CN102040600A - 取代1-氮杂双环(2,2,2)辛烷季胺盐及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及取代1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯季胺盐及其用途。特别是取代1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯季胺盐在在治疗缓解哮喘、慢性支气管炎及其它慢性阻塞性呼吸道疾病药物中的应用。通过动物实验和临床观测，证实其能有效缓解哮喘、慢性支气管炎及其它慢性阻塞性呼吸道疾病，从而扩展了取代1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯季胺盐的医药用途和应用领域。
Description
技术领域
本发明涉及取代1-氮杂双环(2，2，2)辛烷季胺盐及其用途。特别是取代1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯季胺盐在在治疗缓解哮喘、慢性支气管炎及其它慢性阻塞性呼吸道疾病药物中的应用。通过动物实验和临床观测，证实其能有效缓解哮喘、慢性支气管炎及其它慢性阻塞性呼吸道疾病，从而扩展了取代1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯季胺盐的医药用途和应用领域。
背景技术
1-氮杂双环(2，2，2)辛烷类化合物的季胺盐对一些重大疾病如帕金森氏综合征、老年痴呆、慢性阻塞性肺病、尿失禁等具有显著的治疗作用。许多文献中已描述了作为抗胆碱能或抗痉挛剂的化合物及其相关结构。
研究表明1-氮杂双环(2，2，2)辛烷类化合物不但抗胆碱作用强，而且作用全面，持续时间长，由于其对胆碱亚型具有高度的选择性而广泛的用于临床抗胆碱治疗。但是如何能保证此类化合物在发挥治疗作用的同时，阻止其通过血脑屏障，使其没有中枢抗胆碱作用，同时对心脏的副作用降到最低，一直是此类化合物研究的热点。
本发明在大量实验的基础上，合成了未见报道的3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷类化合物及其季胺盐类化物，以及它们的光学异构体，并研究了所述化合物在治疗缓解哮喘、慢性支气管炎及其它慢性阻塞性呼吸道疾病药物中的应用。
发明内容
本发明涉及1-氮杂双环(2，2，2)辛烷类化合物(I)及其光学异构体和季胺盐，以及它们的药用组合物，以及这些化合物在制备用于治疗缓解哮喘、慢性支气管炎及其它慢性阻塞性呼吸道疾病药物中的应用。
其中，R1优选的为R1优选的为取代环烷基、取代杂环、直链的或带支链的脂肪族基团和羟基羧酸。R2为氢原子或具有多个碳原子的烷基或环烷基，或者具有1或2个双键或三键的直链的或带支链的脂族基团。
本文所述的术语“烷基”被定义为包括饱和的一价烃原子团，具有直链、支链或环环状的部分或其组合，非环状烷基含有1-20个碳原子，优选1-6个碳原子，环烷基含有3-8个碳原子(在这两种优选的情况下，除非另有所指，称为“低级烷基”)，也包括这样的烷基部分，可选的地被1至5个取代基取代，取代基独立地选自由卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、氰硫基、酰基衍生物、磺酰基衍生物、亚磺酰基衍生物、烷基氨基、羧基、酯、醚、酰氨基、叠氮基、磺酸，氨磺酰基、硫代衍生物、氧基酯、氧基酰氨基、杂环、乙烯基、C1-5烷氧基、C6-10芳氧基组成的基团。
优选的烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和2，2-二甲基丙基，各自可选地被至少一个取代基取代，取代基选自由卤素、羟基、巯基、氨基、硝基和氰基组成的基团。例如三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基。
此处提到的烷氧基，为典型的低级烷氧基，他们含有1-6个(优选地含有1-4个)碳原子，烃链为支链或直链。优选的烷氧基包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。
此处提到的含有2-7个碳原子的链烯基，为直链的或带支链的，例如乙烯基，或是直链的或带支链的丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基或庚烯基。双键可以在链烯基的任何位置，例如在最末的一个键。
此处提到的含有2-7个碳原子的的炔基，为直链的或带支链的，例如乙炔基，丙炔基，或直链的或带支链的丁炔基，戊炔基，己炔基或庚炔基。三键可以在炔基的任何位置，例如在最末的一个键。
