CN103121985A

CN103121985A - 基于大豆异黄酮衍生物的β-肾上腺素阻滞剂及其制法和用途

Info

Publication number: CN103121985A
Application number: CN2011103672721A
Authority: CN
Inventors: 邱国福; 邱千
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2011-11-18
Filing date: 2011-11-18
Publication date: 2013-05-29

Abstract

本发明涉及的是一类新的基于大豆异黄酮衍生物的β-肾上腺素阻滞剂的设计与合成。以目前临床上使用的β-肾上腺素阻滞剂为模板化合物，以大豆异黄酮为底物，设计并合成了出一系列新的具有潜在活性的β-肾上腺素阻滞剂。药理活性表明，这类化合物具有良好的抗心率失常作用。其结构特征为：式中R=叔丁基、异丙基，L=Cl^-、MeSO₃ ^-。

Description

基于大豆异黄酮衍生物的β-肾上腺素阻滞剂及其制法和用途

技术领域

本发明属于医药化工合成领域，具体涉及一种基于大豆异黄酮衍生物的β-肾上腺素阻滞剂及其制法和用途。

背景技术

以高血压、心率失常和冠心病为代表的心脏病严重危害人类健康，尤其是心脏病的发病散布于各个年龄段，发病和死亡率在世界多数国家都居所有疾病之首，被称为“人类健康的头号杀手”。β-肾上腺受体阻滞剂是60年代发展起来的一类治疗心血管疾病的药物。它能对抗肾上腺素兴奋心脏的作用，降低自动性、延长有效不应期、降低传导性与兴奋性，故可减慢心率，减弱心肌收缩力，降低心肌耗氧量。临床上主要用于治疗心律失常、心绞痛、高血压、心肌梗死等心血管疾病；也用于治疗甲状腺功能亢进，肥厚型心肌病，嗜铬细胞瘤，偏头痛和青光眼等，应用较广泛。

在临床上，β-肾上腺素阻滞剂比如心得静、心得宁、普萘洛尔等是用来治疗高血压、抗心率失常等心脏病的主要药物之一。然而这些药物都有不尽人意的地方。比如临床上广泛使用的品种之一—普萘洛尔可引起支气管痉挛及鼻粘膜微血管收缩，有中枢抑制作用，可引起视、触幻觉，精神错乱、抑郁。其他副作用有乏力、嗜睡、头晕、失眠、恶心、腹胀、皮疹、晕厥、心动过缓、低血压等。高血压、心绞痛患者须长期服用普萘洛尔，由此产生的积蓄毒性不容忽视。

发明内容

本发明的主要意图是以现有的临床使用的β-肾上腺素阻滞剂为模板，保留其中的活性药效团，从天然的植物寻找一些安全无毒的药物中间体，以其为起始原料，设计并合成一类有临床应用价值的新的β-肾上腺素阻滞剂。

鉴于此，本发明的主要任务是提供一类基于大豆异黄酮衍生物的β-肾上腺素阻滞剂及其合成方法和用途，所得大豆异黄酮衍生物的β-肾上腺素阻滞剂具有良好的抗心率失常的作用。

本发明提供的技术方案是：

基于大豆异黄酮衍生物的β-肾上腺素阻滞剂，其结构式为：

Figure 2011103672721100002DEST_PATH_IMAGE001

其中：R=异丙基或叔丁基，L=Cl^-或MeSO₃ ^-。

本发明还提供了上述基于大豆异黄酮衍生物的β-肾上腺素阻滞剂的合成方法，包括以下步骤：

（一）以大豆异黄酮为原料，经过醚化得到7,4’-二(2,3-环氧丙基)大豆异黄酮；（二）7,4’-二(2,3-环氧丙基)大豆异黄酮与异丙胺或叔丁胺经过胺化反应得到7,4’-二[(3-R-2-羟基) 丙氧基]大豆异黄酮，其中R为异丙氨基或叔丁氨基；（三）7,4’-二[(3-R-2-羟基) 丙氧基]大豆异黄酮与氯化氢或甲磺酸成盐反应得到权利要求1所述基于大豆异黄酮衍生物的β-肾上腺素阻滞剂。

