formula (III) y (VIII), y su uso en metodos de inhibicion del crecimiento de celulas cancerosas que comprenden proporcionar a un paciente un profarmaco de Formula (III), en la que R5 es un metilo o hidrogeno;

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y formar metabolitos que tienen Formulas (IV), (V), (VI), (VII) y (VIII), en las que cualquiera de los R3, R4, R5, R7, Rs de sus homologos de Formula II puede ser un metilo o un hidrogeno. Dichos metabolitos podrlan incluir, por ejemplo, 5 las estructuras mostradas a continuacion:

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Formula (VIII) - A

Un aspecto de la presente invencion se refiere a derivados de amina segun lo definido en la reivindicacion 1. En al menos dicho aspecto de la invencion, las fracciones de amina se colocan en posiciones adecuadas del nucleo molecular para mejorar las propiedades flsicas y cllnicas. La Formula (IX) representa una estructura de nucleo general para la presente invencion. La Formula (iX) representa compuestos que tienen la estructura:

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en la que Ri, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo ci-6 o alquilo sustituido y halogeno;

R11 es H;

R12 es H, y X se selecciona del grupo que consiste en: -(CH2)-O-NH2, CH2ONHCH3, -CH2ON(CH3)2, - CH2ONHC(=O)CH3; -CH2NH2, - CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2NHC(=O)CH3, -CH2NHOH, -CH2NHOCH3, - CH2NHNH2, CH2NHNHCH3, CH2NHN(CH3)2, -CH2NHNHC(=O)CH3, CH2N(CH3)NH2 -CH2N(CH3)NHCH3, - CH2N(CH3)NHC(=O)CH3, -OCH2NH2, -OCH2NHCH3, OCH2NHC(=O)CH3, -NHCH2OH, -NHCH2OCH3, - NHCH2OC(=O)CH3, -NHCH2NH2, - NHCH2NHCH3, -NHCH2N(CH3)2, -NHCH2NHC(=O)CH3, -N(CH3)CH2OH, -

N(CH3)CH2OCH3, -N(CH3)CH2OC(=O)CH3, -N(CH3)CH2NH2, -N(CH3)CH2NHCH3, - N(CH3)CH2N(CH3)2 y - N(CH3)CH2NHC(=0)CH3;

el simbolo 3^ representa un enlace simple; y el simbolo *WW representa cualquier tipo de enlace independientemente de la estereoqulmica; y los respectivos enantiomeros, otros isomeros estereoqulmicos, 5 hidratos, solvatos, tautomeros y sales farmaceuticamente aceptables de dichos compuestos.

Otro aspecto de la presente divulgacion se refiere a la fabrication y al uso de los siguientes compuestos representados por la Formula (X) [los compuestos (XI)-(XIII) son compuestos comparativos]

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Formula X -B.NDC 1209

Formula X - A. NDC 1187

Formula XI - A, NDC 1220

Formula XI - B. NDC 1231

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Formula (XII) - A, NDC 1242

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En dicho aspecto de las invenciones, los compuestos de la presente invencion se pueden contemplar para su administracion al sujeto mamifero en forma de un profarmaco. Sin embargo, se preve que dichos compuestos son los mas eficaces cuando se incorporan en nanoparticulas, liposomas o sistemas de matriz polimerica, u otros sistemas de administracion que son capaces de administrarse directamente a una masa solida o dirigirse a tejidos de interes a traves de agentes de direccion adecuados.

Tambien se describen sistemas de administracion que permiten la conversion de analogos adecuados que se pueden convertir en un compuesto activo especificado in vivo tras su administracion al paciente para ejercer su actividad terapeutica.

Los compuestos de la presente invencion se pueden usar para tratar cualquier tumor que pueda estar afectado, tanto directa como indirectamente, por la actividad hormonal y/o relacionada con los estrogenos, que incluye, pero de ningun modo se limita a, tumores solidos asociados a canceres de mama, de pancreas, de pulmon, de colon, de prostata, de ovarios, asi como a cancer de cerebro, de higado, de bazo, de rinon, de ganglios linfaticos, de intestino delgado, de globulos sanguineos, de hueso, de estomago, de endometrio, testicular, de ovario, del sistema nervioso central, de piel, de cabeza y cuello, de esofago o de medula osea; asi como a canceres hematologicos, tales como leucemia, leucemia promielocitica aguda, linfoma, mieloma multiple, mielodisplasia, enfermedad mieloproliferativa o anemia resistente al tratamiento.