本文所用的术语“环烷基”表示来源于饱和环状或多环烃的一价3-20碳基团，它可以可选地被任意适合的基团取代，包括不限于一个或多个选自烷基或如上关于烷基所述其它基团的部分。非限制性实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基、环庚基、环辛基等。
此处提到的环烷基和脂环基，除了特别规定的之外，典型地含有3-8个、优选地含有3-6个碳原子，含有3-6个碳原子的环烷基和脂族环包括环丙基，环丁基和环戊基和环己基。含有3-7个碳原子的环烷基包括含有3-6个碳原子的那些环烷基和环庚基。
本发明中式(I)代表的为季铵盐类化合物时，一个当量的阴离子X-与N原子的正电荷相缔合。其中X-是氟化物，氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐等。
本发明的化合物可以单独使用，或与对治疗一些疾病有作用的其他药物一起使用。例如，在治疗呼吸系统疾病时它们可以同时，分别或顺序地与下列药物联合投药：β2-促效剂，甾族化合物，抗过敏性药，磷酸二酯酶IV仰制剂和或白细胞三烯D4(LTD4)吉抗剂。所要求的化合物在治疗上述呼吸系统疾病与β2-促效剂，甾族化合物，抗过敏性药，磷酸二酯酶IV仰制剂联合使用是有用的。
式(I)化合物在它们的结构中，当R1取代的碳原子为手性碳原子，该立体中心可以存在R或S构型，所述R和S符号的使用与Pure Appl.Chem.，1976，45，11-30.所述规则一致。本发明包含所述化合物的消旋体以及其单独的异构体。
式(I)化合物在它们的结构中，1-氮杂双环(2，2，2)辛烷环结构中3-位可以有R和S两中构型。单一的R和S异构体和异构体的混合物都在本发明的范围之内，并且包括化合物的非对映异构体和消旋体。
下列化合物只是来说明本发明的领域，而非限定其范围：
2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯消旋体(rac-1)以及其异构体(2′R，3R)-1、(2′R，3S)-1、(2′S，3R)-1、(2′S，3S)-1，和上述化合物的盐酸盐及其它要学可以接受的盐；
N-甲基-1季胺碘盐消旋体(rac-1-CH3I)及其光学异构体；
N-乙基-1季胺溴盐消旋体(rac-1-CH3CH2Br)及其光学异构体；
N-异丙基-1酯季胺碘盐消旋体(rac-1-CH3CH2Br CH3)及其光学异构体；
N-丁基-1季胺碘盐消旋体(rac-1-C4H9I)及其光学异构体；
N-环己基-1季胺碘盐消旋体(rac-1-cyclohexyl-l)及其光学异构体；
2′-咪唑基-2′-嘧啶基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯消旋体(rac-2)的季胺盐化合物及其光学异构体。
2′-咪唑基-2′-哇啉基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯消旋体(rac-3)的季胺盐化合物及其光学异构体。
2′-咔唑基-2′-哌嗪基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯消旋体(rac-4)的季胺盐化合物及其光学异构体。
2′-咪唑基-2′-哌嗪基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯消旋体(rac-5)的季胺盐化合物及其光学异构体。
2′-菲啶基-2′-吲哚基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯消旋体(rac-6)的季胺盐化合物及其光学异构体。
本发明通过动物实验和临床观察，提出上述化合物在制备用于治疗缓解哮喘、慢性支气管炎及其它慢性阻塞性呼吸道疾病药物中的应用。
上述化合物的特征在于本身能通过血脑屏障，因此可以较好的拮抗中枢中毒症状，如惊厥、中枢呼吸循环衰竭和烦躁不安等。而季胺盐化合物保留了较强的外周抗胆碱作用，同时最大限度降低毒副作用。
本发明诉述的化合物在医学临床中呼吸道疾病的应用包括：缓解感冒和急慢性鼻炎的作用；缓解哮喘的应用；治疗慢性支气管炎及其它慢性阻塞性呼吸道疾病药物中的应用。
根据临床需要可制成不同给药方式和剂型，药物制剂的给药方式为全身给药或局部给药，剂型包括口服、皮下注射、肌肉注射、静脉滴注、滴鼻剂或喷雾剂。所述口服、皮下注射、肌肉注射、静脉滴注等制剂每单位含有效药物为0.01-10mg，滴鼻剂或喷雾剂得浓度为0.025-3％。
本发明临床前药效学研究表明：
(一)平喘作用
1、对豚鼠离体器官作用：所述化合物对抗A所致气管收缩，PA2值均小于7.03±1.30，而阿托品的PA2值均小于10.43±2.80。
