CN102053057A - 细胞分析装置以及细胞分析方法 - Google Patents

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CN102053057A CN201010526051XA CN201010526051A CN102053057A CN 102053057 A CN102053057 A CN 102053057A CN 201010526051X A CN201010526051X A CN 201010526051XA CN 201010526051 A CN201010526051 A CN 201010526051A CN 102053057 A CN102053057 A CN 102053057A
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小坂时弘
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Abstract

本发明公开一种细胞分析装置，包括：从测定试样中的细胞中取得特征参数的参数取得部；对所述测定试样中的细胞的图像进行摄像的摄像部；将测定试样中的细胞中的特征参数具备规定条件的细胞作为计数对象进行计数，根据计数结果生成输出数据的分析部；显示所述具备规定条件的细胞的图像和输出数据的显示部；以及接收与显示在所述显示部中的图像对应的细胞的指定的输入的输入部，所述分析部从计数对象中去除所指定的细胞而再生成输出数据。还公开了细胞分析方法。

Description

细胞分析装置以及细胞分析方法
技术领域
本发明涉及对流通池中流过的测定试样照射光，利用从该测定试样中的细胞产生的光来进行该细胞的分析的细胞分析装置以及细胞分析方法。
背景技术
已知对包括作为分析对象的细胞的测定试样照射激光，利用来自该测定试样的散射光、荧光来测定各细胞的大小、形状的流式细胞术。
例如，WO2006/103920记载的细胞分析装置具备：形成包括细胞的试样流的流通池；对流通池中的试样流照射光的光源；对通过照射光而从试样流中的细胞产生的散射光信号以及荧光信号进行检测的检测部；以及通过对由检测部检测出的信号进行解析而计算出特征参数的信号解析部，根据由该信号解析部计算出的特征参数，从试样中的细胞中辨别癌细胞以及异型细胞。
另外，在WO2006/103920中，记载了如下技术：为了确认该细胞分析装置是否根据特征参数从试样中的细胞正确地辨别出癌细胞以及异型细胞，通过照相机对细胞的图像进行摄像，来确认该图像。
WO2006/103920记载的细胞分析装置用于宫颈癌的筛选检查中，具有使用从散射光信号、荧光信号得到的特征参数，将试样中的细胞辨别为癌细胞等异常细胞和正常细胞的功能。但是，在该细胞分析装置中，通过照相机摄像的细胞的图像没有用于细胞的辨别。
本发明的目的在于提供一种细胞分析装置以及细胞分析方法，通过除了有效地利用从光信号得到的特征参数以外，还有效地利用细胞的图像，可以正确地进行细胞的辨别，进一步提高分析精度。
发明内容
因此，本发明如下所述。
(1)一种细胞分析装置，其特征在于，包括：
参数取得部，从测定试样中的细胞中取得特征参数；
摄像部，对所述测定试样中的细胞的图像进行摄像；
分析部，将测定试样中的细胞中的特征参数具备规定条件的细胞作为计数对象进行计数，基于计数结果生成输出数据；
显示部，显示所述具备规定条件的细胞的图像和输出数据；以及
输入部，接收指定与显示于所述显示部中的图像对应的细胞的输入，
所述分析部从计数对象中去除所指定的细胞来再生成输出数据。
(2)在所述(1)记载的细胞分析装置中，其特征在于，
所述分析部将测定试样中的细胞分类为所述具备规定条件的细胞和其他细胞，将具备规定条件的细胞作为第1计数对象进行计数，将其他细胞作为第2计数对象进行计数，
所述输出数据包括表示测定试样中的所述具备规定条件的细胞的数量与所述其他细胞的数量的比例的信息。
(3)在所述(2)记载的细胞分析装置中，其特征在于，
所述显示部在所述比例超过了规定的阈值时输出警告。
(4)在所述(2)记载的细胞分析装置中，其特征在于，
所述具备规定条件的细胞是异常细胞，
所述输出数据包括表示测定试样中的异常细胞的数量与正常细胞的数量的比例的信息，
所述输入部能够接收从第1计数对象中去除所指定的细胞的指示的输入。
(5)在所述(2)记载的细胞分析装置中，其特征在于，
所述具备规定条件的细胞是异常细胞，
所述输入部能够接收将指定的细胞从第1计数对象修改为第2计数对象的指示的输入。
(6)在所述(5)记载的细胞分析装置中，其特征在于，
所述分析部在通过所述输入部接收到修改指示的情况下，使所修改的细胞的数量反映到第1计数对象以及2计数对象这双方而再生成输出数据。
(7)在所述(1)记载的细胞分析装置中，其特征在于，
所述显示部与输出数据以及细胞的图像一起，显示涉及从测定试样的细胞得到的特征参数的信息。
(8)在所述(1)记载的细胞分析装置中，其特征在于，
所述具备规定条件的细胞包括癌细胞和异型细胞中的至少一个。
(9)在所述(1)记载的细胞分析装置中，其特征在于，
包含在所述测定试样中的细胞是从被验者的子宫颈部中提取出的细胞。
(10)在所述(1)记载的细胞分析装置中，其特征在于，
包含在所述测定试样中的细胞通过染色试剂被进行了核染色。
(11)在所述(1)记载的细胞分析装置中，其特征在于，
所述参数取得部取得至少从细胞生成的荧光信号，以作为特征参数。
(12)在所述(1)记载的细胞分析装置中，其特征在于，
所述摄像部对测定试样中的细胞中的所述具备规定条件的细胞进行摄像。
(13)在所述(1)记载的细胞分析装置中，其特征在于，
所述显示部构成为显示包括所述输出数据、和所述具备规定的条件的多个细胞的图像的画面。