所述步骤（一）是将大豆异黄酮和环氧氯丙烷溶解于DMSO中，然后向反应液中加入 50%（重量百分比）的氢氧化钠溶液，加毕，升温至70-110℃，反应2-4小时；纯化，得到7,4’-二(2,3-环氧丙基)大豆异黄酮；其中大豆异黄酮、环氧氯丙烷和氢氧化钠溶液的用量质量比为1：10-20：1.5-2.5；

所述步骤（二）是将7,4’-二(2,3-环氧丙基)大豆异黄酮溶解于甲醇中，加入异丙胺或叔丁胺，室温搅拌反应10-72小时，分离纯化得7,4’-二[(3-R-2-羟基) 丙氧基]大豆异黄酮，其中R为异丙氨基或叔丁氨基；7,4’-二(2,3-环氧丙基)大豆异黄酮与异丙胺或叔丁胺的用量质量比为1：20-50；

所述步骤（三）是将7,4’-二[(3-R-2-羟基) 丙氧基]大豆异黄酮溶解于丙酮中，搅拌下，通入2.2倍量（摩尔比）的氯化氢或加入2.2倍量（摩尔比）的甲磺酸，有白色固体析出，过滤，用丙酮洗涤，得白色粉末为盐酸7,4’-二[(3-R-2-羟基) 丙氧基]大豆异黄酮或甲磺酸7,4’-二[(3-R-2-羟基) 丙氧基]大豆异黄酮。

合成路线为：

所述基于大豆异黄酮衍生物的β-肾上腺素阻滞剂在制备抗心率失常药物中的应用。

所得大豆异黄酮衍生物的β-肾上腺素阻滞剂具有良好的抗心率失常的作用。

具体实施方式

7,4’-二(2.3-环氧丙基)大豆异黄酮（2）的合成

实施实例一

称取10g大豆异黄酮和30g环氧氯丙烷至500ml圆底烧瓶，搅拌，加热至70℃，待固体分散均匀后，向反应液中加入DMSO（二甲基亚砜）使固体刚好完全溶解。然后向反应液中加入5g 50% 氢氧化钠溶液，滴加完毕，升温至90℃，反应4小时。将反应液冷却，倾倒至碎冰中，析出大量白色固体，过滤，固体采用硅胶柱层析纯化（石油醚：乙酸乙酯=2:1），得到7,4’-二(2,3-环氧丙基)大豆异黄酮（2），收率78%。1HNMR(CDCl3, ppm)：2.78-2.82（m,2H）,2.92-2.98(m,2H), 3.37-3.44(m,2H), 3.98-4.05(m,2H), 4.25-4.28(q,1H), 4.36-4.40(q,1H), 6.90(d,1H), 6.98-7.04(m,3H), 7.49-7.51(m,2H), 7.93(s,1H), 8.22(d,1H)。

实施实例二

称取10g大豆异黄酮和50g环氧氯丙烷至500ml圆底烧瓶，搅拌，加热至90℃，待固体分散均匀后，向反应液中加入DMSO使固体刚好完全溶解。然后向反应液中加入10g 50% 氢氧化钠溶液，滴加完毕，保温至90℃，反应3小时。将反应液冷却，倾倒至碎冰中，析出大量白色固体，过滤，固体采用硅胶柱层析纯化（石油醚：乙酸乙酯=2:1），得到7,4’-二(2,3-环氧丙基)大豆异黄酮（2），收率83%

实施实例三

称取10g大豆异黄酮和100g环氧氯丙烷至500ml圆底烧瓶，搅拌，加热至110℃，待固体分散均匀后，向反应液中加入DMSO使固体刚好完全溶解。然后向反应液中加入15g 50% 氢氧化钠溶液，滴加完毕，保温至110℃，反应2小时。将反应液冷却，倾倒至碎冰中，析出大量白色固体，过滤，固体采用硅胶柱层析纯化（石油醚：乙酸乙酯=2:1），得到7,4’-二(2,3-环氧丙基)大豆异黄酮（2），收率70%