2、对离体豚鼠肺条作用：能够对抗Ach引起的收缩，ED50均高于1.32±2.47×10-7mol/L，而阿托品的ED50为0.19±0.47×10-7mol/L。
3、对豚鼠药物平喘作用：所述药物在1mg/ml，0.5mg/ml喷雾给药均具有明显的平喘作用，其0.5mg/ml喷雾剂量与0.5mg/ml的异丙肾上腺素作用相当。
(二)减少鼻粘膜分流涕及喷嚏作用
所述化合物1mg/ml，0.5mg/ml两种浓度滴鼻各2滴，豚鼠滴鼻喉，均可以显著的抑制由磷酸组胺引起的鼻粘膜毛细血管扩张，使组胺所致鼻分泌物分泌明显减少，1mg/ml浓度滴鼻各2滴，喷嚏症状明显减轻。
本发明的上述化合物可以通过下列合成路线来实现：
通过(R)-或(S)-取代乙酸甲酯与(R)-或(S)-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷环醇反应，得到1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯化合物与过量的R2X(X＝F-，Cl-，Br-，I-等等)反应得到季胺盐类衍生物。
具体实施方式
下面用实施例具体说明本发明，这些实施例不应理解为任何意义上的对本发明的限制。
实施例1 2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯(rac-1)的合成
在250mL三口烧瓶中，加入2.28g(0.01mol)2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸甲酯和1.27g(0.01mol)3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醇，50ml无水正庚烷和0.1g氢化钠(含量80％)。油浴加热搅拌，使液体缓缓蒸出，不断补充正庚烷。反应3h。减压抽出大部分溶剂，冷却下滴入2N盐酸溶液5m l，搅拌，析出白色固体。将固体过滤并移置于烧杯内，加浓氨水碱化，乙醚提取。将醚层干燥，蒸除溶剂得2.3g标题化合物，产率65％，熔点：89-92℃。1H-NMR(CDCl3)：1.20-1.73(m，13H)，1.98-1.99(m，1H)，2.26-2.32(m，1H)，2.52-2.77(m，7H)，2.83(s，-OH，1H)，2.93-2.96(m，1H)，3.38-3.40(m，1H)，3.59(d，J＝9Hz，1H)，3.71(d，J＝9Hz，1H)，7.20-7.44(m，5H)。
实施例2 2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯盐酸盐消旋体(rac-1·HCl)的制备
将2.0g 2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯溶于5mL乙醚中，醚层冷却，加入2N盐酸溶液5ml，搅拌析出固体。滤集固体，冰水洗涤，用95％乙醇重结晶，得1.8g标题化合物，白色固体，产率81％，熔点：123-125℃。H-NMR：δ(ppm，CD3Cl)，1.23-1.75(m，13H)，1.94-1.97(m，1H)，2.25-2.31(m，1H)，2.57-2.76(m，7H)，2.84(s，-OH，1H)，2.91-2.96(m，1H)，3.34-3.45(m，1H)，3.57(d，J＝9Hz，1H)，3.74(d，J＝9Hz，1H)，7.25-7.47(m，5H)，10.87(s，1H)。
其它药学上可以接受的盐的制备与实施例2相同。
实施例3 Rac-N-甲基-2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯季胺碘盐(Rac-1-CH3I)的制备
将1.0g 2′-2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯和过量碘甲烷溶于20mL乙腈中，搅拌回流5天，薄层层析检测反应达到平衡，冷却室温，蒸去溶剂，残留物用乙酸乙酯洗涤3次，乙醇重结晶，得到目标化合物，得黄色固体0.86g，收率61％，熔点：148-151℃。H-NMR：δ(ppm，DMSO)，1.25-1.71(m，13H)，1.90-1.92(m，1H)，2.20-2.31(m，1H)，2.53-2.74(m，7H)，2.85(s，-OH，1H)，2.89(s，3H)，2.93-2.96(m，1H)，3.38-3.40(m，1H)，3.59(d，J＝7Hz，1H)，3.71(d，J＝8Hz，1H)，7.20-7.44(m，5H)。
实施例4Rac-N-乙基-2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯季胺溴盐(Rac-1-CH3CH2Br)的制备