(14)在所述(13)记载的细胞分析装置中，其特征在于，
所述显示部将所摄像的所述具备规定条件的多个细胞的图像显示在画面中，
所述输入部能够接收将所述具备规定条件的多个细胞的图像中的没有显示在画面中的图像显示于画面中的指示。
(15)在所述(13)记载的细胞分析装置中，其特征在于，
所述输入部能够接收从显示于画面中的多个图像中与一个或者多个图像对应的细胞的指定。
(16)在所述(15)记载的细胞分析装置中，其特征在于，
所述显示部可识别地显示与所指定的细胞对应的图像、和与没有指定的细胞对应的图像。
(17)在所述(15)记载的细胞分析装置中，其特征在于，
所述显示部在接收到指定细胞的输入时，从画面中删除与所指定的细胞对应的图像。
(18)一种细胞分析装置，其特征在于，包括：
参数取得部，从测定试样中的细胞中取得特征参数；
摄像部，对所述测定试样中的细胞的图像进行摄像；
分析部，将测定试样中的细胞中的特征参数具备规定条件的细胞作为计数对象进行计数，基于计数结果生成输出数据；
显示部，显示输出数据；以及
判定部，基于作为计数对象而被计数的细胞的图像，判定该细胞是否为计数对象的细胞，
所述分析部依照所述判定部的判定结果再生成输出数据，
所述显示部显示所再生成的输出数据。
(19)一种细胞分析方法，其特征在于，包括：
从测定试样中的细胞中取得特征参数；
对所述测定试样中的细胞进行摄像；
将特征参数具备规定条件的细胞作为计数对象进行计数，基于计数结果生成输出数据；
显示所述具备规定条件的细胞的图像和输出数据；
接收与所显示的图像对应的细胞的指定；以及
从计数对象中去除所指定的细胞而再生成输出数据。
根据(1)以及(19)发明，得到如下效果。在通过摄像部摄像的图像中，出现具备规定条件的细胞的形态(外形、内部构造)，所以如果根据该图像来辨别细胞，则可以进行更准确的辨别，得到可靠性更高的计数结果。因此，在本发明的细胞分析装置中，如果根据通过摄像部摄像的图像进行具备规定条件的细胞的辨别，并指定与显示在所述显示部中的图像对应的细胞，则控制部从计数对象中去除所指定的细胞而再生成输出数据。由此，可以得到基于可靠性更高的计数结果的输出数据。
根据(2)发明，不仅是具备规定条件的细胞的绝对数，而且还可以得知具备规定条件的细胞在测定试样中的细胞中所占的比例。
根据(3)发明，例如，在测定试样中的具备规定条件的细胞与其他细胞的比例、和某疾病之间存在某种关联性的情况下，通过预先设置与该关联性对应的阈值，并在该比例超过了阈值的情况下输出警告，可以避免使用者看漏疾病的可能性。
根据(4)发明，可以得知在测定试样中的细胞中所占的异常细胞的比例。进而，在根据特征参数当初被辨别为异常细胞的细胞通过基于图像的辨别而被判断为并非异常细胞和正常细胞的分析对象外的细胞的情况下，通过从当初的异常细胞中去除该细胞，可以正确地取得异常细胞与正常细胞的比例。
根据(5)以及(6)发明，在根据特征参数当初被辨别为异常细胞的细胞通过基于图像的辨别而被判断为正常细胞的情况下，通过从当初的异常细胞中去除该细胞并且加到正常细胞中，可以正确地取得异常细胞与正常细胞的比例。
根据(7)发明，不仅是基于计数结果的输出数据，而且对于在得到该输出数据的过程中利用的特征参数，也可以经由显示部进行确认，可以使该显示进一步适用于适合的诊断。
根据(8)发明，可以将本发明的细胞分析装置利用于宫颈癌等疾病的诊断中。
根据(9)发明，可以更准确地检测由于细胞的癌化引起的核异常(DNA量的增大、染色质的增大等)。
根据(10)发明，可以判别细胞是非凝集细胞还是DNA量异常细胞，可以有效地利用于异常细胞的辨别。
根据(11)发明，可以检测细胞的荧光染色进行的染色状况或者本身荧光的强度。
根据(12)发明，由于仅对具备规定条件的细胞进行摄像，所以摄像次数较少即可。由于根据测定试样，将具备规定条件的细胞与此外的细胞合起来得到的数量成为庞大的数量，所以摄像图像的容量增大，装置的负荷增大。根据该结构，即使是这样的含有多个细胞的测定试样，也可以抑制摄像图像的容量增大，减轻装置的负荷。
根据(13)发明，可以一起显示多个图像，所以用户可以一次目视判断多个细胞。
根据(15)发明，可以一次指定多个细胞，例如，在所显示的多个图像中的大部分是应从计数对象去除的细胞的图像的情况下，无需针对这些图像一个一个进行细胞的指定。
根据(16)发明，在应从计数对象去除的细胞的图像是多个的情况下，可以容易地掌握对哪个图像已经通过目视进行了判定、对哪个图像尚未进行目视判定。
根据(17)发明，在应从计数对象去除的细胞的图像是多个的情况下，可以容易地掌握对哪个图像已经通过目视进行了判定、对哪个图像尚未进行目视判定。
根据(18)发明，可以根据特征参数来判断细胞是否具备规定的条件，进而，根据所摄像的图像，自动地判断该细胞是否为应从计数对象去除的细胞，可以减轻用户的负担。
附图说明
图1是本发明的实施方式的细胞分析装置的立体说明图。
图2是示出图1所示的细胞分析装置的结构的框图。
图3是构成系统控制部的个人电脑的框图。
图4是示出光学检测部的结构的图。
图5是示出单一细胞的信号波形的图。
图6是示出由2个细胞构成的凝集细胞的信号波形的图。
图7是示出由3个细胞构成的凝集细胞的信号波形的图。
图8是示出以从测定试样得到的前方散射光信号的峰值为纵轴、以前方散射光信号的脉冲宽度为横轴的散布图的图。
图9是示出以将分析对象细胞的荧光信号波形的差分积分值除以峰值而得到的值为纵轴、以侧方散射光信号的脉冲宽度为横轴的散布图的图。
图10是示出以从测定试样得到的侧方荧光信号的脉冲的面积为横轴的直方图的图。
图11是示出系统控制部的CPU进行的处理的流程的流程图。
图12是示出系统控制部的CPU进行的细胞分析处理的流程图。
图13是示出显示部的画面结构的一个例子的概略图。
图14是应从异常细胞去除的正常细胞的图像。