7,4’-二[(3-异丙氨基-2-羟基) 丙氧基]大豆异黄酮(3a)的合成

实施实例四

称取7,4’-二(2,3-环氧丙基)大豆异黄酮（10g，27mmol）至500ml 圆底烧瓶，向其中加入甲醇100ml，缓慢滴加异丙胺20ml，室温搅拌10小时。将反应液旋蒸溶剂，得到黄色固体，加入100ml 二氯甲烷溶解，滴加1N 盐酸溶液调节至pH=5，转移至分液漏斗。50ml 饱和食盐水萃取三次。弃有机层，合并水层，向水层中滴加1N 氢氧化钠溶液调节至 pH=8 ，转移至分液漏斗，50ml 二氯甲烷萃取三次，弃水层，合并有机层。无水硫酸镁干燥，过滤减压蒸馏除溶剂得淡黄色固体，即7,4’-二[(3-异丙氨基-2-羟基) 丙氧基]大豆异黄酮(3a)。收率79%。

¹HNMR(CDCl3, ppm)：1.11-1.13(q,12H), 2.17(d,2H), 2.73-2.94(m,4H), 3.99-4.01(m,2H), 4.04-4.09(m,4H), 5.30(s,2H), 6.86(d,1H), 6.96-7.02(m, 3H), 7.47(d,2H), 7.89(s,1 H), 8.19(d,1H)。

实施实例五

称取7,4’-二(2,3-环氧丙基)大豆异黄酮（10g，27mmol）至500ml 圆底烧瓶，向其中加入甲醇100ml，加入异丙胺30g，室温搅拌24小时。将反应液旋蒸溶剂，得到黄色固体，加入100ml 二氯甲烷溶解，滴加1N 盐酸溶液调节至pH=5，转移至分液漏斗。50ml 饱和食盐水萃取三次。弃有机层，合并水层，向水层中滴加1N 氢氧化钠溶液调节至 pH=8 ，转移至分液漏斗，50ml 二氯甲烷萃取三次，弃水层，合并有机层。无水硫酸镁干燥，过滤减压蒸馏除溶剂得淡黄色固体，即7,4’-二[(3-异丙氨基-2-羟基) 丙氧基]大豆异黄酮(3a)。收率90%。

实施实例六

称取7,4’-二(2,3-环氧丙基)大豆异黄酮（10g，27mmol）至500ml 圆底烧瓶，向其中加入甲醇100ml，缓慢滴加异丙胺50ml，室温搅拌72小时。将反应液旋蒸溶剂，得到黄色固体，加入100ml 二氯甲烷溶解，滴加1N 盐酸溶液调节至pH=5，转移至分液漏斗。50ml 饱和食盐水萃取三次。弃有机层，合并水层，向水层中滴加1N 氢氧化钠溶液调节至 pH=8 ，转移至分液漏斗，50ml 二氯甲烷萃取三次，弃水层，合并有机层。无水硫酸镁干燥，过滤减压蒸馏除溶剂得淡黄色固体，即7,4’-二[(3-异丙氨基-2-羟基) 丙氧基]大豆异黄酮(3a)。收率73%。

实施实例七 7,4’-二[(3-叔丁氨基-2-羟基) 丙氧基]大豆异黄酮(3b)的合成

用叔丁胺替代异丙胺，按实施实例五的操作过程制备得到7,4’-二[(3-叔丁氨基-2-羟基) 丙氧基]大豆异黄酮(3b)。收率83%。

¹HNMR(CDCl3, ppm)：1.24(s,18H), 2.75-2.91(m,4H), 3.93-4.06(m,2H), 4.09-4.17(m,4H), 5.31(s,2H), 6.84(d,1H), 6.95-7.04(m, 3H), 7.44(d,2H), 7.91(s,1 H), 8.20(d,1H)。

实施实例八盐酸7,4’-二[(3-异丙氨基-2-羟基) 丙氧基]大豆异黄酮（1aa）的合成

称取7,4’-二[(3-异丙氨基-2-羟基) 丙氧基]大豆异黄酮（10g，22mmol）至500ml圆底烧瓶，向其中加入丙酮100ml，磁力搅拌，通入2.2倍量的氯化氢，有大量白色固体析出，过滤，用少量丙酮洗涤，得白色粉末为盐酸7,4’-二[(3-异丙氨基-2-羟基) 丙氧基]大豆异黄酮（1aa），收率92%。

¹HNMR (CDCl3, ppm)：1.47(s,12H), 2.61-2.64(m,2H), 2.66-2.78(m,6H), 3.86-3.88(m,10H), 4.03 (m,2H), 6.67(d,1H), 6.78-7.30(m, 3H), 7.28(d,2H), 7.69(s,1 H), 8.01(d,1H)， 8.79(s,2 H), 9.20(s,2 H)。

