CN102026986A - 六氟异丙醇衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有通式I的六氟异丙醇衍生物

Description

六氟异丙醇衍生物
本发明涉及六氟异丙醇衍生物、含有它们的药物组合物和这些六氟异丙醇衍生物在治疗动脉粥样硬化中的应用。
肝X受体(LXR)是在天然存在的氧化固醇结合后被激活、从而诱导靶基因转录的核受体家族。已经鉴别出了LXR的两个亚型(α和β)，且它们的配体-和DNA-结合域都表现出77％同源性。两个亚型在人类和啮齿动物之间是高度保守的，但是，它们的组织表达模式显著不同。LXRα的表达限于参与脂类代谢的组织，在肝中最高表达；在肾、脾、小肠和脂肪组织中也存在显著的水平。LXR β的分布非常广泛，事实上已经在检查的每个组织中发现，包括肝和脑。LXR α和LXR β都在巨噬细胞中表达。参见Costet等人，J.Biol.Chem 275：28240-28245(2000)。
尚未完全理解LXR受体的作用，但是，LXR被公认为肝和周边组织中脂类代谢的主要调节剂，和ATP-结合盒运载体A1(ABCA1)基因的关键诱导物(Venkateswaran等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.97：12097-12102(2000))。在人群体中，ABCA1基因的突变会导致高度致动脉粥样化的脂蛋白(Singaraja等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.23：1322-1332(2003))，它们在最严重的情况下，会造成丹吉尔病和有关的过早动脉粥样硬化(参见Bodzioch等人，Nat.Genet.22：347-351(1999)和Rust等人，Nat.Genet.22：352-355(1999))。这种罕见的遗传性病症的特征在于非常低水平的高密度脂蛋白(HDL)、胆固醇酯的巨噬细胞积累和显著增加的动脉粥样硬化病的风险(Brooks-Wilson等人，Nat.Genet.22：336-345(1999))。
证据已经证实，人巨噬细胞和小肠的肠细胞中ABCA1的上调，由LXR活化来介导(Costet等人，同上)。此外，还已经证实，LXR激动剂会促进胆固醇流出。参见Claudel等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.98：2610-2615(2001)。因此，LXR受体在巨噬细胞的胆固醇体内稳态中起关键作用，且晚期动脉粥样硬化斑块的局部环境内的抑制可能是该疾病的病理学的关键特征。
在最近几年中，已经在逐渐增加地报道了LXR激动剂在治疗动脉粥样硬化中的潜在效用。参见例如Levin等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.25：135-142(2005)。动脉粥样硬化是一种动脉疾病，其可以不造成症状地存在许多年。但是，晚期动脉粥样硬化斑块可以变得易于破裂，促进急性血栓形成和诸如心肌梗死(MI)和中风等临床事件。在动脉粥样硬化斑块破裂和随后的临床事件中涉及的主要细胞类型是巨噬细胞。
预期通过降低动脉的胆固醇负担(通过ABCA1的上调)，以产生更稳定的损害并从而减少临床事件，发生LXR激动剂在动脉粥样硬化中的功效的主要机理。另外，由于ABCA1在肝生成新生HDL中的作用，LXR激动剂可以增加循环HDL水平。由于炎症的抑制(Joseph等人，Nat.Med.9：213-219(2003))和对葡萄糖代谢的影响，LXR激动剂存在其它抗-动脉粥样硬化效应的潜力。参见Latiffe等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.100：5419-24(2003)。
Tularik，Inc.(国际专利申请WO 00/54759)公开了明确地鉴别为用于治疗动脉粥样硬化的LXR激动剂的第一种化合物，且含有六氟异丙醇基团。此后，许多不同的化学型可以被鉴别为LXR激动剂(综述参见：Bennett等人Expert Opin.Ther.Patents 16，1673-1699，2006)。
仍然需要可以有效地用作LXR调节剂的化合物。
为此目的，本发明提供了具有通式I的六氟异丙醇衍生物
其中
B表示在碳原子处被六氟异丙醇部分取代的5或6元芳族环，所述环任选地包含1或2个氮、硫或氧；
n是1或2；
Z是CH2或CO；
Y是CO、SO2、CH2或化学键；且可以是间位或对位取代形式；
A是6-元芳族环，其任选地含有1或2个氮原子；
X是NR4、O或化学键；
W是NH、O或CH2；
R1是(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基或(C3-8)环烷基(C1-4)烷基，每个烷基任选地被下述取代基取代：羟基、羟甲基、(C1-3)烷氧基、氰基、卤素、CF3、NR7R8、NR7R8CO或R9OCO；或
R1是5-或6-元芳族环，其任选地包含1-3个选自O、S和N的杂原子，所述环任选地被下述取代基取代：(C1-3)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-3)烷氧基、(C1-3)烷基磺酰基、氰基、CF3、OCF3、卤素或R9OCO，且所述环任选地通过(C1-3)亚烷基连接至X，所述(C1-3)亚烷基任选地被羟基取代；或
R1是5-或6-元饱和的或不饱和的杂环，其包含1或2个选自NR10、O、S、SO和SO2的杂原子，所述环任选地被下述取代基取代：(C1-3)烷基、羟基、氧代、NR11R12CH2或R9OCO，且所述环任选地通过(C1-3)亚烷基连接至X，所述(C1-3)亚烷基任选地被羟基取代；或
当X是NR4时，R1可以与R4和它们结合的N一起形成4-8元环，该环可以任选地被羟基或羟甲基取代；
R2任选地表示1-3个取代基，所述取代基独立地选自：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、CF3、OCF3和卤素；
R3任选地表示1-4个取代基，所述取代基独立地选自：(C1-4)烷基和被OH或1个或多个卤素取代的(C1-4)烷基；或
R3表示氧代或COOR5；
R4当存在时，是H或(C1-3)烷基；
R5当存在时，是H或(C1-3)烷基；
R6当存在时，是H或(C1-3)烷基；
R7和R8当存在时，独立地是H、(C1-3)烷基或(C3-5)环烷基；
R9当存在时，是H、(C1-3)烷基或(C3-5)环烷基(C1-3)烷基；
R10当存在时，是H、(C1-3)烷基或CO(C1-3)烷基；
R11和R12当存在时，独立地是H或(C1-3)烷基；
或其药学上可接受的盐。
在一个方面，本发明提供了具有通式II的六氟异丙醇衍生物
Figure BPA00001255246400041
其中
n是1或2；
A是6-元芳族环，其任选地含有1或2个氮原子；
X是NR4、O或化学键；
R1是(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基或(C3-8)环烷基(C1-4)烷基，每个烷基任选地被羟基或羟甲基取代；或
当X是NR4时，R1可以与R4和它们结合的N一起形成4-8元环，该环可以任选地被羟基或羟甲基取代；
R2任选地表示1-3个取代基，所述取代基独立地选自：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、CF3和卤素；
R3任选地表示1-4个取代基，所述取代基独立地选自：(C1-4)烷基和被OH或1个或多个卤素取代的(C1-4)烷基；
R4当存在时，是H或(C1-3)烷基；
或其药学上可接受的盐。
根据式II的化合物与式I的某些化合物(其中W表示NH，Y表示CO，Z表示CH2，且环B表示苯基)相对应。
在美国专利5,286,728(Ciba Geigy AG)中，已经公开了与本发明化合物在结构上有关的N-苄基，N’-芳基羰基哌嗪衍生物，作为白介素-1(IL-1)的生物合成的抑制剂，可用于治疗IL-1的过度生成在其中起作用的疾病，诸如炎性病症。
在式I的定义中使用的术语(C1-8)烷基是指具有1-8个碳原子的支链或直链烷基，如辛基、己基、戊基、异戊基、丁基、异丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
在式I的定义中使用的术语(C1-4)烷基是指具有1-4个碳原子的支链或直链烷基，如丁基、异丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
同样地，在式I的定义中使用的术语(C1-3)烷基是指具有1-3个碳原子的支链或直链烷基，如丙基、异丙基、乙基和甲基。
术语(C3-8)环烷基是指具有3-8个碳原子的环烷基，如环庚基、环己基、环戊基、环丁基和环丙基。
在术语(C3-8)环烷基(C1-4)烷基中，(C3-8)环烷基和(C1-4)烷基具有上面给出的含义。另外，术语(C3-8)环烷基(C1-4)烷基包括这样的化合物，其中环烷基碳原子之一是螺环-碳原子，诸如2-甲基-2-环丙基乙基和(1-甲基环丁基)甲基等。
术语(C1-3)亚烷基是指烷烃二基(alkanediyl)官能团，诸如亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基或2-亚丙基。
在R1的定义中使用的术语“5-或6-元芳族环，其任选地包含1-3个选自O、S和N的杂原子”可以用诸如下述环系统例证：苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基、嘧啶-4-基、1H-吡唑-5-基、哒嗪-4-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、
Figure BPA00001255246400051
唑-3-基、噻唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，2，4-
Figure BPA00001255246400052
二唑-5-基等。
在R1的定义中使用的术语“5-或6-元饱和的或不饱和的杂环，其包含1或2个选自NR10、O、S、SO和SO2的杂原子”可以用下述基团例证：四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-呋喃-2-基、四氢噻吩-3-基、咪唑烷-1-基、吗啉-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶基、吡咯烷基、1，2-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基等。
在环B的定义中使用的术语“任选地包含1或2个氮、硫或氧的5或6元芳族环”可以用下述基团例证：苯基、噻唑基、
Figure BPA00001255246400061
唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、1H-吡唑基、噻吩基、
Figure BPA00001255246400062
唑基、噻唑基、噻唑基、噻二唑基、
Figure BPA00001255246400063
二唑基等。优选的基团B是苯基。在这些优选的化合物中，在式I化合物的苯基处的六氟异丙醇部分可以位于邻位、间位或对位，对位是优选的。
术语卤素是指F、Cl、Br或I。
优选式I的六氟异丙醇衍生物，其中B表示取代的苯基。
进一步优选式I的六氟异丙醇衍生物，其中Z是CH2，Y是CO，W是NH，X是NH，且n是1。
也优选式I的六氟异丙醇衍生物，其中另外A是苯基环，且Y和W在彼此的对位。
更优选式I的化合物，其中R2表示F或Cl，它在W＝NH-位的邻位；且其中R3和R6不存在。
本发明的具体的六氟异丙醇衍生物是：
-1-(环丙基甲基)-3-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
-1-丁基-3-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
-1-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-异丁基脲；
-1-环丁基-3-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基)脲；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(3-羟基-3-甲基丁基)脲；
-1-(环丙基甲基)-3-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
-(S)-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(2-羟丙基)脲；
-(R)-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(2-羟丙基)脲；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-((1-羟基环丙基)甲基)脲；
-(S)-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)脲；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-羟基环己基)脲，反式；
-(S)-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(1-羟基戊-2-基)脲；
-1-(2-氯-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基)脲；
-(S)-1-(2-氯-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(2-羟丙基)脲；
-(R)-1-(2-氯-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(2-羟丙基)脲；
-1-(2-氯-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(3-羟基-3-甲基丁基)脲；
-1-(2-氯-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-((1-羟基环丙基)甲基)脲；和
-1-(2-氯-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-羟基环己基)脲，反式；
-1-(2-氨基-2-甲基丙基)-3-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-((1S，2R)-2-羟基环戊基)脲；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(3-羟基环丁基)脲，反式；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-((1-羟基环丁基)甲基)脲；
-1-(2-(二甲氨基)-2-甲基丙基)-3-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(3，3，3-三氟-2-羟丙基)脲；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)脲；
-(R)-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(2-羟基-2-苯乙基)脲；
-(S)-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(2-羟基-2-苯乙基)脲；
-(S)-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(6-氧代哌啶-3-基)脲；
-1-(2-氟-4-{4-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苄基]-哌嗪-1-羰基}-苯基)-3-(4-羟基-1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-脲，顺式外消旋物；
-1-(1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-3-(2-氟-4-{4-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苄基]-哌嗪-1-羰基}-苯基)-脲；
-(R)-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(四氢呋喃-3-基)脲；
-1-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-3-(2-氟-4-{4-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苄基]-哌嗪-1-羰基}-苯基)-脲；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)脲；
-(S)-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(四氢呋喃-3-基)脲；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-羟基四氢呋喃-3-基)脲，顺式外消旋物；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-((1S，2R)-2-羟基环己基)脲，顺式外消旋物；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(2-羟基丁基)脲，外消旋物；
-1-(2-氯-4-{4-[4-FA(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苄基]-哌嗪-1-羰基}-苯基)-3-(4-羟基-1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-脲，顺式外消旋物；
-1-(5-叔丁基异
Figure BPA00001255246400091
唑-3-基)-3-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)脲；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(5-甲基异
Figure BPA00001255246400092
唑-3-基)脲；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(3-氟吡啶-4-基)脲；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(1，3，4-噻二唑-2-基)脲；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(异
Figure BPA00001255246400101
唑-3-基)脲；
-1-(5-氰基噻唑-2-基)-3-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(异唑-4-基)脲；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(吡啶-2-基)脲；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(3-甲基异
Figure BPA00001255246400103
唑-5-基)脲；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001255246400104
二唑-5-基)脲；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(嘧啶-4-基)脲；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(吡嗪-2-基)脲；
-1-(2-氟-4-{4-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苄基]-哌嗪-1-羰基}-苯基)-3-(1-氧代-四氢-噻喃-4-基)-脲；和
-1-(2-氟-4-{4-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苄基]-哌嗪-1-羰基}-苯基)-3-(1-氧代-四氢-噻吩-3-基)-脲；或其药学上可接受的盐。
使用有机合成领域已知的一般合成方法，例如通过使用流程图1-6所述的合成途径，可以制备本发明的六氟异丙醇衍生物。本领域技术人员会明白，可以改变根据式2-21的关键结构单元的添加次序，且仍然得到希望的式I的产物。反应流程图1-2描述了2种合成式5的中间体烷化剂和式6的酸衍生物的一般方法，它们分别从式2的胺中间体和式7的酯衍生物开始。反应流程图3给出了将式5的中间体烷化剂和式6的酸衍生物转化成式11的(高)哌嗪衍生物的一般条件。然后将式11的(高)哌嗪衍生物用于反应流程图4-6中，以使用所述的一般方法，合成根据式I的本发明的化合物。更具体地，当W＝NH时，使用反应流程图4，当W＝O时，使用反应流程图5，当W＝CH2时，使用反应流程图6，以得到根据式I的本发明的化合物。
流程图1
在该反应流程图中，R6和环B具有前面定义的含义，且L表示离去基团例如OSO2Me。
Figure BPA00001255246400111
条件：
(1)六氟丙酮三水合物，对甲苯磺酸一水合物，加热；
(2)二烷，水，氢溴酸(48％重量，在水中)，亚硝酸钠，溴化亚铜(I)；
(3)(a)无水四氢呋喃，-78℃，在己烷(2.5M)中的正丁基锂，N，N-二甲基甲酰胺；
(b)硼氢化钠，甲醇，二氯甲烷；
(c)当L是OSO 2 Me时：甲磺酰氯，二氯甲烷，三乙胺，0℃；
(4)无水四氢呋喃，-78℃，在己烷(2.5M)中的正丁基锂，二氧化碳。
流程图2
在该反应流程图中，R6和环B具有前面定义的含义，烷基表示(C1-6)烷基，且L表示离去基团例如Br。
Figure BPA00001255246400121
条件：
(5)氟化铯，(三氟甲基)三甲基硅烷，N，N-二甲基甲酰胺；
(6)当L是Br时：N-溴琥珀酰亚胺，2，2’-偶氮二(异丁腈)，CCl4，回流；
(7)高锰酸钾，水，高温。
流程图3
在该反应流程图中，n、Z、R3、R6和环B具有前面定义的含义，且L表示离去基团例如OSO2Me或Br。
Figure BPA00001255246400122
条件：
(8)式9，碳酸钾，乙腈，室温或高温；
(9)式9，N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸化物或1-丙烷膦酸环酐，二氯甲烷，三乙胺；
(10)三氟醋酸，二氯甲烷。
流程图4(当W是NH时)
在该反应流程图中，n、Z、R1、R2、R3、R4、R6、X、Y和环A和B具有前面定义的含义。
Figure BPA00001255246400131
条件：
(11)式12，N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸化物或1-丙烷膦酸环酐，二氯甲烷，三乙胺；
(12)(a)式13，二氯甲烷，吡啶；
(b)碳载钯，醋酸乙酯，氢或铁粉，异丙醇，氢氯酸，回流；
(13)(a)式14，乙腈，碳酸钾，室温或高温
(b)碳载钯，醋酸乙酯，氢或铁粉，异丙醇，氢氯酸，回流；
(14)(a)式15，三(二亚苄基丙酮)二钯(O)，2-(二环己基膦基)联苯基，叔丁醇钠，甲苯，加热；
(b)碳载钯，醋酸乙酯，氢或铁粉，异丙醇，氢氯酸，回流；
(15)当X是NH、NR 4 或O时：氯甲酸4-硝基苯酯或(二(三氯甲基)碳酸酯(三光气)，二氯甲烷，和分别式R1NH2的胺、式R1R4NH的胺或过量的式R1OH的醇；
当X是键时：二氯甲烷，三乙胺，和式R1CO2Cl的酰基氯。
流程图5(当W是O时)：
在该反应流程图中，n、Z、R1、R2、R3、R4、R6、X、Y和环A和B具有前面定义的含义。
在该反应流程图中，Q表示氢，或(如果需要)氧保护基例如叔丁基二甲基甲硅烷基或甲基，它们可以分别被例如氢氟酸或三溴化硼去保护，产生式(21)的酚中间体。
Figure BPA00001255246400151
条件：
(16)式17，N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸化物或1-丙烷膦酸环酐，二氯甲烷，三乙胺；
(17)式18，二氯甲烷，吡啶；
(18)式19，乙腈，碳酸钾，室温或高温；
(19)式20，三(二亚苄基丙酮)二钯(O)，2-(二环己基膦基)联苯基，叔丁醇钠，甲苯，加热；
(20)当X是NH、NR 4 或O时：氯甲酸4-硝基苯酯或(二(三氯甲基)碳酸酯(三光气)，二氯甲烷，和分别式R1NH2的胺、式R1R4NH的胺或过量的式R1OH的醇；
当X是键时：二氯甲烷，三乙胺，和式R1CO2Cl的酰基氯。
流程图6(当W是CH 2 时)
在该反应流程图中，n、Z、R1、R2、R3、R4、R6、X、Y和环A和B具有前面定义的含义。
Figure BPA00001255246400161
条件：
(21)式22，N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸化物或1-丙烷膦酸环酐，二氯甲烷，三乙胺；
(22)式23，二氯甲烷，吡啶；
(23)式24，乙腈，碳酸钾，室温或高温；
(24)式25，三(二亚苄基丙酮)二钯(O)，2-(二环己基膦基)联苯基，叔丁醇钠，甲苯，加热；
(25)当X是NH或NR 4 或O时：(a)式26，氢氧化锂四氢呋喃/甲醇/水混合物
(b)N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸化物或1-丙烷膦酸环酐，二氯甲烷，三乙胺和分别式R1NH2的胺、式R1R4NH的胺或过量的式R1OH的醇；
当X是键时：(a)式26，氢氧化锂四氢呋喃/甲醇/水混合物
(b)N-甲氧基-N-甲基胺，N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸化物或1-丙烷膦酸环酐，二氯甲烷，三乙胺
(c)式R1MgBr的格里亚试剂，四氢呋喃。
式2的胺衍生物，式7的酯衍生物，式9的(高)哌嗪衍生物，式12、17和22的酸衍生物，式13、18和23的磺酰氯衍生物，和式14、15、19、20、24和25的溴化物衍生物，是可以使用本领域熟知的方法从可商业得到的中间体制备的化合物。
上面使用的术语O-保护基是指常用于保护羟基的基团，如叔丁基二甲基甲硅烷基或甲基。根据保护基的性质，可以以不同方式去除这些和其它保护基。关于保护基和它们的去除方法的综述，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，”Protective Groups in Organic Synthesis”，第2版，1991，John Wiley & Sons，Inc.。
式I的六氟异丙醇衍生物和它们的盐可以含有至少一个手性中心，且因此作为立体异构体存在，包括对映异构体和非对映异构体。本发明包括在它的范围内的前述立体异构体，和式I化合物的每种单独的R和S对映异构体和它们的盐，其基本上不含有、即含有小于5％、优选小于2％、尤其小于1％的其它对映异构体，和这样的对映异构体的任意比例的混合物，包括含有基本上等量的两种对映异构体的外消旋混合物。用于得到纯立体异构体的不对称合成方法是本领域熟知的，例如手性诱导合成或从手性中间体开始合成，对映选择性的酶转化，使用手性介质上的色谱法分离立体异构体或对映异构体。这样的方法描述在例如，Chirality in Industry(A.N.Collins编，G.N.Sheldrake和J.Crosby，1992；John Wiley)。
本发明也包括同位素标记的式I的六氟异丙醇衍生物，它们与本文所述的那些相同，差别在于下述事实，即一个或多个原子被替换为其原子质量或质量数不同于在自然界常见的原子质量或质量数的原子。可以掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别诸如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、和36Cl。
某些同位素标记的式(I)的化合物(例如，用3H和14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布测定中。氚(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素是特别优选的，因为它们易于制备和检测。此外，用更重的同位素诸如氘(即，2H)取代，可以提供某些源自更大的代谢稳定性的治疗优点(例如，增加的体内半衰期或减少的剂量需求)，因此在有些情况下可能是优选的。11C和18F是掺入本发明化合物中用作PET(正电子成像术)示踪剂的优选同位素。通常按照与在流程图中和/或在下文的实施例中公开的那些类似的程序，通过用适当的同位素标记的试剂替换未同位素标记的试剂，可以制备同位素标记的式(I)的化合物。