图15是应从分析对象去除的白血球的凝集细胞的图像。
图16是异常细胞即癌细胞(其中，实验性地培养的细胞)的图像。
具体实施方式
以下，参照附图，对本发明的细胞分析装置以及细胞分析方法的实施方式进行详细说明。
[细胞分析装置的整体结构]
图1是本发明的实施方式的细胞分析装置10的立体说明图。该细胞分析装置10用于使包括从患者提取的细胞的测定试样流过流通池，对该流通池中流过的测定试样照射激光，对来自测定试样的光(前方散射光、侧方荧光等)进行检测·分析，从而判断在所述细胞中是否包含癌细胞、异型细胞(以下，将它们还称为“异常细胞”)。具体而言，用于使用子宫颈部的上皮细胞来筛选宫颈癌。细胞分析装置10具备：进行试样的测定等的装置本体12；以及与该装置本体12连接，进行测定结果的分析等的系统控制部13。
如图2所示，细胞分析装置10的装置本体12具备：用于从测定试样中检测细胞、核的尺寸等信息的光学检测部3；信号处理电路4；测定控制部16；马达、致动器、阀等驱动部17；各种传感器18；以及对细胞的图像进行摄像的摄像部26。信号处理电路4具备：针对光学检测部3的输出利用前置放大器(未图示)进行放大，对放大后的输出进行放大处理、滤波处理等的模拟信号处理电路；将模拟信号处理电路的输出变换为数字信号的A/D转换器；以及对数字信号进行规定的波形处理的数字信号处理电路。另外，通过测定控制部16对传感器18的信号进行处理并且对驱动部17的动作进行控制，而进行测定试样的吸引、测定。在筛选宫颈癌的情况下，作为测定试样，可以使用对从患者(被检者)的子宫颈部提取出的细胞(上皮细胞)实施离心(浓缩)、稀释(洗净)、搅拌(流出(tapping))、PI染色等公知处理而调制出的测定试样。所调制出的测定试样被收容到试验管中，并设置到装置本体12的吸液管(未图示)下方位置，通过吸液管吸引而与稍液一起被供给到流通池，在流通池中形成试样流。所述PI染色是通过包含色素的荧光染色液即碘化吡啶(PI)而进行的。由于在PI染色中对核选择性地实施染色，所以可以检测来自核的荧光。
[测定控制部的结构]
测定控制部16具备微处理器20、存储部21、I/O控制器22、传感器信号处理部23、驱动部控制驱动器24、以及外部通信控制器25等。存储部21由ROM、RAM等构成，在ROM中，保存了用于控制驱动部17的控制程序、以及在控制程序的执行中所需的数据。微处理器20将控制程序载入到RAM中，或者从ROM直接执行。
通过传感器信号处理部23以及I/O控制器22对微处理器20传达来自传感器18的信号。微处理器20可以通过执行控制程序，根据来自传感器18的信号，经由I/O控制器22以及驱动部控制驱动器24对驱动部17进行控制。
经由外部通信控制器25在与系统控制部13等外部的装置之间发送接收微处理器20处理的数据、微处理器20的处理中所需的数据。
[系统控制部的结构]
图3是系统控制部13的框图。系统控制部13由个人计算机等构成，主要包括本体27、显示部28、输入部29。本体27主要包括CPU27a、ROM27b、RAM27c、硬盘27d、读出装置27e、输入输出接口27f、图像输出接口27g。在它们之间通过总线27h可通信地连接。
CPU27a可以执行存储在ROM27b中的计算机程序以及载入到RAM27c中的计算机程序。ROM27b由掩模ROM、PROM、EPROM、EEPROM等构成，保存由CPU27a执行的计算机程序以及其中使用的数据等。RAM27c由SRAM或者DRAM等构成。RAM27c用于读出ROM27b以及硬盘27d中记录的计算机程序。另外，在执行这些计算机程序时，用作CPU27a的作业区域。
硬盘27d安装了操作系统以及应用程序等用于使CPU27a执行的各种计算机程序以及该计算机程序的执行中使用的数据。例如，在硬盘27d中，安装了美国微软公司制造销售的Windows(注册商标)等提供图形用户界面环境的操作系统。另外，用于判别凝集粒子和非凝集粒子的计算机程序以及该计算机程序的执行中使用的数据被安装在硬盘27d中。
另外，在硬盘27d中，安装了向细胞分析装置10的测定控制部16发送测定指令(动作命令)、接收并处理由装置本体12测定出的测定结果、显示所处理的分析结果等的操作程序。该操作程序在所述操作系统上动作。
读出装置27e由软盘驱动器、CD-ROM驱动器、或者DVD-ROM驱动器等构成，可以读出记录在可移动型记录介质中的计算机程序或者数据。输入输出接口27f例如包括USB、IEEE1394、RS-232C等串行接口、SCSI、IDE、IEEE1284等并行接口、以及由D/A变换器、A/D变换器等构成的模拟接口等。在输入输出接口27f上，连接了由键盘以及鼠标构成的输入部29，通过用户使用输入部29，可以对个人计算机输入数据。另外，输入输出接口27f与装置本体12连接，可以在与装置本体12之间发送接收数据等。
图像输出接口27g与由LCD或者CRT等构成的显示部28连接，将与从CPU27a提供的图像数据对应的影像信号输出到显示部28。显示部28按照所输入的影像信号，显示图像(画面)。
[光学检测部以及摄像部的结构]
图4是示出光学检测部3以及摄像部26的结构的图。该光学检测部3具备由半导体激光器构成的光源53，从该光源53放射的激光经由透镜系统52被聚光到流通池51中流过的测定试样。经由物镜54以及滤色片56，在光电二极管(检测器)55检测通过该激光从测定试样中的细胞产生的前方散射光。另外，透镜系统52由包括准直透镜、柱透镜、聚光透镜等的透镜群构成。
进而，从细胞生成的侧方荧光以及侧方散射光经由配置在流通池51的侧方的物镜56入射到分色镜61。然后，由该分色镜61反射了的侧方荧光以及侧方散射光入射到分色镜62，进而经由滤色片63，通过光电倍增管59检测透过了分色镜62的侧方荧光。另外，经由滤色片64，通过光电倍增管58检测由分色镜62反射的侧方散射光。