Los compuestos de la presente invencion tambien se pueden usar en tratamientos para el cancer terapeuticos basados en combination en un sujeto mamifero.

Otros objetivos, caracteristicas, beneficios y ventajas de la presente invencion seran evidentes a partir de este sumario y las siguientes descripciones de ciertas realizaciones, y seran muy evidentes para aquellos expertos en la materia que tengan conocimiento de diversos compuestos quimioterapeuticos, metodos y/o modos de operation.

Breve descripcion de los dibujos

Figura 1 - muestra la via biosintetica del estradiol.

Figura 2 - muestra una via metabolica prevista para algunos de los compuestos comparativos.

Figura 3 - muestra el efecto de NDC-1011, NDC-1022, NDC-1033, NDC-1044, NDC-1055 y NDC-1066 sobre la actividad del receptor de estrogenos beta (ER-p) medida por la expresion de luciferasa (URL = unidades relativas de luz). Las celulas CV-1 se transfectaron con dos construcciones plasmidicas, la construction indicadora ERE- tk-luciferasa y una construccion CMV-ER-p. Las celulas CV-1 de control (Ctrl) transfectadas no recibieron tratamiento, mientras que las celulas tratadas con estradiol (E2) recibieron estradiol anadido solo a 10-9 M (1 nM). En el caso de los compuestos de NDC, cada compuesto se anadio respectivamente bien solo a 10-8 M (10 nM) (como se hace evidente en la columna izquierda para cada compuesto de ensayo) o a 10-8 M mas 10-9 M de estradiol (E2) (como se hace evidente en la columna de la derecha para cada compuesto de ensayo).

Figura 4 - muestra el efecto de NDC-1011, NDC-1033, NDC-1055 y NDC-1066 sobre la actividad del receptor de estrogenos alfa (ER-a) medida por la expresion de luciferasa (URL = unidades relativas de luz). Las celulas CV-1 se transfectaron con dos construcciones plasmidicas, la construccion indicadora ERE-tk-luciferasa y una construccion CMV-ER-a. Las celulas CV-1 de control (Ctrl) transfectadas no recibieron tratamiento, mientras que el estradiol se anadio solo a 10-9 M (1 nM). En el caso de los compuestos de NDC, cada compuesto se anadio respectivamente bien solo a 10-8 M (10 nM) (como se hace evidente en la columna izquierda para cada compuesto de ensayo) o a 10-8 M mas 10-9 M de estradiol (E2) (como se hace evidente en la columna de la derecha para cada compuesto de ensayo).

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Figura 5 - muestra los datos de inhibicion del crecimiento de CI50 (en gM) para NDC-1022 (columnas de la izquierda), NDC-1033 (columnas del medio) y NDC-1044 (columnas de la derecha) determinados en cada una de las estirpes celulares HT-29, SK-OV-3, NCI-H23, MCF-7, MDA-MB- 231, OVCAR-3, CAPAN-1, CAPAN-2, SH- SY5Y, A-549 y PC-3.

Figura 6 - muestra los datos de inhibicion del crecimiento de CI50 numericos (en gM) para NDC-1022, NDC-1033 y NDC-1044 determinados en cada una de las estirpes celulares HT-29, SK-OV-3, NCI-H23, MCF-7, MDA-MB- 231, OVCAR-3, CAPAN-1, CAPAN-2, SH-SY5Y, A-549 y PC-3. Figura 7 - muestra los datos de inhibicion del crecimiento de CI50 numericos (en gM) para el Compuesto 1 (NDC-1022), el Compuesto 2 (NDC-1165) y el Compuesto 3 (NDC-1187) determinados en cada una de las estirpes celulares HT-29, SK-OV-3, NCI-H23, MCF- 7, MDA-MB-231, OVCAR-3, CAPAN-1, CAPAN-2, SH-SY5Y, A-549, PC-3, U-87-MG y U-118-MG.

Figura 8 - muestra los datos de inhibicion del crecimiento de CI50 (en gM) para NDC-1022 (terceras columnas por la izquierda), NDC-1187 (cuartas columnas por la izquierda), NDC-1165 (quintas columnas por la izquierda) y controles de tamoxifeno (tres columnas por la derecha) determinados en cada una de las estirpes celulares HT- 29, SK-OV-3, NCI-H23, MCF-7, MDA-MB-231, OVCAR-3, CAPAN-1, CAPAN-2, SH-SY5Y, A-549, PC-3, T98G, U-87-MG y U-118-MG.