实施实例九甲磺酸7,4’-二[(3-异丙氨基-2-羟基) 丙氧基]大豆异黄酮（1ab）的合成

称取7,4’-二[(3-异丙氨基-2-羟基) 丙氧基]大豆异黄酮（10g，22mmol）至500ml圆底烧瓶，向其中加入丙酮100ml，磁力搅拌，滴加2.2倍量的甲磺酸，有大量白色固体析出，过滤，用少量丙酮洗涤，得白色粉末为盐酸7,4’-二[(3-异丙氨基-2-羟基) 丙氧基]大豆异黄酮（1aa），收率92%。

¹HNMR(CDCl3, ppm)：1.44(s,12H), 2.60-2.64(m,2H), 2.68(s,3H), 2.70-2.82(m,6H), 3.85-3.89(m,10H), 4.09 (m,2H), 6.65(d,1H), 6.70-7.21(m, 3H), 7.24(d,2H), 7.73(s,1 H), 8.02(d,1H)， 8.84(s,2 H), 9.12(s,2 H)。

实施实例十盐酸7,4’-二[(3-叔丁氨基-2-羟基) 丙氧基]大豆异黄酮（1ba）的合成

用7,4’-二[(3-叔丁氨基-2-羟基) 丙氧基]大豆异黄酮（1ba）替代7,4’-二[(3-异丙氨基-2-羟基) 丙氧基]大豆异黄酮（1aa），按实施实例四的操作过程，得到1ba的盐酸盐。

¹HNMR (CDCl3, ppm)：1.51(s,12H), 2.58-2.63(m,2H), 2.70-2.79(m,6H), 3.84-3.87(m,10H), 4.10 (m,2H), 6.68(d,1H), 6.77-7.26(m, 3H), 7.33(d,2H), 7.66(s,1 H), 8.04(d,1H)， 8.81(s,2 H), 9.17(s,2 H)。

实施实例十一甲磺酸7,4’-二[(3-叔丁氨基-2-羟基) 丙氧基]大豆苷元（1bb）的合成

用7,4’-二[(3-叔丁氨基-2-羟基) 丙氧基]大豆异黄酮（1ba）替代7,4’-二[(3-异丙氨基-2-羟基) 丙氧基]大豆异黄酮（1aa），按实施实例5的操作过程，得到1ba的甲磺酸盐。

¹HNMR(CDCl3, ppm)：1.52(s,12H), 2.61-2.66(m,2H), 2.73(s,3H), 2.75-2.83(m,6H), 3.81-3.88(m,10H), 4.05 (m,2H), 6.67(d,1H), 6.79-7.19(m, 3H), 7.26(d,2H), 7.78(s,1 H), 8.05(d,1H)， 8.88(s,2 H), 9.09(s,2 H)。

实施实例十二化合物1aa、1ab、1ba、1bb抗心率失常活性实验

溶液配制：

盐酸普萘洛尔注射液，5ml:5mg，配成浓度为0.1%盐酸普萘洛尔生理盐水溶液。

异丙肾上腺素注射液，2ml：1mg，配成浓度为0.05%异丙肾上腺素生理盐水溶液。

乌来糖 500g/瓶，配成浓度为20%乌拉坦（乌来糖生理盐水溶液）。

将合成的大豆异黄酮衍生物1aa、1ab、1ba、1bb配成浓度为0.1%生理盐水溶液。

实验器材：

BL-420E多功能生物机能实验系统、测心率电极、止血钳（弯、直）、手术剪、眼科剪、头皮针、1ml、5ml、10ml注射器、医用丝线、纱布、手术碗、婴儿称（或小动物电子称）、兔盒、狗兔解剖台（或大鼠手术台）。