光电二极管55、光电倍增管58以及光电倍增管59将所检测到的光变换为电信号，分别输出前方散射光信号(FSC)、侧方散射光信号(SSC)以及侧方荧光信号(SFL)。这些信号在通过未图示的前置放大器进行了放大之后，发送到所述信号处理电路4(参照图2)。
如图2所示，由信号处理电路4实施滤波处理、A/D变换处理等信号处理而得到的前方散射光数据(FSC)、侧方散射光数据(SSC)以及侧方荧光数据(SFL)、使用这些数据求出的后述特征参数通过微处理器20经由外部通信控制器25被发送到所述系统控制部13，存储在硬盘27d中。在系统控制部13中，根据前方散射光数据(FSC)、侧方散射光数据(SSC)、侧方荧光数据(SFL)以及特征参数，制作用于分析细胞、核的散布图、直方图，进行规定的分析。
另外，作为光源53，还可以代替所述半导体激光器而使用气体激光器，但根据低成本、小型、并且低功耗这样的点，优选采用半导体激光器，通过采用半导体激光器可以降低产品成本，并且可以实现装置的小型化以及节能化。在本实施方式中，使用了有利于使波束聚焦的波长较短的蓝色半导体激光器。蓝色半导体激光器对PI等的荧光激励波长也是有效的。另外，也可以使用半导体激光器中的成本低、寿命长，且制造商供货稳定的红色半导体激光器。
另外，在本实施方式中，除了光学检测部3以外还设置有摄像部26。该摄像部26具备由脉冲激光器构成的光源66和CCD照相机65，来自脉冲激光器66的激光经由透镜系统60入射到流通池51，进而透过物镜56以及分色镜61成像于照相机65。脉冲激光器66如后所述在通过照相机65对依照根据前方散射光数据(FSC)、侧方散射光数据(SSC)以及侧方荧光数据(SFL)求出的特征参数辨别的异常细胞进行摄像的定时发光。
如图2所示，由照相机65摄像的异常细胞的图像通过微处理器20经由外部通信控制器25被发送到系统控制部13。然后，异常细胞的图像在系统控制部13中，与根据前方散射光数据(FSC)、侧方散射光数据(SSC)以及侧方荧光数据(SFL)求出的特征参数对应起来存储在硬盘27d(存储部)中。
[特征参数的内容]
(分析对象细胞的分类中使用的特征参数)
在测定试样中，除了分析对象细胞以外，还包含粘液、血液的剩余渣滓、细胞的破片等碎片、白血球等(以下，将它们还称为“碎片等”)。如果该碎片等大量包含于测定试样中，则来自该碎片等的荧光被检测为噪声，使测定精度降低。因此，在本实施方式中，信号处理电路4从自光电二极管55输出的前方散射光信号中，作为反映了包含分析对象细胞的粒子的大小的多个特征参数，取得前方散射光的信号波形的脉冲宽度(FSCW)、和前方散射光的信号波形的峰值(FSCP)。
如图5(b)所示，前方散射光的信号波形的峰值(FSCP)表示所检测出的前方散射光的最大强度(图中的FSCP)。另外，前方散射光的信号波形的脉冲宽度(FSCW)表示具有大于基线(BaseLine 2)的强度的前方散射光的信号波形的宽度。系统控制部13经由外部通信控制器25从装置本体12接收包括前方散射光的信号波形的脉冲宽度(FSCW)和前方散射光的信号波形的峰值(FSCP)的前方散射光数据。然后，系统控制部13制作使用了前方散射光的信号波形的脉冲宽度(FSCW)和前方散射光的信号波形的峰值(FSCP)的散布图，根据该散布图，对分析对象细胞、和分析对象细胞以外的粒子等(碎片等)进行分类。
图8是示出以前方散射光的信号波形的脉冲宽度(FSCW)为横轴、以前方散射光的信号波形的峰值(FSCP)为纵轴的FSCW-FSCP散布图的图。碎片等由于尺寸小于分析对象细胞，所以反映粒子大小的、前方散射光的信号波形的峰值(FSCP)以及前方散射光的信号波形的脉冲宽度(FSCW)分别比分析对象细胞小。在图8中，在左下分布的一群示出碎片等。因此，通过将用G表示的区域内的细胞设为以后的分析对象，可以提高是否为异常细胞的辨别精度。
(非凝集细胞和凝集细胞的分类中使用的特征参数)
在本实施方式中，光电倍增管59对来自流通池51中流过的测定试样的荧光进行检测，信号处理电路4根据从光电倍增管59输出的荧光信号，作为多个特征参数，取得反映了信号的波形的高低的值即荧光信号波形的峰值(PEAK)，并且取得反映了信号的波形的棱线的长度的值即信号波形的差分积分值(DIV)。
图7(b)是示出图7(a)的细胞C3的信号波形的图，以所检测出的光的强度为纵轴，以光信号的检测时间为横轴。如图7(b)所示，荧光信号波形(单点划线)的峰值(PEAK)表示所检测出的荧光的最大强度(图中的PEAK)，荧光信号波形的差分积分值(DIV)表示具有大于基线(BaseLine 1)的强度的荧光信号波形的长度(点S～点T、点U～点V、点W～点X的波形的长度的合计)。
系统控制部13经由外部通信控制器25接收包括荧光信号波形的差分积分值(DIV)和荧光信号波形的峰值(PEAK)的侧方荧光数据，把将荧光信号波形的差分积分值(DIV)除以荧光信号波形的峰值(PEAK)而得到的值(DIV/PEAK)与规定的阈值进行比较，从而判别该细胞是凝集细胞、还是非凝集细胞。
差分积分值是对信号波形进行微分，并对该绝对值进行加法而得到的值，在波形中没有谷值的信号的差分积分值与对该信号的峰值进行2倍而得到的值大致相同。另一方面，在波形中具有谷值的信号的差分积分值大于对该信号的峰值进行2倍而得到的值，在波形中谷值越多、谷值越深，与对峰值进行2倍而得到的值之差变得越大。
因此，系统控制部13考虑重叠在信号上的噪声等而将比“2”稍微大的值即“2.6”作为成为判别分析对象细胞是凝集细胞还是非凝集细胞的基准值的所述“规定的阈值”。另外，规定的阈值不限于2.6，是2.2～3的范围的值即可。将荧光信号波形的差分积分值(DIV)除以荧光信号波形的峰值(PEAK)而得到的值(DIV/PEAK)大于规定的阈值的情况意味着，在荧光信号的波形中存在至少1个谷值，由此可以将分析对象细胞分类为多个细胞凝集了的凝集细胞。
