CN102070666B - 2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二膦酸二乙酯的制备方法 - Google Patents

2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二膦酸二乙酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二膦酸二乙酯的制备方法，所述方法以2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛为起始原料，采用以甲醇、乙醇、二甲基四氢呋喃或异丙醇为溶剂，以异丙醇铝、硼氢化钾或硼氢化钠作为还原剂还原制备2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醇，再以三卤化磷或氯化亚砜卤化制备2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二卤化合物，最后与亚磷酸三乙酯共热脱去氯乙烷或溴乙烷得目标化合物。本发明在达到易于工业化应用且使得反应易于控制的目的的同时，也使得本发明制备方法在各步反应中的收率均超过了60％。

Description

2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二膦酸二乙酯的制备方法
技术领域
本发明涉及生物化工领域，特别是一种2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二膦酸二乙酯的制备方法。 
背景技术
2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二(三苯基膦溴化物)(US2,945,888)一般用作合成类胡萝卜素的关键中间体，三苯基膦具有毒性大，副产物三苯基氧膦的回收十分困难，目前只有Roche公司拥有解决其还原再生问题，并应用于合成类胡萝卜素(DE1934446)。2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二膦酸二乙酯由于磷酸酯参与而具有容易分离及回收等优点，越来越广泛地取代三苯基膦溴化物用于Wittig反应，新昌制药厂已用其取代2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二(三苯基膦溴化物)应用于虾青素的合成(CN101045702)。 
2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二膦酸二乙酯I的合成，常以2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛II(参照US5471005A和US5107030合成)为起始原料，还原制备2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醇III，再卤化制备2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二卤化合物IV，最后脱去氯乙烷或溴乙烷得目标化合物I。 
其中，在2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛II的还原反应中，Y. Fulmer Shealy尝试用9-BBN在THF中完成类似反应(化学中间体J.Med.Chem.2003，46，1931-1939)，产物通过柱层析分离，但是无收率报导。Kildahl-Andersen，G.用硼氢化钠在苯与乙醇中还原完成相同的反应(四面体通讯Tetrahedron Lett.2006，47，4693-4696)。上述用到9-BBN和苯等试剂很难应用于工业化。 
美国专利(US2945888)用48％的氢溴酸在-10℃滴加到III异构体的乙醇溶液，然后在0～-10℃反应15分钟完成取代反应。但用48％的氢溴酸的短时间的反应存在着不易控制，反应副产物多等缺点，且没有相同化合物III的卤化报道。 
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，使用异丙醇铝、硼氢化钾或硼氢化钠代替9-BBN在醇类溶剂中进行醛的还原反应以生成醇，同时用三卤化磷或氯化亚砜代替氢溴酸卤代醇制备2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二膦酸二乙酯。 
本发明提供了一种制备式I所示的2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二膦酸二乙酯的方法，其中，所述方法包括以下步骤： 
(1)以式II所示的2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛为原料，将其与低级饱和醇或二甲基四氢呋喃混合搅拌，分批加入异丙醇铝、硼氢化钾或硼氢化钠的还原剂，在温度为25～30℃下回流，得到式III所示的2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醇，化学方程式如下所示： 
Figure G2009102235937D00031
(2)将式III所示的2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醇与低级饱和氯代烃在有或无碱性物质的条件下搅拌溶解，冰盐浴冷至-5℃，反应温度为0～-5℃，滴加三卤代磷或氯化亚砜，滴毕在0～-5℃继续保温，得到式IV所示的2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二卤化合物，化学方程式如下： 
Figure G2009102235937D00032