通过用无机酸(诸如氢氯酸、氢溴酸、磷酸和硫酸)或有机酸(诸如例如抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、丙二酸、延胡索酸、羟乙酸、琥珀酸、丙酸、醋酸、甲磺酸等)处理式I化合物的游离碱，可以得到药学上可接受的盐。
本发明的化合物可以以未溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)的溶剂化形式存在。一般而言，对于本发明的目的，认为溶剂化形式与未溶剂化形式等效。
本发明另外提供了药物组合物，其包含具有通式I的六氟异丙醇衍生物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅剂和任选的其它治疗剂的混合物。术语“可接受的”是指与组合物的其它成分相容，且对其受体无害。组合物包括例如适合口服、舌下、皮下、静脉内、硬膜外、鞘内、肌肉内、透皮、肺、局部或直肠给药等的那些，都是单位给药剂型。
对于口服给药，活性成分可以作为离散单位存在，诸如片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、溶液、悬浮液等。
对于肠胃外给药，本发明的药物组合物可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如预定量的注射液，例如在密闭瓶和安瓿中，且也可以储存在冷冻干燥(低压冻干)条件下，只需要在使用前加入无菌液体载体，例如水。
与这样的药学上可接受的辅剂相混合，例如如标准参考文献Gennaro，A.R.等人，Remington：The Science and Practice of Pharmacy(第20版，Lippincott Williams & Wilkins，2000，具体参见第5部分：Pharmaceutical Manufacturing)所述，可以将活性剂压制成固体剂量单位，诸如丸剂、片剂，或加工成胶囊剂、栓剂或贴剂。借助于药学上可接受的液体，可以将活性剂制成液体组合物，例如注射制剂，其形式为溶液、悬浮液、乳状液，或喷雾剂，例如喷鼻剂。
为了制备固体剂量单位，预见到诸如填充剂、着色剂、聚合粘合剂等常规添加剂的使用。一般而言，可以使用不干扰活性化合物的功能的任意药学上可接受的添加剂。适用于将本发明的活性剂制成固体组合物的载体包括以适当量使用的乳糖、淀粉、纤维素衍生物等或其混合物。对于肠胃外给药，可以使用水混悬液、等渗盐水溶液和无菌注射溶液，其含有药学上可接受的分散剂和/或润湿剂，诸如丙二醇或丁二醇。
本发明另外包括上文所述的药物组合物，其与适合所述组合物的包装材料相组合，所述包装材料包括关于将所述组合物用于上文所述用途的说明书。
发现本发明的六氟异丙醇衍生物是LXR α和/或LXR β的调节剂，具体地具有对它们的激动剂活性，因而可以用于预防和减少动脉粥样硬化和与胆固醇和胆汁酸运输和代谢有关的病症的风险，所述病症例如高胆固醇血症(例如冠心病)、胆固醇胆石、脂质积累病、糖尿病和肥胖症。
本发明的化合物也潜在地可用于其它适应症，例如：
炎性疾病：
已经证实，LXR的配体活化会抑制许多炎性途径，例如白介素1-β、白介素-6、环氧化酶-2，且最近证实会直接抑制C-反应性蛋白表达。参见Blaschke等人，Circ.Res.99：88-99.(2006)。本发明的化合物可能在炎性疾病的炎症抑制中具有治疗效用，所述炎性疾病例如：接触性皮炎(参见Fowler等人，J.Invest.Dermatol.120：246-55.(2003)；神经炎症性疾病诸如多发性硬化(Zhang-Gandhi和Drew.J.Neuroimmunol.183：50-59.(2007))和自身免疫脑脊髓炎。参见Hindinger等人，J.Neurosci.Res.84：1225-1234(2006)。
增生性血管疾病：
已经证实，在体外和体内泡沫化损伤之后，LXR配体T0901317会抑制血管平滑肌细胞增殖和新内膜形成。因此，本发明的化合物可能在增生性血管疾病中具有治疗效用。参见Blaschke等人，Circ.Res.95：110-123(2004)。
糖尿病/代谢综合征：
近期的文献已经证实了LXR激动剂在胰岛素耐受性和糖尿病动物模型中的功效，因此，本发明的化合物可能在糖尿病和代谢综合征的治疗中具有潜在治疗效用(参见Liu等人，Endocrinology.147：5061-5068(2006)；Fernandez-Veledo等人，Diabetologia.49：3038-3048(2006))。
癌症：
在前列腺癌动物模型中，LXR激动剂T0901317延迟了肿瘤的进展。本发明的化合物可能潜在地用于治疗前列腺癌。参见Chuu等人，Cancer.Res.66：6482-6486(2006)。
神经变性疾病：
通过细胞胆固醇水平的调节，LXR激动剂可以减少β-淀粉样蛋白在脑中的沉积。另外，已经证实，T0901317会降低β-淀粉样蛋白的沉积，并且提高记忆力。参见Riddell等人，Mol.Cell.Neurosci.34：621-628(2007)。因此，本发明的激动剂衍生物可能在诸如阿尔茨海默病等神经变性疾病中具有治疗效用。
联合治疗：
本发明的化合物可以与另一种治疗剂相组合，所述另一种治疗剂用于治疗其它代谢病症，例如：高血压、高血脂、血脂异常、糖尿病、慢性炎性病症、肥胖症，和其中胆固醇逆行转运的增强和/或LDL∶HDL比的提高是潜在地临床上有益的任意病症。这样的治疗的实例是：3-羟基-3-甲基-戊二酰-CoA还原酶(HMG CoA还原酶)的抑制剂(例如阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、罗舒伐他汀和其它)，胆固醇吸收抑制剂(例如依折麦布)，胆汁多价螯合剂(例如考来烯胺)，微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂，过氧化物酶体增殖子-激活的受体调节剂(例如莫格列他、罗格列酮、贝特类和其它)，胆固醇酯转移蛋白抑制剂，烟酸衍生物(例如
Figure BPA00001255246400211
等)，酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂(例如eflucimibe)，法尼酯X受体调节剂，用于治疗代谢综合征或II型糖尿病的治疗，例如二甲双胍。本发明的化合物可以与抗炎治疗(例如aspirin)和神经变性疾病的治疗(例如
Figure BPA00001255246400212
和
Figure BPA00001255246400213
)相组合。
本发明的化合物可以以足够的量施用给人足够的时间，以缓解症状。对于人而言，例证性的日剂量水平可以在0.001-50mg/kg体重的范围内，优选0.01-20mg/kg体重的日剂量。
下面的实施例例证了本发明。
一般实验
高效液相色谱法(HPLC)
HPLC纯化用于该实验部分中，且是指高效液相色谱法。可以用于纯化化合物的一般方法的一些实例是：使用5％乙腈/95％水至100％乙腈的标准梯度的酸性反相HPLC(水/乙腈/0.1％三氟醋酸)，或使用10％乙腈/90％水至100％乙腈的标准梯度的碱性反相HPLC(水/乙腈/0.1％氨溶液)。紫外检测例如254nM用于收集HPLC级分。该描述提供了一般方法，且设备类型、柱、流动相、检测波长、溶剂梯度和运行时间的变体也可以用于纯化化合物。
游离碱和盐
通过酸性HPLC纯化后，通过常见的一般方法，可以将碱性产物分离为三氟醋酸盐，或释放为游离碱，所述方法例如：强阳离子交换色谱法(使用2M在甲醇中的氨洗脱)，或二氧化硅碳酸酯柱色谱法，或在有机溶剂(例如醋酸乙酯)和水性基质(例如碳酸氢钠)之间分配，分离有机层，用无机固体(例如硫酸镁)干燥，过滤，并在减压下浓缩。
通过标准的方法，也可以将产物的游离碱转化成盐酸化物盐，所述方法例如：将游离碱溶于二氯甲烷中，并加入2M在醚中的氢氯酸，在减压下浓缩，得到盐酸化物盐。
缩写：
Boc：叔丁氧基羰基；CDCl3：氯仿-d；CD3OD：甲醇-d4；(CD3)2SO：二甲基亚砜-d6；HPLC：高效液相色谱法；HOBt：1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇；HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸盐；EDCI：N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸化物；三光气：二(三氯甲基)碳酸酯；Hunig氏碱：N-乙基-N-异丙基丙-2-胺；SCX：强阳离子交换。
实施例1
1-(4-(4-(3-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰 基)苯基)-3-异丙基脲
A：3-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酸甲酯
Figure BPA00001255246400222
向(3-溴甲基)苯甲酸甲酯(4.00g，17.46mmol)、三乙胺(4.90mL，34.92mmol)和乙腈(25mL)的溶液中，加入1-哌嗪-甲酸叔丁酯(3.25g，17.46mmol)。将反应物在环境温度搅拌3小时，然后在真空下浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，过滤，并用2，2，2-三氟醋酸(6.70mL，87.31mmol)处理。将混合物在60℃搅拌1小时，然后在真空下浓缩，并用强阳离子交换柱色谱法处理，得到标题化合物(2.47g)。MS(ESI)m/z 235.4[M+H]+
B：3-((4-(4-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BPA00001255246400231
将3-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酸甲酯(2.47g，10.542mmol)、4-硝基苯甲酸(1.77g，10.542mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物(3.03g，15.813mmol)、三乙胺(2.94mL，21.084mmol)和乙腈(40mL)的混合物一起在环境温度搅拌4小时，然后在真空下浓缩。将残余物溶于醋酸乙酯中，过滤，用水(x2)洗涤，并用强阳离子交换柱色谱法处理，得到标题化合物(3.12g)。MS(ESI)m/z 384.3[M+H]+
C：(4-(3-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1- 基)(4-硝 基苯基)甲酮
Figure BPA00001255246400232
将氟化铯(297mg，1.956mmol)加入-78℃的3-((4-(4-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(500mg，1.304mmol)和(三氟甲基)三甲基硅烷(964μL)在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。使混合物在24小时内缓慢温热至环境温度。将得到的褐色液体吸附到二氧化硅上，并通过二氧化硅色谱法(用二氯甲烷至4％甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度洗脱)进行纯化，得到标题化合物(180mg)。MS(ESI)m/z 492.1[M+H]+
D：(4-氨基苯基)(4-(3-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-基)甲酮
Figure BPA00001255246400233
在环境温度在一起搅拌(4-(3-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-基)(4-硝基苯基)甲酮(180mg，0.37mmol)、铁粉(205mg，3.66mmol)、1M氢氯酸(549μL，0.55mmol)和异丙醇(10mL)2小时，然后过滤，并在真空下浓缩。用强阳离子交换柱色谱法处理残余物，并通过二氧化硅色谱法(用二氯甲烷至4％甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度洗脱)纯化。从苄腈重结晶产物，得到标题化合物(131mg)。MS(ESI)m/z 462.1[M+H]+
E：1-(4-(4-(3-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1- 羰基)苯基)-3-异丙基脲
将(4-氨基苯基)(4-(3-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(131mg，0.28mmol)溶于乙腈(5mL)中，并用氯甲酸4-硝基苯酯(57.8mg，0.29mmol)处理。将它在室温搅拌1小时，然后加入异丙胺(0.121mL，1.42mmol)。将反应物在室温搅拌另外2小时，过滤，并在真空下浓缩。通过HPLC纯化混合物，然后用强阳离子交换柱色谱法处理，得到标题化合物(17.0mg)。MS(ESI)m/z 547.3[M+H]+
以类似的方式制备下述化合物：
1B：1-环丁基-3-(4-(4-(3-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄 基)哌嗪-1-羰基)苯基)脲
Figure BPA00001255246400241
MS  (ESI)m/z 559.2[M+H]+
实施例2
1-(环丙基甲基)-3-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基) 苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)脲
A：乙基4-(3-(环丙基甲基)脲基)苯甲酸酯
向在二氯甲烷(40mL)中的环丙基甲胺(57.5mmol，4.99ml，4.09g)中，加入在二氯甲烷(45mL)中的4-异氰酸苯甲酸乙酯(52.3mmol，10g)，并将反应物搅拌过夜。然后在减压下浓缩反应物，得到标题化合物(14.7g)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.2(2H，m)0.5，(2H，m)0.95(1H，m)1.4(3H，t)，3.1(2H，m)4.35(2H，q)，5.15(1H，br s)，7.0(1H，br  s)，7.4(2H，d)8.0(2H，d)
B：4-(3-(环丙基甲基)脲基)苯甲酸
将4-(3-(环丙基甲基)脲基)苯甲乙酸酯(55.3mmol，14.5g)悬浮于乙醇(400ml)中，加入4M氢氧化钠(332mmol，83mL)。然后将反应物回流，直到完全皂化。通过蒸发去除乙醇，用浓氢氯酸中和反应物。收集白色沉淀，并用水洗涤。在真空下干燥该物质，得到标题化合物(12.1g)
1H NMR((CD3)2SO，400MHz)：δ0.2(2H，m)0.5，(2H，m)0.95(1H，m)，3.0(2H，m)6.35(1H，br  s)7.4(2H，d)7.8(2H，d)8.9(1H，br s)
C：4-(4-(3-(环丙基甲基)脲基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向搅拌的哌嗪-1-甲酸叔丁酯(45.8mmol，8.53g)和4-(3-(环丙基甲基)脲基)苯甲酸(45.8mmol，10.73g)在二氯甲烷(200ml)中的混合物中，加入三乙胺(103mmol，14.36mL，10.43g)，随后加入1-丙烷膦酸环酐(68.7mmol，40.7mL，43.7g；50％在醋酸乙酯中的溶液)。将反应物搅拌1小时，然后倒入饱和的碳酸氢钠溶液中，并用二氯甲烷萃取。干燥(硫酸镁)有机相，过滤，并蒸发成白色固体(17.13g)
MS(ESI)m/z 403.5[M+H]+
D：1-(环丙基甲基)-3-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)脲
将4-(4-(3-(环丙基甲基)脲基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(46.7mmol，18.78g)溶于二氯甲烷(30mL)中，并加入三氟醋酸(233mmol，17.33mL，26.6g)。将反应物搅拌1小时，然后在减压下浓缩。将粗产物与乙醚一起研磨，在高真空干燥后得到白色粉末，将其溶解于水中，并用碳酸钠小心地调至pH 10。用二氯甲烷萃取水相，并干燥合并的有机相，过滤，并在减压下浓缩，得到标题化合物(13.4g)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.2(2H，m)0.5，(2H，m)0.95(1H，m)2.2(2H，br s)，2.8(4H，br s)，3.6(4H，br s)，5.8(1H，m)7.2(4H，m)
E：2-(4-(溴代甲基)苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇
将1，1，1，3，3，3-六氟-2-对甲苯基丙-2-醇(387mmol，100g)溶于四氯化碳(400mL)中，一次性加入N-溴琥珀酰亚胺(387mmol，68.9g)，随后加入2，2’-偶氮二(异丁腈)(0.387mmol，0.064g)。将反应物回流搅拌4小时，通过硅藻土过滤，并蒸发滤液，剩下粗油。用二乙醚研磨粗油，滤出得到的固体，将滤液干燥(3次)，得到标题化合物，为油(138g)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ4.49(2H，s)，7.49(2H，d)，7.69(2H，d)
F：1-(环丙基甲基)-3-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2- 基))哌嗪-1-羰基)苯基)脲
将1-(环丙基甲基)-3-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)脲(100mg，0.33mmol)、2-(4-(溴代甲基)苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(117mg，0.347mmol)、碳酸钾(100mg 0.724mmol)和碘化钠(10mg，0.067mmol)在乙腈(1.0mL)中的混合物在140℃微波辐射20分钟。用乙腈稀释混合物，过滤，并在真空下浓缩。在醋酸乙酯/水之间分配残余物，并分离有机层。用醋酸乙酯洗涤水层，并用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，并在真空下浓缩。通过HPLC纯化混合物，然后用强阳离子交换柱色谱法处理，得到标题化合物(25.1mg)。MS(ESI)m/z 559.3[M+H]+
实施例3
1-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰 基)苯基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基)脲
Figure BPA00001255246400271
A：4-(4-氨基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将1-丙烷膦酸环酐(10.94mmol，6.51mL，6.96g，50％在醋酸乙酯中的溶液)加入搅拌的4-氨基苯甲酸(7.29mmol，1g)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7.29mmol，1.358g)和三乙胺(14.58mmol，1.969mL，1.473g)在二氯甲烷(30mL)中的溶液。将反应混合物搅拌5小时，然后用碳酸氢钠洗涤，并通过二氧化硅过滤，用醋酸乙酯洗脱。蒸发溶剂，得到标题化合物(1.53g)。
1H NMR(MeOD，400MHz)：δ1.4(9H，s)，3.4(4H，m)，3.6(4H，m)，6.7(1H，m)，7.2(2H，m)
B：(4-氨基苯基)(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-基)甲酮
将4-(4-氨基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.98mmol，1.520g)溶于二氯甲烷中，并加入三氟醋酸。将反应物静置过夜，然后用SCX纯化处理。将中间体胺与在乙腈(30mL)中的2-(4-(溴代甲基)苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(4.98mmol，1.678g)和碳酸钾(4.98mmol，0.688g)相混合，并搅拌过夜。在减压下浓缩反应物，并在水和醋酸乙酯之间分配残余物。分离有机层，并在减压下浓缩。通过SCX柱色谱法和二氧化硅色谱法(用醋酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物(1.25g)。
MS(ESI)m/z 462.5[M+H]+
C：1-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1- 羰基)苯基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基)脲
将氯甲酸4-硝基苯酯(0.217mmol，43.7mg)加入搅拌的(4-氨基苯基)(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(0.217mmol，100mg)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中。1小时后，加入1-氨基-2-甲基丙-2-醇(0.650mmol，58.0mg)，并继续搅拌1小时。通过二氧化硅柱色谱法(洗脱剂二氯甲烷/甲醇0％至10％)纯化反应混合物，得到标题化合物(30mg)。
MS(ESI)m/z 577.5[M+H]+
以类似的方式制备下述化合物：
3B：1-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪 -1-羰基)苯基)-3-(3-羟基-3-甲基丁基)脲
Figure BPA00001255246400281
MS(ESI)m/z 591.5[M+H]+
3C：1-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪 -1-羰基)苯基)-3-((1-羟基环丙基)甲基)脲
Figure BPA00001255246400282
MS(ESI)m/z 575.3[M+H]+
3D：1-丁基-3-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)脲
Figure BPA00001255246400283
MS(ESI)m/z 561.3[M+H]+
实施例4
1-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰 基)苯基)-3-异丙基脲
Figure BPA00001255246400291
在室温在二氯甲烷中搅拌(4-氨基苯基)(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(0.217mmol，0.1g)和二异丙基乙胺(0.737mmol，0.122mL，0.095g)。加入三光气(0.080mmol，0.024g)，并将反应混合物搅拌30分钟。加入异丙胺(0.433mmol，0.037mL，0.026g)，并将反应物搅拌另外30分钟。在真空下浓缩反应混合物，并通过反相酸性制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(10mg)。
MS(ESI)m/z 547.3[M+H]+
以类似的方式制备下述化合物：
4B：1-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪 -1-羰基)苯基)-3-异丁基脲
MS(ESI)m/z 561.3[M+H]+
4C：1-环丁基-3-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄 基)哌嗪-1-羰基)苯基)脲
MS(ESI)m/z 559.0[M+H]+
实施例5
N-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰 基)苯基)-3-(1-甲基环丙基)丙酰胺
Figure BPA00001255246400292
在0℃在二氯甲烷中搅拌3-(1-甲基环丙基)丙酸(1.752mmol，0.2g)。加入草酰氯(8.76mmol，0.752mL，1.112g)，并将反应物搅拌过夜。在真空下浓缩反应混合物，得到中间体3-(1-甲基环丙基)丙酰氯。在0℃在二氯甲烷中搅拌3-(1-甲基环丙基)丙酰氯(0.813mmol，0.119g)、(4-氨基苯基)(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(0.542mmol，0.25g)和三乙胺(1.084mmol，0.151mL，0.110g)的混合物1小时。使反应混合物温热至室温。用水洗涤反应混合物，在真空下浓缩，并通过酸性制备HPLC纯化，得到标题化合物(67mg)。MS(ESI)m/z 572.3[M+H]+
以类似的方式制备下述化合物：
5B：3-环丙基-N-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄 基)哌嗪-1-羰基)苯基)丙酰胺
MS(ESI)m/z 558.2[M+H]+
实施例6
N-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰 基)苯基)-4-羟基-4-甲基戊酰胺
Figure BPA00001255246400301
在甲苯(5mL)中搅拌5，5-二甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(0.433mmol，0.049g)。加入三甲基铝(0.867mmol，0.867mL，1M在庚烷中)，并将反应物在室温搅拌10分钟。加入(4-氨基苯基)(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(0.433mmol，0.2g)，并将反应物加热至回流1小时，然后加入一滴N，N-二甲基甲酰胺。将反应混合物加热至回流1小时。用水淬灭反应混合物。加入醋酸乙酯，并分离各层。在真空下浓缩有机相，并通过酸性制备HPLC纯化得到的残余物，得到希望的化合物(1mg)。
MS  (ESI)m/z 576.3[M+H]+
实施例7
1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪 -1-羰基)苯基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基)脲
Figure BPA00001255246400311
A：4-(4-氨基-3-氟苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将1-丙烷膦酸环酐(9.67mmol，5.76mL，50％在醋酸乙酯中的溶液)加入4-氨基-3-氟苯甲酸(6.45mmol，1g)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.45mmol，1.2g)和三乙胺(12.89mmol，1.74mL)在二氯甲烷(20mL)中的溶液，并搅拌2小时。用碳酸氢钠溶液洗涤反应混合物，并在真空下浓缩，得到标题化合物(2.09g)。MS(ESI)m/z 324.5[M+H]+
B：(4-氨基-3-氟苯基)(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基) 苄基)哌嗪-1-基)甲酮
将4-(4-氨基-3-氟苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.649mmol，210mg)与二氯甲烷(～2mL)和三氟醋酸(～0.5mL)一起搅拌过夜。通过SCX色谱法纯化混合物，得到中间体(4-氨基-3-氟苯基)(哌嗪-1-基)甲酮。将2-(4-(溴代甲基)苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(0.649mmol，219mg)、碳酸钾(0.649mmol，90mg)和乙腈(5mL)加入中间体(4-氨基-3-氟苯基)(哌嗪-1-基)甲酮，并将混合物搅拌6小时。在减压下浓缩反应混合物。在二氯甲烷中搅拌得到的残余物，过滤，并通过二氧化硅色谱法(用二氯甲烷递增至醋酸乙酯洗脱)纯化滤液，得到标题化合物(46mg)。
