CN101597285A - 3-奎宁酯季胺盐及其在制药的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一类抗胆碱化合物，其为3－奎宁酯季胺盐及其光学异构体。本发明涉及了此类化合物的合成及其在制药中的应用，特别是3－奎宁酯季胺盐在治疗缓解哮喘、慢性支气管炎及其它慢性阻塞性呼吸道疾病药物中的应用。通过动物实验和临床观测，证实了3－奎宁酯季胺盐能缓解哮喘、慢性支气管炎及其它慢性阻塞性呼吸道疾病，从而扩展了3－奎宁酯季胺盐的医药用途和领域。
Description
技术领域
本发明涉及3-奎宁酯季胺盐的合成及其在制药中的应用。特别是3-奎宁酯季胺盐在在治疗缓解哮喘、慢性支气管炎及其它慢性阻塞性呼吸道疾病药物中的应用。通过动物实验和临床观测，证实了3-奎宁酯季胺盐能缓解哮喘、慢性支气管炎及其它慢性阻塞性呼吸道疾病，从而扩展了3-奎宁酯季胺盐的医药用途和领域。
背景技术
毒蕈碱样乙酰胆碱受体(mAChR)属与G蛋白耦联受体。M受体参与人体多种重要生理功能，例如呼吸、循环、运动、体温调节和学习记忆等。现已确认有5种M受体亚型(M1-M5)，不同M受体亚型具有不同的药理学性质。如在呼吸道，M2受体的功能与M1和M3受体的功能截然相反。许多重大疾病如帕金森氏综合征、老年痴呆、慢性阻塞性肺病、尿失禁等的发生及病变过程均与M受体的功能失调密切相关。如选择性M2拮抗剂可以改善脑的认知功能而用于早老性痴呆的治疗；选择性的M1受体拮抗剂更适合于帕金森氏病的治疗；对呼吸道平滑肌内M3/M1受体的选择性拮抗剂则有利于慢性阻塞性肺病治疗。M受体已经成为重要的药物治疗靶标，从M受体拮抗剂中发现帕金森氏综合征、老年痴呆、慢性阻塞性肺病、尿失禁等的治疗药物已成为新药研究的热点。
研究表明3-奎宁酯类化合物具有较强的毒蕈碱抗胆碱能活性，某些化合物已经证明对一些重大疾病具有显著的治疗作用。许多专利中已描述了作为抗胆碱能的和/或抗痉挛剂的化合物及其相关结构。
例如，FR 2012964中记述了下述了下式代表的奎宁环的衍生物或它的酸加成盐或季铵盐
其中，R3为H，OH或有1-4个碳原子的烷基；R1为苯基或噻吩基：R2为环已基，环戊基和噻吩基，或者，当R3为H时，R1和R2共同与它们所连接的碳原子一起构成下式代表的三环基。
美国专利US4,465,834记述了下式代表的一组抗胆碱能药物：
其中，R1为具有3-8个碳原子的碳环或带支链的脂族基团(例如苯基，环已基，环戊基，环丙基，环庚基和异丙基)，R2为具有3-10个碳原子，并有1或2个双键或三键的直链的或带支链的脂族基团，或为一个苯乙炔基，一个苯乙烯基，或一个乙炔集团，R3为具有4-12个碳原子并含有一个叔氨基氮的烷基或环状基团.本发明的化合物若做为自由基或它们的酸加季铵盐，则也在权利要求范围之内。
在美国专利US3,843,074中，记述了下式代表的一类产物
其中，X＝H，卤素，低级烷基，低级烷氧基，羟基，R＝吗林基，硫吗林基，哌啶基，1，4-二噁-8-亚螺[4，5]葵烷基，4-(2，6二甲基吗林基)，4-氧代哌啶基，4-羟基哌啶基，4-取代的哌啶基。本发明也包括了低级卤代烷的季盐和药学上可采用酸加成盐。
研究表明3-奎宁酯类化合物不但康胆碱作用强，而且作用全面，持续时间长，由于其对M亚型具有高度的选择性而广泛的用于临床抗胆碱治疗。但是如何能保证此类化合物在发挥治疗作用的同时，阻止其通过血脑屏障，使其没有中枢抗胆碱作用，同时对心脏的副作用降到最低，一直是此类化合物研究的热点。
本发明在大量实验的基础上，合成了未见报道的3-奎宁酯类化合物及其季胺盐类化物，以及它们的光学异构体，并研究了所述化合物在治疗缓解哮喘、慢性支气管炎及其它慢性阻塞性呼吸道疾病药物中的应用。
按照本发明，这类新结构是具有强烈和持久效力的抑制毒蕈碱样乙酰胆碱受体的作用，同时降低了其副作用。
发明内容
本发明涉及3-奎宁酯类化合物(I)及其光学异构体和季胺盐，以及它们的药用组合物，以及这些化合物在制备用于治疗缓解哮喘、慢性支气管炎及其它慢性阻塞性呼吸道疾病药物中的应用。
其中，R1优选的为环已基，环戊基，1-环已烯基，1-环戊烯基，1-羟基环已基，1-羟基环戊基。R2为氢原子或具有多个碳原子的烷基或环烷基，或者具有1或2个双键或三键的直链的或带支链的脂族基团。
本文所述的术语“烷基”被定义为包括饱和的一价烃原子团，具有直链、支链或环环状的部分或其组合，非环状烷基含有1-20个碳原子，优选1-6个碳原子，环烷基含有3-8个碳原子(在这两种优选的情况下，除非另有所指，称为“低级烷基”)，也包括这样的烷基部分，可选的地被1至5个取代基取代，取代基独立地选自由卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、氰硫基、酰基衍生物、磺酰基衍生物、亚磺酰基衍生物、烷基氨基、羧基、酯、醚、酰氨基、叠氮基、磺酸，氨磺酰基、硫代衍生物、氧基酯、氧基酰氨基、杂环、乙烯基、C1-5烷氧基、C6-10芳氧基组成的基团。