图9是以将分析对象细胞的荧光信号波形的差分积分值(DIV)除以峰值(PEAK)而得到的值(DIV/PEAK)为纵轴、以侧方散射光的信号波形的脉冲宽度(SSCW)为横轴的(DIV/PEAK)-SSCW散布图。在图9中，对于用A表示的区域内分布的细胞，纵轴的值(荧光信号波形的差分积分值/峰值(DIV/PEAK))处于约2～2.6的范围内，这些细胞是图5(a)所示那样的单一的细胞(非凝集细胞)C1。图5(b)是示出细胞C1的信号波形的图。如图5(b)所示，在单一细胞的情况下，信号波形的峰值是1个，但与前方散射光的信号波形(实线)、侧方散射光的信号波形(虚线)相比，荧光信号的波形(单点划线)的峰值更明了。
另外，在图9中，对于用B表示的区域内分布的细胞，纵轴的值处于约3.5～4.2的范围，这些样品是图6(a)所示那样的2个细胞凝集而成的凝集细胞C2。进而，在图9中，对于用C表示的区域内分布的细胞，纵轴的值处于约4.5～7的范围，这些细胞是图7(a)所示那样的3个细胞凝集而成的凝集细胞C3。图6(b)是示出细胞C2的信号波形的图。如图6(b)以及图7(b)所示，与前方散射光的信号波形、侧方散射光的信号波形相比，在荧光信号的波形中峰值以及谷值的部分更明了。
这样，与前方散射光的信号波形、侧方散射光的信号波形相比，荧光信号的波形的峰值、谷值的部分更明了，所以可以高精度地分类凝集细胞和非凝集细胞。
(DNA量异常细胞的分类中使用的特征参数)
当细胞癌化·异型化后，细胞分裂活跃化的结果，DNA量变得多于正常细胞。因此，可以将该DNA量作为癌化·异型化的指标。作为反映核中的DNA量的值，可以作为来自照射了激光的分析对象细胞的荧光信号的脉冲的面积(荧光量)(SFLI)。如图7(b)所示，荧光信号的脉冲的面积(荧光量)(SFLI)表示由基线(BaseLine 1)和荧光信号波形包围的部分的面积。信号处理电路4根据从光电倍增管59输出的荧光信号，作为特征参数，取得反映了分析对象细胞的核的DNA量的值即荧光信号的脉冲的面积(荧光量)(SFLI)。然后，系统控制部13判断该荧光量是否大于等于规定的阈值，在大于等于阈值的情况下，将对象的细胞分类为具有异常的DNA量的DNA异常细胞。
由于在宫颈癌的筛选中使用的测定试样中大部分是正常细胞，所以如果以荧光信号的脉冲的面积(荧光量)为横轴而描绘图10所示那样的直方图，则在相当于正常细胞的位置出现峰值。由于该峰值的位置的荧光量表示正常细胞的DNA量，所以系统控制部13将表示其2.5倍以上的荧光量的细胞分类为DNA量异常细胞。
另外，在本实施方式中，在对DNA量异常细胞进行分类时，使用从标准试样得到的荧光信号的脉冲面积来描绘直方图，将表示成为其峰值的荧光量的2.5倍以上的荧光量的细胞分类为DNA量异常细胞。
(异常细胞的辨别)
当在2个以上的细胞相互凝集了的状态下通过激光的波束点后，由光电倍增管59对来自多个核的荧光进行检测，输出作为整体较大的面积的脉冲。但是，如上所述，根据本实施方式，可以利用将荧光信号波形的差分积分值除以峰值而得到的值(DIV/PEAK)，高精度地去除由于凝集细胞产生的数据。因此，在本实施方式中，通过去除被分类为DNA量异常细胞的细胞中的还被分类为凝集细胞的细胞，辨别真正是异常细胞的癌·异型细胞。由此，可以防止将由于是凝集细胞而被测定为具有较大的DNA量的细胞的细胞错误地分类为异常细胞。
另外，如后所述通过摄像部26对根据各光信号、特征参数而辨别为异常细胞的细胞进行摄像，该图像数据被发送到系统控制部13。
[细胞分析方法]
接下来，对使用了细胞分析装置10(参照图1)的细胞分析方法的实施方式进行说明。
首先，使用者手动调制流通池中流过的测定试样。具体而言，通过对从患者的子宫颈部提取出的细胞(上皮细胞)实施离心(浓缩)、稀释(洗净)、搅拌(流出)、PI染色等公知处理，调制测定试样。
接下来，由使用者将所调制出的测定试样收容到试验管(未图示)中，将试验管设置到装置本体的吸液管(未图示)下方位置。
接下来，参照图11以及图12，对系统控制部13以及装置本体12的处理流程进行说明。
首先，当接通了系统控制部13的电源后，系统控制部13的CPU27a进行系统控制部13中保存的计算机程序的初始化(步骤S101)。接下来，CPU27a判断是否接收到来自使用者的测定指示(步骤S102)，在接收到测定指示的情况下，经由I/O接口27f，将测定开始信号发送到装置本体12(步骤S103)。
当由装置本体12的测定控制部16接收到从系统控制部13发送的测定开始信号后(步骤S201)，在装置本体12中，通过吸液管吸引试验管中收容的测定试样并供给到图4所示的流通池51，形成试样流(步骤S202)。然后，对流通池51中流过的测定试样中的细胞照射激光，通过光电二极管55对来自该细胞的前方散射光进行检测，通过光电倍增管58对侧方散射光进行检测，通过光电倍增管59对侧方荧光进行检测(步骤S203)。
接下来，将从光学检测部3输出的前方散射光信号、侧方散射光信号、荧光信号发送到信号处理电路4，通过信号处理电路4实施规定的处理，从而取得前方散射光数据(FSC)、侧方散射光数据(SSC)以及侧方荧光数据(SFL)，并且取得所述它们的特征参数(步骤S204)。然后，测定控制部16将这些测定数据经由外部通信控制器25发送到系统控制部13(步骤S205)。
另一方面，系统控制部13的CPU27a判断是否从装置本体12接收到该细胞的测定数据(前方散射光数据(FSC)、侧方散射光数据(SSC)、侧方荧光数据(SFL)、特征参数)(步骤S104)，在接收到测定数据的情况下，将该测定数据存储在硬盘27d中(步骤S105)。然后，执行辨别该细胞是否为异常细胞的处理(步骤S106)。