Descripcion detallada de la invencion

A menos que se defina de otro modo, todos los terminos tecnicos y cientlficos usados en el presente documento tienen el mismo significado comunmente entendido por un experto en la materia a la que pertenece la presente invencion, y debe entenderse que tienen los significados descritos a continuacion. A menos que se especifique de otro modo, una referencia a un compuesto en particular incluye la totalidad de dichas formas isomericas, que incluyen mezclas racemicas y otras mezclas de las mismas. A menos que se especifique de otro modo, una referencia a un compuesto en particular tambien incluye compuestos ionicos, sal, solvato (por ejemplo, hidrato), formas protegidas y otros estereoisomeros de los mismos, por ejemplo, como se describen en el presente documento.

Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular una sal correspondiente del compuesto activo, por ejemplo, una sal farmaceuticamente aceptable. Los ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables se tratan en Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts", J. Pharm. Sci., Vol. 66, pag. 1-19, y se tratan en el presente documento.

Los compuestos antiproliferativos de la presente invencion tienen aplicacion en el tratamiento del cancer, y as! la presente invencion proporciona ademas agentes antineoplasicos. La expresion "agente antineoplasico", como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto que trata, retarda la progresion, prolonga el perlodo de recalda de y controla los slntomas de un cancer (es decir, un compuesto que es util en el tratamiento de un cancer). El efecto antineoplasico puede surgir mediante uno o mas mecanismos, que incluyen, pero sin limitation, la regulation de la proliferation celular, la inhibicion de la angiogenesis (formation de nuevos vasos sangulneos), la inhibicion de la metastasis (la diseminacion de un tumor desde su origen), la inhibicion de la invasion (la diseminacion de celulas tumorales en estructuras normales vecinas) o el fomento de la apoptosis (muerte celular programada), o la necrosis tumoral o la autofagia tumoral o cualquier combinaciones de los mismos.

La invencion proporciona ademas compuestos activos para su uso en un metodo de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia. Dicho metodo puede comprender administrar a dicho sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto activo, preferentemente en forma de una composition farmaceutica como se trata ademas en el presente documento.

El termino "estrogeno", como se usa en el presente documento, engloba hormonas similares a los esteroides que se produce de manera natural y pueden atravesar la membrana celular para ejercer su actividad dentro de la celula uniendose a los receptores de estrogeno. El ejemplo de dichos compuestos incluye, pero sin limitacion, estradioles, estroles y esterenos.

El termino "tratamiento" o "terapia", como se usa en el presente documento en el contexto del tratamiento de una afeccion, se refiere, en general, al tratamiento y a la terapia de un sujeto mamlfero, bien de un ser humano o de un animal no humano (por ejemplo, en aplicaciones veterinarias), en las que se logra algun efecto terapeutico deseado, por ejemplo, la inhibicion del progreso de la afeccion, e incluye una reduction en la velocidad de progreso, una detention en la velocidad de progreso, una mejora de la afeccion y/o una cura de la afeccion. Tambien se incluye el tratamiento como medida profilactica. El tratamiento incluye tratamientos de combination y terapias, en el que dos o mas tratamientos o terapias se combinan, por ejemplo, secuencial o simultaneamente. Los ejemplos de tratamientos y terapias incluyen, pero sin limitacion, quimioterapia (la administration de agentes activos, incluyendo, por ejemplo, farmacos, anticuerpos (por ejemplo, como en inmunoterapia), profarmacos (por ejemplo, empleando grupos protectores incluyendo derivados de acido fosforico y fosfinatos en posiciones adecuadas tales como la position 3 o 17, otros compuestos usados para la terapia fotodinamica, GDEPT, ADEPT, etc.); cirugla; radioterapia; y terapia genica.

La expresion "isomero estereoqulmico", como se usa en el presente documento, se refiere a isomeros que se

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diferencian entre si solo en la forma en la que los atomos estan orientados en el espacio. Los dos estereoisomeros particularmente importantes en la presente invencion son enantiomeros y diaestereomeros dependiendo de si los dos isomeros son o no imagenes especulares entre si. En la realizacion preferida, las formulaciones reivindicadas comprenden dichos compuestos que se aislaron, resolvieron y estan "sustancialmente exentos de otros isomeros".