优选的烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和2，2-二甲基丙基，各自可选地被至少一个取代基取代，取代基选自由卤素、羟基、巯基、氨基、硝基和氰基组成的基团。例如三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基。
此处提到的烷氧基，为典型的低级烷氧基，他们含有1-6个(优选地含有1-4个)碳原子，泾链为支链或直链。优选的烷氧基包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。
此处提到的含有2-7个碳原子的链烯基，为直链的或带支链的，例如乙烯基，或是直链的或带支链的丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基或庚烯基。双键可以在链烯基的任何位置，例如在最末的一个键。
此处提到的含有2-7个碳原子的的炔基，为直链的或带支链的，例如乙炔基，丙炔基，或直链的或带支链的丁炔基，戊炔基，己炔基或庚炔基。三键可以在炔基的任何位置，例如在最末的一个键。
本文所用的术语“环烷基”表示来源于饱和环状或多环烃的一价3-20碳基团，它可以可选地被任意适合的基团取代，包括不限于一个或多个选自烷基或如上关于烷基所述其它基团的部分。非限制性实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基、环庚基、环辛基等。
此处提到的环烷基和脂环基，除了特别规定的之外，典型地含有3-8个、优选地含有3-6个碳原子，含有3-6个碳原子的环烷基和脂族环包括环丙基，环丁基和环戊基和环己基。含有3-7个碳原子的环烷基包括含有3-6个碳原子的那些环烷基和环庚基。
本发明中式代表的化合物药学上可接受的盐类化合物时，其中所述X-代表药学上可接受的阴离子。其中所述X-代表单或多价酸的药学上可接受的阴离子。其中X-是氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
本发明中式(I)代表的为季铵盐类化合物时，一个当量的阴离子X-与N原子的正电荷相缔合。其中X-是氟化物，氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐等。
本发明的化合物可以单独使用，或与对治疗一些疾病有作用的其他药物一起使用。例如，在治疗呼吸系统疾病时它们可以同时，分别或顺序地与下列药物联合投药：β2-促效剂，甾族化合物，抗过敏性药，磷酸二酯酶IV仰制剂和或白细胞三烯D4(LTD4)吉抗剂。所要求的化合物在治疗上述呼吸系统疾病与β2-促效剂，甾族化合物，抗过敏性药，磷酸二酯酶IV仰制剂联合使用是有用的。
式(I)化合物在它们的结构中，当R1取代的碳原子为手性碳原子，该立体中心可以存在R或S构型，所述R和S符号的使用与Pure Appl.Chem.，1976，45，11-30.所述规则一致。本发明包含所述化合物的消旋体以及其单独的异构体。
式(I)化合物在它们的结构中，奎宁环结构中3-位可以有R和S两中构型。单一的R和S异构体和异构体的混合物都在本发明的范围之内，并且包括化合物的非对映异构体和消旋体。
下列化合物只是来说明本发明的领域，而非限定其范围：
2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3奎宁酯消旋体(rac-1)(2′R，3R)-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3奎宁酯((2′R，3R)-1)(2′R，3S)-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3奎宁酯((2′R，3S)-1)(2′S，3R)-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3奎宁酯((2′S，3R)-1)(2′S，3S)-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3奎宁酯((2′S，3S)-1)上述化合物的盐酸盐及其它要学可以接受的盐。
N-甲基-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3奎宁酯季胺碘盐消旋体(rac-1-CH3l)
上述季胺盐化合物的光学异构体。
N-乙基-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3奎宁酯季胺溴盐消旋体(rac-1-CH3CH2Br)
上述季胺盐化合物的光学异构体。
N-异丙基-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3奎宁酯季胺碘盐消旋体(rac-1-CH3CH2Br CH3)
上述季胺盐化合物的光学异构体。