MS(ESI)m/z 480.1[M+H]+
C：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌 嗪-1-羰基)苯基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基)脲
将氯甲酸4-硝基苯酯(0.209mmol，42.0mg)加入搅拌的(4-氨基-3-氟苯基)(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(0.209mmol，100mg)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中。1小时后，加入1-氨基-2-甲基丙-2-醇(0.626mmol，55.8mg)，并继续搅拌1小时。用甲醇稀释反应混合物，并通过SCX色谱法和随后的二氧化硅色谱法(用二氯甲烷递增至二氯甲烷/甲醇10％洗脱)纯化，得到标题化合物(33mg)。
MS(ESI)m/z 595.5[M+H]+
以类似的方式制备下述化合物：
7B：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(3-羟基-3-甲基丁基)脲
MS(ESI)m/z 609.5[M+H]+
7C：1-((1-氰基环丙基)甲基)-3-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3- 六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)脲
Figure BPA00001255246400321
MS(ESI)m/z 602.5[M+H]+
如WO 2009/024550(N.V.Organon)所述，制备在该合成中使用的1-(氨基甲基)环丙甲腈。
7D：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲
MS(ESI)m/z 668.2[M+H]+
7E：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)脲
MS(ESI)m/z 628.7[M+H]+
实施例8
1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪 -1-羰基)苯基)-3-异丙基脲
Figure BPA00001255246400322
在室温在二氯甲烷中搅拌(4-氨基-3-氟苯基)(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(0.209mmol，0.1g)和N，N-二异丙基乙基胺(0.709mmol，0.117mL，0.092g)。加入三光气(0.077mmol，0.023g)，并将反应混合物搅拌30分钟。加入异丙胺(0.417mmol，0.036mL，0.025g)，并将反应物搅拌另外30分钟。在减压下浓缩反应物，并通过二氧化硅色谱法(用二氯甲烷至5％甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度洗脱)纯化得到的残余物，得到标题化合物(20mg)。MS(ESI)m/z 565.5[M+H]+
以类似的方式制备下述化合物：
8B：1-(环丙基甲基)-3-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2- 羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)脲
MS(ESI)m/z 577.5[M+H]+
8C：(S)-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄 基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(2-羟丙基)脲
MS(ESI)m/z 581.5[M+H]+
8D：(R)-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄 基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(2-羟丙基)脲
MS(ESI)m/z 581.3[M+H]+
8E：N-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)哌啶-1-甲酰胺
MS(ESI)m/z 591.5[M+H]+
8F：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-((1-羟基环丙基)甲基)脲
MS(ESI)m/z 593.8[M+H]+
8G：1-(2-(2，4-二氟苯基)-2-羟乙基)-3-(2-氟 -4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯 基)脲
MS  (ESI)m/z 679.2[M+H]+
8H：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-羟基-4-甲基环己基)脲
Figure BPA00001255246400341
MS(ESI)m/z 635.5[M+H]+
8I：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)-2-羟丙基)脲
MS  (ESI)m/z 674.8[M+H]+
8J：1-(2-氨基-2-甲基丙基)-3-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3- 六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)脲
MS  (ESI)m/z 594.2[M+H]+
实施例9
(S)-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(1-羟基丁-2-基)脲
A：(4-氨基-3-氟苯基)(4-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧 基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮
Figure BPA00001255246400343
在氮下，将1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(1.559mmol，0.233mL，237mg)加入(4-氨基-3-氟苯基)(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(1.199mmol，575mg)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.559mmol，235mg)在二氯甲烷(20mL)中的冷却(冰/浆)溶液中。将得到的溶液搅拌15分钟，然后去除外部冷却浴。使反应物温热至室温，并搅拌16小时。用二氯甲烷(100ml)稀释反应混合物，并用0.5M氢氯酸(100ml)、0.5M氢氧化钠(100ml)和盐水(100ml)洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗油。通过SCX色谱法纯化该油，得到标题化合物(534mg)。MS(ESI)m/z 594.3[M+H]+
B：(S)-1-(4-(4-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧 基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)-2-氟苯 基)-3-(1-羟基丁-2-基)脲
Figure BPA00001255246400351
将(4-氨基-3-氟苯基)(4-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(0.421mmol，250mg)和氯甲酸4-硝基苯酯(0.421mmol，85mg)在二氯甲烷(1ml)中的溶液在室温搅拌30分钟。加入(S)-2-氨基丁-1-醇(0.839mmol，0.079mL，74.8mg)，随后加入三乙胺(1.263mmol，0.176mL，128mg)，并将反应物在室温搅拌过夜。用二氯甲烷(3ml)稀释反应混合物，并用饱和的碳酸氢钠水溶液(5ml)洗涤。浓缩有机相，并通过柱色谱法(2-5％在二氯甲烷中的甲醇)纯化得到的残余物，得到标题化合物(215mg)。MS(ESI)m/z 709.2[M+H]+
C：(S)-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄 基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(1-羟基丁-2-基)脲
向搅拌的(S)-1-(4-(4-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)-2-氟苯基)-3-(1-羟基丁-2-基)脲(0.303mmol，215mg)在四氢呋喃(1mL)中的溶液中，加入氟化钾(50％重量，在硅藻土上)(1.517mmol，176mg)。将得到的悬浮液加热至80℃48小时。通过硅藻土过滤反应混合物，并在真空下浓缩。通过SCX色谱法纯化得到的残余物，得到标题化合物(132.4mg)。
MS  (ESI)m/z 595.0[M+H]+
以类似的方式制备下述化合物：
9B：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(2-羟基环丁基)脲，反式外消旋物
MS  (ESI)m/z 593.0[M+H]+
9C：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(3-羟基环己基)脲，4种非对映异构体的混合 物
MS  (ESI)m/z 621.0[M+H]+
9D：(S)-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄 基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(1-羟基-3，3-二甲基丁-2-基)脲
MS  (ESI)m/z 623.0[M+H]+
9E：(S)-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄 基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)脲
MS  (ESI)m/z 609.2[M+H]+
9F：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-羟基环己基)脲，反式
MS  (ESI)m/z 621.3[M+H]+
9G：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-((1S，2S)-2-羟基环己基)脲，反式外消旋物
MS  (ESI)m/z 621.3[M+H]+
9H：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-((1S，2S)-2-(羟甲基)环己基)脲，反式外消旋 物
MS(ESI)m/z 635.0[M+H]+
9I：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-((1S，2R)-2-羟基环戊基)脲
MS(ESI)m/z 607.2[M+H]+
9J：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(1-(羟甲基)环戊基)脲
MS(ESI)m/z 621.3[M+H]+
9K：1-(1-环丙基-3-羟丙基)-3-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3- 六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)脲，外消旋物
MS(ESI)m/z 621.3[M+H]+
9L：(R)-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄 基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(1-羟基戊-2-基)脲
MS(ESI)m/z 609.0[M+H]+
9M：(S)-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄 基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(1-羟基戊-2-基)脲
MS(ESI)m/z 609.0[M+H]+
9N：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-((1-羟基环庚基)甲基)脲
MS(ESI)m/z 649.3[M+H]+
9O：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(3-羟基环丁基)脲，反式
MS(ESI)m/z 593.0[M+H]+
9P：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-((1-(羟甲基)环戊基)甲基)脲
MS(ESI)m/z 635.0[M+H]+
9Q：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-((1-(羟甲基)环丁基)甲基)脲
MS(ESI)m/z 621.3[M+H]+
9R：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-((1-羟基环丁基)甲基)脲
MS(ESI)m/z 607.0[M+H]+
9S：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(2-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)脲
MS(ESI)m/z 651.5[M+H]+
9T：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(四氢噻吩-3-基)脲
MS  (ESI)m/z 609.3[M+H]+
9U：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-((1R，2R)-2-羟基环戊基)脲
MS(ESI)m/z 607.0[M+H]+
9V：1-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟 -4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯 基)脲
Figure BPA00001255246400381
MS(ESI)m/z 643.3[M+H]+
9W：1-(2-(二甲氨基)-2-甲基丙基)-3-(2-氟 -4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯 基)脲
MS(ESI)m/z 622.5[M+H]+
9X：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基)脲
Figure BPA00001255246400382
MS(ESI)m/z 635.2[M+H]+
9Y：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(2-甲氧基乙基)脲
MS(ESI)m/z 580.8[M+H]+
9Z：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-((5-甲基异
Figure BPA00001255246400391
唑-3-基)甲基)脲
Figure BPA00001255246400392
MS(ESI)m/z 618.3[M+H]+
9AA：1-((1，4-二
Figure BPA00001255246400393
烷-2-基)甲基)-3-(2-氟 -4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯 基)脲
Figure BPA00001255246400394
MS(ESI)m/z 623.2[M+H]+
9AB：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(3，3，3-三氟-2-羟丙基)脲
MS(ESI)m/z 635.2[M+H]+
9AC：(S)-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基) 苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-((四氢呋喃-2-基)甲基)脲
MS(ESI)m/z 607.0[M+H]+
9AD：(R)-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基) 苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-((四氢呋喃-2-基)甲基)脲
MS  (ESI)m/z 607.0[M+H]+
9AE：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)脲
MS(ESI)m/z 607.0[M+H]+
21AF：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(2-吗啉乙基)脲
MS(ESI)m/z 636.2[M+H]+
9AG：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)脲
MS(ESI)m/z 648.2[M+H]+
9AH：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(2-(呋喃-2-基)-2-羟乙基)脲
Figure BPA00001255246400401
MS(ESI)m/z 633.2[M+H]+
9AI：(R)-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基) 苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(2-羟基-2-苯乙基)脲
MS(ESI)m/z 643.2[M+H]+
9AJ：(S)-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基) 苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(2-羟基-2-苯乙基)脲
MS(ESI)m/z 643.3[M+H]+
9AK：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(2-羟基-1-(四氢呋喃-3-基)乙基)脲
Figure BPA00001255246400402
MS(ESI)m/z 637.2[M+H]+
9AL：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌 嗪-1-羰基)苯基)-3-(2-甲氧基-2-甲基丙基)脲
MS(ESI)m/z 609.2[M+H]+
9AM：1-((3-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基) 苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)脲基)甲基)-N，N-二甲基环丙烷甲酰胺
Figure BPA00001255246400411
MS  (ESI)m/z 648.3[M+H]+
9AN：(R)-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基) 苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(6-氧代哌啶-3-基)脲
MS(ESI)m/z 620.2[M+H]+
9AO：(S)-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基) 苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(6-氧代哌啶-3-基)脲
MS(ESI)m/z 620.2[M+H]+
9AP：(S)-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基) 苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(2-氧代吡咯烷-3-基)脲
MS  (ESI)m/z 606.2[M+H]+
9AQ：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(5-氧代-1-丙基吡咯烷-3-基)脲
MS  (ESI)m/z 648.2[M+H]+
9AR：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-羟基四氢呋喃-3-基)脲，反式外消旋物
MS  (ESI)m/z 608.8[M+H]+
9AS：1-(2-氟-4-{4-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙 基)-苄基]-哌嗪-1-羰基}-苯基)-3-(3-甲基-1，1-二氧代-四氢-1λ 6 - 噻吩-3-基)-脲
MS  (ESI)m/z 655.0[M+H]+
9AT：1-(1，1-二氧代-四氢-1λ 6 -噻吩-3-基)-3-(2-氟 -4-{4-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苄基]-哌嗪-1- 羰基}-苯基)-脲
MS(ESI)m/z 641.0[M+H]+
9AU：1-((5-((二甲氨基)甲基)呋喃-2-基)甲基)-3-(2-氟 -4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯 基)脲
MS(ESI)m/z 660.2[M+H]+
9AV：(S)-1-(2，3-二羟丙基)-3-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3- 六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)脲
MS(ESI)m/z 597.2[M+H]+
9AW：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(2-羟基-3-甲氧基丙基)脲
MS(ESI)m/z 611.2[M+H]+
9AX：(R)-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基) 苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(四氢呋喃-3-基)脲
MS(ESI)m/z 593.2[M+H]+
9AY：1-(1，1-二氧代-六氢-1λ 6 -噻喃-4-基)-3-(2-氟 -4-{4-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苄基]-哌嗪-1- 羰基}-苯基)-脲
MS(ESI)m/z 655.0[M+H]+
9AZ：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(四氢-2H-噻喃-4-基)脲
MS(ESI)m/z 623.0[M+H]+
9BA：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)脲
MS(ESI)m/z 637.3[M+H]+
9BB：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-((4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)脲
Figure BPA00001255246400421
MS(ESI)m/z 651.2[M+H]+
9BC：1-(1，1-二氧代-四氢-1λ 6 -噻吩-3-基甲基)-3-(2-氟 -4-{4-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苄基]-哌嗪-1- 羰基}-苯基)-脲
MS(ESI)m/z 655.0[M+H]+
9BD：(S)-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基) 苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(四氢呋喃-3-基)脲
MS  (ESI)m/z 593.5[M+H]+
9BE：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-羟基四氢呋喃-3-基)脲，顺式外消旋物
MS(ESI)m/z 608.8[M+H]+
9BF：3-(3-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄 基)哌嗪-1-羰基)苯基)脲基)-2，2-二甲基丙酰胺
MS(ESI)m/z 622.3[M+H]+
9BG：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄 基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-((1S，2R)-2-羟基环己基)脲，顺式外消旋物
MS(ESI)m/z 621.3[M+H]+
9BH：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(2-羟基丁基)脲，外消旋物
MS(ESI)m/z 595.0[M+H]+
实施例10
N-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪 -1-羰基)苯基)-3，3-二甲基丁酰胺
Figure BPA00001255246400431
在0℃在含有三乙胺(53mg，0.073mL，0.521mmol)的二氯甲烷(1mL)中搅拌(4-氨基-3-氟苯基)(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(100mg，0.209mmol)。加入3，3-二甲基丁酰氯(42mg，0.313mmol)，并将反应物搅拌2小时。用水洗涤反应混合物，并通过反相酸性制备HPLC纯化有机相，得到标题化合物(12mg)。MS(ES )m/z 578.5[M+H]+
以类似的方式制备下述化合物：
10B：N-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄 基)哌嗪-1-羰基)苯基)环己烷甲酰胺
MS(ESI)m/z 590.5[M+H]+
10C：N-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)环戊烷甲酰胺
MS(ESI)m/z 576.3[M+H]+
10D：2-环戊基-N-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙 -2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)乙酰胺
MS(ESI)m/z 590.5[M+H]+
10E：N-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)异 唑-5-甲酰胺
MS(ESI)m/z 575.3[M+H]+
10F：N-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)呋喃-3-甲酰胺
MS(ESI)m/z 574.2[M+H]+
10G：N-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-5-甲基异
Figure BPA00001255246400442