(3)将式IV所示的2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二卤化合物与亚磷酸三乙酯混合，升温至120～140℃保温，减压得到式I所示的2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二膦酸二乙酯，化学方程式如下： 
Figure G2009102235937D00033
最好，在步骤(1)中，所述2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛与所述还原剂的摩尔比为1∶2～2.4。 
最好，在步骤(1)中，所述低级饱和醇为甲醇、乙醇或异丙醇。 
最好，在步骤(1)中，在加入异丙醇铝之前，将反应体系温度控制在25～30℃；在保温回流后，再次冷冻至25～30℃用盐酸调pH至6左右。 
最好，在步骤(1)中，在加入硼氢化钾或硼氢化钠之前，将反应体系冰盐浴冷至-5℃，反应温度控制在0～-5℃；在保温回流后，再次冷冻至0～-5℃用冰醋酸调pH至6左右。 
最好，在步骤(1)中，在温度为25～30℃下保温回流2～5h。 
最好，在步骤(1)中，调pH＝6后，回收溶剂，加水、低级饱和氯代烃，溶解析出的盐后，分层，萃取水层，合并有机层，回收得到2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醇。所述水与低级饱和氯代烃的体积比为2∶1，萃取剂为低级饱和氯代烃，所述低级饱和氯代烃为二氯甲烷或三氯甲烷。 
最好，在步骤(2)中，2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醇与三卤代磷或氯化亚砜的摩尔比为1∶0.8～3.0。 
最好，在步骤(2)中，所述低级饱和氯代烃为二氯甲烷或三氯甲烷。 
最好，在步骤(2)中，所述碱性物质为吡啶或三乙胺。 
最好，在步骤(2)中，三卤代磷是三溴代磷或三氯代磷。 
最好，在步骤(2)中，在温度为0～-5℃下继续保温15min。 
最好，在步骤(2)中保温反应后，加入碎冰块，搅拌至冰溶解后，分层，溶剂层依次用水、碱性溶液、纯净水洗涤至水层pH至7～8，分层，浓缩溶剂，得到2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二卤化合物。其中，水、碱性溶液和纯净水的体积比为1.5～5∶1～2.5∶1。所述碱性溶液是5％的碳酸钠或氢氧化钠，所述2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二卤化合物是2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二溴化合物或2，7-二甲基 -2，4，6-辛三烯-1，8-二氯化合物。 
最好，在步骤(3)中，2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二卤化合物与亚磷酸三乙酯的摩尔比为1∶2.4。 
最好，在步骤(3)中，升温至120～140℃保温2h。 
本发明提供的一种制备2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二膦酸二乙酯的方法，与现有技术相比，具有以下有益效果： 
(1)本发明提供的制备方法使用异丙醇铝、硼氢化钾或硼氢化钠在醇类溶剂中进行醛的还原反应以生成醇，代替了很难工业化应用的9-BBN、苯等试剂； 
(2)本发明提供的制备方法使用三卤代磷或氯化亚砜卤代醇制备2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二膦酸二乙酯，代替了不易控制的氢溴酸短时间反应。 
总之，本发明在达到易于工业化应用且使得反应易于控制的目的的同时，也使得本发明制备方法在各步反应中的收率均超过了60％。 
具体实施方式
实施例1 
500mL三口烧瓶中投入2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛(十碳双醛)(II)8.2g(0.05mol)和异丙醇100mL搅拌溶解，温度控制在25～30℃，分批投入异丙醇铝20.5g(0.1mol)，保温回流5h。再次冷冻至25～30℃后，用1N盐酸调pH为6左右，回收溶剂，加水200mL，三氯甲烷100mL，溶解析出的盐后，分层，水层用三氯甲烷50mL萃 取，合并有机层，回收干得2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醇(III)7.1g，收率84.5％。 
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ：6.51(2H，m)，6.25(2H，m)，4.20(4H，m)，1.71(2H，m). 
实施例2 
500mL三口烧瓶中投入2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛(十碳双醛(II)8.2g(0.05mol)和二甲基四氢呋喃100mL搅拌溶解，冰盐浴冷至-5℃，反应温度控制在0～-5℃，分批投入硼氢化钾6.5g(0.12mol)，投毕控制温度在25～30℃，保温4h。再次冷冻至0～-5℃后，用冰醋酸调pH为6左右，回收二甲基四氢呋喃，加水200mL，二氯甲烷100mL，溶解析出的盐后，分层，水层用二氯甲烷50mL萃取，合并有机层，回收干得2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醇(III)7.0g，收率83.4％。 
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ：6.51(2H，m)，6.25(2H，m)，4.20(4H，m)，1.71(2H，m). 