N-丁基-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3奎宁酯季胺碘盐消旋体(rac-1-C4H9I)
上述季胺盐化合物的光学异构体。
N-环己基-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3奎宁酯季胺碘盐消旋体(rac-1-cyclohexyl-I)
上述季胺盐化合物的光学异构体。
2′-苯基-2′-环己烯基-2′-羟基乙酸-3奎宁酯消旋体(rac-2)
上述化合物的光学异构体以及其盐酸盐和其它要学可以接受的盐，它的季胺盐化合物及其光学异构体。
2′-苯基-2′-(1-羟基-环己基)-2′-羟基乙酸-3奎宁酯消旋体(rac-3)
上述化合物的光学异构体以及其盐酸盐和其它要学可以接受的盐，它的季胺盐化合物及其光学异构体。
2′-苯基-2′-环戊基-2′-羟基乙酸-3奎宁酯消旋体(rac-4)
上述化合物的光学异构体以及其盐酸盐和其它要学可以接受的盐，它的季胺盐化合物及其光学异构体。
2′-苯基-2′-环戊烯基-2′-羟基乙酸-3奎宁酯消旋体(rac-5)
上述化合物的光学异构体以及其盐酸盐和其它要学可以接受的盐，它的季胺盐化合物及其光学异构体。
2′-苯基-2′-(1-羟基-环戊基)-2′-羟基乙酸-3奎宁酯消旋体(rac-6)
上述化合物的光学异构体以及其盐酸盐和其它要学可以接受的盐，它的季胺盐化合物及其光学异构体。
本发明通过动物实验和临床观察，提出上述化合物在制备用于治疗缓解哮喘、慢性支气管炎及其它慢性阻塞性呼吸道疾病药物中的应用。
上述化合物的特征在于抗胆碱作用，其药理毒理学特征在于具有选择性的拮抗毒蕈碱受体亚型的作用，本身能通过血脑屏障，可以阻断乙酰胆碱对脑内毒蕈碱受体(M受体)和烟碱受体(N受体)的激动作用，因此可以较好的拮抗中枢中毒症状，如惊厥、中枢呼吸循环衰竭和烦躁不安等。而季胺盐化合物保留了较强的外周抗胆碱作用，同时最大限度降低毒副作用。
本发明诉述的化合物在医学临床中呼吸道疾病的应用包括：缓解感冒和急慢性鼻炎的作用；缓解哮喘的应用；治疗慢性支气管炎及其它慢性阻塞性呼吸道疾病药物中的应用。
根据临床需要可制成不同给药方式和剂型，药物制剂的给药方式为全身给药或局部给药，剂型包括口服、皮下注射、肌肉注射、静脉滴注、滴鼻剂或喷雾剂。所述口服、皮下注射、肌肉注射、静脉滴注等制剂每单位含有效药物为0.01-10mg，滴鼻剂或喷雾剂得浓度为0.025-3％。
本发明临床前药效学研究表明：
(一)平喘作用
1、对豚鼠离体器官作用：所述化合物对抗A所致气管收缩，PA2值均小于7.03±1.30，而阿托品的PA2值均小于10.43±2.80。
2、对离体豚鼠肺条作用：能够对抗Ach引起的收缩，ED50均高于1.32±2.47×10-7mol/L，而阿托品的ED50为0.19±0.47×10-7mol/L。
3、对豚鼠药物平喘作用：所述药物在1mg/ml，0.5mg/ml喷雾给药均具有明显的平喘作用，其0.5mg/ml喷雾剂量与0.5mg/ml的异丙肾上腺素作用相当。
(二)减少鼻粘膜分流涕及喷嚏作用
所述化合物1mg/ml，0.5mg/ml两种浓度滴鼻各2滴，豚鼠滴鼻喉，均可以显著的抑制由磷酸组胺引起的鼻粘膜毛细血管扩张，使组胺所致鼻分泌物分泌明显减少，1mg/ml浓度滴鼻各2滴，喷嚏症状明显减轻。
本发明的上述化合物可以通过下列合成路线来实现：
通过(R)-或(S)-2-苯基-2-R1-2-羟基乙酸甲酯与(R)-或(S)-3-奎宁环醇反应，即得到目标化合物。季胺盐类衍生物由奎宁酯化合物与过量的R2X(X＝F-，Cl-，Br-，I-等等)反应得到。
具体的合成路线如下图所示：
具体实施方式
下面用实施例具体说明本发明，这些实施例不应理解为任何意义上的对本发明的限制。
实施例12′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯(rac-1)的合成
在250mL三口烧瓶中，加入2.28g(0.01mol)α-苯基-α-环己基-α-羟基乙酸甲酯和1.27g(0.01mol)3-奎宁醇，50ml无水正庚烷和0.1g氢化钠(含量80％)。油浴加热搅拌，使液体缓缓蒸出，不断补充正庚烷。反应3h。减压抽出大部分溶剂，冷却下滴入2N盐酸溶液5ml，搅拌，析出白色固体。将固体过滤并移置于烧杯内，加浓氨水碱化，乙醚提取。将醚层干燥，蒸除溶剂得2.3g标题化合物，产率65％，熔点：89-92℃。1H-NMR(CDCl3)：1.20-1.73(m，13H)，1.98-1.99(m，1H)，2.26-2.32(m，1H)，2.52-2.77(m，7H)，2.83(s，-OH，1H)，2.93-2.96(m，1H)，3.38-3.40(m，1H)，3.59(d，J＝9Hz，1H)，3.71(d，J＝9Hz，1H)，7.20-7.44(m，5H)。
实施例22′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯盐酸盐消旋体(rac-1·HCl)的制备