唑-3-甲酰胺
MS(ESI)m/z 589.3[M+H]+
10H：N-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌 嗪-1-羰基)苯基)呋喃-2-甲酰胺
MS(ESI)m/z 574.2[M+H]+
10I：N-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)噻吩-2-甲酰胺
MS(ESI)m/z 590.5[M+H]+
10J：N-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-2-苯基乙酰胺
MS(ESI)m/z 598.2[M+H]+
10K：N-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺
MS(ESI)m/z 606.0[M+H]+
10L：5-环丙基-N-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙 -2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)异
Figure BPA00001255246400451
唑-3-甲酰胺
MS(ESI)m/z 615.2[M+H]+
10M：N-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)异烟酰胺
Figure BPA00001255246400452
MS(ESI)m/z 584.8[M+H]+
实施例11
N-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪 -1-羰基)苯基)-4-甲基戊酰胺
Figure BPA00001255246400453
在0℃在二氯甲烷(5mL)中搅拌4-甲基戊酸(4.30mmol，0.543mL，0.5g)。加入草酰氯(21.52mmol，1.848mL，2.73g)。使反应混合物温热至室温，并搅拌18小时。在真空下浓缩反应混合物，得到中间体4-甲基戊酰氯。在0℃在二氯甲烷中搅拌4-甲基戊酰氯(1.564mmol，0.211g)、(4-氨基-3-氟苯基)(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(1.043mmol，0.5g)和三乙胺(2.086mmol，0.290mL，0.211g)的混合物1小时。用水洗涤反应混合物，经硫酸钠干燥，在真空下浓缩，并通过二氧化硅色谱法(用二氯甲烷至5％甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度洗脱)纯化，得到标题化合物(54mg)。
MS(ESI)m/z 578.3[M+H]+
以类似的方式制备下述化合物：
11B：N-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(1-甲基环丙基)丙酰胺
MS  (ESI)m/z 590.7[M+H]+
11C：3-环丙基-N-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙 -2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)丙酰胺
MS  (ESI)m/z 576.5[M+H]+
11D：N-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺
MS(ESI)m/z 599.3[M+H]+
实施例12
N-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪 -1-羰基)苯基)-4-羟基己酰胺，外消旋物
在甲苯(5mL)中搅拌(4-氨基-3-氟苯基)(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(0.417mmol，0.2g)。加入三甲基铝(timethyl aluminium)(0.834mmol，0.834mL，1M在庚烷中)，并将反应物在室温搅拌10分钟。加入(4-氨基-3-氟苯基)(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(0.417mmol，0.2g)，并将反应物加热至回流1小时。用水淬灭反应混合物。加入醋酸乙酯，并分离各层。在真空下浓缩有机层，并通过二氧化硅色谱法(用二氯甲烷至5％甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度洗脱)纯化，得到标题化合物(24mg)。
MS(ESI)m/z 594.7[M+H]+
实施例13
2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1- 羰基)苯基氨基甲酸环丙基甲酯
Figure BPA00001255246400471
混合(4-氨基-3-氟苯基)(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(0.209mmol，0.1g)和氯甲酸4-硝基苯酯(0.209mmol，0.042g)，并在室温在二氯甲烷(1mL)中搅拌30分钟。加入环丙基甲醇(0.417mmol，0.030g)和N，N-二甲氨基吡啶(0.003g，0.0209mmol)，并将反应物在室温搅拌17小时。在真空下浓缩反应物，并通过酸性反相HPLC纯化，得到标题化合物(22mg)。
MS(ESI)m/z 578.2[M+H]+
以类似的方式制备下述化合物：
13B：2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌 嗪-1-羰基)苯基氨基甲酸4-羟基环己酯
Figure BPA00001255246400472
MS(ESI)m/z 622.0[M+H]+
实施例14
1-(2-氯-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪 -1-羰基)苯基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基)脲
Figure BPA00001255246400481
A：4-(4-氨基-3-氯苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向搅拌的4-氨基-3-氯苯甲酸(58.3mmol，10g)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(58.3mmol，10.86g)和三乙胺(146mmol，20.31mL，14.74g)在二氯甲烷(200mL)中的混合物中，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸化物(69.9mmol，13.41g)。将反应物搅拌24小时，然后用醋酸乙酯和水稀释。分离有机层，干燥(硫酸镁)，并在减压下浓缩。加入二乙醚，滤出固体，得到标题化合物(15.4g)。
MS(ESI)m/z 340.3[M+H]+
B：(4-氨基-3-氯苯基)(哌嗪-1-基)甲酮
将4-(4-氨基-3-氯苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(45.3mmol，15.4g)、二氯甲烷(50mL)和2，2，2-三氟醋酸(136mmol，15.50g)的混合物搅拌24小时。在减压下浓缩反应物，然后用碳酸钾(水溶液)碱化。用醋酸乙酯、然后用二氯甲烷萃取水相，得到标题化合物(7.7g)。
MS(ESI)m/z 240.1[M+H]+
C：(4-氨基-3-氯苯基)(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基) 苄基)哌嗪-1-基)甲酮
将(4-氨基-3-氯苯基)(哌嗪-1-基)甲酮(6.67mmol，1.6g)、2-(4-(溴代甲基)苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(6.67mmol，2.250g)、碳酸氢钠(20.02mmol，1.682g)和碘化钠(0.334mmol，0.050g)在乙腈(50mL)中的混合物搅拌24小时。在减压下浓缩反应物，并加入二氯甲烷。过滤混合物，在二氧化硅上色谱法分离滤液，用二氯甲烷至二氯甲烷/醋酸乙酯洗脱，得到标题化合物(1.66g)。
MS(ESI)m/z 496.3[M+H]+
D：(4-氨基-3-氯苯基)(4-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧 基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮
在氮下，将1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(4.22mmol，0.631mL，0.643g)加入(4-氨基-3-氯苯基)(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(3.25mmol，1.61g)和叔丁基二甲基氯硅烷(4.22mmol，0.636g)在二氯甲烷(20mL)中的冷却(冰/浆)溶液中。将得到的溶液搅拌15分钟，然后去除外部冷却浴。使反应物温热至室温，并搅拌16小时。用二氯甲烷(100ml)稀释反应混合物，并用0.5M氢氯酸(100ml)、0.5M氢氧化钠(100ml)和盐水(100ml)洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗油。通过SCX色谱法纯化该油，得到标题化合物(1.616g)。
MS  (ESI)m/z 610.0[M+H]+
E：1-(4-(4-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1，1，1，3，3，3-六 氟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)-2-氯苯基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基) 脲
在二氯甲烷(1ml)中混合(4-氨基-3-氯苯基)(4-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(0.410mmol，250mg)和氯甲酸4-硝基苯酯(0.410mmol，83mg)，并回流加热1小时。使反应物冷却至室温，然后加入1-氨基-2-甲基丙-2-醇(0.820mmol，73.1mg)和三乙胺(0.410mmol，0.057mL，41.5mg)。将反应物在室温搅拌过夜。在真空下浓缩反应混合物，并通过柱色谱法(2-5％在二氯甲烷中的甲醇)纯化得到的残余物，得到标题化合物(190mg)。
MS(ESI)m/z 725.3[M+H]+
F：1-(2-氯-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌 嗪-1-羰基)苯基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基)脲
向搅拌的1-(4-(4-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)-2-氯苯基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基)脲(0.262mmol，190mg)在四氢呋喃(1mL)中的溶液中，加入氟化钾(50％重量，在硅藻土上)(0.524mmol，60.9mg)。将得到的悬浮液在室温搅拌16小时。通过硅藻土过滤反应混合物，并在真空下浓缩。通过SCX色谱法、随后通过柱色谱法(5-10％在二氯甲烷中的甲醇)纯化得到的残余物，得到标题化合物(55.5mg)。
MS(ESI)m/z 611.2[M+H]+
以类似的方式制备下述化合物：
14B：(S)-1-(2-氯-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基) 苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(2-羟丙基)脲
MS  (ESI)m/z 597.2[M+H]+
14C：(R)-1-(2-氯-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基) 苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(2-羟丙基)脲
MS  (ESI)m/z 597.2[M+H]+
14D：1-(2-氯-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(3-羟基-3-甲基丁基)脲
MS(ESI)m/z 625.0[M+H]+
14E：1-(2-氯-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-((1-羟基环丙基)甲基)脲
MS(ESI)m/z 609.2[M+H]+
14F：1-(2-氯-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-羟基环己基)脲，反式
MS  (ESI)m/z 637.0[M+H]+
14H：1-(2-氯-4-{4-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙 基)-苄基]-哌嗪-1-羰基}-苯基)-3-(4-羟基-1，1-二氧代-四氢-1λ 6 - 噻吩-3-基)-脲，顺式外消旋物
MS(ESI)m/z 673.3[M+H]+
实施例15
1-丁基-3-(5-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌 嗪-1-羰基)吡啶-2-基)脲
A：(6-氨基吡啶-3-基)(4-苄基哌嗪-1-基)甲酮
向搅拌的6-氨基烟酸(1g，7.24mmol)在二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中，加入1-苄基哌嗪(1.258mL，1.276g，7.24mmol)、三乙胺(2.018mL，1.465g，14.48mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(1.109g，7.24mmol)和N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸化物(1.388g，7.24mmol)。在室温搅拌过夜后，在真空下浓缩反应混合物。通过二氧化硅色谱法(用5％甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得到标题化合物(1.8g)。
MS  (ESI)m/z 297.6[M+H]+
B：1-(5-(4-苄基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-3-丁基脲
在二甲基甲酰胺(3mL)中混合(6-氨基吡啶-3-基)(4-苄基哌嗪-1-基)甲酮(90mg，0.304mmol)和异氰酸正丁酯(103μl，91mg，0.914mmol)，并将混合物加热至100℃6小时。该时间之后，将混合物溶解于二氯甲烷/甲醇中，并装载到强阳离子交换柱(2g)，用二氯甲烷/甲醇洗涤。用在甲醇中的2M氨洗脱柱，得到残余物，将其通过二氧化硅色谱法(用5％甲醇/二氯甲烷洗脱)进一步纯化，得到标题化合物(58mg)。
MS(ESI)m/z 396.4[M+H]+
C：1-丁基-3-(5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)脲
将在乙醇(2.5mL，含有3滴5M盐酸)中的1-(5-(4-苄基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-3-丁基脲(58mg，0.147mmol)和碳载钯10％(15.61mg，0.015mmol)在氢气氛下在5bar在室温搅拌过夜。过滤混合物，并将残余物溶解于二氯甲烷/甲醇中，装载到强阳离子交换柱(2g)，并用二氯甲烷/甲醇洗涤。用在甲醇中的2M氨洗脱柱，得到标题化合物(44mg)。
MS(ESI)m/z 306.5[M+H]+
D：1-丁基-3-(5-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)脲
将1-丁基-3-(5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)脲(45mg，0.147mmol)、2-(4-(溴代甲基)苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(55mg，0.162mmol)、碳酸钾(61mg，0.442mmol)和碘化钠(4mg，0.029mmol)一起在乙腈(1.5mL)中回流搅拌2小时。该时间之后，将混合物冷却至室温，并用水和醋酸乙酯稀释。分离有机层，干燥，并在减压下浓缩。通过二氧化硅色谱法纯化残余物，用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脱，得到标题化合物(29mg)。
MS  (ESI)m/z 562.3[M+H]+
实施例16
(R)-1-(环丙基甲基)-3-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙 -2-基)苄基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)脲
Figure BPA00001255246400521
A：(R)-1，1，1，3，3，3-六氟-2-(4-((2-(羟甲基)哌嗪-1-基)甲基) 苯基)丙-2-醇
向搅拌的(R)-叔丁基3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸酯(231mg，1.07mmol)、2-(4-(溴代甲基)苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(400mg，1.19mmol)和碘化钠(18mg，0.12mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中，加入碳酸钾(655mg，4.75mmol)。将反应混合物在室温搅拌3天，然后用二氯甲烷(10mL)稀释，通过脱脂棉过滤，并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(用二氯甲烷至在二氯甲烷中的10％甲醇洗脱)纯化残余物，得到中间体(R)-叔丁基4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸酯(250mg，0.53mmol)。向搅拌的(R)-叔丁基4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸酯(220mg，0.466mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中，加入三氟醋酸(3mL，38.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌5小时，然后通过SCX色谱法直接纯化，用在甲醇溶液中2N氨的洗脱，得到标题化合物(165mg)。MS(ESI)m/z 373.3[M+H]+
B：(R)-1-(环丙基甲基)-3-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟 丙-2-基)苄基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)脲
向4-(3-(环丙基甲基)脲基)苯甲酸(0.487mmol，114mg)、(R)-1，1，1，3，3，3-六氟-2-(4-((2-(羟甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙-2-醇(0.443mmol，165mg)和三乙胺(1.330mmol，0.185mL，135mg)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中，加入1-丙烷膦酸环酐(0.665mmol，0.395mL，423mg，50％在醋酸乙酯中的溶液)。将反应物搅拌3小时，然后用二氯甲烷/饱和的碳酸氢钠(水溶液)稀释。分离有机层，干燥(硫酸镁)，并在减压下浓缩。通过二氧化硅柱色谱法(用醋酸乙酯至5％甲醇/醋酸乙酯洗脱)和碱性反相HPLC纯化残余物，得到标题化合物(92mg)。
MS  (ESI)m/z 589.3[M+H]+
实施例17
(R)-1-(环丙基甲基)-3-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙 -2-基)苄基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)脲
Figure BPA00001255246400531
A：(R)-1，1，1，3，3，3-六氟-2-(4-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基) 丙-2-醇
将(R)-2-甲基哌嗪(37.9mmol，3.8g)、2-(4-(溴代甲基)苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(37.9mmol，12.79g)和碳酸钾(76mmol，10.49g)在室温在乙腈(50mL)中搅拌过夜。用醋酸乙酯稀释反应混合物，并通过硅藻土过滤。在真空下浓缩滤液。通过二氧化硅色谱法(用二氯甲烷至85/15/1.5二氯甲烷/甲醇/氨溶剂梯度洗脱)纯化得到的残余物，得到标题化合物(4.06g)。
MS  (ESI)m/z  357.0[M+H]+
B：(R)-1-(环丙基甲基)-3-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟 丙-2-基)苄基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)脲
在二氯甲烷中混合(R)-1，1，1，3，3，3-六氟-2-(4-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙-2-醇(0.427mmol，0.152g)、4-(3-(环丙基甲基)脲基)苯甲酸(0.427mmol，0.1g)和三乙胺(1.281mmol，0.178mL，0.130g)，并在室温搅拌。加入1-丙烷膦酸环酐(0.640mmol，0.381mL，0.407g；50％在醋酸乙酯中的溶液)，并将反应物搅拌1小时。用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤反应混合物，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。通过二氧化硅色谱法(用二氯甲烷至5％甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度洗脱)纯化得到的残余物，得到标题化合物(38mg)。MS(ESI)m/z 573.2[M+H]+
实施例18
(S)-1-(环丙基甲基)-3-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙 -2-基)苄基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)脲
Figure BPA00001255246400541
A：(S)-1，1，1，3，3，3-六氟-2-(4-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基) 丙-2-醇
将(S)-2-甲基哌嗪(28mmol，2.8g)、2-(4-(溴代甲基)苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(28mmol，9.42g)和碳酸钾(55.9mmol，9.42g)在室温在乙腈(50mL)中搅拌过夜。用醋酸乙酯稀释反应混合物，并通过硅藻土过滤。在真空下浓缩滤液，并通过二氧化硅色谱法(用二氯甲烷至85/15/1.5二氯甲烷/甲醇/氨的溶剂梯度洗脱)纯化得到的残余物，得到标题化合物(4.55g)。MS(ESI)m/z357.0[M+H]+
B：(S)-1-(环丙基甲基)-3-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟 丙-2-基)苄基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)脲
在二氯甲烷中混合(S)-1，1，1，3，3，3-六氟-2-(4-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙-2-醇(0.854mmol，0.304g)、4-(3-(环丙基甲基)脲基)苯甲酸(0.854mmol，0.2g)和三乙胺(2.56mmol，0.356mL，0.259g)，并在室温搅拌。加入1-丙烷膦酸环酐(1.28mmol，0.762mL，0.815g；50％在醋酸乙酯中的溶液)，并将反应物搅拌1小时。用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤反应混合物，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。通过二氧化硅色谱法(用二氯甲烷至5％甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度洗脱)纯化得到的残余物，得到标题化合物(32mg)。
MS  (ESI)m/z  573.0[M+H]+
实施例19
1-(环丙基甲基)-3-(4-(-4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2- 基)苄基)-2，6-顺式-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)脲
Figure BPA00001255246400551
A：2-(4-((-3，5-顺式-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯 基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇
混合2，6-顺式-二甲基哌嗪(40.3mmol，4.6g)，2-(4-(溴代甲基)苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(40.3mmol，13.58g)和碳酸钾(81mmol，11.13g)，并在室温在乙腈(25mL)中搅拌过夜。用醋酸乙酯稀释反应混合物，并通过硅藻土过滤。在真空下浓缩滤液。通过二氧化硅色谱法(用二氯甲烷至90/10/1二氯甲烷/甲醇/氨的溶剂梯度洗脱)纯化得到的残余物，得到标题化合物(8.91g)。
MS  (ESI)m/z  371.1[M+H]+
B：1-(环丙基甲基)-3-(4-(-4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙 -2-基)苄基)-2，6-顺式-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)脲
在二氯甲烷中混合2-(4-((-3，5-顺式-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(0.27mmol，0.1g)、4-(3-(环丙基甲基)脲基)苯甲酸(0.27mmol，0.063g)和三乙胺(0.81mmol，0.113mL，0.082g)，并在室温搅拌。加入1-丙烷膦酸环酐(0.405mmol，0.241mL，0.258g；50％在醋酸乙酯中的溶液)，并将反应物搅拌1小时。用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤反应混合物，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。通过酸性制备HPLC纯化得到的残余物，得到希望的化合物(3mg)。MS(ESI)m/z 587.3[M+H]+
实施例20
1-(环丙基甲基)-3-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基) 苄基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基)脲