La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a esa cantidad de un compuesto activo, o un material, una composicion o una forma de dosificacion, que comprende un compuesto activo, que es eficaz para producir algun efecto terapeutico deseado, proporcional a una relacion beneficio/riesgo razonable.

El termino "paciente" se refiere a animales, incluyendo mamlferos, preferentemente seres humanos.

La expresion "region de un paciente" se refiere a una zona o parte en particular del paciente que padece un trastorno proliferativo, cancer o tumor, y en algunos casos, a regiones de todo el paciente entero. Son ejemplos de dichas regiones la region pulmonar, la region gastrointestinal, la region mamaria, la region renal, ademas de otras regiones corporales, tejidos, linfocitos, receptores, organos y similares, incluyendo la vasculatura y el aparato circulatorio, y el tejido canceroso. La "region de un paciente" incluye, por ejemplo, regiones que van a tratarse con los compuestos y las composiciones desvelados. La "region de un paciente" es preferentemente interna, aunque puede ser externa.

El termino "tejido" se refiere, en general, a celulas especializadas que pueden realizar una determinada funcion. El termino "tejido" puede referirse a una celula individual, o una pluralidad o un agregado de celulas, por ejemplo, membranas, sangre u organos. El termino "tejido" tambien incluye la referencia a una celula anomala o una pluralidad de celulas anomalas. Los tejidos ilustrativos incluyen tejido de mama, que incluye celulas mamarias, tejidos membranosos, que incluyen endotelio y epitelio, laminas, tejido conjuntivo, que incluye tejido intersticial, y tumores.

El termino "aminoalquilo", como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo con un grupo amino en el mismo, por ejemplo, H2NCH2-, H2N-CH2CH2-, Me2NCH2-, etc., en el que el punto de union es un atomo de carbono del cadena alquilo; y el termino "alquilamino", como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo amino con un grupo alquilo unido al atomo de nitrogeno, por ejemplo, CH3NH-, EtNH-, iPr-NH-, etc., en el que el punto de union es a traves del atomo de nitrogeno del grupo amino.

La expresion “trastornos de celulas proliferativas”, como se usa en la presente memoria, se refiere a trastornos tales como tumores, tumores malignos primarios y otras afecciones hiperproliferativas. Las expresiones "tumor/es maligno/s primario/s" y "cancer/es" se usan indistintamente.

Compuestos

Entre otras cosas, la presente invencion se refiere a derivados de estradiol con modificaciones especlficas en la posicion 6 del anillo B del estradiol. Al menos un aspecto de la presente invencion se dirige a dichos compuestos que tienen la estructura general expuesta en la reivindicacion 1.

imagen10

Se describen compuestos comparativos adicionales que tienen la estructura general mostrada en la siguiente Formula (XIX):

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en la que:

Ri, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, alquilo sustituido y halogeno;

R5 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, un alquilo sustituido, un sulfato, un glucuronido, -CH2OH, -CH2OCH3, -NH(CH2)nOH, -NH(CH2)n-sal de COO, -N(CH3)n, -CH2ONH2, -(NH) CH2OHCH3, (CH2)n NHCOOH -(CH2)n NH-sal de COO, -NHCH2OH, - NHCOOH y -NH2;

R6 se selecciona de un grupo que consiste en H, un alquilo C1-C6, un alquilo sustituido, un sulfato, un glucuronido, un grupo voluminoso, un fenilo o un grupo fenilo sustituido, un grupo ciclo o heterociclo; y

R7 se selecciona del grupo que consiste en H, un alquilo C1-C6, un alquilo sustituido, un halogeno, un alquilo halogenado, un sulfato, un glucuronido, -SO2NH2, -COOH, -CN, -CH2CN-, -NHCN, -CHO, sal -COO y -NH2. En otra opcion, la estereoqulmica en el carbono C6 comprende un enantiomero S o R, o diastereomeros.

en la que el slmbolo —— representa bien un enlace simple o un doble enlace, con la condicion de que cuando el slmbolo es un doble enlace y forma un grupo ceto en la posicion 3 o 17, entonces no estan presentes R7 o R6 respectivamente.