将1.0g 2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯和过量溴乙烷溶于20mL乙腈中，搅拌回流5天，薄层层析检测反应达到平衡，冷却室温，蒸去溶剂，残留物用乙酸乙酯洗涤3次，乙醇重结晶，得到目标化合物，得黄色固体0.94g，收率72％，熔点：112-114℃。H-NMR：δ(ppm，DMSO)，1.27-1.78(m，13H)，1.92-1.97(m，1H)，2.24-2.31(m，1H)，2.57-2.70(m，7H)，2.77(s，3H)，2.88(s，-0H，1H)，2.89(s，3H)，2.94-2.97(m，1H)，3.31-3.42(m，1H)，3.45-3.84(m，2H)，3.59(d，J＝7Hz，1H)，3.77(d，J＝8Hz，1H)，7.24-7.42(m，5H)。
实施例5 Rac-2′-2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯季胺溴盐(Rac-1-CH3CHBrCH3)的制备
将1.0g-2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯和过量碘代异丙烷溶于20mL乙腈中，搅拌回流5天，薄层层析检测反应达到平衡，冷却室温，蒸去溶剂，残留物用乙酸乙酯洗涤3次，乙醇重结晶，得到目标化合物，得黄色固体0.87g，收率58％，熔点：106-109℃。H-NMR：δ(ppm，DMSO)，1.24-1.74(m，13H)，1.90-1.92(m，1H)，2.21-2.32(m，1H)，2.58-2.69(m，7H)，2.74(m，6H)，2.81(s，1H)，2.85(s，-OH，1H)，2.87(s，3H)，2.94-2.97(m，1H)，3.30-3.41(m，1H)，3.45-3.86(m，2H)，3.58(d，J＝7Hz，1H)，3.70(d，J＝8Hz，1H)，7.21-7.42(m，5H)。
实施例6光学纯的2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯的合成
反应条件同实施例1。
(1)(2′R，3R)-2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯((2′R，3R)-1)的制备：由3R-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷环醇和R-2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸甲酯合成所得。无色液体，收率54％，
(CHCl3，c＝0.5)。
(2)(2′R，3S)-2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯((2′R，3S)-1)的制备：由3S-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷环醇和R-2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸甲酯合成所得。无色液体，收率48％，
(CHCl3，c＝0.5)。
(3)(2′R，3R)-2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯((2′R，3S)-1)的制备：由3R-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷环醇和R-2′-萘基-2′-咪唑-2′-羟基乙酸甲酯合成所得。无色液体，收率51％，
(CHCl3，c＝0.5)。
(4)(2′S，3S)-2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯((2′R，3S)-1)的制备：由3S-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷环醇和R-2′-萘基-2′-咪唑-2′-羟基乙酸甲酯合成所得。无色液体，收率55％，
(CHCl3，c＝0.5)。
实施例7光学纯的2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯盐酸盐(1·HCl)的制备
反应条件同实施例2。
(1)(2′R，3R)-2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯盐酸盐((2′R，3R)-1·HCl)：由(2′R，3R)-2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯((2′R，3R)-1)与盐酸乙醚溶液合成所得。白色固体，收率90％，