图12是示出异常细胞的辨别处理的步骤的流程图。参照该图对步骤S106的异常细胞的辨别处理进行说明。
首先，CPU27a从硬盘27d向RAM27c读出从装置本体12接收到的该细胞的前方散射光数据的特征参数中的前方散射光的信号波形的脉冲宽度(FSCW)、和前方散射光的信号波形的峰值(FSCP)(步骤S121)。接下来，CPU27a分类该细胞是否为分析对象的细胞(步骤S122)。此处，CPU27a如果该细胞的前方散射光的信号波形的脉冲宽度(FSCW)、和前方散射光的信号波形的峰值(FSCP)处于规定的范围内，则分类为分析对象的细胞，如果处于规定的范围外，则作为分析对象细胞以外的碎片等而去除。
接下来，CPU27a从硬盘27d向RAM27c读出被设为分析对象的该细胞的侧方荧光数据的特征参数中的荧光信号波形的差分积分值(DIV)和荧光信号波形的峰值(PEAK)，取得将荧光信号波形的差分积分值(DIV)除以荧光信号波形的峰值(PEAK)而得到的值(DIV/PEAK)，并且从硬盘27d向RAM27c读出分析对象细胞的侧方散射光数据中的侧方散射光的信号波形的脉冲宽度(SSCW)(步骤S123)。另外，如图6(b)所示，侧方散射光的信号波形的脉冲宽度(SSCW)表示具有比基线(BaseLine 3)大的强度的侧方散射光的信号波形的宽度。
接下来，CPU27a把将荧光信号波形的差分积分值(DIV)除以荧光信号波形的峰值(PEAK)而得到的值(DIV/PEAK)与阈值的2.6进行比较，从而将该细胞分类为凝集细胞和非凝集细胞中的某一个(步骤S124)。此处，在下式(1)成立的情况下，该细胞是非凝集细胞，在式(1)不成立的情况下，该细胞是凝集细胞。
DIV/PEAK≤2.6…(1)
接下来，CPU27a从硬盘27d向RAM27c读出在步骤S124中分类为非凝集细胞的细胞的、作为侧方荧光数据的特征参数的、表示反映了细胞的核的DNA量的值即荧光信号的脉冲的面积的荧光量(SFLI)(步骤S125)。另外，在硬盘27d中，存储标准试样的荧光信号的荧光量，对于该荧光量也读出到RAM27c。
接下来，CPU27a判断被分类为非凝集细胞的细胞的荧光量(SFLI)是否为标准试样的荧光量(SFLIP)的2.5倍以上、即下式(2)是否成立。
SFLI≥SFLIP·2.5…(2)
此处，CPU27a在式(2)成立的情况下，将该细胞分类为核的DNA量异常的DNA量异常细胞并计数(步骤S126)。然后，CPU27a将在步骤S126中分类为DNA异常细胞的细胞辨别为异常细胞(步骤S127)。
回到图11，系统控制部13判断该细胞是否被辨别为异常细胞(步骤S107)，在辨别为异常细胞的情况下为了对该细胞的图像进行摄像，将摄像开始信号经由I/O接口27f发送到装置本体12(步骤S108)。系统控制部13在该细胞没有被辨别为异常细胞的情况下，使处理进入到步骤S111。
装置本体12的测定控制部16判断是否接收到来自系统控制部13的摄像开始信号(步骤S206)，在接收到摄像开始信号的情况下执行摄像处理(步骤S207)。在没有接收到摄像开始信号的情况下使处理进入到步骤S209。
在规定的定时使摄像部26的光源66(参照图4)发光，利用该发光产生的照明，通过照相机65取入流通池51中的该细胞的图像，从而进行摄像处理。
接下来，测定控制部16进行经由外部通信控制器25将该细胞的图像数据发送到系统控制部13的处理(步骤S208)。系统控制部13的CPU27a判断是否从装置本体12接收到图像数据(步骤S109)，在接收到图像数据的情况下，将该图像数据与该细胞的前方散射光数据等光数据、特征参数对应起来存储在硬盘27d中(步骤S110)。
装置本体12的测定控制部16判断流通池51中流过的试样流是否结束(步骤S209)，在结束了的情况下将该意思的信息(结束信号)发送到系统控制部13(步骤S210)。在试样流没有结束的情况下使处理返回到步骤S203。
系统控制部13判断是否接收到结束信号(步骤S111)，在接收到结束信号的情况下，进行计算异常细胞比例的处理(步骤S112)。
该异常细胞比例是在步骤S106中的异常细胞的辨别处理中取得的异常细胞的总数X、与非凝集细胞的总数Y的比例。另外，非凝集细胞的总数Y是对异常细胞的总数X与正常细胞的总数Z进行加法运算而得到的数量。因此，可以通过下式(3)求出异常细胞比例W。
W＝X/Y×100(％)＝X/(X+Z)×100(％)…(3)
另外，该异常细胞比例是指，成为判断在由细胞分析装置10分析的测定试样中是否存在规定数以上的癌·异型细胞的指标的数值。例如，在异常细胞比例是0.1％以上的情况下，在测定试样中存在规定数以上的癌·异型细胞，从而可以判断为患者得癌的可能性较高。
另外，也可以通过下式(4)计算出异常细胞比例W。
W＝W/Z×100(％)…(4)
接下来，系统控制部13进行将在步骤S112中求出的异常细胞比例、异常细胞的图像、以及其他信息显示于显示部28中的处理(步骤S113)。另外，此时，系统控制部13使用异常细胞的辨别处理中的特征参数来制作散布图。
图13是示出显示部28的画面结构的一个例子的概略图。在图13中，在显示部28的画面的上段中，设置了显示工具条、菜单条等的显示部71，在其下方，设置了显示患者(被验者)的姓名、患者ID等与患者的属性相关的信息的患者属性信息显示部72。在患者属性信息显示部72的下侧，设置了例如图8、9所示那样的显示散布图、其他图形等D的图表显示部73、显示异常细胞的数量、异常细胞比例等分析结果的析结果显示部74、显示通过摄像部26摄像的异常细胞的图像P等的图像显示部75。
此处，图8示出横轴是脉冲宽度(FSCW)、纵轴是峰值(FSCP)的FSCW-FSCP散布图。另外，图9示出以将荧光信号波形的差分积分值除以峰值而得到的值(DIV/PEAK)为纵轴、以侧方散射光的信号波形的脉冲宽度(SSCW)为横轴的(DIV/PEAK)-SSCW散布图。