Aspectos comparativos se dirigen a un compuesto quimioterapeutico de Formulas (I)-(II):

imagen12

en las que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs y R9 son independientemente hidrogeno, alquilo C1 a C6 o alquilo sustituido, halogeno, sulfato o fracciones de glucuronido; y el slmbolo representa bien un enlace simple o un doble enlace, y cuando el slmbolo es un doble enlace y forma un grupo ceto en la posicion 3 o 17, entonces R7 o R6 no esta presente, respectivamente; el slmbolo — representa la presencia 0 ausencia de un enlace en la posicion 10; y el

slmbolo 'twiAr representa cualquier tipo de enlace independientemente de la estereoqulmica. Los compuestos tambien engloban los enantiomeros, otros isomeros estereoqulmicos, hidratos, solvatos, tautomeros y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.

En una opcion de la Formula I, R5, R6, R7, R9 son atomos de hidrogeno, metilo o Cl; R1, R2 es hidrogeno o metilo; R3, R4 es alquilo C1 a aproximadamente C6 o alquilo sustituido, halogeno y es un enlace sencillo correspondiente al grupo alcohol. En otra opcion, la estereoqulmica en el carbono C6 comprende un enantiomero S o R, o diastereomeros.

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Los compuestos de las realizaciones de la presente invencion se pueden usar en una composition farmaceutica. Dicha composicion puede comprender uno o mas compuestos seleccionados entre los descritos anteriormente, ilustrados a continuation o inferidos de otro modo en el presente documento, y combinaciones de los mismos. En ciertas realizaciones, dicha composicion puede comprender un componente vehlculo farmaceuticamente aceptable. Sin limitation, dicha composicion puede comprender una mezcla racemica de compuestos. En ciertas realizaciones, dicho compuesto puede estar presente como el enantiomero S y R, preferentemente su forma aislada y purificada que esta esencialmente exenta de otros isomeros, y R5 o R7 se pueden seleccionar entre H, alquilo C1 a C6 o alquilo sustituido, y un halogeno.

Los compuestos de la presente invencion pueden tener centros asimetricos y pueden presentarse en forma de racemato, mezcla racemica o como diastereoisomeros y enantiomeros individuales y purificados tales como (6R, 8R, 9S, 13S, 148)-6-(aminooximetil)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantreno-3,17-diol (NDC-1187).

Una realization de la presente divulgation se refiere a la preparation de los enantiomeros R o S, diastereomeros R o S de 6 estradioles sustituidos. Los metodos de preparacion (por ejemplo, slntesis asimetrica) y separation (por ejemplo, cristalizacion fraccionada y medios cromatograficos) de dichas formas isomericas bien, se conocen, en general, en la tecnica o se obtienen facilmente adaptando los metodos ensenados en el presente documento. Una de dichas metodologlas se describe en la solicitud de patente de EE.UU. en tramite SN 11/541.987.

Tambien se describen metodos de preparacion de derivados de estradiol de 6-hidroximetilo, 6-metiloximetilo, 6- aminometoxi, 6-metilaminometoxi o 6-metoxiamina. A continuacion, se da un esquema de reaction para la preparacion de derivados de estradiol, Esquemas 1-3. Dichos metodos pueden comprender la reaccion de derivado de f-butildimetilsililo de estradiol con LIDA-KOR/THE/formaldehldo, obteniendose un compuesto 6-hidroxilado seguido de etapas tales como: (i) hidrolisis para obtener derivado de estradiol de 6-hidroximetilo, NDC-1066; y/o (ii) tratamiento con dimetilsulfato seguido de la hidrolisis, obteniendose derivado de estradiol de 6-metiloximetilo, NDC- 1033. El NDC-1088 se puede obtener mediante la oxidation adicional de NDC-1033 en la position hidroxilo del C17.

En una metodologla alternativa, los compuestos tambien se pueden preparar mediante un metodo que comprende etapas tales como: (i) proteger un compuesto de estrodial; (ii) acilar el compuesto de estradiol protegido en la posicion bencllica 6 con LIDAKOR/butil-litio/Diisopropilamina/ferc-amilato de potasio; (iii) reducir el aldehldo de la posicion 6 con hidruro de litio y aluminio; (iv) desproteger las regiones protegidas del compuesto de estradiol. En el Esquema 2 que figura a continuacion, se da un esquema de reaccion para la preparacion de derivados de estradiol. Los compuestos de la presente invencion y los compuestos comparativos se pueden sintetizar mediante los siguientes metodos representados en los siguientes esquemas:

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que tiene la formula:

imagen1

en la que:

R1, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-6 o alquilo sustituido y halogeno; y