实验方法：

用20%乌拉坦（5-6ml/kg）经大鼠腹腔麻醉后，将其置于动物台上并仰位固定。以电极与皮肤成30°角倾斜刺入大鼠四肢末端皮下后，打开心电图机，观察并记录导联心电图，如出现心律失常者则弃之。待大鼠心电图稳定后，用小镊子轻刮及温水浸润去除大鼠尾部表面的环状表皮鳞，再用棉签蘸酒精反复擦拭，待可见扩张的血管后，选择尾下1/5一1/4段为进针部位。一手拇指和食指捏住鼠尾两侧，一手持24号套管针，看清血管方向，将针头与静脉成15-20°夹角，对准血管中央，针尖轻轻抬起与血管平行刺入。尾静脉穿刺成功后，各组大鼠分别于尾静脉注射生理盐水，普萘洛尔和大豆异黄酮衍生物1aa、1ab、1ba、1bb，剂量为1ml/kg。如无出现异常， 5min后各组大鼠于尾静脉均注射异丙肾上腺素1ml/kg，10s内注射完毕，并同步观察记录心电图。至注射异丙肾上腺素60min后停止记录，拔出针形电极，准备取材。

实验结果：

Table 3.2 老鼠在化合物1aa、1ab、1ba、1bb作用下的QT间距

组别	剂量	-5s	+5s	+15s	+25s
						生理盐水	1mL/kg	0.141	0.132	0.100	0.112
普奈洛尔	1mL/kg	0.193	0.213	0.195	0.172
						1aa	1mL/kg	0.184	0.192	0.179	0.160
1ab	1mL/kg	0.180	0.197	0.180	0.154
						1ba	1mL/kg	0.173	0.188	0.175	0.150
1bb	1mL/kg	0.175	0.185	0.177	0.143

“-”表示给药前；“+”表示给药后。例如“-5s”表示给药前5s的时候

Table 3.4 老鼠在化合物1aa、1ab、1ba、1bb作用下的心律变化

组别	剂量	-10s-0	0-+10s	+10s-+20s	1min最大值
						生理盐水	1mL/kg	384	420	450	458
普奈洛尔	1mL/kg	310	340	330	358
						1aa	1mL/kg	330	315	345	375
1ab	1mL/kg	327	310	342	360
						1ba	1mL/kg	336	320	337	367
1bb	1mL/kg	331	317	332	371

“-”表示给药前；“0”表示给药时；“+”表示给药后。例如“0-+10s”表示给药时至给药后10s的时间

药理实验数据表明，大豆异黄酮衍生物1aa、1ab、1ba、1bb都具有良好的抗心律失常作用，药效和现有的临床药物普奈洛尔相当。

Claims

1.基于大豆异黄酮衍生物的β-肾上腺素阻滞剂，其结构式为：

其中：R=异丙基或叔丁基，L=Cl^-或MeSO₃ ^-。

2.权利要求1所述基于大豆异黄酮衍生物的β-肾上腺素阻滞剂的合成方法，包括以下步骤：（一）以大豆异黄酮为原料，经过醚化得到7,4’-二(2,3-环氧丙基)大豆异黄酮；（二）7,4’-二(2,3-环氧丙基)大豆异黄酮与异丙胺或叔丁胺经过胺化反应得到7,4’-二[(3-R-2-羟基) 丙氧基]大豆异黄酮，其中R为异丙氨基或叔丁氨基；（三）7,4’-二[(3-R-2-羟基) 丙氧基]大豆异黄酮与氯化氢或甲磺酸成盐反应得到权利要求1所述基于大豆异黄酮衍生物的β-肾上腺素阻滞剂。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述步骤（一）是将大豆异黄酮和环氧氯丙烷溶解于DMSO中，然后向反应液中加入 50wt%的氢氧化钠溶液，加毕，升温至70-110℃，反应2-4小时；纯化，得到7,4’-二(2,3-环氧丙基)大豆异黄酮；其中大豆异黄酮、环氧氯丙烷和氢氧化钠溶液的用量质量比为1：10-20：1.5-2.5；

所述步骤（三）是将7,4’-二[(3-R-2-羟基) 丙氧基]大豆异黄酮溶解于丙酮中，搅拌下，通入氯化氢或加入甲磺酸，有白色固体析出，过滤，用丙酮洗涤，得白色粉末为盐酸7,4’-二[(3-R-2-羟基) 丙氧基]大豆异黄酮或甲磺酸7,4’-二[(3-R-2-羟基) 丙氧基]大豆异黄酮；所述氯化氢或甲磺酸的用量是7,4’-二[(3-R-2-羟基) 丙氧基]大豆异黄酮摩尔量的2.2倍。

4..权利要求1所述基于大豆异黄酮衍生物的β-肾上腺素阻滞剂在制备抗心率失常药物中的应用。