在图像显示部75中，可以同时显示多个(在图示例中6个)图像P，细胞检查者等使用者通过直接观察显示在图像显示部75中的细胞的图像P，可以掌握细胞的形态。然后，可以根据该细胞的图像，确认该细胞是否为真正的异常细胞。
另外，在图像显示部75中，设置了“正常”选择按钮76、“删除”选择按钮77。使用者观察显示于图像显示部75中的细胞的图像P，在判断为该细胞并非异常细胞而是正常细胞的图像的情况下，在点击选择了该图像P的状态下按下“正常”选择按钮76，从而可以从异常细胞中去除与该图像P相关的细胞，重新判别为正常细胞。
另外，在显示于图像显示部75中的图像P既不是异常细胞也不是正常细胞，而是凝集细胞、碎片等的图像(即，分析对象外的图像)的情况下，通过在选择了该图像P的状态下按下“删除”选择按钮77，既可以从异常细胞也可以从正常细胞中去除(删除)与该图像P相关的细胞。即，本实施方式的图像显示部75被设为接收应从异常细胞去除的细胞的图像的选择的选择接收画面。
作为优选的方式，也可以在选择了图像P的状态下选择了“正常”选择按钮76或者“删除”选择按钮77时，与其他图像可识别地显示所选择的图像P。例如，也可以仅使所选择的图像P的显示颜色反转来显示。作为其他优选的方式，也可以从画面中删除所选择的图像P。通过这样构成，在应从异常细胞去除的细胞的图像是多个的情况下，可以容易地掌握对哪个图像已经通过目视进行了判定、对哪个图像尚未进行目视判定。
图14～图16示出显示在图像显示部75中的图像的例子，图14是应从异常细胞去除的正常细胞的图像，图15是应从分析对象去除的白血球的凝集细胞的图像，图16是作为异常细胞的癌细胞(其是实验性地培养出的细胞)的图像。
另外，在图像显示部75中设置了翻页按钮78，当按下该翻页按钮78后，在图像显示部75内细胞的图像P被翻页到前页或者后页，可以将所有异常细胞的图像依次显示在图像显示部75内。
系统控制部13判断是否通过所述图像显示部75中的图像选择操作选择了应从异常细胞去除的细胞(图11的步骤S114)，在选择了应去除的细胞的情况下，再次进行计算异常细胞比例的处理(步骤S115)。
例如，在使用者观察某细胞的图像而将其判断为正常细胞，从异常细胞中去除了该细胞的情况(按下了所述“正常”按钮的情况)下，从所述式(3)的分子即异常细胞的数量X中，减去所去除的细胞(正常细胞)的数量Na，进行异常细胞比例W的再计算、即下式(5)的计算。
W＝(X-Na)/Y…(5)
另外，式(3)、式(5)的分母Y由于是对异常细胞的数量X和正常细胞的数量Z进行加法运算而得到的数量(X+Z)，所以即使从异常细胞的数量X中减去所去除的细胞(正常细胞)的数量Na，对正常细胞Z加上所去除的细胞的数量Na，在总数Y自身中也不会有变化。
另外，在使用者观察某细胞的图像而将其既没有判断为异常细胞也没有判断为正常细胞，从异常细胞中去除(删除)了该细胞的情况(按下了所述“删除”按钮的情况)下，从所述式(3)的分子即异常细胞的数量X、和分母即非凝集细胞的数量Y这双方中减去所去除的细胞的数量Nb，进行异常细胞比例W的再计算、即下式(6)的计算
W＝(X-Nb)/(Y-Nb)…(6)
系统控制部13进行将再计算出的异常细胞比例再显示在显示部28的分析结果显示部74中的处理(步骤S116)。使用者通过确认显示在分析结果显示部74中的分析结果，可以判断该患者是否有得癌等的可能性。
在以上说明的本实施方式的细胞分析装置中，可以根据从光学检测部3的测定数据取得的特征参数，进行第1阶段的异常细胞的辨别，通过摄像部26对被辨别为异常细胞的细胞的图像进行摄像，根据该图像进行第2阶段的异常细胞的辨别。因此，与仅进行第1阶段的辨别的情况相比，可以通过使用者的视觉更准确地进行异常细胞的辨别。进而，本实施方式的细胞分析装置根据第1阶段的异常细胞的辨别结果进行异常细胞比例的计算，在进行了第2阶段的异常细胞的辨别的情况下，进行异常细胞比例的再计算。因此，可以进一步提高分析结果的精度。
另外，在本次公开的实施方式中，所述各点仅为例示而并非制限性的。本发明的范围不限于所述实施方式的说明而可以通过权利要求书来解释，进而还包括与权利要求书均等的意思以及范围内的所有变更。
例如，在所述实施方式中，判定了在从被检者提取出的测定试样中是否存在规定数以上的子宫颈部的癌·异型细胞，但本发明的细胞分析装置不限于此，还可以用于判定口腔细胞、膀胱、咽喉等其他上皮细胞的癌·异型细胞、还有器官的癌·异型细胞在从被检者提取出的测定试样中是否大于规定数。
另外，在所述实施方式的异常细胞的辨别处理中，在进行了非凝集细胞以及凝集细胞的分类之后，进行了DNA量异常细胞的分类，但其顺序也可以相反。另外，对于异常细胞的辨别中使用的特征参数，也不限于所述实施方式。
在所述实施方式中，将异常细胞比例显示在显示部中，但本发明不限于此，例如也可以将异常细胞的个数、浓度显示在显示部中。
另外，在所述实施方式中，仅将异常细胞比例简单地显示在显示部中，但不限于此。例如，在异常细胞比例超过了考虑为癌的可能性较高的规定的阈值的情况下，也可以在显示部中输出警告。作为输出警告的方式，可以举出通过将得癌的意思的注释与异常细胞比例一起进行显示、将异常细胞比例的显示颜色变更为红色等、使显示闪烁或者反转等来使其醒目。由此，使用者可以从画面的显示容易地读取异常细胞比例较高、患者得癌的可能性较高，可以抑制看漏分析结果、错看等。
在所述实施方式中，使用者通过直接观察显示于图像显示部75中的图像来判断了是否为异常细胞，但还可以通过系统控制部13进行图像处理来掌握细胞的形态，而自动地辨别是否为异常细胞。这样，由使用者进行的作业变少，可以进一步实现高效化、省力化。
在所述实施方式中，装置本体12的测定控制部16进行从光信号中取得特征参数的处理，系统控制部13的本体27(CPU27a)进行根据特征参数辨别异常细胞的处理，但也可以仅在测定控制部16以及本体27的一方中进行这些处理(即，本发明的分析部进行的处理)。
在所述实施方式中，不仅是异常细胞的图像，而且还显示了数值信息(分析结果)、散布图，但也可在显示部中不显示它们，而通过印刷输出到纸张等。
另外，在所述实施方式中，细胞分析装置对包括从被验者的子宫颈部中提取出的细胞的测定试样进行了分析。但是，本发明不限于此，细胞分析装置也可以对包括从被验者提取的尿中的有形成分的测定试样进行分析。
另外，在所述实施方式中，系统控制部13进行了异常细胞的辨别处理。但是，本发明不限于此，也可以对摄像部26进行控制，以使装置本体12的测定控制部16进行异常细胞的辨别处理，对被辨别为异常细胞的细胞的图像进行摄像。
另外，在所述实施方式中，对根据前方散射光、侧方散射光以及侧方荧光信号辨别为异常细胞的细胞的图像进行摄像，并存储在硬盘27d等中。但是，本发明不限于此。例如，也可以对根据前方散射光信号判定为分析对象细胞的细胞的图像进行摄像，并存储在硬盘27d等中。在该情况下，也可以将存储于硬盘27d等内的分析对象细胞的图像中的根据侧方散射光以及侧方荧光信号辨别为异常细胞的细胞的图像显示在显示部28中。另外，对于存储于硬盘27d等内的分析对象细胞的图像中的没有辨别为异常细胞的细胞的图像，也可以从硬盘27d等中删除。

Claims (19)

1.一种细胞分析装置，其特征在于包括：
参数取得部，从测定试样中的细胞中取得特征参数；
摄像部，对所述测定试样中的细胞的图像进行摄像；
分析部，将测定试样中的细胞中的特征参数具备规定条件的细胞作为计数对象进行计数，基于计数结果生成输出数据；
显示部，显示所述具备规定条件的细胞的图像和输出数据；以及
输入部，接收指定与显示于所述显示部中的图像对应的细胞的输入，
所述分析部从计数对象中去除所指定的细胞来再生成输出数据。
2.根据权利要求1所述的细胞分析装置，其特征在于：
所述分析部将测定试样中的细胞分类为所述具备规定条件的细胞和其他细胞，将具备规定条件的细胞作为第1计数对象进行计数，将其他细胞作为第2计数对象进行计数，
所述输出数据包括表示测定试样中的所述具备规定条件的细胞的数量与所述其他细胞的数量的比例的信息。
3.根据权利要求2所述的细胞分析装置，其特征在于：
所述显示部在所述比例超过了规定的阈值时输出警告。
4.根据权利要求2所述的细胞分析装置，其特征在于：
所述具备规定条件的细胞是异常细胞，
所述输出数据包括表示测定试样中的异常细胞的数量与正常细胞的数量的比例的信息，
所述输入部能够接收从第1计数对象中去除所指定的细胞的指示的输入。
5.根据权利要求2所述的细胞分析装置，其特征在于：
所述具备规定条件的细胞是异常细胞，
所述输入部能够接收将指定的细胞从第1计数对象修改为第2计数对象的指示的输入。
6.根据权利要求5所述的细胞分析装置，其特征在于：
所述分析部在通过所述输入部接收到修改指示的情况下，使所修改的细胞的数量反映到第1计数对象以及2计数对象这双方而再生成输出数据。
7.根据权利要求1所述的细胞分析装置，其特征在于：
所述显示部与输出数据以及细胞的图像一起，显示涉及从测定试样的细胞得到的特征参数的信息。
8.根据权利要求1所述的细胞分析装置，其特征在于：
所述具备规定条件的细胞包括癌细胞和异型细胞中的至少一个。
9.根据权利要求1所述的细胞分析装置，其特征在于：
包含在所述测定试样中的细胞是从被验者的子宫颈部中提取出的细胞。
10.根据权利要求1所述的细胞分析装置，其特征在于：
包含在所述测定试样中的细胞通过染色试剂被进行了核染色。
11.根据权利要求1所述的细胞分析装置，其特征在于：
所述参数取得部取得至少从细胞生成的荧光信号，以作为特征参数。
12.根据权利要求1所述的细胞分析装置，其特征在于：
所述摄像部对测定试样中的细胞中的所述具备规定条件的细胞进行摄像。
13.根据权利要求1所述的细胞分析装置，其特征在于：
所述显示部构成为显示包括所述输出数据、和所述具备规定的条件的多个细胞的图像的画面。
14.根据权利要求13所述的细胞分析装置，其特征在于：
所述显示部将所摄像的所述具备规定条件的多个细胞的图像显示在画面中，
所述输入部能够接收将所述具备规定条件的多个细胞的图像中的没有显示在画面中的图像显示于画面中的指示。
15.根据权利要求13所述的细胞分析装置，其特征在于：
所述输入部能够接收从显示于画面中的多个图像中与一个或者多个图像对应的细胞的指定。
16.根据权利要求15所述的细胞分析装置，其特征在于：
所述显示部可识别地显示与所指定的细胞对应的图像、和与没有指定的细胞对应的图像。
17.根据权利要求15所述的细胞分析装置，其特征在于：
所述显示部在接收到指定细胞的输入时，从画面中删除与所指定的细胞对应的图像。
18.一种细胞分析装置，其特征在于包括：
参数取得部，从测定试样中的细胞中取得特征参数；
摄像部，对所述测定试样中的细胞的图像进行摄像；
分析部，将测定试样中的细胞中的特征参数具备规定条件的细胞作为计数对象进行计数，基于计数结果生成输出数据；
显示部，显示输出数据；以及
判定部，基于作为计数对象而被计数的细胞的图像，判定该细胞是否为计数对象的细胞，
所述分析部依照所述判定部的判定结果再生成输出数据，
所述显示部显示所再生成的输出数据。
19.一种细胞分析方法，其特征在于包括：
从测定试样中的细胞中取得特征参数；
对所述测定试样中的细胞进行摄像；
将特征参数具备规定条件的细胞作为计数对象进行计数，基于计数结果生成输出数据；
显示所述具备规定条件的细胞的图像和输出数据；
接收与所显示的图像对应的细胞的指定；以及
从计数对象中去除所指定的细胞而再生成输出数据。
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