Figure BPA00001255246400561
A：4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)-1，4-二氮杂环 庚烷-1-甲酸叔丁酯
将1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(24.52mmol，4.91g)、2-(4-(溴代甲基)苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(24.52mmol，8.26g)和碳酸氢钠(36.8mmol，3.09g)在乙腈(100mL)中的混合物搅拌24小时，然后在减压下浓缩。加入二氯甲烷，并过滤悬浮液。在减压下浓缩滤液。在二氧化硅上色谱法分离残余物，用二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇(5％)洗脱，得到标题化合物(7.1g)。MS(ESI)m/z 457.2[M+H]+
B：2-(4-((1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)苯基)-1，1，1，3，3，3- 六氟丙-2-醇
将4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(15.34mmol，7g)、二氯甲烷(15mL)和三氟醋酸(15.00mL)的混合物搅拌24小时。通过SCX色谱法纯化反应物，得到标题化合物(4.2g)。MS(ESI)m/z 357.1[M+H]+
C：1-(环丙基甲基)-3-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2- 基)苄基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基)脲
向4-(3-(环丙基甲基)脲基)苯甲酸(2.134mmol，0.5g)、2-(4-((1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(2.134mmol，0.761g)和三乙胺(5.34mmol，0.744mL，0.540g)在二氯甲烷(30mL)中的混合物中，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸化物(2.56mmol，0.491g)。将反应物搅拌24小时，然后在二氧化硅上色谱分离，用二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇(6％)洗脱，然后再次在二氧化硅上色谱分离，用醋酸乙酯至醋酸乙酯/甲醇(2％)洗脱，得到标题化合物(780mg)。MS(ESI)m/z 573.0[M+H]+
实施例21
1-((3-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)脲基)甲基)环丙烷甲酰胺
A：1-((3-(2-氟-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)脲基)甲基)环丙烷甲酰 胺
Figure BPA00001255246400572
步骤1：将二(三氯甲基)碳酸酯(0.229mmol，67.9mg)逐滴加入在室温的搅拌的4-(4-氨基-3-氟苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.618mmol，200mg)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(2.103mmol，0.348mL，272mg)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中。30分钟后，加入1-(氨基甲基)环丙甲腈(0.618mmol，59.5mg)，并继续搅拌过夜。通过二氧化硅色谱法纯化，用二氯甲烷至醋酸乙酯洗脱，得到中间体4-(4-(3-((1-氰基环丙基)甲基)脲基)-3-氟苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
步骤2：将中间体4-(4-(3-((1-氰基环丙基)甲基)脲基)-3-氟苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶于二氯甲烷(～2mL)和三氟醋酸(～0.5ml)中，并在环境温度搅拌过夜。通过SCX色谱法纯化，得到标题化合物(110mg)。MS(ESI)m/z 364.5[M+H]+
B：1-((3-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄 基)哌嗪-1-羰基)苯基)脲基)甲基)环丙烷甲酰胺
将2-(4-(溴代甲基)苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(0.303mmol，102mg)、1-((3-(2-氟-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)脲基)甲基)环丙烷甲酰胺(0.303mmol，110mg)和碳酸钾(0.303mmol，42mg)在乙腈(2ml)中在室温搅拌4小时。在减压下浓缩反应物，并通过二氧化硅色谱法纯化得到的残余物，用二氯甲烷递增至二氯甲烷：甲醇(10％)洗脱。通过HPLC和SCX色谱法进一步纯化，得到标题化合物(18mg)。MS(ESI)m/z 620.7[M+H]+
实施例22
1-(5-叔丁基异
Figure BPA00001255246400581
唑-3-基)-3-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六 氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)脲
混合(4-氨基-3-氟苯基)(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(0.417mmo l，0.2g)和氯甲酸4-硝基苯酯(0.417mmol，0.084g)，并在四氢呋喃(2mL)中在室温搅拌1小时。加入5-叔丁基异
Figure BPA00001255246400583
唑-3-胺(1.252mmol，0.175g)，将反应物在微波中加热至120℃10分钟。在减压下去除溶剂，并通过二氧化硅柱色谱法(洗脱剂二氯甲烷/甲醇0％至5％)纯化得到的残余物，得到标题化合物(14mg)。MS(ESI)m/z 646.5[M+H]+
以类似的方式制备下述化合物：
22A：1-(3-氰基苯基)-3-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2- 羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)脲
MS(ESI)m/z 624.2[M+H]+
22B：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(哒嗪-4-基)脲
MS(ESI)m/z 601.2[M+H]+
22C：1-(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟 -4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯 基)脲
MS(ESI)m/z 647.2[M+H]+
22D：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)脲
MS  (ESI)m/z 677.0[M+H]+
22E：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)脲
Figure BPA00001255246400591
MS(ESI)m/z  630.0[M+H]+
22F：1-(4-氰基苯基)-3-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2- 羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)脲
MS(ESI)m/z 624.0[M+H]+
22G：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(3-异丙基-1，2，4-噻二唑-5-基)脲
MS(ESI)m/z 649.2[M+H]+
22H：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)脲
MS(ESI)m/z 614.2[M+H]+
22I：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲
MS(ESI)m/z 668.0[M+H]+
22J：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-甲氧基苯基)脲
MS(ESI)m/z 629.2[M+H]+
实施例23
1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪 -1-羰基)苯基)-3-苯基脲
混合(4-氨基-3-氟苯基)(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(0.209mmol，0.1g)和异氰酸苯酯(0.229mmol，0.025mL，0.027g)，并在微波中在100℃加热10分钟。加入其它异氰酸苯酯(0.229mmol，0.025mL，0.027g)，将反应物在微波中在100℃加热另外10分钟。在减压下浓缩反应混合物，并通过酸性制备HPLC纯化，得到标题化合物(71mg)。MS(ESI)m/z 599.0[M+H]+
以类似的方式制备下述化合物：
23B：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(2-氟苯基)脲
MS(ESI)m/z 617.3[M+H]+
23C：4-(3-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄 基)哌嗪-1-羰基)苯基)脲基)苯甲酸乙酯
MS  (ESI)m/z 671.5[M+H]+
23D：3-(3-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄 基)哌嗪-1-羰基)苯基)脲基)苯甲酸乙酯
MS(ESI)m/z 671.5[M+H]+
23E：2-(3-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄 基)哌嗪-1-羰基)苯基)脲基)醋酸乙酯
MS(ESI)m/z 609.0[M+H]+
23F：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(呋喃-2-基甲基)脲
MS(ESI)m/z 603.5[M+H]+
实施例24
1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪 -1-羰基)苯基)-3-(5-甲基异
Figure BPA00001255246400611
唑-3-基)脲
Figure BPA00001255246400612
步骤1：在-78℃在二氯甲烷(20mL)中搅拌5-甲基异
Figure BPA00001255246400613
唑-3-胺(3.06mmol，0.3g)和Hunig氏碱(3.06mmol，0.505mL，0.395g)。逐滴加入氯甲酸苯酯(3.06mmol，0.384mL，0.479g)，并使反应物温热至0℃，然后温热至室温，并搅拌1小时。用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤反应混合物，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到中间体5-甲基异
Figure BPA00001255246400614
唑-3-基氨基甲酸苯酯。MS(ESI)m/z 219.3[M+H]+
步骤2：在二
Figure BPA00001255246400615
烷(2mL)中混合中间体5-甲基异
Figure BPA00001255246400616
唑-3-基氨基甲酸苯酯和(4-氨基-3-氟苯基)(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(0.417mmol，0.2g)，并在反应瓶(Reactivial)中加热至80℃过夜。在减压下去除溶剂，并通过二氧化硅柱色谱法(洗脱剂二氯甲烷/甲醇0％至3％)纯化得到的残余物，得到标题化合物(68mg)。
MS(ESI)m/z 604.2[M+H]+
以类似的方式制备下述化合物：
24B：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(3-氟吡啶-4-基)脲
MS  (ESI)m/z 618.3[M+H]+
24C：1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六 氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)脲
MS  (ESI)m/z 625.0[M+H]+
24D：1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-3-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3- 六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)脲
MS  (ESI)m/z 608.0[M+H]+
24E：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(1，3，4-噻二唑-2-基)脲
MS  (ESI)m/z 607.0[M+H]+
24F：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(噻唑-2-基)脲
MS  (ESI)m/z 606.2[M+H]+
24G：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲
MS(ESI)m/z 600.3[M+H]+
24H：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(
Figure BPA00001255246400621
唑-2-基)脲
MS(ESI)m/z 590.2[M+H]+
24I：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(异 唑-3-基)脲
MS(ESI)m/z 590.2[M+H]+
24J：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(哒嗪-3-基)脲
Figure BPA00001255246400632
MS(ESI)m/z 601.2[M+H]+
24K：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-甲基噻唑-2-基)脲
MS(ESI)m/z 620.2[M+H]+
24L：1-(5-氰基噻唑-2-基)-3-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六 氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)脲
MS(ESI)m/z 631.5[M+H]+
24M：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(异
Figure BPA00001255246400633
唑-4-基)脲
MS(ESI)m/z 590.3[M+H]+
从(4-氨基苯基)(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮开始，以类似的方式制备下述化合物：
24N：1-(3-氟吡啶-4-基)-3-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟 丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)脲
MS(ESI)m/z 600.3[M+H]+
实施例25
1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪 -1-羰基)苯基)-3-(吡啶-2-基)脲
Figure BPA00001255246400641
A：1-(4-(4-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1，1，1，3，3，3-六 氟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)-2-氟苯基)-3-(吡啶-2-基)脲
在室温在二氯甲烷(1mL)中混合并搅拌(4-氨基-3-氟苯基)(4-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(200mg，0.337mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(0.337mmol，0.068g)1小时。加入吡啶-2-胺(0.674mmol，0.063g)和三乙胺(0.674mmol，0.094mL，0.068g)，并使用微波辐射加热反应混合物至120℃10分钟。通过二氧化硅柱色谱法(洗脱剂二氯甲烷/甲醇0％至2％)纯化反应混合物，得到标题化合物(69mg)。MS(ESI)m/z714.2[M+H]+
B：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌 嗪-1-羰基)苯基)-3-(吡啶-2-基)脲
混合1-(4-(4-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)-2-氟苯基)-3-(吡啶-2-基)脲(69mg)和氟化钾(50％在硅藻土中)(0.961mmol，0.112g)，并在四氢呋喃(5mL)中加热至回流48小时。滤出固体，并在减压下浓缩滤液。通过二氧化硅柱色谱法(洗脱剂二氯甲烷/甲醇0％至4％)纯化得到的残余物，得到标题化合物(26mg)。MS(ESI)m/z 600.2[M+H]+
以类似的方式制备下述化合物：
25B：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(3-甲基异
Figure BPA00001255246400643
唑-5-基)脲
MS(ESI)m/z 604.5[M+H]+
25C：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001255246400651
二唑-5-基)脲
MS(ESI)m/z 605.2[M+H]+
25D：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲
MS(ESI)m/z 600.0[M+H]+
实施例26
1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪 -1-羰基)苯基)-3-(嘧啶-4-基)脲
Figure BPA00001255246400652
在室温在二氯甲烷(2mL)中搅拌嘧啶-4-胺(0.337mmol，0.032g)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.145mmol，0.189mL，0.148g)。加入三光气(0.125mmol，0.037g)，并将反应物搅拌30分钟。加入(4-氨基-3-氟苯基)(4-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(0.168mmol，0.1g)，并将反应物在微波中加热至120℃10分钟。用水洗涤反应混合物，并在减压下浓缩。通过二氧化硅柱色谱法(洗脱剂二氯甲烷/甲醇0％至5％)纯化得到的残余物，得到标题化合物(63mg)。MS(ESI)m/z 715.7[M+H]+
B：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌 嗪-1-羰基)苯基)-3-(嘧啶-4-基)脲
混合1-(4-(4-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)-2-氟苯基)-3-(嘧啶-4-基)脲(0.088mmol，0.0627g)和氟化钾(50％在硅藻土上)(0.877mmol，0.102g)，并在四氢呋喃(5mL)中加热至回流过夜。过滤反应混合物，并在减压下浓缩滤液。通过二氧化硅柱色谱法(洗脱剂二氯甲烷/甲醇0％至5％)纯化得到的残余物，得到标题化合物(8mg)。MS(ESI)m/z601.3[M+H]+
以类似的方式制备下述化合物：
26B：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(吡嗪-2-基)脲
MS(ESI)m/z 601.3[M+H]+
实施例27
1-(2-氰基-2-甲基丙基)-3-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟 -2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)脲盐酸化物
Figure BPA00001255246400661
A：(4-氨基-3-氟苯基)(4-苄基哌嗪-1-基)甲酮
在室温在二氯甲烷中搅拌4-氨基-3-氟苯甲酸(28.4mmol，4.40g)、1-苄基哌嗪(28.4mmol，4.93mL，5g)和三乙胺(85mmol，11.86mL，8.61g)。加入1-丙烷膦酸环酐(42.6mmol，25.2mL，27.1g，50％在醋酸乙酯中的溶液)，并将反应混合物在室温搅拌1小时。用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤反应混合物，并在减压下浓缩，得到标题化合物(7.51g)。MS(ESI)m/z 314.1[M+H]+
B：1-(4-(4-苄基哌嗪-1-羰基)-2-氟苯基)-3-(2-氰基-2-甲基丙 基)脲
在二氯甲烷中搅拌(4-氨基-3-氟苯基)(4-苄基哌嗪-1-基)甲酮和Hunig氏碱(32.5mmol，5.38mL，4.21g)。加入三光气(3.54mmol，1.051g)，并将反应物在环境温度搅拌30分钟。加入3-氨基-2，2-二甲基丙腈盐酸化物(9.57mmol，1.289g)，并将反应物搅拌另外30分钟。用水洗涤反应混合物，并在减压下浓缩有机层。通过二氧化硅柱色谱法(洗脱剂二氯甲烷/甲醇0％至5％)纯化得到的残余物，得到标题化合物(1.809g)。MS(ESI)m/z 438.1[M+H]+
C：1-(2-氰基-2-甲基丙基)-3-(2-氟-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)脲
在氢气氛下在5bar在室温，在含有几滴5M氢氯酸的乙醇(40mL)中搅拌1-(4-(4-苄基哌嗪-1-羰基)-2-氟苯基)-3-(2-氰基-2-甲基丙基)脲(4.12mmol，1.802g)和10％碳载钯(0.824mmol，0.877g)过夜。滤出催化剂，并在减压下浓缩滤液，得到标题化合物(1.033g)。MS(ESI)m/z  348.3[M+H]+
D：1-(2-氰基-2-甲基丙基)-3-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六 氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)脲盐酸化物
在室温在乙腈(50mL)中搅拌1-(2-氰基-2-甲基丙基)-3-(2-氟-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)脲(2.96mmol，1.03g)、2-(4-(溴代甲基)苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(2.96mmol，0.999g)和碳酸钾(5.93mmol，0.820g)过夜。在减压下去除溶剂，并通过二氧化硅柱色谱法(洗脱剂二氯甲烷/甲醇0％至5％)纯化得到的残余物。然后用在乙醚中的2M氢氯酸处理得到的残余物，得到标题化合物(151mg)。
MS(ESI)m/z 604.7[M+H]+
实施例28
1-(2-氟-4-{4-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苄 基]-哌嗪-1-羰基}-苯基)-3-(1-氧代-四氢-噻喃-4-基)-脲
Figure BPA00001255246400671
A：1-[4-(4-{4-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2，2，2-三氟-1- 三氟甲基-乙基]-苄基}-哌嗪-1-羰基)-2-氟-苯基]-3-(1-氧代-四氢- 噻喃-4-基)-脲
Figure BPA00001255246400681
步骤1：将(4-氨基-3-氟苯基)(4-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(4.21mmol，2.5g)和氯甲酸4-硝基苯酯(4.21mmol，0.849g)在二氯甲烷(20mL)中的溶液在环境温度搅拌30分钟。加入四氢-2H-噻喃-4-胺(8.42mmol，0.987g)和三乙胺(14.39mmol，2mL，1.456g)，并将反应物搅拌过夜。用二氯甲烷(30mL)和饱和的碳酸氢钠溶液(50mL)稀释反应混合物，并分离各层。有机层经硫酸镁干燥，并在真空下浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，并通过柱色谱法(洗脱剂二氯甲烷/甲醇2-8％)纯化，得到中间体1-(4-(4-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)-2-氟苯基)-3-(四氢-2H-噻喃-4-基)脲(1.8g)。
步骤2：向冰冷却的1-(4-(4-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)-2-氟苯基)-3-(四氢-2H-噻喃-4-基)脲(0.679mmol，500mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，加入3-氯过氧苯甲酸(0.746mmol，167mg)。将得到的混合物在环境温度搅拌1小时，然后加入1M氢氯酸(10mL)。分离有机层，经硫酸镁干燥，并在真空下浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，并通过柱色谱法(洗脱剂二氯甲烷/甲醇2-10％)纯化，得到标题化合物(130mg)。MS(ESI)m/z 753.3[M+H]+
B：1-(2-氟-4-{4-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)- 苄基]-哌嗪-1-羰基}-苯基)-3-(1-氧代-四氢-噻喃-4-基)-脲
向搅拌的1-[4-(4-{4-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙基]-苄基}-哌嗪-1-羰基)-2-氟-苯基]-3-(1-氧代-四氢-噻喃-4-基)-脲(0.173mmol，130mg)在四氢呋喃(1mL)中的溶液中，加入氟化钾(50％wt，在硅藻土上)(1.727mmol，201mg)。将得到的悬浮液加热至80℃48小时。通过硅藻土过滤反应混合物，并通过SCX色谱法纯化，得到标题化合物(20mg)。MS(ESI)m/z 639.0[M+H]+
以类似的方式从四氢噻吩-3-胺制备下述化合物：
28B：1-(2-氟-4-{4-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙 基)-苄基]-哌嗪-1-羰基}-苯基)-3-(1-氧代-四氢-噻吩-3-基)-脲
MS(ESI)m/z 625.0[M+H]+
实施例29
(R)-叔丁基3-(3-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙 -2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)脲基)吡咯烷-1-甲酸酯
Figure BPA00001255246400691