实施例3 
500mL三口烧瓶中投入2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛(十碳双醛(II)8.2g(0.05mol)和乙醇100mL搅拌溶解，冰盐浴冷至-5℃，反应温度控制在0～-5℃，分批投入硼氢化钠3.8g(0.1mol)，投毕控制温度在25～30℃，保温2～3h。再次冷冻至0～-5℃后，用冰醋酸调pH为6左右，回收乙醇，加水200mL，二氯甲烷100mL，溶解析出 的盐后，分层，水层用二氯甲烷50mL萃取，合并有机层，回收干得2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醇III7.5g，收率89.3％。 
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ：6.51(2H，m)，6.25(2H，m)，4.20(4H，m)，1.71(2H，m). 
实施例4 
500mL三口烧瓶中投入2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛(十碳双醛(II)8.2g(0.05mol)和乙醇100mL搅拌溶解，冰盐浴冷至-5℃，反应温度控制在0～-5℃，分批投入硼氢化钠4.2g(0.11mol)，投毕控制温度在25～30℃，保温2.5h。再次冷冻至0～-5℃后，用冰醋酸调pH为6左右，回收乙醇，加水200mL，二氯甲烷100mL，溶解析出的盐后，分层，水层用二氯甲烷50mL萃取，合并有机层，回收干得2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醇III7.6g，收率90.5％。 
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ：6.51(2H，m)，6.25(2H，m)，4.20(4H，m)，1.71(2H，m) 
实施例5 
250ml三口烧瓶中投入2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醇(III)3.36g(0.02mol)，吡啶1mL和60mL二氯甲烷搅拌溶解，冰盐浴冷至-5℃，反应温度控制在0～-5℃，滴加三溴化磷4.32g(0.016mol)，滴毕在0～-5℃继续保温15min，加入碎冰块50g，搅拌至冰溶解后，分层，二氯甲烷层分别用水30mL，5％碳酸钠水溶液50mL，纯净水20mL洗涤至水层pH至7～8，分层，浓缩二氯甲烷，得2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二溴化合物IV4.6g，收率80％。 
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ：6.51(2H，m)，6.13(2H，m)，3.97(4H，m)，1.71(2H，m). 
实施例6 
250ml三口烧瓶中投入2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醇(III)3.36g(0.02mol)，三乙胺1mL和60mL三氯甲烷搅拌溶解，冰盐浴冷至-5℃，反应温度控制在0～-5℃，滴加三氯化磷2.75g(0.02mol)，滴毕在0～-5℃继续保温15min，加入碎冰块50g，搅拌至冰溶解后，分层，三氯甲烷层分别水100mL，用5％氢氧化钠溶液20mL，纯净水20mL洗涤至水层pH至7～8，分层，浓缩三氯甲烷，得2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二氯化合物IV2.87g，收率70％。 
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ：6.51(2H，m)，6.19(2H，m)，4.05(4H，m)，1.71(2H，m). 
实施例7 
250ml三口烧瓶中投入2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醇(III)3.36g(0.02mol)，60mL三氯甲烷搅拌溶解，冰盐浴冷至-5℃，反应温度控制在0～-5℃，滴加氯化亚砜7.1g(0.06mol)，滴毕在0～-5℃继续保温15min，加入碎冰块50g，搅拌至冰溶解后，分层，三氯甲烷层分别水50mL，用5％氢氧化钠溶液20mL，纯净水20mL洗涤至水层pH至7～8，分层，浓缩三氯甲烷，得2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二氯化合物IV2.5g，收率61％。 
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ：6.51(2H，m)，6.19(2H，m)，4.05(4H，m)，1.71(2H，m). 
实施例8 
100ml三口烧瓶中投入3.53g二溴化合物(0.012mol)，亚磷酸三乙酯4.78gml(0.0288mol)后，升温至120℃，保温2h，减压回收尽亚磷酸三乙酯，得产物4.1g，收率83.7％。 
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ：6.51(2H，m)，5.99(2H，m)，4.74(4H，m)，3.57(8H，m)1.71(2H，m)，1.11(12H，m). 
实施例9 
100ml三口烧瓶中投入3.53g二溴化合物(0.012mol)，亚磷酸三乙酯4.78gml(0.0288mol)后，升温至130℃，保温2h，减压回收尽亚磷酸三乙酯，得产物4.2g，收率85.7％。 
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ：6.51(2H，m)，5.99(2H，m)，4.74(4H，m)，3.57(8H，m)1.71(2H，m)，1.11(12H，m). 