将2.0g 2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯溶于5mL乙醚中，醚层冷却，加入2N盐酸溶液5ml，搅拌析出固体。滤集固体，冰水洗涤，用95％乙醇重结晶，得1.8g标题化合物，白色固体，产率81％，熔点：123-125℃。H-NMR：δ(ppm，CD3Cl)，1.23-1.75(m，13H)，1.94-1.97(m，1H)，2.25-2.31(m，1H)，2.57-2.76(m，7H)，2.84(s，-OH，1H)，2.91-2.96(m，1H)，3.34-3.45(m，1H)，3.57(d，J＝9Hz，1H)，3.74(d，J＝9Hz，1H)，7.25-7.47(m，5H)，10.87(s，1H)。
其它药学上可以接受的盐的制备与实施例2相同。
实施例3Rac-N-甲基-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯季胺碘盐(Rac-1-CH3l)的制备
将1.0g 2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯和过量碘甲烷溶于20mL乙腈中，搅拌回流5天，薄层层析检测反应达到平衡，冷却室温，蒸去溶剂，残留物用乙酸乙酯洗涤3次，乙醇重结晶，得到目标化合物，得黄色固体0.86g，收率61％，熔点：148-151℃。H-NMR：δ(ppm，DMSO)，1.25-1.71(m，13H)，1.90-1.92(m，1H)，2.20-2.31(m，1H)，2.53-2.74(m，7H)，2.85(s，-OH，1H)，2.89(s，3H)，2.93-2.96(m，1H)，3.38-3.40(m，1H)，3.59(d，J＝7Hz，1H)，3.71(d，J＝8Hz，1H)，7.20-7.44(m，5H)。
实施例4Rac-N-乙基-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯季胺溴盐(Rac-1-CH3CH2Br)的制备
将1.0g 2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯和过量溴乙烷溶于20mL乙腈中，搅拌回流5天，薄层层析检测反应达到平衡，冷却室温，蒸去溶剂，残留物用乙酸乙酯洗涤3次，乙醇重结晶，得到目标化合物，得黄色固体0.94g，收率72％，熔点：112-114℃。H-NMR：δ(ppm，DMSO)，1.27-1.78(m，13H)，1.92-1.97(m，1H)，2.24-2.31(m，1H)，2.57-2.70(m，7H)，2.77(s，3H)，2.88(s，-OH，1H)，2.89(s，3H)，2.94-2.97(m，1H)，3.31-3.42(m，1H)，3.45-3.84(m，2H)，3.59(d，J＝7Hz，1H)，3.77(d，J＝8Hz，1H)，7.24-7.42(m，5H)。
实施例5Rac-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯季胺溴盐(Rac-1-CH3CHBrCH3)的制备
将1.0g 9-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯和过量碘代异丙烷溶于20mL乙腈中，搅拌回流5天，薄层层析检测反应达到平衡，冷却室温，蒸去溶剂，残留物用乙酸乙酯洗涤3次，乙醇重结晶，得到目标化合物，得黄色固体0.87g，收率58％，熔点：106-109℃。H-NMR：δ(ppm，DMSO)，1.24-1.74(m，13H)，1.90-1.92(m，1H)，2.21-2.32(m，1H)，2.58-2.69(m，7H)，2.74(m，6H)，2.81(s，1H)，2.85(s，-OH，1H)，2.87(s，3H)，2.94-2.97(m，1H)，3.30-3.41(m，1H)，3.45-3.86(m，2H)，3.58(d，J＝7Hz，1H)，3.70(d，J＝8Hz，1H)，7.21-7.42(m，5H)。
实施例6光学纯的2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯的合成
反应条件同实施例1。
(1)(2′R，3R)-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯((2′R，3R)-1)的制备：由3R-奎宁环醇和R-α-苯基-α-环己基-α-羟基乙酸甲酯合成所得。无色液体，收率54％，
(CHCl3，c＝0.5)。
(2)(2′R，3S)-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯((2′R，3S)-1)的制备：由3S-奎宁环醇和R-α-苯基-α-环己基-α-羟基乙酸甲酯合成所得。无色液体，收率48％，
(CHCl3，c＝0.5)。