A：(R)-叔丁基3-(3-(4-(4-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧 基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)-2-氟苯基)脲基) 吡咯烷-1-甲酸酯
Figure BPA00001255246400692
将(4-氨基-3-氟苯基)(4-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(0.674mmol，400mg)和氯甲酸4-硝基苯酯(0.674mmol，136mg)在二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温搅拌30分钟。加入(R)-叔丁基3-氨基吡咯烷-1-甲酸酯(2.021mmol，0.353mL，376mg)，并将反应物在室温搅拌过夜。用二氯甲烷(10mL)稀释反应混合物，并用饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤。浓缩有机相，并通过硅胶柱色谱法(用二氯甲烷-5％甲醇/95％二氯甲烷梯度洗脱)纯化得到的残余物，得到标题化合物(300mg)。
MS(ESI)m/z 806.7[M+H]+
B：(R)-叔丁基3-(3-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙 -2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)脲基)吡咯烷-1-甲酸酯
向搅拌的(R)-叔丁基3-(3-(4-(4-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)-2-氟苯基)脲基)吡咯烷-1-甲酸酯(0.372mmol，300mg)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中，加入氟化钾(50％重量，在硅藻土上)(3.72mmol，433mg)。将得到的悬浮液加热至80℃16小时。通过硅藻土过滤反应混合物，并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法(用二氯甲烷-5％甲醇/95％二氯甲烷梯度洗脱)纯化得到的残余物，得到标题化合物(210mg)。MS(ESI)m/z692.3[M+H]+
实施例30
(R)-1-(1-(2-环丙基乙酰基)吡咯烷-3-基)-3-(2-氟 -4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯 基)脲
Figure BPA00001255246400701
A：(R)-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄 基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(吡咯烷-3-基)脲
Figure BPA00001255246400702
向搅拌的(R)-叔丁基3-(3-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)脲基)吡咯烷-1-甲酸酯(0.289mmol，200mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，加入三氟醋酸(7.23mmol，824mg)，并将混合物在室温搅拌5小时。通过强阳离子交换柱色谱法纯化反应混合物，得到标题化合物(146mg)。MS(ESI)m/z592.3[M+H]+
B：(R)-1-(1-(2-环丙基乙酰基)吡咯烷-3-基)-3-(2-氟 -4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯 基)脲
向搅拌的(R)-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(吡咯烷-3-基)脲(0.123mmol，73mg)、2-环丙基醋酸(0.123mmol，12.4mg)和三乙胺(0.370mmol，35.5mg)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中，加入1-丙烷膦酸环酐(0.370mmol，118mg；50％在醋酸乙酯中的溶液)。将反应混合物在室温搅拌1小时。用二氯甲烷(2mL)稀释反应混合物，并用饱和的碳酸氢钠水溶液(3mL)洗涤。浓缩有机相，并通过HPLC纯化得到的残余物，然后用强阳离子交换柱色谱法处理，得到标题化合物(28mg)。MS(ESI)m/z 674.3[M+H]+
实施例31
1-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰 基)-2-甲氧基苯基)-3-(吡啶-4-基)脲
A：4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔 丁酯
Figure BPA00001255246400712
混合2-(4-(溴代甲基)苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(14.83mmol，5g)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(14.83mmol，2.76g)和碳酸钾(44.5mmol，6.15g)，并在乙腈(50mL)中在室温搅拌过夜。过滤反应混合物，并在减压下去除溶剂。将残余物溶于醋酸乙酯中，并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。有机层经硫酸镁干燥，并在真空下浓缩，得到标题化合物(7.12g)。
MS  (ESI)m/z 442.9[M+H]+
B：1，1，1，3，3，3-六氟-2-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)丙-2-醇
向4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(16.09mmol，7.12g)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中，加入三氟醋酸(5mL)，并将反应物在室温搅拌2小时。在真空下浓缩反应混合物，并通过SCX色谱法纯化，得到标题化合物(3.5g)。MS(ESI)m/z 343.1[M+H]+
C：(4-氨基-3-甲氧基苯基)(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙 -2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮
在室温在二氯甲烷(5mL)中混合并搅拌4-氨基-3-甲氧基苯甲酸(2.045mmol，0.342g)、1，1，1，3，3，3-六氟-2-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)丙-2-醇(2.045mmol，0.700g)和三乙胺(6.14mmol，0.853mL，0.621g)。加入1-丙烷膦酸环酐(3.07mmol，1.826mL，1.952g；50％在醋酸乙酯中的溶液)，并将反应物搅拌1小时。用二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠溶液稀释反应混合物，并分离各层。有机层经硫酸镁干燥，并在真空下浓缩，得到标题化合物(1.13g)。MS(ESI)m/z 492.1[M+H]+
D：1-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1- 羰基)-2-甲氧基苯基)-3-(吡啶-4-基)脲
在二烷(2mL)中混合(4-氨基-3-甲氧基苯基)(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(0.407mmol，200mg)和吡啶-4-基氨基甲酸苯酯(0.610mmol，131mg)，并在反应瓶中加热至80℃过夜。在真空下浓缩反应混合物，并通过柱色谱法(二氯甲烷-4％甲醇/二氯甲烷)纯化残余物，得到标题化合物(12.2mg)。MS(ESI)m/z 612.3[M+H]+
实施例32
1-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰 基)-2-甲氧基苯基)-3-((1r，4r)-4-羟基环己基)脲
Figure BPA00001255246400731
将在二氯甲烷(1mL)中的(4-氨基-3-甲氧基苯基)(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(0.509mmol，250mg)和氯甲酸4-硝基苯酯(0.509mmol，103mg)在室温搅拌30分钟。加入(1R，4R)-4-氨基环己醇(1.017mmol，117mg)和三乙胺(1.526mmol，0.213mL，154mg)，并将反应物在室温搅拌过夜。用二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠溶液稀释反应混合物，并通过疏水玻璃料(frit)过滤。浓缩有机层，并将残余物溶解在二氯甲烷中，并通过柱色谱法(2-8％在二氯甲烷中的甲醇)纯化，得到标题化合物(77.6mg)，为白色固体。MS(ESI)m/z 633.0[M+H]+
以类似的方式制备下述化合物：
32B：1-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪 -1-羰基)-2-甲氧基苯基)-3-(哒嗪-4-基)脲
Figure BPA00001255246400732
MS(ESI)m/z 613.3[M+H]+
实施例33
1-(2，6-二氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲
Figure BPA00001255246400741
A：(4-氨基-3，5-二氟苯基)(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙 -2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮
Figure BPA00001255246400742
在室温在二氯甲烷(5mL)中混合并搅拌4-氨基-3，5-二氟苯甲酸(1.899mmol，329mg)、1，1，1，3，3，3-六氟-2-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)丙-2-醇(1.899mmol，650mg)和三乙胺(5.70mmol，0.792mL，576mg)。加入1-丙烷膦酸环酐(2.85mmol，1.696mL，1813mg；50％在醋酸乙酯中的溶液)，并将反应物搅拌2小时。将饱和的碳酸氢钠溶液加入反应混合物，并分离各层。有机层经硫酸镁干燥，并在真空下浓缩，得到标题化合物(340mg)，为淡粉红色固体。MS(ESI)m/z 498.7[M+H]+
B：1-(2，6-二氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄 基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲
在二烷(2mL)中混合(4-氨基-3，5-二氟苯基)(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(0.342mmol，170mg)和吡啶-4-基氨基甲酸苯酯(0.513mmol，110mg)，并在反应瓶中加热至80℃过夜。在真空下浓缩反应混合物，并通过柱色谱法(二氯甲烷-4％甲醇/二氯甲烷)纯化残余物，得到标题化合物(45mg)。MS(ESI)m/z 618.3[M+H]+
实施例34
1-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰 基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲
A：(4-氨基-3-(三氟甲氧基)苯基)(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2- 羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮
Figure BPA00001255246400752
在室温在二氯甲烷(5mL)中混合并搅拌4-氨基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸(2.045mmol，0.452g)、1，1，1，3，3，3-六氟-2-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)丙-2-醇(2.045mmol，0.700g)和三乙胺(6.14mmol，0.853mL，0.621g)。加入1-丙烷膦酸环酐(3.07mmol，1.826mL，1.952g；50％在醋酸乙酯中的溶液)，并将反应物搅拌1小时。用二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠溶液稀释反应混合物，并分离各层。有机层经硫酸镁干燥，并在真空下浓缩，得到标题化合物(1.26g)。MS(ESI)m/z 546.5[M+H]+
B：1-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1- 羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲
在二
Figure BPA00001255246400753
烷(2mL)中混合(4-氨基-3-(三氟甲氧基)苯基)(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(0.367mmol，200mg)和吡啶-4-基氨基甲酸苯酯(0.550mmol，118mg)，并在反应瓶中加热至80℃过夜。在真空下浓缩反应混合物，并通过柱色谱法(二氯甲烷-4％甲醇/二氯甲烷)纯化残余物，得到标题化合物(11.7mg)。MS(ESI)m/z 666.3[M+H]+
实施例35
1-(5-溴-2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲
Figure BPA00001255246400761
A：4-(苄基氨基)-2-溴-5-氟苯甲酸甲酯
步骤1：用1ml 10M氢氯酸处理2-溴-4，5-二氟苯甲酸(5g，21.10mmol)在甲醇中的溶液，并加热至回流72小时。在真空下蒸发反应混合物，溶于乙醚中，并用水洗涤，然后干燥(硫酸镁)，并蒸发，得到中间体2-溴-4，5-二氟苯甲酸甲酯(5g)，为无色油。
步骤2：用磷酸氢二钾(12.21g，70.1mmol)处理中间体2-溴-4，5-二氟苯甲酸甲酯(4.4g，17.53mmol)和苄基胺(2.066g，2.108mL，19.28mmol)在N，N-二甲基亚砜中的溶液，并在开口管中加热至75℃18小时。然后用醋酸乙酯(200mL)稀释反应混合物，用水(4x150mL)和饱和盐水洗涤，然后干燥(硫酸钠)并蒸发，得到标题化合物(5.3g)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ3.86(2H，s)，4.40，(2H，d)，4.69(1H，br s)，6.91(1H，d)，7.35(5H，m)，7.63(1H，d)
B：4-氨基-2-溴-5-氟苯甲酸甲酯
用10％碳载钯(250mg)处理4-(苄基氨基)-2-溴-5-氟苯甲酸甲酯(2.4g，7.10mmol)在醋酸中的悬浮液，并在室温在2bar氢下搅拌18小时。然后用甲醇稀释反应混合物，经硅藻土过滤，并蒸发至小体积。将残余物悬浮于水(50mL)中，并用5％碳酸钠溶液碱化，然后用醋酸乙酯(2x)萃取。合并的有机相经干燥(硫酸钠)和蒸发，得到沙样固体。将该粗固体溶于甲醇中，并穿过SCX筒。蒸发甲醇洗脱剂，得到标题化合物(1.3g)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ3.87(3H，s)，4.11(2H，br s)，7.02(1H，d)，7.63(1H，d)
C：4-氨基-2-溴-5-氟苯甲酸
用氢氧化锂(15.72mmol，0.66g)的水(15mL)溶液，处理中间体4-氨基-2-溴-5-氟苯甲酸甲酯(5.24mmol，1.3g)在四氢呋喃(15mL)中的溶液，并在60℃搅拌4小时。然后将反应混合物冷却至室温，用稀氢氯酸调至～pH 5，并在真空下浓缩。将残余物溶于四氢呋喃中，并通过柱色谱法(9∶1二氯甲烷/甲醇)纯化，得到标题化合物(1.1g)。1H NMR((CD3)2SO，400MHz)：δ6.11(2H，s)，7.02(1H，d)，7.52(1H，d)
D：(4-氨基-2-溴-5-氟苯基)(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙 -2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮
在室温在二氯甲烷(5mL)中混合并搅拌4-氨基-2-溴-5-氟苯甲酸(2.045mmol，0.479g)、1，1，1，3，3，3-六氟-2-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)丙-2-醇(2.045mmol，0.7g)和三乙胺(6.14mmol，0.853mL，0.621g)。加入1-丙烷膦酸环酐(3.07mmol，1.826mL，1.952g；50％在醋酸乙酯中的溶液)，并将反应物搅拌1小时。用二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠溶液稀释反应混合物，并分离各层。有机层经硫酸镁干燥，并在真空下浓缩，得到标题化合物(660mg)。MS(ESI)m/z 558.5[M+H]+
E：1-(5-溴-2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄 基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲
在二
Figure BPA00001255246400771
烷(2mL)中混合(4-氨基-2-溴-5-氟苯基)(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(0.358mmol，200mg)和吡啶-4-基氨基甲酸苯酯(0.537mmol，115mg)，并在反应瓶中加热至80℃过夜。在真空下浓缩反应混合物，并通过柱色谱法(二氯甲烷-4％甲醇/二氯甲烷)纯化残余物，得到标题化合物(13mg)。MS(ESI)m/z 679.3[M+H]+
实施例36
4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基) 苯基环丙基甲基氨基甲酸酯
Figure BPA00001255246400772
A：(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1- 基)(4-羟基苯基)甲酮
在室温在二氯甲烷(5mL)中混合并搅拌4-羟基苯甲酸(2.045mmol，0.282g)、1，1，1，3，3，3-六氟-2-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)丙-2-醇(2.045mmol，0.7g)和三乙胺(6.14mmol，0.853mL，0.621g)。加入1-丙烷膦酸环酐(3.07mmol，1.826mL，1.952g；50％在醋酸乙酯中的溶液)，并将反应物搅拌2小时。用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤反应混合物，有机层经硫酸镁干燥，并在真空下浓缩。将残余物溶于含有几滴甲醇的二氯甲烷中，并通过柱色谱法(二氯甲烷-6％在二氯甲烷中的甲醇)纯化，得到标题化合物(90mg)。MS(ESI)m/z 463.0[M+H]+
B：4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰 基)苯基环丙基甲基氨基甲酸酯
向搅拌的(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-基)(4-羟基苯基)甲酮(0.195mmol，90mg)在四氢呋喃(1mL)中的溶液中，加入三乙胺(0.584mmol，0.081mL，59.1mg)和二(4-硝基苯基)碳酸酯(0.195mmol，59.2mg)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后加入环丙基甲胺(0.389mmol，0.040mL，27.7mg)。将反应物在室温搅拌另外2小时。在真空下浓缩反应混合物，并将残余物溶于二氯甲烷中，并通过柱色谱法(二氯甲烷-5％在二氯甲烷中的甲醇)纯化，得到标题化合物(19.9mg)。
MS(ESI)m/z 560.2[M+H]+
实施例37
甲基1-(4-(3-(环丙基甲基)脲基)苯甲酰 基)-4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-2-甲酸酯
Figure BPA00001255246400781
A：4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-2-甲酸甲 酯
混合2-(4-(溴代甲基)苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(4.61mmol，1.553g)，碳酸钾(13.82mmol，1.910g)和哌嗪-2-甲酸甲酯二盐酸化物(4.61mmol，1g)，并在乙腈(25mL)中在室温搅拌过夜。过滤反应混合物，用醋酸乙酯洗涤固体。在减压下浓缩有机层。通过二氧化硅柱色谱法(洗脱剂二氯甲烷/甲醇/氨95/5/0.5)纯化得到的残余物，得到标题化合物(464mg)。
MS(ESI)m/z 401.1[M+H]+
B.甲基1-(4-(3-(环丙基甲基)脲基)苯甲酰 基)-4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-2-甲酸酯
在二氯甲烷中混合并搅拌4-(3-(环丙基甲基)脲基)苯甲酸(0.213mmol，0.05g)、4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-2-甲酸甲酯(0.213mmol，0.085g)和三乙胺(0.640mmol，0.089mL，0.065g)。加入1-丙烷膦酸环酐(0.320mmol，0.191mL，0.204g)，并将反应物在室温搅拌2小时。用水洗涤，并通过酸性制备HPLC纯化得到的残余物，得到标题化合物(45mg)。MS(ESI)m/z 617.2[M+H]+
实施例38
1-(4-(3-(环丙基甲基)脲基)苯甲酰基)-4-(4-(1，1，1，3，3，3-六 氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-2-甲酸
Figure BPA00001255246400791
混合1-(4-(3-(环丙基甲基)脲基)苯甲酰基)-4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-2-甲酸甲酯(0.032mmol，0.02g)和氢氧化钠(0.032mmol，1.298mg)，并在反应瓶中在甲醇(1mL)中加热至80℃6小时。在减压下浓缩反应混合物。将得到的残余物穿过SCX柱，得到标题化合物(16mg)。MS(ESI)m/z603.2[M+H]+
实施例39
1-(环丙基甲基)-3-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基) 苄基)-3-氧代哌嗪-1-羰基)苯基)脲
Figure BPA00001255246400801
A：4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)-3-氧代哌嗪 -1-甲酸叔丁酯
向搅拌的3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9.99mmol，2g)在干燥的N-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)中的溶液中，加入氢化钠(30.0mmol，1.198g)。在室温在氮下搅拌混合物20min，然后加入2-(4-(溴代甲基)苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(10.99mmol，3.70g)。将混合物搅拌另外14小时。用醋酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，并用水(4x75mL)洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(用二氯甲烷-3.5％甲醇/96.5％二氯甲烷梯度洗脱)纯化得到的残余物，得到标题化合物(1.44g)。
MS  (ESI)m/z 457.4[M+H]+
B：1-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-2-酮
向搅拌的4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.05mmol，1.39g)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中，加入三氟醋酸(30.5mmol，3.47g)，并将混合物在室温搅拌5小时。浓缩反应混合物，并通过强阳离子交换柱色谱法纯化得到的残余物，得到标题化合物(932mg)。MS(ESI)m/z 357.0[M+H]+
C：1-(环丙基甲基)-3-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2- 基)苄基)-3-氧代哌嗪-1-羰基)苯基)脲
向搅拌的4-(3-(环丙基甲基)脲基)苯甲酸(0.337mmol，79mg)、1-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-2-酮(0.281mmol，100mg)和三乙胺(0.842mmol，85mg)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入1-丙烷膦酸环酐(0.421mmol，268mg；50％在醋酸乙酯中的溶液)。将反应混合物在室温搅拌2小时。用二氯甲烷(20mL)稀释反应混合物，并用饱和的碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤。浓缩有机相，并通过硅胶柱色谱法(用5％甲醇/95％二氯甲烷洗脱)纯化得到的残余物，得到标题化合物(36mg)。MS(ESI)m/z 573.0[M+H]+
实施例40
1-(环丙基甲基)-3-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙 -2-基)苄基)-3-氧代哌嗪-1-羰基)苯基)脲
Figure BPA00001255246400811
A：4-(4-氨基-3-氟苯甲酰基)-1-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙 -2-基)苄基)哌嗪-2-酮
向搅拌的4-氨基-3-氟苯甲酸(1.965mmol，305mg)、1-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-2-酮(1.965mmol，700mg)和三乙胺(5.89mmol，596mg)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入1-丙烷膦酸环酐(2.95mmol，1876mg；50％在醋酸乙酯中的溶液)。将反应混合物在室温搅拌2小时。用二氯甲烷(20mL)稀释反应混合物，并用饱和的碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤。浓缩有机相，并通过硅胶柱色谱法(用50％醋酸乙酯/50％二氯甲烷-100％醋酸乙酯梯度洗脱)纯化得到的残余物，得到标题化合物(550mg)。MS(ESI)m/z 492.3[M-H]-
B：1-(环丙基甲基)-3-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟 丙-2-基)苄基)-3-氧代哌嗪-1-羰基)苯基)脲