实施例10 
100ml三口烧瓶中投入2.5g二氯化合物(0.0122mol)，亚磷酸三乙酯4.78g(0.0288mol)后，升温至140℃，保温2h，减压回收尽亚磷酸三乙酯，得产物3.7g，收率74.3％。 
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ：6.51(2H，m)，5.99(2H，m)，4.74(4H，m)，3.57(8H，m)1.71(2H，m)，1.11(12H，m). 
需要说明的是，上述发明内容及具体实施方式意在证明本发明所提供技术方案的实际应用，不应解释为对本发明保护范围的限定。本领域技术人员在本发明的精神和原理内，当可作各种修改、等同替换、或改进。本发明的保护范围以所附权利要求书为准。 

Claims (13)

1.一种制备式I所示的2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二膦酸二乙酯的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)以式II所示的2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛为原料，将其与低级饱和醇或二甲基四氢呋喃混合搅拌，反应体系温度控制在25～30℃，所述低级饱和醇为甲醇或异丙醇；分批加入异丙醇铝，在温度为25～30℃下回流，在保温回流后，再次冷冻至25～30℃用盐酸调pH至6左右，得到式III所示的2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1，8-二醇；
或者以式II所示的2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛为原料，将其与低级饱和醇或二甲基四氢呋喃混合搅拌，将反应体系冰盐浴冷至-5℃，反应温度控制在0～-5℃，所述低级饱和醇为甲醇或异丙醇；分批加入硼氢化钾，在温度为25～30℃下回流；在保温回流后，再次冷冻至0～-5℃用冰醋酸调pH至6左右，得到式III所示的2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醇；
化学方程式如下所示：
(2)将式III所示的2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醇与低级饱和氯代烃在无碱性物质的条件下搅拌溶解，冰盐浴冷至-5℃，反应温度为0～-5℃，所述低级饱和氯代烃为二氯甲烷或三氯甲烷；滴加三卤代磷或氯化亚砜，滴毕在0～-5℃继续保温，得到式IV所示的2，7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1，8-二卤化合物，化学方程式如下：
Figure FSB0000118113080000021
(3)将式IV所示的2，7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1，8-二卤化合物与亚磷酸三乙酯混合，升温至120～140℃保温，减压得到式I所示的2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二膦酸二乙酯，化学方程式如下：
Figure FSB0000118113080000022
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1，8-二醛与所述还原剂的摩尔比为1：2～2.4。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，在温度为25～30℃下保温回流2～5h。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，调pH=6后，回收溶剂，加水、低级饱和氯代烃，溶解析出的盐后，分层，萃取水层，合并有机层，回收得到2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1，8-二醇，其中，所述低级饱和氯代烃为二氯甲烷或三氯甲烷。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述水与低级饱和氯代烃的体积比为2：1，萃取剂为低级饱和氯代烃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1，8-二醇与三卤代磷或氯化亚砜的摩尔比为1：0.8～3.0。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，三卤代磷是三溴代磷或三氯代磷。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，在温度为0～-5℃下继续保温15min。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中保温反应后，加入碎冰块，搅拌至冰溶解后，分层，溶剂层依次用水、碱性溶液、纯净水洗涤至水层pH至7～8，分层，浓缩溶剂，得到2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二卤化合物。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，水、碱性溶液和纯净水的体积比为1.5～5：1～2.5：1。
11.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述碱性溶液是5％的碳酸钠或氢氧化钠，所述2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二卤化合物是2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二溴化合物或2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1，8-二氯化合物。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，2，7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1，8-二卤化合物与亚磷酸三乙酯的摩尔比为1：2.4。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，升温至120～140℃保温2h。
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Geir Kildahl-Andersen et al..Novel diapocarotenoid dications with VIS/NIR absorption.《Tetrahedron Letters》.2006,第47卷
Novel diapocarotenoid dications with VIS/NIR absorption;Geir Kildahl-Andersen et al.;《Tetrahedron Letters》;20060522;第47卷;第4693-4696页 *

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