(3)(2′R，3R)-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯((2′R，3S)-1)的制备：由3R-奎宁环醇和R-α-苯基-α-环己基-α-羟基乙酸甲酯合成所得。无色液体，收率51％，
(CHCl3，c＝0.5)。
(4)(2′S，3S)-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯((2′R，3S)-1)的制备：由3S-奎宁环醇和R-α-苯基-α-环己基-α-羟基乙酸甲酯合成所得。无色液体，收率55％，(CHCl3，c＝0.5)。
实施例7光学纯的2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯盐酸盐(1·HCl)的制备
反应条件同实施例2。
(1)(2′R，3R)-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯盐酸盐((2′R，3R)-1·HCl)：由(2′R，3R)-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯((2′R，3R)-1)与盐酸乙醚溶液合成所得。白色固体，收率90％，
(CHCl3，c＝0.6)。
(2)(2′R，3S)-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯盐酸盐((2′R，3S)-1·HCl)：由(2′R，3S)-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯((2′R，3S)-1)与盐酸乙醚溶液合成所得。白色固体，收率94％，
(CHCl3，c＝0.6)。
(3)(2′S，3R)-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯盐酸盐((2′S，3R)-1·HCl)：由(2′S，3R)-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯((2′S，3R)-1)与盐酸乙醚溶液合成所得。白色固体，收率89％，
(CHCl3，c＝0.6)。
(4)(2′S，3S)-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯盐酸盐((2′S，3S)-1·HCl)：由(2′S，3S)-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯((2′S，3S)-1)与盐酸乙醚溶液合成所得。白色固体，收率88％，(CHCl3，c＝0.6)。
实施例8光学纯的N-甲基-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯季胺碘盐(1-CH3l)的制备
反应条件同实施例3。
(1)(2′R，3R)-N-甲基-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯季胺碘盐((2′R，3R)-1-CH3l)的制备：由(2′R，3R)-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯(2′R，3R)-1)与过量碘甲烷合成所得。黄色固体，收率78％，
(CHCl3，c＝1.0)。
(2)(2′R，3S)-N-甲基-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯季胺碘盐((2′R，3S)-1-CH3l)的制备：由(2′R，3S)-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯(2′R，3S)-1)与过量碘甲烷合成所得。黄色固体，收率76％，
(CHCl3，c＝1.0)。。
(3)(2′S，3R)-N-甲基-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯季胺碘盐((2′S，3R)-1-CH3l)的制备：由(2′S，3R)-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯(2′S，3R)-1)与过量碘甲烷合成所得。黄色固体，收率68％，
(CHCl3，c＝1.0)。
(4)(2′S，3S)-N-甲基-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯季胺碘盐((2′S，3S)-1-CH3l)的制备：由(2′S，3S)-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯(2′S，3S)-1)与过量碘甲烷合成所得。黄色固体，收率71％，
(CHCl3，c＝1.0)。
实施例9光学纯的N-乙基-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯季胺溴盐(1-CH3CH2Br)的制备