将4-(4-氨基-3-氟苯甲酰基)-1-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-2-酮(0.405mmol，200mg)和氯甲酸4-硝基苯酯(0.405mmol，82mg)在1，4-二烷(2mL)中的溶液在室温搅拌30分钟。加入环丙基甲胺(0.405mmol，28.8mg)和三乙胺(1.216mmol，123mg)，并将反应物在室温搅拌过夜。用二氯甲烷(10mL)稀释反应混合物，并用饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤。浓缩有机相，并通过硅胶柱色谱法(用3％甲醇/97％二氯甲烷-10％甲醇/90％二氯甲烷梯度洗脱)纯化得到的残余物，得到标题化合物(45mg)。
MS(ESI)m/z 589.3[M-H]-
以类似的方式制备下述化合物：
40B：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄 基)-3-氧代哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)脲
MS(ESI)m/z 619.5[M-H]-
40C：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄 基)-3-氧代哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(哒嗪-4-基)脲
Figure BPA00001255246400822
MS  (ES I)m/z 613.0[M-H]-
40D：1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄 基)-3-氧代哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(嘧啶-4-基)脲
Figure BPA00001255246400823
MS(ESI)m/z 615.2[M+H]+
实施例41
1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)-3- 氧代哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲
Figure BPA00001255246400831
步骤1：将吡啶-4-胺(2.125mmol，200mg)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(2.125mmol，27mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液冷却至-78℃。逐滴加入氯甲酸苯酯(2.125mmol，333mg)，并在搅拌下使混合物在2小时内温热至室温。用二氯甲烷(15mL)稀释反应混合物，并用饱和的碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤。浓缩有机相，得到中间体吡啶-4-基氨基甲酸苯酯。
步骤2：将中间体吡啶-4-基氨基甲酸苯酯(0.608mmol，130mg)溶于1，4-二烷(5mL)中。加入4-(4-氨基-3-氟苯甲酰基)-1-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-2-酮(0.304mmol，150mg)，并加热反应混合物至90℃18小时。浓缩反应混合物，并通过硅胶柱色谱法(用3％甲醇/97％二氯甲烷-15％甲醇/90％二氯甲烷梯度洗脱)纯化得到的残余物，得到标题化合物(40mg)。MS(ESI)m/z 612.2[M-H]-
实施例42
1-(环丙基甲基)-3-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基) 苄基)哌嗪-1-基磺酰基)苯基)脲
Figure BPA00001255246400833
A：2-(4-((4-(4-氨基苯基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯 基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇
步骤1：将4-硝基苯-1-磺酰氯(0.23g)加入1，1，1，3，3，3-六氟-2-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)丙-2-醇(0.5g)在干燥的二氯甲烷(10mL)中的溶液中，所述溶液含有三乙胺(0.498mmol，0.15mL，0.050g)。将反应物搅拌15分钟。加入水(15mL)，然后将产物萃取进醋酸乙酯(20ml)，用水(3x20ml)洗涤，经硫酸镁干燥，并在减压下浓缩，得到中间体1，1，1，3，3，3-六氟-2-(4-((4-(4-硝基苯基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙-2-醇，为淡黄色胶质(0.212g)。
步骤2：将铁(4.12mmol，0.23g)(还原粉)加入中间体1，1，1，3，3，3-六氟-2-(4-((4-(4-硝基苯基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙-2-醇(0.212g)在异丙醇(10mL)中的悬浮液中，所述悬浮液含有5M氢氯酸(0.05mL)，并将混合物在回流下加热1.5小时。用二氯甲烷(20mL)稀释反应物，经过硅藻土垫过滤，经硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将得到的浅褐色固体溶于甲醇中，并通过二氧化硅碳酸酯柱过滤，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 498.0[M+H]+
B：1-(环丙基甲基)-3-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2- 基)苄基)哌嗪-1-基磺酰基)苯基)脲
将氯甲酸4-硝基苯酯(0.126mmol，0.02549g)加入搅拌的2-(4-((4-(4-氨基苯基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(0.126mmol，0.0629g)在二氯甲烷(1mL)中的溶液。1小时后，加入环丙基甲胺(0.380mmol，0.027g)，并继续搅拌1小时。加入水(5mL)，并分离有机层，用水(3x10mL)洗涤，经硫酸镁干燥，并在减压下浓缩，得到黄色胶质。在甲醇中经二氧化硅碳酸酯柱过滤后，通过制备HPLC进行纯化，得到标题化合物，为青白色胶质(15.2mg)。MS(ESI)m/z 595.0[M+H]+
实施例43
1-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-基) 苯 基)-3-(吡啶-4-基)脲
Figure BPA00001255246400841
A：1，1，1，3，3，3-六氟-2-(4-((4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲基) 苯基)丙-2-醇
将1-(4-硝基苯基)哌嗪(19.30mmol，4g)、2-(4-(溴代甲基)苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(19.30mmol，6.51g)和碳酸钾(19.30mmol，2.67g)在乙腈(10mL)中的混合物回流20小时，然后在减压下浓缩。加入二氯甲烷，滤出不溶物。在二氧化硅上色谱分离滤液，用二氯甲烷至二氯甲烷/醋酸乙酯(10％)梯度洗脱，得到标题化合物(8g)。MS(ESI)m/z 464.0[M+H]+
B：2-(4-((4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯 基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇
向搅拌的1，1，1，3，3，3-六氟-2-(4-((4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙-2-醇(17.26mmol，8g)和铁(143mmol，8g)在2-丙醇中的混合物中，加入2M氢氯酸。将反应物回流3小时。通过硅藻土过滤反应物，用2-丙醇洗涤，并在减压下浓缩。加入水和醋酸乙酯。加入固体碳酸钾，直到水层呈碱性。分离有机相，用二氯甲烷萃取水层。合并有机相，干燥(硫酸钠)，并在减压下浓缩。在二氧化硅上色谱分离粗产物，用醋酸乙酯洗脱。在乙醚中搅拌得到的褐色固体，并过滤，得到标题化合物(3.8g)。MS(ESI)m/z 434.1[M+H]+
C：1-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1- 基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲
在反应瓶中在二烷(1mL)中混合2-(4-((4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(0.231mmol，0.1g)和吡啶-4-基氨基甲酸苯酯(0.346mmol，0.074g)，并加热至100℃2天。在减压下浓缩反应混合物。将得到的残余物溶于二氯甲烷中，用水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过二氧化硅色谱法(用二氯甲烷至6％甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(43mg)。MS(ESI)m/z 555.2[M+H]+
实施例44
4-(3-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪 -1-基)苯基)脲基)苯甲酸乙酯
Figure BPA00001255246400861
在二氯甲烷中混合2-(4-((4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(0.461mmol，200mg)和4-异氰酸苯甲酸乙酯(0.554mmol，0.060mL，106mg)，并在微波中在100℃加热10分钟。在真空下浓缩反应混合物。通过酸性制备HPLC和SCX色谱法纯化残余物，得到标题化合物(212.3mg)。MS(ESI)m/z 625.2[M+H]+
以类似的方式制备下述化合物：
44B：1-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪 -1-基)苯基)-3-苯基脲
实施例45
4-(3-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪 -1-基)苯基)脲基)苯甲酸
Figure BPA00001255246400863
在乙醇(3mL)中混合4-(3-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-基)苯基)脲基)苯甲酸乙酯(0.315mmol，196.8mg)和氢氧化钠(0.315mmol，12.60mg)，并在80℃加热48小时。在真空下浓缩反应混合物，并在水和二氯甲烷之间分配残余物。分离水层，并通过SCX色谱法纯化，得到粗产物。通过酸性制备HPLC和SCX色谱法进一步纯化粗产物，得到标题化合物(55.3mg)。MS(ESI)m/z 597.2[M+H]+
实施例46
1-(2-氟-4-((4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌 嗪-1-基)甲基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲
Figure BPA00001255246400871
A：2-(4-((4-(4-氨基-3-氟苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯 基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇
在氮下，将硼烷四氢呋喃复合物(13.05mmol，1.26mL，1.121g)加入(4-氨基-3-氟苯基)(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(1.043mmol，0.5g)在四氢呋喃(8mL)中的溶液中，并将反应物加热至回流5.5小时。加入5M氢氯酸(10mL)，并将反应物加热至回流30分钟，然后冷却至环境温度。将产物萃取进二氯甲烷(50mL)中，用水(3x50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过制备HPLC纯化残余物，得到标题化合物(0.143g)。MS(ESI)m/z466.0[M+H]+
B：1-(2-氟-4-((4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲
将吡啶-4-基氨基甲酸苯酯(0.461mmol，0.099g)加入搅拌的2-(4-((4-(4-氨基-3-氟苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(0.279mmol，0.13g)在二
Figure BPA00001255246400872
烷(7mL)中的溶液中，并将混合物在微波反应器中在130℃加热10分钟。向反应物加入水(10mL)，随后加入二氯甲烷(10ml)。分离有机层，用水(3x10mL)洗涤，经硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过制备HPLC纯化残余物，得到标题化合物(0.023g)。MS(ESI)m/z 586.3[M+H]+
实施例47
1-(环丙基甲基)-3-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基) 苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)苯基)脲
Figure BPA00001255246400881
向1-(环丙基甲基)-3-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)脲(1.654mmol，500mg)、4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苯甲酸(1.654mmol，476mg)和三乙胺(4.96mmol，0.691mL，502mg)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，加入1-丙烷膦酸环酐(2.480mmol，0.738mL，789mg；50％在醋酸乙酯中的溶液)。将反应混合物搅拌2小时，然后用醋酸乙酯和碳酸钠(水溶液)稀释。分离有机层，干燥(碳酸镁)，并在减压下浓缩。在二氧化硅上色谱法分离残余物，用二氯甲烷至醋酸乙酯梯度洗脱，得到标题化合物(180mg)。MS(ESI)m/z 571.0[M-H]-
实施例48
1-(3-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰 基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲
Figure BPA00001255246400882
A：(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1- 基)(3-硝基苯基)甲酮
向0℃的搅拌的1，1，1，3，3，3-六氟-2-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)丙-2-醇(3.21mmol，1.1g)和三乙胺(3.21mmol，0.448mL，0.325g)在二氯甲烷中的混合物中，加入3-硝基苯甲酰氯(3.21mmol，0.596g)。将反应物在0℃搅拌2小时，然后温热至室温，并搅拌过夜。通过二氧化硅色谱法(用二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇洗脱)和SCX柱色谱法纯化反应物，得到标题化合物(850mg)。MS(ESI)m/z 492.3[M+H]+
B：(3-氨基苯基)(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基) 哌嗪-1-基)甲酮
向搅拌的(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-基)(3-硝基苯基)甲酮(1.730mmol，850mg)和铁粉(17.30mmol，966mg)在2-丙醇中的悬浮液中，加入小体积的氢氯酸(37％)。将反应物回流1小时，然后冷却至室温。用二氯甲烷稀释反应物，并加入固体碳酸钾。将反应物搅拌1小时，然后经过硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤。在减压下浓缩滤液。在二氧化硅上色谱分离粗产物，用醋酸乙酯洗脱，得到标题化合物(440mg)。MS(ESI)m/z 462.2[M+H]+
C：1-(3-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1- 羰基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲
将吡啶-4-基氨基甲酸苯酯(1.430mmol，306mg)和(3-氨基苯基)(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(0.954mmol，440mg)在二
Figure BPA00001255246400891
烷中的混合物在反应瓶中在100℃(加热块温度)加热2天。二氧化硅色谱法(用二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)得到标题化合物(200mg)。
MS(ESI)m/z 582.3[M+H]+
实施例49
1-(3-((4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1- 基)甲基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲
Figure BPA00001255246400892
A：1，1，1，3，3，3-六氟-2-(4-((4-(3-硝基苄基)哌嗪-1-基)甲基) 苯基)丙-2-醇
向搅拌的1，1，1，3，3，3-六氟-2-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)丙-2-醇(3.21mmol，1.1g)和三乙胺(3.21mmol，0.448ml，0.325g)在二氯甲烷中的混合物中，加入1-(溴代甲基)-3-硝基苯(3.21mmol，0.694g)。将反应物搅拌20小时，然后用二氯甲烷和碳酸氢钠(水溶液)稀释。分离有机层，并倒入SCX柱。用在甲醇中的2M氨洗脱柱，并在减压下浓缩，得到标题化合物(1g)。MS(ESI)m/z 478.1[M+H]+
B：2-(4-((4-(3-氨基苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯 基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇
向搅拌的1，1，1，3，3，3-六氟-2-(4-((4-(3-硝基苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙-2-醇(2.095mmol，1g)和铁粉(20.95mmol，1.170g)在2-丙醇中的悬浮液中，加入小体积的氢氯酸(37％)。将反应物回流2小时，然后冷却至室温。用二氯甲烷稀释反应物，并加入固体碳酸钾。将悬浮液搅拌18小时，然后经过硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液，然后通过二氧化硅色谱法纯化，用醋酸乙酯洗脱，得到标题化合物(600mg)。MS(ESI)m/z 448.3[M+H]+
C：1-(3-((4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪 -1-基)甲基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲
在反应瓶中在100℃加热吡啶-4-基氨基甲酸苯酯(1.173mmol，251mg)和2-(4-((4-(3-氨基苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(0.782mmol，350mg)在二
Figure BPA00001255246400901
烷中的混合物3天。然后在减压下浓缩反应物。在二氧化硅上进行色谱法，用二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇梯度洗脱，得到标题化合物(100mg)。MS(ESI)m/z 568.5[M+H]+
实施例50
N-(环丙基甲基)-2-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基) 苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)乙酰胺
Figure BPA00001255246400902
A：4-(2-(环丙基甲氨基)-2-氧代乙基)苯甲酸甲酯
在乙腈(50mL)中混合哌嗪-1-甲酸叔丁酯(53.7mmol，10g)、2-(4-(溴代甲基)苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(53.7mmol，18.10g)和碳酸钾(107mmol，14.84g)，并在室温搅拌反应混合物过夜。在真空下浓缩反应混合物，并将得到的残余物溶于二氯甲烷中。用水洗涤溶液，分离有机层，并在真空下浓缩，得到标题化合物(1.31g)。MS(ESI)m/z 248.2[M+H]+
B：4-(2-(环丙基甲氨基)-2-氧代乙基)苯甲酸钠
在甲醇(15mL)中混合4-(2-(环丙基甲氨基)-2-氧代乙基)苯甲酸甲酯(5.26mmol，1.3g)和氢氧化钠(5.26mmol，0.210g)，在65℃搅拌和回流反应混合物。4小时后，加入额外当量的氢氧化钠(5.26mmol，0.210g)，在65℃搅拌和回流反应混合物过夜。在真空下浓缩反应混合物，得到标题化合物(1.7g)。MS(ESI)m/z 234.0[M+H]+
C：N-(环丙基甲基)-2-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2- 基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)乙酰胺
在二氯甲烷(25mL)中混合4-(2-(环丙基甲氨基)-2-氧代乙基)苯甲酸钠(5.26mmol，1.342g)、1，1，1，3，3，3-六氟-2-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)丙-2-醇(5.26mmol，1.800g)和三乙胺(18.40mmol，2.56mL，1.862g)，并将反应混合物在室温搅拌15分钟。逐滴加入1-丙烷膦酸环酐(7.89mmol，4.69ml，5.02g；50％在醋酸乙酯中的溶液)，并将反应混合物在室温搅拌1小时。用水洗涤反应混合物，分离有机层，并在真空下浓缩，得到粗产物。通过SCX柱色谱法、二氧化硅柱色谱法(用90∶10∶1二氯甲烷/甲醇/氨洗脱)和酸性制备HPLC纯化粗产物，得到标题化合物(55.3mg)。MS(ESI)m/z 558.2[M+H]+
实施例51
1-(环丙基甲基)-3-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2- 基)-2-丙基苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)脲
Figure BPA00001255246400911
A：2-(4-氨基-3-丙基苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇
混合2-丙基苯胺(111mmol，15g)、对甲苯磺酸一水合物(11.09mmol，2.110g)和六氟丙酮三水合物(111mmol，24.41g)，并加热至130℃3小时。将混合物冷却，并用醋酸乙酯(250mL)稀释。用碳酸氢钠溶液(3x 100mL)洗涤溶液，有机相经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液。使得到的残余物结晶过夜。通过过滤收集晶体，用庚烷(100mL)洗涤，并在真空下干燥，得到标题化合物(14.3g)。
MS(ESI)m/z  302.0[M+H]+
B：2-(4-溴-3-丙基苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇
将2-(4-氨基-3-丙基苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(33.2mmol，10g)溶于二
Figure BPA00001255246400921
烷(15mL)中，并加入水(30mL)。将悬浮液加热至回流，然后通过加料漏斗在20分钟时间段内逐滴加入氢溴酸(48％重量，在水中，149mmol，17mL)。将混合物加热另外20分钟，然后冷却至0℃。在30分钟时间段内将亚硝酸钠(33.2mmol，2.290g)在水(30mL)中的溶液加入该混合物，并将混合物在0℃搅拌30分钟。在0℃在20分钟时间段内，将溴化亚铜(I)(38.2mmol，5.48g)在水(30mL)和氢溴酸(48％重量，在水中，149mmol，17mL)的溶液逐滴加入该混合物，并将混合物在0℃搅拌20分钟。将混合物温热至60℃20分钟，然后在室温搅拌过夜。用二乙醚(3x100mL)萃取反应混合物，有机相经硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(用10％醋酸乙酯/90％庚烷洗脱)纯化得到的残余物，得到标题化合物(6.1g)。MS(ESI)m/z  365.5[M-H]-
C：4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)-2-丙基苯甲醛
向氮清扫的3-颈烧瓶中，加入在无水四氢呋喃(15mL)中的2-(4-溴-3-丙基苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(2.74mmol，1g)。将溶液冷却至-78℃，然后加入在己烷中的正丁基锂(2.5M，8.22mmol，3.29mL)。将混合物在-78℃搅拌15分钟，然后逐滴加入N，N-二甲基甲酰胺(3.01mmol，0.220g)。将混合物在-78℃搅拌10分钟，然后温热至室温，并搅拌30分钟。用水(10mL)淬灭混合物，并用醋酸乙酯(100mL)稀释。分离有机相，用水(2x50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(用10％醋酸乙酯/90％庚烷洗脱)纯化得到的残余物，得到标题化合物(417mg)。
MS(ESI)m/z 313.3[M-H]-
D：1，1，1，3，3，3-六氟-2-(4-(羟甲基)-3-丙基苯基)丙-2-醇
将4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)-2-丙基苯甲醛(0.636mmol，200mg)溶于甲醇(4mL)/二氯甲烷(1mL)中，并加入硼氢化钠(1.909mmol，72.2mg)。将混合物在室温搅拌90分钟，然后在减压下浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(50mL)中，并用饱和的碳酸氢钠溶液(25mL)洗涤。通过疏水玻璃料过滤有机相，并浓缩，得到标题化合物(161mg)。MS(ESI)m/z 315.1[M-H]-
E：1-(环丙基甲基)-3-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2- 基)-2-丙基苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)脲