X se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)-O-NH2, -CH2ONHCH3, -CH2ON(CH3)2, -CH2ONHC(=O)CH3; -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2NHC(=O)CH3, -CH2NHOH, -CH2NHOCH3, -CH2NHNH2,

-CH2NHNHCH3, -CH2NHN(CH3)2, -CH2NHNHC(=O)CH3,- CH2N(CH3)NH2 -CH2N(CH3)NHCH3,

-CH2N(CH3)NHC(=O)CH3, -OCH2NH2, -OCH2NHCH3, OCH2NHC(=O)CH3, -NHCH2OH, -NHCH2OCH3, -NHCH2OC(=O)CH3, -NHCH2NH2, -NHCH2NHCH3, -NHCH2N(CH3)2, -NHCH2NHC(=O)CH3, -N(CH3)CH2OH, -N(CH3)CH2OCH3, -N(CH3)CH2OC(=O)CH3, -N(CH3)CH2NH2, -N(CH3)CH2NHCH3, - N(CH3)CH2N(CH3)2 y -N(CH3)CH2NHC(=0)CH3;

'/^/VS^'representa cualquier tipo de enlace independientemente de la estereoquimica y los respectivos enantiomeros, otros isomeros estereoqulmicos, hidratos, solvatos, tautomeros y sales farmaceuticamente aceptables de dichos compuestos.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionado del grupo que consiste en:

imagen2
3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que los centros estereoqulmicos de las posiciones 6 y 17 de los compuestos estan independientemente en la configuracion -S o -R.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que tiene la formula:

imagen3

Entrada

X C-6 C-17

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CH2ONH2 S S

134

CH2ONH2 s R

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CH2ONH2 R R

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CH2ONH2 R S

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CH2ONHMe S S

138

CH2ONHMe S R

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CH2ONHMe R R

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CH2ONHMe R S

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CH2ONMe2 S S

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CH2ONMe2 S R

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CH2ONMe2 R R

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CH2ONMe R S

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CH2ONHA S S

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CH2ONHAC S R

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CH2ONHAC R R

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CH2ONHAC R S

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CH2NH2 S S

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CH2NH2 S R

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CH2NH2 R R

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CH2NHNH2 S R

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CH2NHNH2 R R

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CH2NHNH2 R S

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CH2NHNHMe S S

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CH2NHNHMe S R

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CH2NHNHMe R R

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CH2NHNHMe R S

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CH2NHNMe2 S S

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CH2NHNMe2 S R

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CH2NHNMe2 R R

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CH2NHNMe2 R S

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CH2NHNHAC S S

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CH2NHNHAC S R

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CH2NHNHAC R R

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CH2NHNHAC R S

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CH2N(Me)NH2 S S

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CH2N(Me)NH2 S R

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CH2N(Me)NH2 R R

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CH2N(Me)NH2 R S

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CH2N(Me)NHMe S S

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CH2N(Me)NHMe S

195

CH2N(Me)NHMe R

196

CH2N(Me)NHMe R

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CH2N(Me)NHAc S

198

CH2N(Me)NHAc S

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CH2N(Me)NHAc R

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CH2N(Me)NHAc R

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OCH2NH2 S

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OCH2NH2 S

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OCH2NH2 R

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OCH2NH2 R

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OCH2NHMe S

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OCH2NHMe S

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OCH2NHMe R

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OCH2NHMe R

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OCH2NHAc S

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OCH2NHAc S

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OCH2NHAc R

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OCH2NHAc R

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NHCH2OH S

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NHCH2OH S

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NHCH2OH R

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NHCH2OH R

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NHCH2OMe S

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NHCH2OMe S

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NHCH2OMe R

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NHCH2OMe R

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NHCH2OAc S

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NHCH2OAc S

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NHCH2OAc R

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NHCH2OAc R

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NHCH2NH2 S

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NHCH2NH2 S

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NHCH2NH2 R

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NHCH2NH2 R

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NHCH2NHMe S

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NHCH2NHMe S

231

NHCH2NHMe R

232

NHCH2NHMe R

233

NHCH2NMe2 S

234

NHCH2NMe2 S

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NHCH2NMe2 R

236

NHCH2NMe2 R

237

NHCH2NHAc S

238

NHCH2NHAc S

239

NHCH2NHAc R

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NHCH2NHAc R

241

N(Me)CH2OH S

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N(Me)CH2OH S

243

N(Me)CH2OH R

244

N(Me)CH2OH R

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N(Me)CH2OMe S

R

R

S

S

R

R

S

S

R

R

S

S

R

R

S

S

R

R

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S

R

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R

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S

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R

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S

R

R

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S

R

R

S

S

R

R

S

S

R

R

S

S

R

R

S

S

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N(Me)CH2OMe S R

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N(Me)CH2OMe R R

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N(Me)CH2OMe R S

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N(Me)CH2OAc S S

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N(Me)CH2OAc S R

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N(Me)CH2OAc R R

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N(Me)CH2OAc R S

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N(Me)CH2NH2 S S

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N(Me)CH2NH2 S R

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N(Me)CH2NH2 R R

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N(Me)CH2NH2 R S

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N(Me)CH2NHMe S S

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N(Me)CH2NHMe S R

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N(Me)CH2NHMe R R

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N(Me)CH2NHMe R S

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N(Me)CH2NHMe2 S S

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N(Me)CH2NHMe2 S R

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N(Me)CH2NHMe2 R R

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N(Me)CH2NHMe2 R S

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N(Me)CH2NHAc S S

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N(Me)CH2NHAc S R

267

N(Me)CH2NHAc R R

268

N(Me)CH2NHAc R S

en la que

Ri, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-6 o alquilo sustituido y halogeno.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en la inhibicion del crecimiento de celulas cancerosas.
6. Una composition farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un vehlculo farmaceuticamente aceptable.
7. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 6, para su uso en el tratamiento del crecimiento de un tumor solido en un hospedador mamlfero.
8. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 7, en donde el hospedador mamlfero es un ser humano.
9. Una composicion farmaceutica de acuerdo con las reivindicaciones 7 u 8, en donde el crecimiento del tumor solido es un tumor solido asociado a un cancer seleccionado entre cancer de mama, pancreatico, de pulmon, de colon, de prostata, de ovario, de cerebro, de hlgado, de bazo, de rinon, de nodulos linfaticos, de intestino delgado, de celulas sangulneas, de hueso, de estomago, de endometrio, testicular, de ovario, del sistema nervioso central, de piel, de cabeza y cuello, de esofago y de medula osea.
10. Una composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde el crecimiento del tumor solido es un tumor independiente de estrogenos.

imagen4

imagen5

requerida)

GYP 3A4 COMT

S-HiIfni-ieductasa

NEC-1121 o 1132

CY13

(actividad

17 beta

USD

NDC-1022 o 1033

nDC—1044 o 1110

CY19 (actividad

11 beta

HDC-1011

;i--:

1077

Transferasa

HS—demo tin

Sulfatasa

nDC-1088 Q 1099

NDC-'l 1 43 o

1154

CXP 1A 1/2

NDC-1055 o 1066

URL

imagen6

URL
350.000

imagen7

300

□□0

250

OOQ

200

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t50

t no

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FIG. 4

NDC-1066*

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imagen9

Colon

Ovario

Pulmon

Mama

Mama

Pancreas

Pancreas

Cerebro

Pulmon

Prostata

□ on

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a □ □

o o o

ill

O C3 0

£ 8 w

Estirpe celular

Tipo de tumor NDC-1022 NDC-1033 NDC-1044

HT-29

Colon 78.5 169.9 . 265. 7

SK-OV-3

Ovario 102 8 108 1 247.9

NCI-H23

Pulmon 75,6 67.6 239.4

MCF-7

Mama 53,5 68. 5 190. 1

MDA-MB-231

Mama 167,8 184 . 3 512.2

OVCAR-3

Ovario 85,8 117,4 298, a

CAPAN-1

Pancreas 26,3 98,3 425, 4

CAPAN-2

Pancreas 71,2 103,9 509, 5

SH-SY5Y .

Cerebro 122,3 86, 9 ND

A-549

Pulmon 81,3 92, 0 304.7

■ PC-3

Prostata 77,2 86. 0 233 . 8.

FIG, 6

Estirpes celulares

Tipo Compuesto de ensayo 1 Compuesto de ensayo 2 Compuesto de ensayo 3

HT-29

Colon 72 > 1000 220

NCI-H23

Pulmon -------------------- 86 121 166

MCF-7

Mama 55 550 67

MDA-MB-231

Mama 122 7.5_0 ^ 222

SKOV-3

Ovario 178 > 1000 260

PC-3

Prostata 79 820 182

3H-SYSY

Cerebro 75 237 487

imagen10

FIG. 7

FIG

imagen11