反应条件同实施例4。
(1)(2′R，3R)-N-乙基-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯季胺溴盐((2′R，3R)-1-CH3CH2Br)的制备：由(2′R，3R)-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯(2′R，3R)-1)与过量溴乙烷合成所得。黄色固体，收率47％，
(CHCl3，c＝1.0)。
(2)(2′R，3S)-N-乙基-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯季胺溴盐((2′R，3S)-1-CH3CH2Br)的制备：由(2′R，3S)-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯(2′R，3S)-1)与过量溴乙烷合成所得。黄色固体，收率43％，
(CHCl3，c＝1.0)。
(3)(2′S，3R)-N-乙基-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯季胺溴盐((2′S，3R)-1-CH3CH2Br)的制备：由(2′S，3R)-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯(2′S，3R)-1)与过量溴乙烷合成所得。黄色固体，收率42％，
(CHCl3，c＝1.0)。
(4)(2′S，3S)-N-乙基-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯季胺溴盐((2′S，3S)-1-CH3CH2Br)的制备：由(2′S，3S)-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯(2′S，3S)-1)与过量溴乙烷合成所得。黄色固体，收率49％，
(CHCl3，c＝1.0)。
实施例10光学纯的N-异丙基-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯季胺溴盐(1-CH3CHBrCH3)的制备
反应条件同实施例5。
(1)(2′R，3R)-N-异丙基-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯季胺溴盐((2′R，3R)-1-CH3CHBrCH3)的制备：由(2′R，3R)-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯((2′R，3R)-1)与过量溴代异丙烷合成所得。黄色固体，收率52％，
(CHCl3，c＝1.0)。
(2)(2′R，3S)-N-异丙基-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯季胺溴盐((2′R，3S)-1-CH3CHBrCH3)的制备：由(2′R，3S)-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯((2′R，3S)-1)与过量溴代异丙烷合成所得。黄色固体，收率55％，
(CHCl3，c＝1.0)。
(3)(2′S，3R)-N-异丙基-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯季胺溴盐((2′S，3R)-1-CH3CHBrCH3)的制备：由(2′S，3R)-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯((2′S，3R)-1)与过量溴代异丙烷合成所得。黄色固体，收率58％，
(CHCl3，c＝1.0)。
(4)(2′S，3S)-N-异丙基-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯季胺溴盐((2′S，3S)-1-CH3CHBrCH3)的制备：由(2′S，3S)-2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯((2′S，3S)-1)与过量溴代异丙烷合成所得。黄色固体，收率53％，
(CHCl3，c＝1.0)。
实施例112′-苯基-2′-环己烯基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯(rac-2)的合成
反应条件同实施例1。
2′-苯基-2′-环己烯基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯(rac-2)由3-奎宁环醇和α-苯基-α-环己烯基-α-羟基乙酸甲酯合成所得。白色固体，熔点：102-104℃。收率51％。
化合物2的盐酸盐等药学可以接受的盐以及其光学异构体、季胺盐化合物以及光学异构体的合成同化合物1的衍生物的合成。