将1，1，1，3，3，3-六氟-2-(4-(羟甲基)-3-丙基苯基)丙-2-醇(0.509mmol，161mg)溶于二氯甲烷(4mL)中，并加入三乙胺(1.527mmol，155mg)。将混合物冷却至0℃，然后加入甲磺酰氯(0.611mmol，70.0mg)。将混合物在0℃搅拌1小时，然后温热至室温，并搅拌1小时。用二氯甲烷(50mL)稀释反应混合物，并用水(2x 10mL)洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液。将得到的残余物溶于乙腈(4mL)中，并加入1-(环丙基甲基)-3-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)脲(0.510mmol，154mg)，随后加入碳酸钾(1.529mmol，211mg)。将混合物加热至回流16小时。冷却混合物，用二氯甲烷(50mL)稀释，并用水(2x 20mL)洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液。通过HPLC纯化得到的残余物，并用强阳离子交换柱色谱法处理，得到标题化合物(63mg)。MS(ESI)m/z 601.3[M+H]+
实施例52
1-(环丙基甲基)-3-(4-(4-((5-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2- 基)噻唑-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)脲
Figure BPA00001255246400941
A：2-(2-氨基噻唑-5-基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇
混合噻唑-2-胺(150mmol，15g)、
Figure BPA00001255246400942
粉末化的分子筛(1g)和六氟丙酮三水合物(300mmol，65.9g)，并加热至100℃ 16小时。冷却反应混合物，用醋酸乙酯(200mL)稀释，并通过硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液，得到褐色液体，将其静置结晶。通过过滤收集固体，用庚烷(100mL)、然后用二乙醚(50mL)洗涤，并在真空下干燥，得到标题化合物(12.9g)。MS(ESI)m/z 266.7[M+H]+
B：2-(2-溴噻唑-5-基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇
向在氮下的在0℃的搅拌的溴化铜(II)(30.4mmol，6.80g)在乙腈(100mL)中的溶液中，加入亚硝酸叔丁酯(33.5mmol，3.45g)。然后分份加入在乙腈(40mL)中的2-(2-氨基噻唑-5-基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(25.4mmol，6.75g)，并将混合物在0℃搅拌30分钟，然后温热至室温，并搅拌1小时。在减压下浓缩混合物，并将得到的残余物溶于醋酸乙酯(150mL)中。用2M氢氯酸(3x 75mL)、水(75mL)和盐水(75mL)洗涤溶液。有机相经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(用10％醋酸乙酯/90％庚烷洗脱)纯化得到的残余物，得到标题化合物(7.1g)。MS(ESI)m/z 329.8[M-H]-
C：5-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)噻唑-2-甲醛
向氮清扫的3-颈烧瓶中，加入在己烷(2.5M，9.09mmol，3.64mL)和二乙醚(8mL)中的正丁基锂。将溶液冷却至-78℃，然后在15分钟的时间段内，逐滴加入在二乙醚(7mL)中的2-(2-溴噻唑-5-基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(3.03mmol，1g)。将混合物在-78℃搅拌20分钟，然后逐滴加入在二乙醚(4mL)中的N，N-二甲基甲酰胺(4.54mmol，0.332g)。将混合物在-78℃搅拌1小时，然后温热至-60℃，并搅拌1小时。用-60℃的4M氢氯酸缓慢淬灭混合物，并温热至室温。用二乙醚(100mL)萃取混合物，用4M氢氯酸(50mL)、再用水(50mL)、然后用盐水(50mL)洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(用庚烷至50％醋酸乙酯/50％庚烷的梯度洗脱)纯化得到的残余物，得到标题化合物(500mg)。
MS(ESI)m/z 278.0[M-H]-
D：1，1，1，3，3，3-六氟-2-(2-(羟甲基)噻唑-5-基)丙-2-醇
向搅拌的5-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)噻唑-2-甲醛(1.791mmol，500mg)在甲醇(4mL)中的溶液中，加入硼氢化钠(5.37mmol，203mg)。将混合物在室温搅拌90分钟，然后在减压下浓缩。将得到的残余物溶于二氯甲烷(2mL)/甲醇(0.5mL)，并通过二氧化硅塞过滤，用20％甲醇/80％二氯甲烷洗涤。在减压下浓缩滤液，得到标题化合物(150mg)。MS(ESI)m/z 280.0[M-H]-
E：1-(环丙基甲基)-3-(4-(4-((5-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙 -2-基)噻唑-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)脲
向0℃的搅拌的1，1，1，3，3，3-六氟-2-(2-(羟甲基)噻唑-5-基)丙-2-醇(0.533mmol，150mg)和三乙胺(1.600mmol，162mg)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中，加入甲磺酰氯(0.533mmol，61.1mg)。将混合物在0℃搅拌1小时，然后温热至室温，并搅拌1小时。用二氯甲烷(50mL)稀释反应混合物，并用水(2x20mL)洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液。将得到的残余物溶于乙腈(4mL)，加入1-(环丙基甲基)-3-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)脲(0.635mmol，192mg)，随后加入碳酸钾(1.905mmol，263mg)。将混合物加热至回流6小时，然后冷却，用二氯甲烷(75mL)稀释，并用水(2x20mL)洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液。通过HPLC、强阳离子交换柱色谱法和硅胶柱色谱法(10％甲醇/90％二氯甲烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物(1.5mg)。
MS(ESI)m/z 566.3[M+H]+
实施例53
1-(环丙基甲基)-3-(3-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基) 苄基)哌嗪-1-基磺酰基)苯基)脲
Figure BPA00001255246400961
A：1，1，1，3，3，3-六氟-2-(4-((4-(3-硝基苯基磺酰基)哌嗪-1-基) 甲基)苯基)丙-2-醇
在二氯甲烷(20mL)中混合1，1，1，3，3，3-六氟-2-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)丙-2-醇(2.366mmol，810mg)、3-硝基苯-1-磺酰氯(2.366mmol，524mg)和吡啶(4.73mmol，0.383mL，374mg)，并在室温搅拌1小时。用水洗涤反应混合物，并分离有机层，干燥，并在真空下浓缩。通过SCX色谱法纯化残余物，得到标题化合物(875.3mg)。MS(ESI)m/z 528.0[M+H]+
B：2-(4-((4-(3-氨基苯基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯 基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇
在醋酸乙酯(20mL)中混合1，1，1，3，3，3-六氟-2-(4-((4-(3-硝基苯基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙-2-醇(1.660mmol，875.3mg)和碳载钯。在2ba r压力下氢化反应混合物1小时。通过硅藻土过滤反应混合物，并在真空下浓缩，得到标题化合物(950.5mg)。
MS(ESI)m/z 498.0[M+H]+
C：1-(环丙基甲基)-3-(3-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2- 基)苄基)哌嗪-1-基磺酰基)苯基)脲
在二氯甲烷/二甲基甲酰胺的混合物中混合2-(4-((4-(3-氨基苯基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(0.302mmol，150mg)和氯甲酸4-硝基苯酯(0.302mmol，60.8mg)，并在室温搅拌1小时。加入环丙基甲胺(0.603mmol，42.9mg)，并将反应混合物在室温搅拌15分钟。通过SCX色谱法纯化反应混合物，并在真空下浓缩。通过二氧化硅柱色谱法纯化残余物，用0％-4％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物(52.3mg)。
MS(ESI)m/z 595.5[M+H]+
实施例54
使用重组人LXR α或LXR β蛋白的放射性配体竞争结合闪烁迫近 测定法(SpA)
这些测定用它们与激动剂放射性配体[3H]T0901317的结合竞争的能力来评价化合物的效力。这些测定使用与谷胱甘肽-S-转移酶(GST)标记的蛋白融合的肝X受体α(LXR α)或肝X受体β(LXR β)的纯化的配体结合域(LBD)(分别是LXR α-LBD-GST和LXR β-LBD-GST)和闪烁迫近测定法(SpA)技术，以测定化合物在人核激素受体LXR α或LXR β的配体结合域(LBD)处的结合亲和力(pKi)。
重组人LXR α和LXR β的制备
在大肠杆菌中将人LXR α和LXR β表达为GST-融合蛋白。通过PCR，扩增LXR α或LXR β的LBD，并亚克隆进原核表达载体pGEX-4T-1(GEHealthcare)。来自pGEX-4T-1质粒的LXR α或LXR β在大肠杆菌中的表达，导致重组谷胱甘肽-S-转移酶(GST)LXR α-LBD或LXRβ-LBD融合蛋白的生成。
培养含有LXR α或LXR βpGEX-4T-1质粒的大肠杆菌，诱导，并通过离心进行收获。将细菌沉淀物重新悬浮于裂解缓冲液中，所述缓冲液含有50mM三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)-pH 8.0、100mM氯化钠(NaCl)、1mM乙二胺四乙酸(EDTA)和1片完整的蛋白酶抑制剂混合剂/不含EDTA(Roche)(每50ml缓冲液)。用Branson超声波仪，在冰上超声处理混合物。将悬浮液离心，并将二硫苏糖醇(DTT)加入上清液，以得到25mM的终浓度。通过Glutathione-Sepharose Fast flow(Amersham)上的亲和色谱法，从得到的上清液纯化重组人LXR α-LBD-GST或LXR β-LBD-GST蛋白，并用含有谷胱甘肽的缓冲液(50mMtris pH 8.0，2mM DTT，10mM谷胱甘肽)洗脱蛋白。在-80℃在20mMN-2-羟乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸(HEPES)、含有10％甘油的2mM DTT中储存蛋白。
与LXR α或LXR βLBD结合
对于LXR α或LXR β测定，将重组人LXR α-LBD-GST或LXR β-LBD-GST蛋白的等分部分稀释至0.5μg/mL，并在终体积为100μL的SpA缓冲液(10mM无水磷酸氢钾[K2HPO4]、10mM磷酸二氢钾[KH2PO4]、2mM EDTA pH 7.1、50mM NaCl、1mM DTT、2mM 3-[(3-胆酰胺基丙基)二甲铵基]-1-丙烷磺酸盐(CHAPS))中温育，所述SpA缓冲液含有终浓度为1mg/mL的蛋白-A偶联的闪烁剂填充的YtSi SpA珠子(GEHealthcare)和终浓度为5μg/mL的山羊抗-GST抗体(GEHealthcare)。在每个测定中，使用T0901317(Kd＝10nM)作为参照。向测定混合物中，加入50nM[3H]T0901317(50Ci/mmol)±实验化合物，并在平板振荡器上在15℃温育混合物2小时。在浓度范围内测定实验化合物。温育后，在Packard TopCount上读出测定平板。T0901317在LXR α和LXR β结合测定中的pKi值是：pKi＝8.4±0.2。浓度为5μM的T0901317用作最大结合对照。使用这些测定方法，本发明的化合物在10μM时对LXRα和/或LXRβ表现出pKi值＞5.0，或表现出＞50％活性，且优选的化合物对LXRα和/或LXRβ表现出pKi值＞7。
LXRα和LXRβ反式激活测定
使用重组中国仓鼠卵巢K1(CHO.K1)细胞，体外测量了对LXRα和LXRβ的细胞内激动剂活性，所述细胞稳定地表达天然雌激素效应元件(ERE)——含有萤光素酶报道基因构建体和人雌激素受体α(ERα)/LXRα或ERα/LXRβ嵌合受体蛋白，它们分别来自真核表达构建体。ERα/LXRα和ERα/LXRβ嵌合受体蛋白含有与人ERα受体DNA结合域(DBD)融合的人LXRα或人LXRβ受体LBD。在这些测定中，可以结合人LXRα或LXRβ受体的LBD的化合物能细胞内地激活嵌合受体蛋白。在活化后，通过在大鼠催产素启动子萤光素酶构建体(pROLUC)中存在的天然ERE，ERαDBD可以诱导ERE-介导的萤光素酶表达。使用该系统，产生了LXRα和LXRβ激动剂-诱导的萤光素酶测定，使用T0901317作为激动剂对照。
构建体
如下制备表达构建体：通过将人LXRα或人LXRβcDNA的配体结合域(LBD)插入到人ERα转录因子DNA结合域(DBD)附近，建立pNGV1.ERαDBD-LXRαLBD和pNGV1.ERαDBD-LXRβLBD。pNGV1哺乳动物表达构建体(EMBL核苷酸序列数据库文件ASPNGV1，登记号X99274)携带新霉素(G418)选择标记。使用大鼠催产素启动子(RO)的ERα效应元件，制备启动子构建体pROLUC，其含有置于萤光素酶报告基因附近的ERα效应元件(ERE)的几个拷贝。启动子构建体的构建是基于RO启动子区(位置-363/+16)，将其作为HindIII/MboI限制性酶片段切离，并连接到编码萤火虫萤光素酶的序列上(Ivell和Richter.，Proc NatlAcad Sci USA.7：2006-2010(1984))。在转染并使用新霉素选择阳性表达克隆后，制备表达与pROLUC组合的pNGV1.ERαDBD-LXRαLBD或pNGV1.ERαDBD-LXRβLBD的稳定CHO.K1细胞系。基于响应3μMT0901317的激动剂窗和高达20代的响应稳定性，选择最好的细胞系(CHO.K1LXRα和CHO.K1LXRβ)。
实验化合物在LXRα和LXRβ反式激活测定中的激动剂活性的测 定
对于LXRα和LXRβ反式激活测定，分别将CHO.K1LXRα或CHO.K1LXRβ细胞以25000细胞/孔的密度接种到在37℃在5％CO2控湿气氛下的96孔平板内的200μL Dulbecco氏改良的伊格尔培养基(不含酚红)中，所述培养基含有5％炭处理过的小牛血清。接种后6小时，通过在一定的浓度范围内温育细胞16小时，表征化合物。在每个测定中，将浓度为3μM的T0901317用作最大激动剂对照。使用萤光素酶测定试剂盒(Perkin Elmer)，测定萤光素酶活性。通过将裂解缓冲液加入每个孔中，并使用Packard Topcount读数器测量光发射，开始萤光素酶活性的测定。T0901317在LXR α和LXR β反式激活测定中的pEC50值分别是：pEC50＝7.3±0.2和7.4±0.2。将实验化合物的激动剂活性与最大激动剂对照进行对比。使用这些测定方法证实了本发明的优选化合物具有LXR α和/或LXR β激动剂活性。

Claims (10)

1.具有通式I的六氟异丙醇衍生物
Figure FPA00001255246300011
其中
B表示在碳原子处被六氟异丙醇部分取代的5或6元芳族环，所述环任选地包含1或2个氮、硫或氧；
n是1或2；
Z是CH2或CO；
Y是CO、SO2、CH2或化学键；且可以是间位或对位取代形式；
A是6-元芳族环，其任选地含有1或2个氮原子；
X是NR4、O或化学键；
W是NH、O或CH2；
R1是(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基或(C3-8)环烷基(C1-4)烷基，每个烷基任选地被下述取代基取代：羟基、羟甲基、(C1-3)烷氧基、氰基、卤素、CF3、NR7R8、NR7R8CO或R9OCO；或
R1是5-或6-元芳族环，其任选地包含1-3个选自O、S和N的杂原子，所述环任选地被下述取代基取代：(C1-3)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-3)烷氧基、(C1-3)烷基磺酰基、氰基、CF3、OCF3、卤素或R9OCO，且所述环任选地通过(C1-3)亚烷基连接至X，所述(C1-3)亚烷基任选地被羟基取代；或
R1是5-或6-元饱和的或不饱和的杂环，其包含1或2个选自NR10、O、S、SO和SO2的杂原子，所述环任选地被下述取代基取代：(C1-3)烷基、羟基、氧代、NR11R12CH2或R9OCO，且所述环任选地通过(C1-3)亚烷基连接至X，所述(C1-3)亚烷基任选地被羟基取代；或
当X是NR4时，R1可以与R4和它们结合的N一起形成4-8元环，该环可以任选地被羟基或羟甲基取代；
R2任选地表示1-3个取代基，所述取代基独立地选自：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、CF3、OCF3和卤素；
R3任选地表示1-4个取代基，所述取代基独立地选自：(C1-4)烷基和被OH或1个或多个卤素取代的(C1-4)烷基；或
R3表示氧代或COOR5；
R4当存在时，是H或(C1-3)烷基；
R5当存在时，是H或(C1-3)烷基；
R6当存在时，是H或(C1-3)烷基；
R7和R8当存在时，独立地是H、(C1-3)烷基或(C3-5)环烷基；
R9当存在时，是H、(C1-3)烷基或(C3-5)环烷基(C1-3)烷基；
R10当存在时，是H、(C1-3)烷基或CO(C1-3)烷基；
R11和R12当存在时，独立地是H或(C1-3)烷基；
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的六氟异丙醇衍生物，其中B表示取代的苯基。
3.权利要求2的六氟异丙醇衍生物，其中Z是CH2，Y是CO，W是NH，X是NH，且n是1。
4.权利要求3的六氟异丙醇衍生物，其中另外A是苯基环，且Y和W在彼此的对位。
5.权利要求3的六氟异丙醇衍生物，其中R2表示F或Cl，它在W＝NH-位的邻位；且其中R3和R6不存在。
6.权利要求1的六氟异丙醇衍生物，它选自：
-1-(环丙基甲基)-3-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
-1-丁基-3-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
-1-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-异丁基脲；
-1-环丁基-3-(4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基)脲；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(3-羟基-3-甲基丁基)脲；
-1-(环丙基甲基)-3-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
-(S)-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(2-羟丙基)脲；
-(R)-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(2-羟丙基)脲；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-((1-羟基环丙基)甲基)脲；
-(S)-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)脲；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-羟基环己基)脲，反式；
-(S)-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(1-羟基戊-2-基)脲；
-1-(2-氯-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基)脲；
-(S)-1-(2-氯-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(2-羟丙基)脲；
-(R)-1-(2-氯-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(2-羟丙基)脲；
-1-(2-氯-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(3-羟基-3-甲基丁基)脲；
-1-(2-氯-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-((1-羟基环丙基)甲基)脲；和
-1-(2-氯-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-羟基环己基)脲，反式；
-1-(2-氨基-2-甲基丙基)-3-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-((1S，2R)-2-羟基环戊基)脲；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(3-羟基环丁基)脲，反式；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-((1-羟基环丁基)甲基)脲；
-1-(2-(二甲氨基)-2-甲基丙基)-3-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(3，3，3-三氟-2-羟丙基)脲；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)脲；
-(R)-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(2-羟基-2-苯乙基)脲；
-(S)-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(2-羟基-2-苯乙基)脲；
-(S)-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(6-氧代哌啶-3-基)脲；
-1-(2-氟-4-{4-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苄基]-哌嗪-1-羰基}-苯基)-3-(4-羟基-1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-脲，顺式外消旋物；
-1-(1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-3-(2-氟-4-{4-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苄基]-哌嗪-1-羰基}-苯基)-脲；
-(R)-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(四氢呋喃-3-基)脲；
-1-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-3-(2-氟-4-{4-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苄基]-哌嗪-1-羰基}-苯基)-脲；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)脲；
-(S)-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(四氢呋喃-3-基)脲；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-羟基四氢呋喃-3-基)脲，顺式外消旋物；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-((1S，2R)-2-羟基环己基)脲，顺式外消旋物；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(2-羟基丁基)脲，外消旋物；
-1-(2-氯-4-{4-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苄基]-哌嗪-1-羰基}-苯基)-3-(4-羟基-1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-脲，顺式外消旋物；
-1-(5-叔丁基异
Figure FPA00001255246300051
唑-3-基)-3-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)脲；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(5-甲基异
Figure FPA00001255246300052
唑-3-基)脲；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(3-氟吡啶-4-基)脲；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(1，3，4-噻二唑-2-基)脲；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(异
Figure FPA00001255246300061
唑-3-基)脲；
-1-(5-氰基噻唑-2-基)-3-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(异
Figure FPA00001255246300062
唑-4-基)脲；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(吡啶-2-基)脲；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(3-甲基异
Figure FPA00001255246300063
唑-5-基)脲；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure FPA00001255246300064
二唑-5-基)脲；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(嘧啶-4-基)脲；
-1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(吡嗪-2-基)脲；
-1-(2-氟-4-{4-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苄基]-哌嗪-1-羰基}-苯基)-3-(1-氧代-四氢-噻喃-4-基)-脲；和
-1-(2-氟-4-{4-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苄基]-哌嗪-1-羰基}-苯基)-3-(1-氧代-四氢-噻吩-3-基)-脲；
或其药学上可接受的盐。
7.药物组合物，其包含权利要求1-6中任一项的六氟异丙醇衍生物和药学上可接受的辅剂。
8.权利要求1-6中任一项的六氟异丙醇衍生物，用于治疗。
9.权利要求1-6中任一项的六氟异丙醇衍生物用于治疗或预防动脉粥样硬化和与胆固醇和胆汁酸运输和代谢有关的相关病症的应用，所述病症例如高胆固醇血症、胆固醇胆石、脂质积累病、糖尿病和肥胖症。
10.权利要求1-6中任一项的六氟异丙醇衍生物用于生产药剂的应用，所述药剂用于治疗或预防动脉粥样硬化和与胆固醇和胆汁酸运输和代谢有关的相关病症。
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