(CHCl3，c＝0.6)。
(2)(2′R，3S)-2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯盐酸盐((2′R，3S)-1·HCl)：由(2′R，3S)-2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯((2′R，3S)-1)与盐酸乙醚溶液合成所得。白色固体，收率94％，
(CHCl3，c＝0.6)。
(3)(2′S，3R)-2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯盐酸盐((2′S，3R)-1·HCl)：由(2′S，3R)-2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯((2′S，3R)-1)与盐酸乙醚溶液合成所得。白色固体，收率89％，
(CHCl3，c＝0.6)。
(4)(2′S，3S)-2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯盐酸盐((2′S，3S)-1·HCl)：由(2′S，3S)-2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯((2′S，3S)-1)与盐酸乙醚溶液合成所得。白色固体，收率88％，
(CHCl3，c＝0.6)。
实施例8光学纯的N-甲基-2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯季胺碘盐(1-CH3I)的制备
反应条件同实施例3。
(1)(2′R，3R)-N-甲基-2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯季胺碘盐((2′R，3R)-1-CH3I)的制备：由(2′R，3R)-2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯(2′R，3R)-1)与过量碘甲烷合成所得。黄色固体，收率78％， 
(CHCl3，c＝1.0)。
(2)(2′R，3S)-N-甲基-2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯季胺碘盐((2′R，3S)-1-CH3I)的制备：由(2′R，3S)-2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯(2′R，3S)-1)与过量碘甲烷合成所得。黄色固体，收率76％，
(CHCl3，c＝1.0)。。
(3)(2′S，3R)-N-甲基-2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯季胺碘盐((2′S，3R)-1-CH3I)的制备：由(2′S，3R)-2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯(2′S，3R)-1)与过量碘甲烷合成所得。黄色固体，收率68％，
(CHCl3，c＝1.0)。
(4)(2′S，3S)-N-甲基-2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯季胺碘盐((2′S，3S)-1-CH3I)的制备：由(2′S，3S)-2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯(2′S，3S)-1)与过量碘甲烷合成所得。黄色固体，收率71％， (CHCl3，c＝1.0)。
实施例9光学纯的N-乙基-2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯季胺溴盐(1-CH3CH2Br)的制备
反应条件同实施例4。
(1)(2′R，3R)-N-乙基-2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯季胺溴盐((2′R，3R)-1-CH3CH2Br)的制备：由(2′R，3R)-2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯(2′R，3R)-1)与过量溴乙烷合成所得。黄色固体，收率47％，
(CHCl3，c＝1.0)。
(2)(2′R，3S)-N-乙基-2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯季胺溴盐((2′R，3S)-1-CH3CH2Br)的制备：由(2′R，3S)-2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯(2′R，3S)-1)与过量溴乙烷合成所得。黄色固体，收率43％， 
(CHCl3，c＝1.0)。
(3)(2′S，3R)-N-乙基-2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯季胺溴盐((2′S，3R)-1-CH3CH2Br)的制备：由(2′S，3R)-2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯(2′S，3R)-1)与过量溴乙烷合成所得。黄色固体，收率42％，
(CHCl3，c＝1.0)。
(4)(2′S，3S)-N-乙基-2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯季胺溴盐((2′S，3S)-1-CH3CH2Br)的制备：由(2′S，3S)-2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯(2′S，3S)-1)与过量溴乙烷合成所得。黄色固体，收率49％，
(CHCl3，c＝1.0)。
实施例10光学纯的N-异丙基-2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯季胺溴盐(1-CH3CHBrCH3)的制备
反应条件同实施例5。
(1)(2′R，3R)-N-异丙基-2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯季胺溴盐((2′R，3R)-1-CH3CHBrCH3)的制备：由(2′R，3R)-2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯((2′R，3R)-1)与过量溴代异丙烷合成所得。黄色固体，收率52％，(CHCl3，c＝1.0)。
(2)(2′R，3S)-N-异丙基-2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯季胺溴盐((2′R，3S)-1-CH3CHBrCH3)的制备：由(2′R，3S)-2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯((2′R，3S)-1)与过量溴代异丙烷合成所得。黄色固体，收率55％，
(CHCl3，c＝1.0)。
(3)(2′S，3R)-N-异丙基-2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯季胺溴盐((2′S，3R)-1-CH3CHBrCH3)的制备：由(2′S，3R)-2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯((2′S，3R)-1)与过量溴代异丙烷合成所得。黄色固体，收率58％，
(CHCl3，c＝1.0)。
(4)(2′S，3S)-N-异丙基-2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯季胺溴盐((2′S，3S)-1-CH3CHBrCH3)的制备：由(2′S，3S)-2′-萘基-2′-咪唑基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯((2′S，3S)-1)与过量溴代异丙烷合成所得。黄色固体，收率53％，
(CHCl3，c＝1.0)。
实施例11 2′-咪唑基-2′-嘧啶基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯(rac-2)的合成
反应条件同实施例1。
2′-咪唑基-2′-嘧啶基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯(rac-2)由3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷环醇和2′-咪唑基-2′-嘧啶基-2′-羟基乙酸甲酯合成所得。白色固体，熔点：102-104℃。收率51％。
化合物2的盐酸盐等药学可以接受的盐以及其光学异构体、季胺盐化合物以及光学异构体的合成同化合物1的衍生物的合成。
实施例12 2′-咪唑基-2′-哇啉基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯(rac-3)的合成
反应条件同实施例1。2′-咪唑基-2′-哇啉基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯(rac-3)由3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷环醇和2′-咪唑基-2′-哇啉基-2′-羟基乙酸甲酯合成所得。白色固体，，熔点：72-74℃。收率48％。
化合物3的盐酸盐等药学可以接受的盐以及其光学异构体、季胺盐化合物以及光学异构体的合成同化合物1的衍生物的合成。
实施例13 2′-咔唑基-2′-哌嗪基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯(rac-4)的合成
反应条件同实施例1。
2′-咔唑基-2′-哌嗪基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯(rac-4)由3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷环醇和2′-咔唑基-2′-哌嗪基-2′-羟基乙酸甲酯合成所得。白色固体，熔点：112-116℃。收率45％。
化合物4的盐酸盐等药学可以接受的盐以及其光学异构体、季胺盐化合物以及光学异构体的合成同化合物1的衍生物的合成。
实施例14 2′-咪唑基-2′-哌嗪基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯(rac-5)的合成
反应条件同实施例1。
2′-咪唑基-2′-哌嗪基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯(rac-5)由3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷环醇和2′-咪唑基-2′-哌嗪基-2′-羟基乙酸甲酯合成所得。白色固体，熔点：92-94℃。收率56％。
化合物5的盐酸盐等药学可以接受的盐以及其光学异构体、季胺盐化合物以及光学异构体的合成同化合物1的衍生物的合成。
实施例15 2′-菲啶基-2′-吲哚基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯(rac-6)的合成
反应条件同实施例1。2′-菲啶基-2′-吲哚基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯(rac-6)由3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷环醇和2′-菲啶基-2′-吲哚基-2′-羟基乙酸甲酯合成所得。白色固体，熔点：78-80℃。收率44％。
化合物6的盐酸盐等药学可以接受的盐以及其光学异构体、季胺盐化合物以及光学异构体的合成同化合物1的衍生物的合成。
实施例16体外药物理学测试的实验方案
人毒蕈碱受体亲合性
(1)细胞培养
在Ham’s F12培养基中培养表达人重组m1、m2、m3、m4和m5受体的中国仓鼠卵巢细胞(CHO)，培养集中补充有100IU/ml青霉素、100ug/ml链霉素、400ug/ml遗传霉素和5％胎牛血清。将细胞培养物供养在37℃和5％CO2的湿化培养箱内。
(2)膜制备
收获表达人m1、m2、m3、m4和m5青蕈碱受体的融合CHO细胞，重新悬浮在没有钙和镁的磷酸盐缓冲盐水中。将细胞悬液在1500xg下离心3分钟(4℃)。在15mM Tris-HCl(Ph7.5)缓冲液中匀化细胞小丸，缓冲液中含有2mMMgCl2、0.3Mm EDTA和1Mm EGTA。连续两次在40000xg下离心25分钟(4℃)，将最终的析出固体重新悬浮在7.5mM Tris-HCl(Ph7.5)缓冲液中，缓冲液中含有12.5mM MgCl2、0.3mM EDTA、1mM EGTA和250mM蔗糖，蛋白质浓度为2至6mg/ml，储存在液氮中。
(3)结合测定
按照Buckley N.J.，Bonner T.l.，Buckley C.M.，Brann M.R.，Mol.Pharmacol.(1989)，35，469-476.所述方法进行结合测定。将25至50ug膜蛋白在室温下培育在1ml 50mM Tris-HCl(pH7.4)缓冲液中，缓冲液中含有2mM MgCl2 0.1nM[3H]-NMS(N-甲基莨菪胺，85Ci/mmol，Apbiotech，UK)和递增浓度的供试化合物的DMSO溶液(最终浓度1％)。在1uM阿托品的存在下测量非特异性结合。培育60(m2)或120(m3)分钟后，将样本通过预先在0.3％聚乙烯亚胺中浸泡至少2小时的玻璃纤维滤器进行迅速真空过滤，终止测定，将样本进一步用8mM冰冷的50mMTris-HCl(pH 7.4)缓冲液冲洗。在Betaplate计数器(Wallac)中计捕集在滤器上的放射性。
根据本发明的化合物对m3受体显示7至10的Pic50值。尤其是化合物(2′R，3S)-1，(2′R，3S)-5，(2′R，3R)-1-CH3I，(2′R，3S)-2-CH3CH2BrCH3，(2′R，3S)-5-CH3CH2Br显示了高亲合性。
根据本发明的化合物对m4受体显示7至10的Pic50值。尤其是化合物(2′R，3R)-1，(2′R，3S)-6，(2′R，3R)-6-CH3I，(2′R，3S)-4-CH3CH2BrCH3，(2′R，3S)-2-CH3CH2Br 和(2′R，3R)-5-CH3I显示了高亲合性。
实施例17大鼠哮喘模型测试的实验方案
(1)实验动物分组实验前动物于正常温控、光照和自由摄取食物、水的条件下饲养1周后，被随机分成4组：正常对照组、哮喘组、异丙肾上腺素处理组及药物处理组。每组又分成诱喘3周、4周两个时间段观察。
(2)大鼠哮喘模型采用卵白蛋白(OVA)致敏法制备。第1d，哮喘组及各给药组大鼠用1ml混悬液腹腔注射(OVA 10mg；Al(OH)3干粉100mg)致敏，第15d开始诱喘，将大鼠放置在自制的雾化箱内，用1％的OVA溶液进行雾化激发，每次约30min，共21～28d。分别于第35d、第42d进行以下实验操作。处理组于每次诱喘前1h给予腹腔注射异丙肾上腺素1ml/kg，药物组于每次诱喘前1h给予注射药物1ml/kg体重。对照组在相同的时间腹腔注射、雾化吸入0.9％生理盐水。
(2)对致敏大鼠肺溢流的影响末次给药1h后，大鼠在戊巴比妥钠(30mg/kg腹腔注射给药)麻醉下，行气管插管术，连动物人工呼吸机(55次/分，呼吸时比为115∶1，潮气量为8ml)及自制肺溢流装置(液面高10cm)，人工气胸以消除自主呼吸，经压力传感器与BL2420E+生物机能实验系统相连，待溢流气量(曲线)稳定后，颈静脉插管注射100μg/ml乙酰胆碱015ml进行刺激，记录给予刺激剂前后的肺溢流值。以各给药组给药前后溢流量差值与模型对照组给药前后溢流量差值进行比较。给药组与模型对照组比较，大鼠肺溢流量明显减少，其间有显著性差异，且四周组比三周组更为明显。说明本方能使气体溢流量减少，表明其有舒张气管平滑肌的作用，显示了与激素相似的作用。
从整体动物研究方法结果表明，证明了多数化合物具有解痉平喘、降低气道反应性的作用。
实施例18对致敏大鼠离体肺条的作用
待实施例17实验完成后，迅速切开颈部皮肤，从甲状软骨下剪断，快速取出气管和肺组织，立即剪除心肺，沿长轴在肺下叶剪成3mm×3mm×20mm肺条，置于装有10ml krebps液的麦氏浴槽内，将麦氏浴槽置于37℃的恒温水浴中并通以含95％氧气、5％二氧化碳的混合气。保持每分钟通入40～60个气泡。调节张力换能器的初始负荷为110g，让气管螺旋条在营养液中平衡60min，其间换液3次，每次加入等量krebps液10ml。待稳定后先记录一段正常收缩曲线作为基线，然后加入100μg/ml乙酰胆碱0.5ml，观察并记录曲线变化。各给药组大鼠气管平滑肌对乙酰胆碱刺激的反应性明显降低，与模型组比较有显著性差异。且四周组比三周组更为明显，说明诉述化合物能够拮抗大鼠离体气管平滑肌对乙酰胆碱的反应，且治疗效果具有时间依从性。
试验结果表明：所述药物对乙酰胆碱攻击致敏大鼠离体肺条收缩也有明显拮抗作用。
本领域技术人员可根据上述说明书对组合物和方法进行各种修改和改变。在所附权利要求书范围内的所有这些修改都包括在本发明范围内。
Claims (5)
1.式(I)代表的取代1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯季胺盐及其光学异构体、药学可接受的盐类化合物
其对映异构体，或者其对映异构体的混合物，或者其药学可接受加成盐及其药物组合物；其中，R1优选的为取代环烷基、取代杂环、直链的或带支链的脂肪族基团和羟基羧酸，R2为氢原子或具有多个碳原子的烷基或环烷基，或者具有1或2个双键或三键的直链的或带支链的脂族基团。
2.本发明中式(I)代表的为药学可接受的盐类化合物和载体或稀释剂混合化合物：其中所述X-代表单或多价酸的药学上可接受的阴离子，为氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐；载体或稀释剂包含β2激动剂、甾体、抗过敏药、磷酸二酯酶IV抑制剂。
3.前述任一项权利要求的药物及其组合物，该化合物为单一异构体、非对应异构体或消旋体。
4.前述任一项权利要求的药物及其组合物在制备用于治疗缓解哮喘、慢性支气管炎及其它慢性阻塞性呼吸道疾病药物中的应用。
5.前述任一项权利要求的药物及其组合物，其特征在于药物制剂的给药方式为全身给药或局部给药，剂型包括口服、皮下注射、肌肉注射、静脉滴注、滴鼻剂或喷雾剂。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20110504 |