实施例122′-苯基-2′-(1-羟基-环己基)-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯(rac-3)的合成
反应条件同实施例1。2′-苯基-2′-(1-羟基-环己基)-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯(rac-3)由3-奎宁环醇和α-苯基-α-(1-羟基-环己基)-α-羟基乙酸甲酯合成所得。白色固体，，熔点：72-74℃。收率48％。
化合物3的盐酸盐等药学可以接受的盐以及其光学异构体、季胺盐化合物以及光学异构体的合成同化合物1的衍生物的合成。
实施例132′-苯基-2′-环戊基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯(rac-4)的合成
反应条件同实施例1。
2′-苯基-2′-环戊基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯(rac-4)由3-奎宁环醇和α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯合成所得。白色固体，熔点：112-116℃。收率45％。
化合物4的盐酸盐等药学可以接受的盐以及其光学异构体、季胺盐化合物以及光学异构体的合成同化合物1的衍生物的合成。
实施例142′-苯基-2′-环戊烯基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯(rac-5)的合成
反应条件同实施例1。
2′-苯基-2′-环戊烯基-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯(rac-5)由3-奎宁环醇和α-苯基-α-环戊烯基-α-羟基乙酸甲酯合成所得。白色固体，熔点：92-94℃。收率56％。
化合物5的盐酸盐等药学可以接受的盐以及其光学异构体、季胺盐化合物以及光学异构体的合成同化合物1的衍生物的合成。
实施例152′-苯基-2′-(1-羟基-环戊基)-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯(rac-6)的合成
反应条件同实施例1。2′-苯基-2′-(1-羟基-环戊基)-2′-羟基乙酸-3-奎宁酯(rac-6)由3-奎宁环醇和α-苯基-α-(1-羟基-环戊基)-α-羟基乙酸甲酯合成所得。白色固体，熔点：78-80℃。收率44％。
化合物6的盐酸盐等药学可以接受的盐以及其光学异构体、季胺盐化合物以及光学异构体的合成同化合物1的衍生物的合成。
实施例16体外药物理学测试的实验方案
人毒蕈碱受体亲合性
(1)细胞培养
在Ham’s F12培养基中培养表达人重组m1、m2、m3、m4和m5受体的中国仓鼠卵巢细胞(CHO)，培养集中补充有100Iu/ml青霉素、100ug/ml链霉素、400ug/ml遗传霉素和5％胎牛血清。将细胞培养物供养在37℃和5％CO2的湿化培养箱内。
(2)膜制备
收获表达人m1、m2、m3、m4和m5青蕈碱受体的融合CHO细胞，重新悬浮在没有钙和镁的磷酸盐缓冲盐水中。将细胞悬液在1500xg下离心3分钟(4℃)。在15mM Tris-HCl(Ph7.5)缓冲液中匀化细胞小丸，缓冲液中含有2mMMgCl2、0.3Mm EDTA和1Mm EGTA。连续两次在40000xg下离心25分钟(4℃)，将最终的析出固体重新悬浮在7.5mM Tris-HCl(Ph7.5)缓冲液中，缓冲液中含有12.5mM MgCl2、0.3mM EDTA、1mM EGTA和250mm蔗糖，蛋白质浓度为2至6mg/ml，储存在液氮中。
(3)结合测定
按照Buckley N.J.，Bonner T.I.，Buckley C.M.，Brann M.R.，Mol.Pharmacol.(1989)，35，469-476.所述方法进行结合测定。将25至50ug膜蛋白在室温下培育在1ml 50mM Tris-HCl(pH7.4)缓冲液中，缓冲液中含有2mM MgCl2 0.1nM[3H]-NMS(N-甲基茛菪胺，85Ci/mmol，Apbiotech，UK)和递增浓度的供试化合物的DMSO溶液(最终浓度1％)。在1uM阿托品的存在下测量非特异性结合。培育60(m2)或120(m3)分钟后，将样本通过预先在0.3％聚乙烯亚胺中浸泡至少2小时的玻璃纤维滤器进行迅速真空过滤，终止测定，将样本进一步用8mM冰冷的50mmTris-HCl(pH 7.4)缓冲液冲洗。在Betaplate计数器(Wallac)中计捕集在滤器上的放射性。
根据本发明的化合物对m3受体显示7至10的Pic50值。尤其是化合物(2′R，3S)-1，(2′R，3S)-5，(2′R，3R)-1-CH3I，(2′R，3S)-2-CH3CH2BrCH3，(2′R，3S)-5-CH3CH2Br显示了高亲合性。
根据本发明的化合物对m4受体显示7至10的Pic50值。尤其是化合物(2′R，3R)-1，(2′R，3S)-6，(2′R，3R)-6-CH3I，(2′R，3S)-4-CH3CH2BrCH3，(2′R，3S)-2-CH3CH2Br和(2′R，3R)-5-CH3I显示了高亲合性。
实施例17大鼠哮喘模型测试的实验方案
(1)实验动物分组实验前动物于正常温控、光照和自由摄取食物、水的条件下饲养1周后，被随机分成4组：正常对照组、哮喘组、异丙肾上腺素处理组及药物处理组。每组又分成诱喘3周、4周两个时间段观察。
(2)大鼠哮喘模型采用卵白蛋白(OVA)致敏法制备。第1d，哮喘组及各给药组大鼠用1ml混悬液腹腔注射(OVA 10mg；Al(OH)3干粉100mg)致敏，第15d开始诱喘，将大鼠放置在自制的雾化箱内，用1％的OVA溶液进行雾化激发，每次约30min，共21～28d。分别于第35d、第42d进行以下实验操作。处理组于每次诱喘前1h给予腹腔注射异丙肾上腺素1ml/kg，药物组于每次诱喘前1h给予注射药物1ml/kg体重。对照组在相同的时间腹腔注射、雾化吸入0.9％生理盐水。
(2)对致敏大鼠肺溢流的影响末次给药1h后，大鼠在戊巴比妥钠(30mg/kg腹腔注射给药)麻醉下，行气管插管术，连动物人工呼吸机(55次/分，呼吸时比为115∶1，潮气量为8ml)及自制肺溢流装置(液面高10cm)，人工气胸以消除自主呼吸，经压力传感器与BL2420E+生物机能实验系统相连，待溢流气量(曲线)稳定后，颈静脉插管注射100μg/ml乙酰胆碱015ml进行刺激，记录给予刺激剂前后的肺溢流值。以各给药组给药前后溢流量差值与模型对照组给药前后溢流量差值进行比较。给药组与模型对照组比较，大鼠肺溢流量明显减少，其间有显著性差异，且四周组比三周组更为明显。说明本方能使气体溢流量减少，表明其有舒张气管平滑肌的作用，显示了与激素相似的作用。
从整体动物研究方法结果表明，证明了多数化合物具有解痉平喘、降低气道反应性的作用。
实施例18对致敏大鼠离体肺条的作用
待实施例17实验完成后，迅速切开颈部皮肤，从甲状软骨下剪断，快速取出气管和肺组织，立即剪除心肺，沿长轴在肺下叶剪成3mm×3mm×20mm肺条，置于装有10ml krebps液的麦氏浴槽内，将麦氏浴槽置于37℃的恒温水浴中并通以含95％氧气、5％二氧化碳的混合气。保持每分钟通入40～60个气泡。调节张力换能器的初始负荷为110g，让气管螺旋条在营养液中平衡60min，其间换液3次，每次加入等量krebps液10ml。待稳定后先记录一段正常收缩曲线作为基线，然后加入100μg/ml乙酰胆碱0.5ml，观察并记录曲线变化。各给药组大鼠气管平滑肌对乙酰胆碱刺激的反应性明显降低，与模型组比较有显著性差异。且四周组比三周组更为明显，说明诉述化合物能够拮抗大鼠离体气管平滑肌对乙酰胆碱的反应，且治疗效果具有时间依从性。
试验结果表明：所述药物对乙酰胆碱攻击致敏大鼠离体肺条收缩也有明显拮抗作用。
本领域技术人员可根据上述说明书对组合物和方法进行各种修改和改变。在所附权利要求书范围内的所有这些修改都包括在本发明范围内。
Claims (8)
1.式(I)代表的3-奎宁酯季胺盐及其光学异构体、药学可接受的盐类化合物、季胺盐类化合物
其对映异构体，或者其对映异构体的混合物，或者其药学可接受加成盐及其药物组合物；其中，R1优选的为环己基，环戊基，1-环己烯基，1-环戊烯基，1-羟基环己基，1-羟基环戊基。R2为氢原子或具有多个碳原子的烷基或环烷基，或者具有1或2个双键或三键的直链的或带支链的脂肪族基团。
2.本发明中式(I)代表的为药学可接受的盐类化合物和季胺盐类化合物时，其中所述X-代表单或多价酸的药学上可接受的阴离子，为氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
3.一种药物的组合物，它包括与药学上可接受的载体或稀释剂混合的权利要求1或2的化合物，其中包含β2激动剂、甾体、抗过敏药、磷酸二酯酶IV抑制剂。
4.前述任一项权利要求的药物及其组合物，其中R 1取代的碳原子的构型为R或S，该化合物为单一异构体、非对应异构体或消旋体。
5.前述任一项权利要求的药物及其组合物，其中奎宁环的3-位的构型为R或S，该化合物为单一异构体、非对应异构体或消旋体。
6.权利要求1至权利要求5中任一权利要求的化合物或药物组合物在制备用于治疗缓解哮喘、慢性支气管炎及其它慢性阻塞性呼吸道疾病药物中的应用。
7.权利要求6所述的用途，其特征在于：药物制剂的给药方式为全身给药或局部给药，剂型包括口服、皮下注射、肌肉注射、静脉滴注、滴鼻剂或喷雾剂。
8.根据权利要求6和7的用途，其特征在于：所述口服、皮下注射、肌肉注射、静脉滴注等制剂每单位含有效药物为0.01-10mg，滴鼻剂或喷雾剂得浓度为0.025-3％。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C04 | Withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |