MX2010012440A - Derivados de n-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil -n'-arilcarbonilpiperazina. - Google Patents

Derivados de n-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil -n'-arilcarbonilpiperazina.

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MX2010012440A
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carbonyl
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David Jonathan Bennett
Andrew John Cooke
Andrew Stanley Edwards
Fiona Elizabeth Andrews
Emma Louise Carswell
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Abstract

La presente invención se refiere a derivados de hexafluoroisopropanol que tienen la fórmula general I X O N N Y OH F 3 C CF 3 A R 1 R 2 R 3 ( ) n W Z B R 6 5, la Fórmula I para las composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos y al uso de estos derivados de hexafluoroisopropanol en el tratamiento de la aterosclerosis.

Description

DERIVADOS DE N-M .1.1.3.3.3-HEXAFLUORO-2-HIDROXIPROPAN-2-IUBENCIL-N'-ARILCARBONILPIPERAZINA Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivados de hexafluoroisopropanol, a las composiciones farmacéuticas que los comprenden y al uso de estos derivados de hexafluoroisopropanol en el tratamiento de la aterosclerosis.
Antecedentes de la Invención Los Receptores X del Hígado (LXRs) son una familia de receptores nucleares que son activados al momento del enlace de los oxiesteroles que ocurren de manera natural induciendo la trascripción de los genes objetivo. Se han identificado dos subtipos de LXR (a y ß) que exhiben un 77% de homología con su ligando y los dominios de enlace de ADN. Ambos subtipos son altamente conservados entre los humanos y los roedores, sin embargo, sus patrones de expresión en los tejidos difieren de una manera importante. La expresión del LXRa está restringida a los tejidos comprendidos en el metabolismo de los lípidos con su expresión más alta en el hígado; y también existen niveles importantes en el riñon, el bazo, intestino delgado y tejido adiposo. El LXR es muy ampliamente distribuido y ha sido encontrado en virtualmente todos los tejidos examinados, incluyendo los del hígado y el cerebro. Ambos LXRa y LXRp son expresados en los macrófagos. Ver la publicación de Costet y asociados, en J. Biol. Chem 275: páginas 28240 a 28245 (2000).
Los roles de los receptores de LXR no son completamente entendidos, sin embargo, el LXR está bien establecido como un regulador maestro del metabolismo de lípidos en el hígado y los tejidos periféricos, y como el inductor clave del gen transportador A1 (ABCA1) del cassette de enlace del ATP (Venkateswaran y asociados, Proc. Nati. Acad. Sci. E.U.A. 97: páginas 12097 a 12102 (2000)). En la población humana, las mutaciones del gen ABCA1 conducen perfiles de lipoproteína altamente aterogénica (Singaraja y asociados, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 23: páginas 1322 a 1332 (2003)) los cuales en su forma más severa ocasionan la Enfermedad de Tangier y son asociados con la aterosclerosis prematura, (ver las publicaciones de Bodzioch y asociados, en Nat. Genet. 22: páginas 347 a 351 (1999) y Rust y asociados, en Nat. Genet. 22: páginas 352 a 355 (1999)). Esta enfermedad rara heredada se caracteriza por niveles muy bajos de lipoproteínas de alta densidad (HDL), acumulación de macrófagos de ésteres de colesterol y un riesgo significativamente aumentado de la enfermedad aterosclerótica (Brooks-Wilson y asociados, Nat. Genet. 22. páginas 336 a 345 (1999)). La evidencia ha demostrado que la activación de ABCA1 en los macrófagos humanos y los enterocitos del intestino delgado, son portados por medio de la activación del LXR (Costet y asociados, mencionado anteriormente). Además, los agonistas de LXR también han mostrado promover el eflujo de colesterol. Ver la publicación de Claudel y asociados, en Proc. Nati. Acad. Sci. E.U.A. 98: páginas 2610 a 2615 (2001 ). Por lo tanto, los receptores de LXR juegan un rol crítico en la homeostasis del colesterol en los macrófagos, y la supresión dentro del ambiente local de la placa aterosclerótica avanzada puede ser una característica clave de la patología de esta enfermedad.
La utilidad potencial de los agonistas de LXR en el tratamiento de la aterosclerosis ha sido documentada de manera creciente durante los últimos años. Ver por ejemplo, la publicación de Levin y asociados, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 25: páginas 135 a 142 (2005). La aterosclerosis es una enfermedad de las arterias que existe por muchos años sin ocasionar síntomas. Sin embargo, las placas ateroscleróticas avanzadas pueden convertirse en vulnerables a la ruptura, promoviendo la trombosis aguda y los eventos clínicos tales como el infarto al miocardio (MI) y los ataques. El tipo de célula principal implicado en la ruptura de las placas ateroscleróticas, y en los eventos clínicos posteriores, es el macrófago.
El mecanismo principal para lograr la eficacia en la aterosclerosis con los agonistas de LXR se espera que ocurran disminuyendo la carga de colesterol de las arterias (por medio de la activación de ABCA1), para generar lesiones más estables y por lo tanto reducir los eventos clínicos. Adicionalmente, los agonistas de LXR pueden aumentar los niveles de HDL en circulación debido al rol del ABCA1 en la generación del HDL naciente por parte del hígado. Existe el potencial de efectos anti-ateroscleróticos adicionales de los agonistas de LXR debido a la supresión de la inflamación (Joseph y asociados, Nat. Med. 9: páginas 213 a 219 (2003)) y los efectos en el metabolismo de la glucosa. Ver la publicación de Latiffe y asociados, en Proc. Nati. Acad. Sci. E.U.A. 100: páginas 5419 a 5424 (2003).
Los primeros compuestos identificados específicamente como agonistas de LXR para el tratamiento de la aterosclerosis fueron descubiertos por Tularik, Inc. (Solicitud de Patente Internacional WO 00/54759) y contienen el grupo de hexafluoroisopropanol. Desde entonces, se han identificado un número de quimiotipos como agonistas de LXR (para revisar, consultar la publicación de: Bennett y asociados, en Expert Opin. Ther. Patents 16, páginas 1673 a 1699, 2006).
Todavía permanece la necesidad de compuestos que sean efectivos como reguladores del LXR.
Breve Descripción de la Invención Con este objeto la presente invención proporciona derivados de hexafluoroisopropanol que tienen la Fórmula general I .
Fórmula I en donde B representa un anillo aromático de cinco o seis miembros el cual es substituido en un átomo de carbono por una porción de hexafluoroisopropanol, comprendiendo opcionalmente el anillo uno o dos nitrógenos, azufres u oxígenos; n es 1 ó 2; Z es CH2 o CO; Y es CO, S02, CH2 o un enlace; y pueda ser de un patrón de substitución meta- o para-; A es un anillo aromático de 6 miembros que contiene opcionalmente 1 ó 2 átomos de nitrógeno; X es NR4, O o un enlace; W es NH, O o CH2; RT es (Ci.8)alquilo, (C3.8)cicloalquilo o (C3.8)cicloalquil(C(i. 4)alquilo, siendo cada uno de los grupos alquilo opcionalmente substituido por hidroxilo, hidroximetilo, (d.3)alquiloxi, ciano, halógeno, CF3, NR7R8, NR7R8CO o R9OCO; o Ri es un anillo aromático de 5 ó 6 miembros, que comprende opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, S y N, siendo el anillo opcionalmente substituido por (d. 3 )a I q u i I o , (C3-6)cicloalquilo, (C1-3)alqu¡lox¡, (Ci-3)alquilsulfonilo, ciano, CF3, OCF3, halógeno o R9OCO, y siendo el anillo opcionalmente enlazado a X por medio' de un grupo (C^ 3) alquileno el cual es opcionalmente substituido por hidroxilo; o R-i es un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros, que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de NR10, O, S, SO y S02, siendo el anillo opcionalmente substituido por (C1-3)alquilo, hidroxilo, oxo, NRnR12CH2 o RgOCO, y siendo el anillo opcionalmente enlazado a X por medio de un grupo (d.3)alquileno el cual es opcionalmente substituido por hidroxilo; o cuando X es NR4, R puede junto con R4 y la N a la cual están enlazados formar un anillo de 4 a 8 miembros, el cual puede ser opcionalmente substituido por hidroxilo o hidroximetilo; R2 representa opcionalmente de 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados de (Ci- )alquilo, (Ci. 4) alquiloxi, CF3, OCF3 y halógeno; R3 representa opcionalmente de 1 a 4 substituyentes independientemente seleccionados de (Ci-4)alquilo y (d. 4)alquilo substituido por OH o 1 o más halógenos; o R3 representa oxo o COOR5; R4, cuando está presente es H o (Ci-3)alquilo; R5, cuando está presente es H o (Ci-3)alquilo; R6, cuando está presente es H o (Ci-3)alquilo; F*7 y Re. cuando están presentes, son independientemente H, (C1-3)alquilo o (C3.5)cicloalquilo; R9, cuando está presente, es H, (d.^alquilo o (C3. 5)cicloalquil(Ci.3)alquilo; R 0, cuando está presente, es H, (C1-3)alquilo o CO(C^. 3 ) a I q u i I o ; R11 y R12. cuando están presentes, son independientemente H o (Ci-3)alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto la presente invención proporciona derivados de hexafluoroisopropanol que tienen la Fórmula general II Fórmula en donde n es 1 ó 2; A es un anillo aromático de 6 miembros que contiene opcionalmente 1 ó 2 átomos de nitrógeno; X es NR4, O o un enlace; R\ es (Ci.8)alquilo, (C3-8)cicloalquilo o (C3.8)cicloalquil(C(i. 4)alquilo, siendo cada uno de los grupos alquilo opcionalmente substituidos por hidroxilo o hidroximetilo; o cuando X es NR4, puede junto con R4 y la N a la cual están enlazados formar un anillo de 4 a 8 miembros, el cual puede ser opcionalmente substituido por hidroxilo o hidroximetilo; R2 representa opcionalmente de 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados de (C1.4)alquilo, (C-i . 4)alquiloxi, CF3 y halógeno; R3 representa opcionalmente de 1 a 4 substituyentes independientemente seleccionados de (Ci-4)alquilo y (d. 4 )a Iq u i lo substituido por OH o 1 o más halógenos; R4, cuando está presente es H o (C -3)alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de acuerdo con la Fórmula II corresponden a ciertos de los compuestos de la Fórmula I en donde W representa NH, Y representa CO, Z representa CH2, y el anillo B representa fenilo.
Los derivados N-Bencilo, N'-arilcarbonilpiperazina, que están estructuralmente relacionados con los compuestos de la presente invención, han sido descritos en la Patente Norteamericana No. 5,286,728 (Ciba Geigy AG) como inhibidores de la biosíntesis de la interleucina-1 (IL-1 ), útil en el tratamiento de enfermedades en las cuales la producción excesiva de IL- juega un rol, tal como en las enfermedades inflamatorias.
El término (Ci-8)alquilo como se usa en la definición de la Fórmula I significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, como octilo, hexilo, pentilo, isopentilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, propilo, isopropilo, etilo y metilo.
El término (Ci.4)alqu¡lo como se usa en la definición de la Fórmula I significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, como butilo, isobutilo, butilo terciario, propilo, isopropilo, etilo y metilo.
De un modo similar, el término (C-i-3)alquilo utilizado en la definición de la Fórmula I significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, como propilo, isopropilo, etilo y metilo.
El término (C3-8)cicloalquilo significa un grupo cicloalquiio que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, como cicloheptilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclobutilo y ciclopropilo.
En el término (C3-8)cicloalquil(C(i. )alquilo, (C3- ejcicloalquilo y (Ci.4)alquilo tienen el significado que se proporcionó anteriormente. Además, el término (C3- 8)cicloalquil(C(i. )alquilo comprende compuestos en los cuales uno de los átomos de carbono cicloalquiio es un átomo de espiro-carbono, tal como 2-metil-2-ciclopropiletilo y (1-metilciclobutil)metilo y similares.
El término (C1-3)alquileno significa un grupo funcional alcanodiilo tal como metileno, 1,2- etanodiilo, 1 , 3-propanodiilo o 2-propanodiilo.
El término anillo aromático de 5 ó 6 miembros, que opcionalmente comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, S y N, como se utilizaron en la definición de F^ es ejemplificado por los sistemas de anillo tales como fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirazin-2-ilo, pirimidin-4-i I o , 1 H-pirazol-5-ilo, piridazin-4-ilo, furan-2-ilo, tien-2-ilo, oxazol-3-ilo, tiazol-2-ilo, 1 ,3,4- tiaziazol-2-ilo, 1 ,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo y similares.
El término anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros, que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de NR10, O, S, SO y S02 , como se usa en la definición de Ri es ejemplificado por tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidro-2H-furan-2-ilo, tetrahidrotiofen-3-ilo, imidazolidin-1-ilo, morfolin-1 -ilo, pirrolidin- -ilo, piperidinilo, pirolidinilo, 1,2-dioxo-tetrahidro-1 ?6-????ß?-3-?? y similares.
El término anillo aromático de cinco o seis miembros que comprenden opcionalmente uno o dos nitrógenos, azufres u oxígenos, como se utilizó en la definición del anillo B, se ejemplifica por fenilo, tiazolilo, oxazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, 1 H-pirazolilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo y similares. El grupo B preferido es fenilo. En estos compuestos preferidos la porción de hexafluoroisopropanol en el grupo fenilo de los compuestos de la Fórmula I puede ser colocada ya sea en la posición orto-, meta- o para-, siendo la preferida la posición para-.
El término halógeno significa F, Cl, Br o I.
Existe una preferencia por los derivados de hexafluoroisopropanol de la Fórmula I en donde B representa fenilo substituido.
Además son preferidos los derivados de hexafluoroisopropanol de la Fórmula I en donde Z es CH2, Y es CO, W es NH, X es NH y n es 1.
También son preferidos los derivados de hexafluoroisopropanol de la Fórmula I, en donde además A es un anillo fenilo e Y y W están en la posición para- entre ellos.
Los más preferidos de los compuestos de la Fórmula I en donde R2 representa F o Cl orto para la posición W = NH-; y en donde R3 y R6 están ausentes.
Los derivados de hexafluoroisopropanol particulares de la presente invención son: -1 -(ciclo propilmetil)-3-(4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)-piperazine-1-carbonil)fenil)urea; -1-butil-3-(4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1- carbonil)fenil)urea; _ 1 _(4_(4_(4_( 1,1,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1- carbonil)fenil)-3-isobutilurea; -1-ciclobutil-3-(4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine- 1 -carbonil)fenil)urea; -1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)urea; -1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 , 1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)benc¡l)piperaz¡ne-1-carbon¡l)fen¡l)-3-(3-hidroxi-3-metilbutil)urea; -1 -(ciclo propilmetil)-3-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-M)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)urea; -(S)-1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil).-3-(2-hidroxipropil)urea; -(R)-1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 , 1 , 3 , 3 , 3-hexaf I u oro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)-3-(2-hidroxipropil)urea; -1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)-3-((1-hidroxiciclopropil)metil)urea; -(S)-1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1,1 ,1,3,3, 3-hexafl uoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)-3-(1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)urea; Trans de - 1 -(2-f luoro-4-(4-(4-( 1 , 1 , 1 , 3 , 3, 3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)-3-(4-hidroxiciclohexil)urea; -(S)-1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)-3-(1-hidroxipentan-2-il)urea; -1-(2-cloro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3>3,3-hexafluoro-2- hidroxipropan-2-¡l)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)urea; -(S)-1-(2-cloro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-h¡droxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbon¡l)fenil)-3-(2-hidroxipropil)urea; -(R)-1-(2-cloro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-h¡droxipropan-2-il)benc¡l)p¡perazine-1 - carbonil)fenil.)-3-(2-hidroxipropil)urea; -1-(2-cloro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-h¡droxipropan-2-il)bencil)piperaz¡ne-1 -carbon¡l)fenil)-3-(3-h¡droxi-3-metilbutil)urea; -1-(2-cloro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-h¡dGox¡propan-2-¡l)bencil)p¡perazine-1-carbon¡l)fenil)-3-((1-hidroxiciclopropil)metil)urea; y Trans de - 1 -(2-cloro-4-(4-(4-( 1 , 1 , 1 , 3 ,3, 3-hexaf I uoro-2-h¡droxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fen¡l)-3-(4-hidrox¡c¡clohex¡l)urea; -1 -(2-amino-2-met¡lpropil)-3-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1,1,33,3-hexafluoro-2-hidrox¡propan-2-il)bencil)p¡peraz¡ne-1-carbonil)fenil)urea; -1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)-3-((1 S,2R)-2-hidroxiciclopentil)urea; Trans de -1 -(2-fluoro-4-(4-(4-( , 1 , 1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)benc¡l)piperazine-1-carbonil)fen¡l)-3-(3- hidrox¡ciclobutil)urea; -1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 , , , 3, 3, 3-hexafl uoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)-3-((1-hidroxic¡clobutil)metil)urea; -1-(2-(dimetilam¡no)-2-met¡lpropil)-3-(2-fluoro-4-(4-(4- (1,1, 1,3,3, 3-hexafluoro-2-h¡droxipropan-2-¡l)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)urea; -1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3, 3, 3-hexafl uoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1 - carbonil)fenil)-3-(3,3,3-tr¡fluoro-2-hidroxiprop¡l)urea; -1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 , 3 , 3 , 3-hexafl uoro-2-h¡droxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbon¡l)fenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)urea; -(R)-1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 , 3, 3, 3-hexafl uoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)p¡peraz¡ne-1-carbon¡l)fenil)-3-(2-hidroxi-2-fenilet¡l)urea; -(S)-1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 , 3, 3, 3-hexafl uoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)p¡perazine-1-carbonil)fen¡l)-3-(2-hidroxi-2-fen¡letil)urea; -(S)-1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 , 3 , 3, 3-hexafl uoro-2-h'idroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)-3-(6-oxopiperidin-3-il)urea; Racemato cis de -1-(2-fluoro-4-{4-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-benc¡l]-piperaz¡ne-1-carbon¡l}-fen¡l)-3-(4-hidroxi-1,1-dioxo-tetrahidro-1A6-tiofen-3-¡l)-urea; ,1-dioxo-tetrahidro- A6-tiofen-3-il)-3-(2-fluoro-4-{4-[4-(2|2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-bencil]-piperazine-1-carbonil}-fenil)-urea; -(R)-1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)-3-(tetrahidrofuran-3-il)urea; -1-(1,1-dioxo-hexahidro-1A6-tiopiran-4-il)-3-(2-fluoro-4-{4-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-bencil]-piperazine-1 - carbón i l}-fenil)-u rea; -1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 , ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)-3-((4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil)urea; -(S)-1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)-3-(tetrahidrofuran-3-il)urea; Racemato cis de - 1 -(2-f luoro-4-(4-(4-( 1 , 1 , 1 , 3,3 ,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)-3-(4-hidroxitetrahidrofuran-3-il)urea; Racemato cis de -1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)-3-((1S,2R)-2-hidroxiciclohexil)urea; -1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3, 3, S-hexafluoro^-hidroxipropan^-i benci piperazine-l-carbonMJfenilJ-S-^-hidroxibutilJurea, racemato; Racemato cis de -1 -(2-cloro-4-{4-[4-FA(2,2,2-trifluoro-1 - hidroxi-1-trifluorometil-etil)-bencil]-piperazine-1-carbonil}-fenil)- 3- (4-hidroxi-1,1-dioxo-tetrahidro- A6-tiofen-3-il)-urea; -1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(2-fluoro-4-(4-(4-( 1,1, 1,3,3, 3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-M)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)urea; -1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)-3-(2-metilpiridin-4-il)urea; -1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)-3-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)urea; -1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)-3-(5-metilisoxazol-3-il)urea; -1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 , 3 , 3 , 3-hexaf I u o ro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)-3-(3-fluoropiridin-4-il)urea; -1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 , 3 , 3 , 3-hexaf I uoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1- carbonil)fenil)-3-(1 ,3,4-tiadiazol-2-il)urea; -1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3, 3, S-hexafluoro^-hidroxipropan^-i^bencilJpiperazine-l- carbonil)fenil)-3-(piridin- 4- il)urea; -1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonM)fenil)-3- (¡soxazol-3-M)urea; -1-(5-cianotiazol-2-il)-3-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)urea; -1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 , 3 , 3 , 3-hexaf I u oro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)-3-(isoxazol-4-il)urea; -1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 , 3 , 3 , 3-hexaf I u oro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)-3-(piridin-2-il)urea; -1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)-3-(3-metilisoxazol-5-il)urea; -1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 , ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1 - carbonil)fenil)-3-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)urea; -1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 J,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1- carbonil)fenil)-3-(piridin-3-il)urea; -1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)-3-(pirimidin-4-il)urea; -1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 , ,3,3,3-hexafluoro-2-h¡droxipropan-2-il)benc¡l)piperaz¡ne-1- carbón M)fenil)-3-(pirazin-2-il)urea; -1-(2-fluoro-4-{4-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidrox¡-1-trifluorometil-etil)-bencil]-piperazine-1-carbonil}-fenil)-3-(1-oxo-tetrahidro-tiopiran-4-¡l)-urea; y -1-(2-fluoro-4-{4-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidrox¡-1 -trifluorometil-etil)-bencil]-piperazine-1-carbonil}-fenil)-3-(1-oxo-tetrah¡dro-tiofen-3-il)-urea; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los derivados de hexafluoroisopropanol de la presente invención pueden ser preparados utilizando métodos sintéticos generales conocidos en la técnica de la síntesis orgánica, por ejemplo, utilizando las rutas sintéticas ilustradas en los Esquemas del 1 al 6. Aquellos expertos en la técnica sabrán que el orden de adicción de los bloques de la clave de construcción de acuerdo con las Fórmulas de la 2 a la 21 pueden ser alterados y todavía producen los productos deseados de la Fórmula I. Los Esquemas de Reacción del 1 al 2 representan dos métodos generales para la sintetización de intermediarios de agentes de alquilación de la Fórmula 5 y derivados ácidos de la Fórmula 6, iniciando con el intermediario amina de la Fórmula 2 y un derivado éster de la Fórmula 7, respectivamente. El Esquema de Reacción 3 proporciona las condiciones generales para convertir los agentes de alquilación en intermediarios de la Fórmula 5 y los derivados ácidos de la Fórmula 6 en los derivados (homo)piperazina de la Fórmula 11. Los derivados (homo)piperazina de la Fórmula 11 son utilizados entonces en los Esquemas de Reacción del 4 al 6 para sintetizar los compuestos de la invención de acuerdo con la Fórmula I, utilizando los métodos generales descritos. Más específicamente, el Esquema de Reacción 4 es utilizado cuando la reacción W = NH, el Esquema de reacción 5 es utilizado cuando W = 0 y el Esquema de reacción 6 es utilizado cuando W = CH2, para producir compuestos de la invención de acuerdo con la Fórmula I.
Esquema 1 En este esquema de reacción R6 y el anillo B tienen el significado anteriormente definido y L representa un grupo de partida, por ejemplo, OS02Me.
Formula 6 Condiciones: (1) trihidrato de hexafluoroacetona, monohidrato de ácido p-toluenosul fónico, calentamiento; (2) dioxano, agua, ácido bromhídrico (48% en peso en agua), nitrito de sodio, bromuro de cobre (I); (3)(a) tetrahidrofurano anhidro, temperatura -78°C, n-butil litio en hexano (2.5M), N,N-dimetilformamida; (b) borohidruro de sodio, metanol, diclorometano; (c) Cuando L es OSO?Me: cloruro de metanosulfonilo, diclorometano, trietilamina, temperatura 0°C; (4) tetrahidrofurano anhidro, temperatura -78°C, n-but¡l litio en hexano (2.5M), dióxido de carbono.
Esquema 2 En este esquema de reacción R6 y el anillo B tienen el significado definido anteriormente, alquilo representa un grupo (Ci.6)alquilo y L representa un grupo de partida, por ejemplo, Br.
Fórmula 7 Fórmula 8 Fórmula 5 (7) Fórmula 6 Condiciones: (5) fluoruro de cesio, (trifluorometil)trimetilsilano, N,N-dimetilformamida; (6) Cuando L es Br: N-bromosuccinimida, 2,2'-azobis(isobutironitrilo), CCI4, reflujo; (7) permanganato de potasio, agua, temperatura elevada.
Esquema 3 En este esquema de reacción n, Z, R3, R6 y el anillo B tienen los significados definidos anteriormente y L representa un grupo de partida, por ejemplo, OS02Me o Br.
Formúlalo Formulan Condiciones: (8) Fórmula 9, carbonato de potasio, acetonitrilo, temperatura ambiente o elevada; (9) Fórmula 9, clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'- etilcarbodiimida o anhídrido cíclico de ácido 1- propanofosfónico, diclorometano, trietilamina; (10) ácido trifluoroacético, diclorometano.
Esquema 4 (cuando W es NH) En este esquema de reacción n, Z, R,, R2, R3, R , R6, X, Y y los anillos A y B tienen los significados definidos anteriormente.
Formula 12 Formula I Condiciones: (11) Fórmula 12, clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida o anhídrido cíclico de ácido 1-propanofosfónico, diclo.rometano, trietilamina; (12) (a) Fórmula 13, diclorometano, piridina; (b) paladio en carbono, acetato de etilo, hidrógeno o polvo de hierro, isopropanol, ácido clorhídrico, reflujo; (13) (a) Fórmula 14, acetonitrilo, carbonato de potasio, temperatura ambiente o elevada; (b) paladio en carbono, acetato de etilo, hidrógeno o polvo de hierro, isopropanol, ácido clorhídrico, reflujo; (14) (a) Fórmula 15, tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), 2-(diciclohexil-fosfino)bifenilo, ter-butóxido de sodio, tolueno, calentamiento; (b) paladio en carbono, acetato de etilo, hidrógeno o polvo de hierro, isopropanol, ácido clorhídrico, reflujo; (15) Cuando X es NH. NR< u O: cloroformato de 4-nitrofenilo o (bis(triclorometil)-carbonato(trifosgeno), diclorometano, y una amina de la Fórmula R-|NH2, una amina de la Fórmula RTF^NH O alcohol excedente de la Fórmula F^OH, respectivamente; Cuando X es el enlace: diclorometano, trietilamina, y un cloruro ácido de la Fórmula F^COad.
Esquema 5 (cuando W es O): En este esquema de reacción n, Z, R,, R2, R3, R4, R6, X, Y y los anillos A y B tienen los significados definidos anteriormente.
En este esquema de reacción Q representa hidrógeno o si se requiere un grupo protector de oxígeno, por ejemplo, ter-butildimetilsililo o metilo el cual puede ser desprotegido mediante, por ejemplo, ácido fluorhídrico o tribromuro de boro, respectivamente para producir los intermediarios fenólicos de la Fórmula (21 ).
Formula 17 Formula I Condiciones: (16) Fórmula 17, clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida o anhídrido cíclico de ácido 1-propanofosfónico, diclorometano, trietilamina; (17) Fórmula 18, diclorometano, piridina; (18) Fórmula 19, acetonitrilo, carbonato de potasio, temperatura ambiente o elevada; (19) Fórmula 20, tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), 2-(diciclohexilfosfino)-bifenilo, ter-butóxido de sodio, tolueno, calentamiento; (20) Cuando X es NH. N RA U O: cloroformato de 4-nitrofenilo o (bis(triclorometil)carbonato (trifosgeno), diclorometano, y una amina de la Fórmula RiNH2, una amina de la Fórmula R1R4NH o alcohol excedente de la Fórmula R-iOH, respectivamente; Cuando X es un enlace: diclorometano, trietilamina, y un cloruro ácido de la Fórmula RiC02CI.
Esquema 6 (cuando W es CH?) En este esquema de reacción n, Z, R1 t R2, R3, R4, R6, X, Y y los anillos A y B tienen los significados definidos anteriormente.
Formula I Condiciones: (21) Fórmula 22, clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida o anhídrido cíclico de ácido 1-propanofosfónico, diclorometano, trietilamina ; (22) Fórmula 23, diclorometano, piridina; (23) Fórmula 24, acetonitrilo, carbonato de potasio, temperatura ambiente o elevada; (24) Fórmula 25, tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), 2-(diciclohexilfosfino)-bifenilo, ter-butóxido de sodio, tolueno, calentamiento; (25) Cuando X es NH o NR¿ u O: (a) Fórmula 26, tetrahidrofurano de hidróxido de litio/metanol/mezcla de agua; (b) clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida o anhídrido cíclico de ácido 1-propanofosfónico, diclorometano, trietilamina y una amina de la Fórmula R^Ha, una amina de la Fórmula R1R4NH o un alcohol excedente de la Fórmula R-???, respectivamente; Cuando X es un Enlace: (a) Fórmula 26, tetrahidrofurano de hidróxido de litio/metanol/mezcla de agua. (b) N-metoxi-N-metil amina, clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida o anhídrido cíclico de ácido 1 -propanofosfónico, diclorometano, trietilamina (c) un reactivo de Grignard de la Fórmula R^gBr, tetrahidrofurano.
Los derivados amina de la Fórmula 2, los derivados éster de la Fórmula 7, los derivados (homo)-piperazina de la Fórmula 9, los derivados ácidos de las Fórmulas 12, 17 y 22, los derivados de cloruro de sulfonilo de las Fórmulas 13, 18 y 23, y los derivados de bromuro de las Fórmulas 14, 15, 19, 20, 24 y 25 son compuestos que pueden ser preparados utilizando métodos bien conocidos en la técnica a partir de intermediarios que se consiguen comercialmente.
El término grupo protector O, como es usado anteriormente, significa un grupo generalmente utilizado para la protección de un grupo hidroxilo, como el ter-butildimetilsililo o metilo. La remoción de estos y otros grupos protectores puede tener lugar de diferentes maneras, dependiendo de la naturaleza de los grupos protegidos. Una revisión general de los grupos protectores y métodos para su remoción se proporciona en el libro de T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Grupos Protectores en Síntesis Orgánica" (Protective Groups in Organic Synthesis), 2a edición, 1991, John Wiley & Sons, Inc..
Los derivados de hexafiuoroisopropanol de la Fórmula I y sus sales pueden contener por lo menos un centro de quiralidad, y por lo tanto existen como estereoisómeros, incluyendo enantiómeros y diastereómeros. La presente invención incluye los estereoisómeros anteriormente mencionados dentro de su alcance y cada uno de los enantiómeros R y S individuales de los compuestos de la Fórmula I y sus sales, substancialmente libres, por ejemplo, asociados con menos del 5%, preferentemente menos del 2%, y en particular menos del 1% del otro enantiómero, y mezclas de dichos enantiomeros en cualesquiera proporciones que incluyen mezclas racémicas que contienen substancialmente cantidades ¡guales de los dos enantiomeros. Los métodos para la síntesis asimétrica por medio de la cual son obtenidos los estereoisómeros puros son bien conocidos en la técnica, por ejemplo, la síntesis con inducción quirálica o iniciando a partir de intermediarios quirálicos, conversiones enzimáticas enantioselectivas, la separación de estereoisómeros o enantiomeros utilizando cromatografía en medios quirálicos. Dichos métodos son por ejemplo, descritos el libro "Quiralidad en la Industria" (Chirality in Industry) (editado por A.N. Collins, G.N. Sheldrake y J. Crosby, 1992; John Wiley).
La presente invención también comprende los derivados de hexafluoroisopropanol etiquetados isotópicamente de la Fórmula I los cuales son idénticos a los aquí mencionados, pero por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número atómico diferente a la masa atómica o número atómico generalmente encontrado en la naturaleza. Los ejemplos de los isótopos que pueden ser incorporados a los compuestos de la presente invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 4C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 8F, y 36CI, respectivamente.
Ciertos compuestos etiquetados isotópicamente de la Fórmula (I) (por ejemplo, aquellos etiquetados con 3H y 14C) son útiles en compuestos y/o ensayos de distribución de tejidos del substrato. Titulados (por ejemplo, 3H) e isótopos de carbono-14 (por ejemplo, 1 C) son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y capacidad de detección. Además, la substitución con isótopos más pesados tales como deuterio (por ejemplo, 2H) pueden producir ciertas ventajas terapéuticas resultantes de mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, aumentada en la vida media in vivo o requerimientos de dosificación reducidos) y de ahí pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Los 1C y 18F son los isótopos preferidos para ser incorporados en un compuesto de la presente invención para utilizarse como un trazador de PET (Tomografía de Emisión de Positrones). Los compuestos isotópicamente etiquetados de la Fórmula (I) pueden ser generalmente preparados siguiendo los procedimientos análogos a los descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos que se presentan más adelante, substituyendo un reactivo etiquetado isotópicamente apropiado por un reactivo etiquetado de manera no isotópica.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser obtenidas mediante el tratamiento de una base libre de un compuesto de la Fórmula I con un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico y ácido sulfúrico, o un ácido orgánico tal como por ejemplo, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido maleico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido propiónico, ácido acético, ácidos metanosulfónico, y similares.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en una forma no solvatada así como en formas solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas son consideradas equivalentes a las formas no solvatadas para el propósito de la presente invención.
La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden un derivado de hexafluoroisopropanol que tiene la Fórmula general I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con auxiliares farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente otros agentes terapéuticos. El término "aceptable" significa que es compatible con los otros ingredientes de la composición y no perjudicial para los receptores de la misma. Las composiciones incluyen, por ejemplo, aquellos adecuados para la administración oral, sublingual, subcutánea, intravenosa, epidural, ^intratecal, intramuscular, transdérmica , pulmonar, local, o rectal, y similares, todos en formas de dosificación unitaria para la administración. Para la administración oral, el ingrediente activo puede ser presentado como unidades separadas, tales como tabletas, cápsulas, polvos, granulos, soluciones, suspensiones, y similares.
Para la administración parenteral, la composición farmacéutica de la presente invención puede ser presentada en contenedores de dosis unitarias o dosis múltiples, por ejemplo, líquidos para inyección en cantidades previamente determinadas, por ejemplo, en frascos y ampolletas selladas, y también puede ser almacenada en una condición secada por congelación (liofilizada) que requiere solamente la adición de un vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua, antes de utilizarse.
Mezcladas con dichos auxiliares farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, como los que se describen en la referencia estándar de Gennaro, A.R. y asociados, "Remington: La Ciencia y Práctica de la Farmacia" (Remington: The Science and Practice of Pharmacy) (20a Edición., Lippincott Williams & Wilkins, 2000, ver especialmente la Parte 5: "Manufactura Farmacéutica" (Pharmaceutical Manufacturing)), el agente activo puede ser comprimido en unidades de dosificación sólida, tales como pildoras, tabletas, o puede ser procesado en cápsulas, supositorios o parches. Por medio de los líquidos farmacéuticamente aceptables el agente activo puede ser aplicado como una composición líquida, por ejemplo, como una preparación para inyección, en la forma de una solución, suspensión, emulsión, o como un rocío, por ejemplo, un rocío nasal .
Para la elaboración de las unidades de dosificación sólidas, está contemplado el uso de aditivos convencionales tales como rellenadores, colorantes, enlazadores poliméricos y similares. En general, se puede utilizar cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable el cual no interfiera con la función de los compuestos activos. Los vehículos adecuados con los cuales el agente activo de la presente invención puede ser administrado como composiciones sólidas incluyen lactosa, almidón, derivados de celulosa y similares, o mezclas de los mismos, utilizados en cantidades adecuadas. Para la administración parenteral, pueden ser utilizadas las suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas y soluciones inyectables estériles, que contienen agentes de dispersión farmacéuticamente aceptables y/o agentes de humedecimiento, tales como propilénglicol y butilénglicol.
La invención incluye además una composición farmacéutica, como se describió anteriormente, en combinación con un material de empaque adecuado para dicha composición, incluyendo dicho material de empaque las instrucciones para el uso de la composición para el uso como aquí se describió anteriormente.
Los derivados de hexafluoroisopropanol de la presente invención, se descubrió que eran reguladores de los agonistas de LXRa y/o LXR , que tienen especialmente actividad agonista los mismos, y son como tales útiles para la prevención y reducción del riesgo de la aterosclerosis y las enfermedades relacionadas asociadas con el colesterol y el transporte y metabolismo de ácidos biliares, tales como la hipercolesterolemia (por ejemplo, la enfermedad coronaria del corazón), cálculos biliares de colesterol, enfermedades de almacenamiento de lípidos, diabetes y obesidad.
Los compuestos de la presente invención son también potencialmente útiles en indicaciones adicionales tales como: Enfermedades inflamatorias: La activación del ligandos del LXR ha mostrado que inhibe un número de trayectorias inflamatorias, por ejemplo, la I nterleucina 1 ß, lnterleucina-6, ciclo-oxigenasa-2 y más recientemente mostró que inhibe directamente la expresión de la proteína reactiva C. Consultar la publicación de Blaschke y asociados, en Circ. Res. 99: páginas 88 a 99. (2006). Los compuestos de la presente invención pueden tener utilidad terapéutica en la supresión de la inflamación en las enfermedades inflamatorias tales como la dermatitis de contacto (ver la publicación de Fowler y asociados, en J. Invest. Dermatol . 120: páginas 246 a 255. (2003); enfermedades neuro-¡nflamatorias tales como la esclerosis múltiple (Zhang-Gandhi y Drew., en J. Neuroimmunol. 183: páginas 50 a 59. (2007)) y la encefalomielitis autoinmune. Ver la publicación de Hindinger y asociados, en J. Neurosci. Res. 84: páginas 1225 a 1234 (2006).
Enfermedad vascular proliferativa: El ligando T0901317 de LXR ha mostrado inhibir la proliferación de células del músculo liso vascular y la formación de la neoíntima después de lesiones del balón in vitro e in vivo. Los compuestos de la presente invención por lo tanto pueden tener utilidad terapéutica en enfermedades vasculares proliferativas. Ver la publicación de Blaschke y asociados, en Circ. Res. 95: páginas 110 a 123 (2004).
Síndrome de diabetes/metabólico: La literatura reciente ha demostrado la eficacia de los agonistas de LXR en modelos de animales de resistencia a la insulina y diabetes y por lo tanto los compuestos de la invención pueden tener una actividad terapéutica potencial en el tratamiento de la diabetes y el síndrome metabólico (ver la publicación de Liu y asociados, en Endocrinology. 147: páginas 5061 a 5068 (2006); Fernandez-Veledo y asociados, en Diabetologia. 49: páginas 3038 a 3048 (2006)).
Cáncer: El antagonista T0901317 de LXR demoró el progreso de tumores en modelos de animal de cáncer de próstata. Los compuestos de la presente invención pueden ser potencial mente útiles para el tratamiento de cáncer de próstata. Ver la publicación de Chuu y asociados, en Cáncer. Res. 66: páginas 6482 a 6486 (2006).
Enfermedad neurodegenerativa: Por medio de la regulación de los niveles celulares de colesterol, los agonistas de LXR pueden reducir el depósito del ß-amiloide en el cerebro. Además, el agonista T0901317 ha mostrado disminuir la deposición de ß-amiloide pero también mejora la memoria. Ver la publicación de Riddell y asociados, en Mol. Cell. Neurosa'. 34: páginas 621 a 628 (2007). Por lo tanto, los derivados agonistas de la presente invención pueden tener utilidad terapéutica en enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer.
Terapias de combinación: Los compuestos de la presente invención pueden ser combinados con otros agentes terapéuticos que son útiles en el tratamiento de otras enfermedades metabólicas tales como; la hipertensión, hiperlipidemia, dislipidemias, diabetes, enfermedades crónicas inflamatorias, obesidad y cualquier padecimiento en donde el aumento del transporte inverso del colesterol y/o la mejora de las proporciones LDL:HDL sería de un beneficio clínico potencial. Los ejemplos de dichas terapias son: inhibidores de la reductasa de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA (reductasa HMG CoA) (por ejemplo, atorvastati na , pravastatina, simvastatina, lovastatina, rosuvastatina y otras), inhibidores de absorción de colesterol (por ejemplo, ezetimibe), secuestrantes de bilis (por ejemplo, colestiramina), inhibidores de la proteína de transferencia de triglicéridos en el microsoma (MTP), reguladores del receptor acti vado-proliferador de peroxisoma (por ejemplo, muraglitazar, rosiglitazona, fibratos y otros), inhibidores de proteína de transferencia de éster de colesterol, derivados de ácido nicotínico (por ejemplo, Niaspan® etc.), la coenzima A de Acilo: inhibidores de transferasa de acil colesterol (ACAT) (por ejemplo, eflucimibe), reguladores del receptor X de farnesoide, terapias utilizadas para el tratamiento del síndrome metabólico o la diabetes de tipo 2, por ejemplo, metformina. Los compuestos de la presente invención pueden ser combinados con terapias antiinflamatorias (por ejemplo, aspirina) y con tratamientos para las enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo Aricept®, Exelon®, Reminyl® y Ebixa®).
Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados a los humanos en una cantidad suficiente y por una cantidad de tiempo suficiente para aliviar los síntomas. Ilustrativamente, los niveles de dosificación diaria para los humanos pueden encontrase en un rango de 0.001 a 50 mg por kg de peso corporal, preferentemente en una dosis diaria de 0.01 a 20 mg por kg de peso corporal.
Descripción Detallada de la Invención La presente invención es ilustrada en los siguientes Ejemplos.
Experimentos Generales Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento (HPLC) La purificación de HPLC es utilizada con esta sección de experimentos y se refiere a la Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento. Algunos ejemplos de los métodos generales que pueden ser utilizados para purificar los compuestos son: la HPLC acida de fase inversa (agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0.1%) utilizando un gradiente estándar de acetonitrilo al 5%/agua al 95% hasta acetonitrilo al 100% o la HPLC básica de fase inversa (agua/acetonitrilo/solución de amoníaco al 0.1%) utilizando un gradiente estándar de acetonitrilo al 10%/agua al 90% hasta acetonitrilo al 100%. La detección UV, por ejemplo, en 254 nM es utilizada para la recolección de fracciones de la HPLC. Esta descripción proporciona métodos generales y variaciones en los tipos de equipo, columnas, fase móvil, longitud de onda de detección, gradiente del solvente y tiempo de operación también pueden ser utilizados para purificar los compuestos.
Base Libre v Sales Después de la purificación de los productos básicos de HPLC ácida pueden ser ya sea aislados como sales de ácido trifluoroacético o liberadas como la base libre mediante métodos genéricos comunes, por ejemplo, la cromatografía de intercambio fuerte de cationes eluyendo con amoníaco 2M en metanol o cromatografía de columna de carbonato de sílice o de división entre el solvente orgánico, por ejemplo, acetato de etilo y una base acuosa por ejemplo, carbonato de hidrógeno de sodio, separando la capa orgánica, secando con el sólido inorgánico, por ejemplo, sulfato de magnesio, utilizando la filtración y concentración bajo presión reducida.
La base libre de los productos también puede ser convertida en sales de clorhidrato mediante métodos estándar por ejemplo, disolviendo la base libre en diclorometano y agregando ácido clorhídrico 2 en éter y concentrando bajo presión reducida para producir la sal de clorhidrato.
Abreviaturas: Boc: ter-butoxicarbonilo; CDCI3: cloroformo-d; CD3OD: metanol-d4; (CD3)2SO: dimetilsulfóxido-d6; HPLC: cromatografía líquida de alto rendimiento; HOBt: 1H- benzo[d][1 ,2,3]triazol-1-ol; HATU: 0-(7-azabenzotriazol- -il)-N , , N , N-tetrametil uronio hexafluorofosfato; EDCI: clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida; tri fosgeno: bis(triclorometil)carbonato; base de Hunig: N-etil-N-isopropilpropan-2-amina; SCX: intercambio fuerte de cationes.
Ejemplo 1 1-(4-(4-(3-( . . .3.3.3-Hexaftuoro-2-hidroxipropan-2-ihbenc¡l)piperazin-1-carbonil)-fenil)-3-isopropilurea A: Metil 3-(piperazin-1-ilmetinbenzoato A una solución de metil (3-bromomet¡l)benzoato (4.00 g, 17.46 mmol), trietilamina (4.90 mL, 34.92 mmol) y acetonitrilo (25 mL) se le agregó carboxilato de ter-butil 1-piperazina (3.25 g, 17.46 mmol). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas y luego concentrada al vacío. El residuo fue disuelto en diclorometano, filtrado y tratado con ácido 2,2,2-trifluoroacético (6.70 mL, 87.31 mmol). La mezcla fue agitada a una temperatura de 60°C durante 1 hora antes de ser concentrada al vacío y tratada con cromatografía de columna de intercambio de cationes fuerte para producir el compuesto del título (2.47 g). MS (ESI) m/z 235.4 [M + H] + B.: Metil 3-((4-(4-nitrobenzoil)piperazin-1-il)metil)benzoato Una mezcla de metil 3-(piperazin-1 -ilmetil)benzoato (2.47 g, 10.542 mmol), ácido 4-nitrobenzoico (1.77 g, 10.542 mmol), clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (3.03 g, 15.813 mmol), trietilamina (2.94 mL, 21.084 mmol) y acetonitrilo (40 mL) fueron agitados juntos, a temperatura ambiente, durante 4 horas antes de ser concentrada al vacío. El residuo fue disuelto en acetato de etilo, filtrado, lavado con agua (x2) y tratado con cromatografía de columna de intercambio de cationes fuerte para producir el compuesto del título (3.12 g). MS (ESI) m/z 384.3 [M + H] + .
C: (4-(3-M .1. .3.3.3-Hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-il)(4-nitro-fenil)metanona Se agregó fluoruro de cesio (297 mg, 1.956 mmol) a una solución de metil 3-((4-(4-nitrobenzoil)piperazin- -il)metil)benzoato (500 mg, 1.304 mmol) y (trifluorometil)-trimetilsilano (964 µ?_) en ?,?-dimetilformamida a una temperatura de -78°C. Se permitió que la mezcla se calentara lentamente a temperatura ambiente durante 24 horas. El líquido café resultante fue absorbido sobre sílice y purificado mediante cromatografía de sílice (eluyendo con un gradiente de solvente de diclorometano a metanol al 4%/diclorometano) para producir el compuesto del título (180 mg). MS (ESI) m/z 492.1 [M + H] + . D: (4-Aminofenil 4-(3-(1.1,1,3.3,3-hexafluoro-2-hidroxipro an-2-il)bencil)piperazin-1-il)metanona Se agitaron juntos (4-(3-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-Hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-il)(4-nitrofenil)metanona (180 mg, 0.37 mmol), polvo de hierro (205 mg, 3.66 mmol), ácido clorhídrico 1M (549 µ?., 0.55 mmol) e isopropanol (10 mL), a temperatura ambiente, durante 2 horas antes de ser filtrados y concentrados al vacío. El residuo fue tratado con cromatografía de columna de intercambio de cationes fuerte y purificada mediante cromatografía de sílice (eluyendo con un gradiente de solvente de diclorometano a metanol al 4%/diclorometano). El producto fue recristalizado a partir de benzonitrilo para producir el compuesto del título (131 mg). MS (ESI) m/z 462.1 [M + H] + .
E.: 1-(4-(4-(3-(1.1,1.3.3.3-Hexafluoro -2-hidroxipro pan -2-il)bencil)piperazin-1-carbon¡nfenil)-3-isopropilurea Se disolvió (4-Aminofenil)(4-(3-( 1 , 1 , 1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxípropan-2-il)bencil)-piperazin-1 -il)metanona (131 mg, 0.28 mmol) en acetonitrilo (5 mL) y fue tratado con carbonoclorhidrato de 4-nitrofenilo (57.8 mg, 0.29 mmol). Esto fue agitado a temperatura ambiente durante 1 hora antes de que se le agregara la isopropilamina (0.121 mL, 1.42 mmol). La reacción fue agitada durante 2 horas adicionales a temperatura ambiente, filtrada y concentrada al vacío. La mezcla fue purificada por HPLC y luego tratada con cromatografía de columna de intercambio de cationes fuerte para producir el compuesto del título (17.0 mg). MS (ESI) m/z 547.3 [M + H] + .
El compuesto siguiente se preparó de una manera similar: 1 B: 1 -Ciclobutil-3-(4-(4-(3-M .1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-inbencil)piperazin-1-carbon¡nfen¡l)urea MS (ESI) m/z 559.2 [M + H] + .
Ejemplo 2 1-(Cicloprop¡lmet¡n-3-(4-(4-(4-(1.1. .3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carboninfenil)urea A: Etil 4-(3-(ciclopropilmet¡nureido)benzoato Se agregó ciclopropilmetanamina (57.5 mmol, 4.99 mi, 4.09 g) en diclorometano (40 mL) al etil 4-isocianatobenzoato (52.3 mmol, 10 g) en diclorometano (45 mL) y la reacción fue agitada durante la noche. Entonces la reacción fue concentrada bajo presión reducida para producir el compuesto del título (14.7 g). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 0.2 (2H, m) 0.5, (2H, m) 0.95 (1 H, m) 1.4 (3H, t), 3.1 (2H, m) 4.35 (2H, q), 5.15 (1 H, br s), 7.0 (1 H, br s), 7.4 (2H, d) 8.0 (2H, d) 13: ácido 4-(3-(Ciclopropilmetil)ureido)benzoico Se volvió a suspender el Etil 4-(3-(ciclopropilmetil)ureido)benzoato (55.3 mmol, 14.5 g) en etanol (400 mi) y se le agregó hidróxido de sodio 4M (332 mmol, 83 ml_). La reacción fue entonces sometida a reflujo hasta que se logró la saponificación completa. El etanol fue removido mediante evaporación y la reacción neutralizada con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado blanco fue recolectado y lavado con agua. El material fue secado al vacío para producir el compuesto del título (12.1 g). 1H RMN ((CD3)2SO, 400 MHz): d 0.2 (2H, m) 0.5, (2H, m) 0.95 (1 H, m), 3.0 (2H, m) 6.35 (1 H, br s) 7.4 (2H, d) 7.8 (2H, d) 8.9 (1 H, br s) C.: Ter-butil 4-(4-(3-(ciclopropilmetil)ureido)benzoil)piperazin-1-carboxilato A una mezcla agitada de ter-butil piperazin- -carboxilato (45.8 mmol, 8.53 g) y ácido 4-(3- (ciclopropilmetil)ureido)benzoico (45.8 mmol, 10.73 g) en diclorometano (200 mi) se le agregó trietilamina (103 mmol, 14.36 ml_, 10.43 g) seguida por anhídrido cíclico de ácido 1-propanofosfónico (68.7 mmol, 40.7 ml_, 43.7 g; solución al 50% en acetato de etilo). La reacción fue agitada durante 1 hora, y luego vertida en una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturado y extractada con diclorometano. La fase orgánica fue secada (sulfato de magnesio), filtrada y evaporada hasta producir un sólido blanco (17.13 g) MS (ESI) m/z 403.5 [M + H] + .
D.: 1-(Ciclopropilmetin-3-(4-(piperazin-1-carbonil)fenil)urea Se disolvió Ter-butil 4-(4-(3-(ciclopropilmetil)ureido)benzoil)piperazin-1-carboxilato (46.7 mmol, 18.78 g) en diclorometano (30 mL) y se le agregó ácido trifluoroacético (233 mmol, 17.33 mL, 26.6 g). La reacción fue agitada durante 1 hora y luego concentrada bajo presión reducida. El material crudo fue triturado con éter para producir un polvo blanco después del secado al alto vacío, el cual fue recolectado en agua y llevado cuidadosamente a un pH 10 con carbonato de sodio. La fase acuosa fue extractada con diclorometano y las fases orgánicas combinadas fueron secadas, filtradas y concentradas bajo presión reducida para producir el compuesto del título (13.4 g). 1H RMN (C DC 13, 400 MHz): d 0.2 (2H, m) 0.5, (2H, m) 0.95 (1 H, m) 2.2 (2H, br s), 2.8 (4H, br s), 3.6 (4H, br s), 5.8 (1 H, m) 7.2 (4H, m) E_: 2-(4-(Bromometil)fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Se disolvió 1 , 1 , 1 ,3,3,3-Hexafluoro-2-p-tolilpropan-2-ol (387 mmol, 100 g) en tetracloruro de carbono (400 mL) y se le agregó N-bromosuccinimida (387 mmol, 68.9 g) en una porción seguida por 2,2'-azobis(isobutironitr¡lo) (0.387 mmol, 0.064 g). La reacción fue agitada a reflujo durante 4 horas, filtrada a través de Decalite y el filtrado fue evaporado para dejar el aceite crudo. El aceite crudo fue triturado con éter dietílico, el sólido obtenido fue filtrado y el filtrado llevado a secado (3 veces) para producir el compuesto del título en la forma de un aceite (138 g). H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 4.49 (2H, s), 7.49 (2H, d), 7.69 (2H, d) F: 1-(Ciclopropilmetil)-3-(4-(4-(4-(1.1. .3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il))-piperazin-1-carbonil)fenil)urea Una mezcla de 1 -(ciclopropilmetil)-3-(4-(piperazin-1 -carbonil)fenil)urea (100 mg, 0.33 mmol), 2-(4-(bromometil)fenil)-1 , 1 , 1 ,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (117 mg, 0.347 mmol), carbonato de potasio (100 mg 0.724 mmol) y yoduro de sodio (10 mg, 0.067 mmol) en acetonitrilo (1.0 ml_) fue sometida a irradiación de microondas a una temperatura de 140°C durante 20 minutos. La mezcla fue diluida con acetonitrilo, filtrada y concentrada al vacío. El residuo fue dividido entre acetato de etilo/agua y la capa orgánica fue separada. La capa acuosa fue lavada con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de magnesio anhidro y concentradas al vacío. La mezcla fue purificada mediante HPLC y luego tratada con cromatografía de columna de intercambio de cationes fuerte para producir el compuesto del título (25.1 mg).
MS (ESI) m/z 559.3 [M + H] + .
Ejemplo 3 1 -(4-(4-(4-M .1.1 ,3,3.3-Hexafluoro-2-hidroxipropan-2- inbencil)piperazin-1-carbonil)fenih-3-(2-hidroxi-2-metilpropiDurea A : Ter-butil 4-(4-aminobenzoihpiperazin-1-carboxilato El anhídrido cíclico de ácido 1 -Propanofosfónico (10.94 mmol, 6.51 ml_, 6.96 g, solución al 50% en acetato de etilo) fue agregado a una solución agitada de ácido 4-aminobenzoíco (7.29 mmol, 1 g), ter-butil piperazin-1 -carboxilato (7.29 mmol, 1.358 g) y trietilamina (14.58 mmol, 1.969 mL, 1.473 g) en diclorometano (30 mL). La mezcla de reacción fue agitada durante 5 horas, luego fue lavada con bicarbonato de sodio y filtrada a través de sílice, eluyendo con acetato de etilo. La evaporación del solvente produjo el compuesto del título (1.53 g). 1H RMN (MeOD, 400 MHz): d 1.4 (9H, s), 3.4 (4H, m), 3.6 (4H, m), 6.7 (1 H, m), 7.2 (2H, m) B: (4-AminofenilH4-(4-(1.1.1,3.3.3-hexafluoro -2-hidroxipro pan- 2-il)bencinpiperazin-1-il)metanona El Ter-butil 4-(4-aminobenzoil)piperazin-1 -carboxilato (4.98 mmol, 1.520 g) fue disuelto en diclorometano y se le agregó ácido trifluoroacético. La reacción se dejó durante la noche y luego fue tratada con la purificación de SCX. La amina intermediaria fue combinada con 2-(4-(bromometil)fenil)-1 , 1 , 1 ,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (4.98 mmol, 1.678 g) y carbonato de potasio (4.98 mmol, 0.688 g) en acetonitrilo (30 ml_) y agitada durante la noche. La reacción fue concentrada bajo presión reducida y el residuo dividido entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue separada y concentrada bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna SCX y cromatografía de sílice (eluyendo con acetato de etilo) produjeron el compuesto del título (1.25 g).
MS (ESI) m/z 462.5 [M + H] + .
C: 1-(4-(4-(4-M .1.1.3.3.3-Hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-(2-hidroxi-2-metilpropihurea Se agregó carbonoclorhidrato de 4-N itrofenilo (0.217 mmol, 43.7 mg) a una solución agitada de (4-aminofenil)(4-(4-( 1,1, 1,3,3, 3-hexafl uoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)-piperazin-1-il)metanona (0.217 mmol, 100 mg) en diclorometano (1 mL). Después de 1 hora, se agregó 1 -amino-2-metilpropan-2-ol (0.650 mmol, 58.0 mg) y continúo la agitación durante 1 hora. La mezcla de reacción fue purificada mediante cromatografía de columna de sílice (eluyente diclorometano/metanol del 0% al 10%) para producir el compuesto del título (30 mg).
MS (ESI) m/z 577.5 [M + H] + .
Los siguientes compuestos fueron preparados de una manera similar: 3B: 1 -(4-(4-(4-M .1 , 1.3.3.3-Hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-(3-hidroxi-3-metilbutil)urea MS (ESI) m/z 591.5 [M + H]\ 3C: 1 -(4-(4-(4-M .1.1.3.3.3-Hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-((1-hidroxiciclopropil)metil)urea MS (ESI) m/z 575.3 [M + H] + . 3D: 1-Butil-3-f4-(4-(4-(1 ,1 , .3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1 - carbón il) fe nihurea MS (ESI) m/z 561.3 [M + H] + .
Ejemplo 4 1 _(4-(4-(4-d , 1 , 1 ,3.3.3-Hexafluoro-2-hidroxipropan-2-¡l)benc¡npiperaz¡n-1-carbonil)fen¡l)-3-isopropilurea Se agitaron (4-Aminofenil)(4-(4-( 1 , 1 , 1 , 3,3, 3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)-piperazin-1 -il)metanona (0.217 mmol, 0.1 g) y diisopropiletilamina (0.737 mmol, 0.122 ml_, 0.095 g) en diclorometano a temperatura ambiente. Se agregó trifosgeno (0.080 mmol, 0.024 g) y la mezcla de reacción fue agitada durante 30 minutos. Se agregó isopropilamina (0.433 mmol, 0.037 mL, 0.026 g) y la reacción fue agitada durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción fue concentrada al vacío y purificada mediante HPLC preparatoria acida de fase inversa para producir el compuesto del título (10 mg).
MS (ESI) m/z 547.3 [M + H] + .
Los siguientes compuestos fueron preparados de una manera similar: 4B: 1 -(4-(4-(4-M .1.1.3.3.3-Hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-isobutilurea MS (ESI) m/z 561.3 [M + H] + . 4C: 1-Ciclobutil-3-(4-(4-(4-(1. ,1.3.3.3-hexafluoro-2- H.idroxipropan-2-il)bencin-piperazin-1-carboniQfenil)urea MS (ESI) m/z 559.0 [M + H] + .
Ejemplo 5 N-(4-(4-(4-M .1. .3.3.3-Hexafluoro-2-hidroxi ropan-2-il)benc¡npiperazin-1-carbonil)fenil)-3-(1-metilciclopropiDpropanamida Se agitó ácido 3-(1 -Metilciclopropil)propiónico (1.752 mmol, 0.2 g) en diclorometano a una temperatura de 0°C. Se le agregó cloruro de oxalilo (8.76 mmol, 0.752 mL, 1.112 g) y la reacción fue agitada durante la noche. La mezcla de reacción fue concentrada al vacío para producir el intermediario de cloruro de 3-(1 -metilciclopropil)propanoilo. Una mezcla de cloruro de 3-( 1 -metilciclopropil)propanoilo (0.813 mmol, 0.119 g), (4-aminofenil)(4-(4-(1 ,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1 -il)metanona (0.542 mmol, 0.25 g) y trietilamina (1.084 mmol, 0.151 mL, 0.110 g) se agitaron en diclorometano a una temperatura de 0°C durante 1 hora. Se permitió que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue lavada con agua, concentrada al vacío y purificada mediante HPLC preparatoria ácida para producir el compuesto del título (67 mg).
MS (ESI) m/z 572.3 [M + H] + .
El siguiente compuesto fue preparado de una manera similar: 5B: 3-Ciclopropil-N-(4-(4-(4-(1.1.1 ,3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)-piperazin-1-carbonil)fen¡l)pro anamida MS (ESI) m/z 558.2 [M + H]\ Ejemplo 6 N-(4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2- il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-4-hidroxi-4- metilpentanamida Se agitó 5,5-Dimetildihidrofuran-2(3H)-ona (0.433 mmol, 0.049 g) en tolueno (5 ml_). Se le agregó trimetilaluminio (0.867 mmol, 0.867 ml_, 1 M en heptano) y la mezcla de reacción fue agitada durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se le agregó (4-Aminofenil)(4-(4-(1 ,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- hidroxipropan-2-¡l)bencil)piperazin-1 -il)metanona (0.433 mmol, 0.2 g) y la reacción fue calentada a reflujo durante 1 hora y luego se le agregó una gota de ?,?-dimetilformamida. La mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción fue extinguida con agua. Se le agregó acetato de etilo y las capas fueron separadas. La fase orgánica fue concentrada al vacío y el residuo resultante purificado mediante HPLC preparatoria ácida para producir el compuesto deseado (1 mg).
MS (ESI) m/z 576.3 [M + H] + .
Ejemplo 7 1-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1,1.3,3.3-hexafluoro-2-hidrox¡propan-2- ihbencinpiperazin-1-carbon¡l)fenil)-3-(2-hidroxi-2- metilpropihurea A: Ter-butil 4-(4-amino-3-fluorobenzoil)pipe ra zin-1- carboxilato Se agregó anhídrido cíclico de ácido 1 -Propanofosfónico (9.67 mmol, 5.76 mL, solución al 50% en acetato de etilo) a una solución de ácido 4-amino-3-fluorobenzoico (6.45 mmol, 1 g), ter-butil piperazin-1 -carboxilato (6.45 mmol, 1.2 g) y trietilamina (12.89 mmol, 1.74 mL) en diclorometano (20 mL) y fue agitada durante 2 horas. La mezcla de reacción fue lavada con una solución de bicarbonato de sodio y concentrada al vacío para producir el compuesto del título (2.09 g). MS (ESI) m/z 324.5 [M + H] + .
B (4-Amino-3-fluorofenin(4-(4-( . . .3.3.3-hexafluoro-2-hidrox¡propan-2-ihbéncil)-piperazin-1-il)metanona Se agitó ter-Butil 4-(4-amino-3-fluorobenzoil)piperazin-1 -carboxilato (0.649 mmol, 210 mg) con diclorometano (~2 mL) y ácido trifluoroacético (-0.5 mL) durante la noche. La mezcla fue purificada mediante cromatografía SCX para producir el intermediario (4-amino-3-fluorofenil)(piperazin-1-il)metanona. Se agregaron 2-(4-(Bromometil)fenil)-1 , 1 , 1 ,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (0.649 mmol, 219 mg), carbonato de potasio (0.649 mmol, 90 mg) y acetonitrilo (5 mL) al intermediario (4-amino-3-fluorofenil)(piperazin-1 -il)metanona y la mezcla fue agitada durante 6 horas. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida. El residuo obtenido fue agitado en diclorometano, filtrado y el filtrado fue purificado mediante cromatografía de sílice (eluyendo con diclorometano aumentándolo a acetato de etilo) para producir el compuesto del título (46 mg).
MS (ESI) m/z 480.1 [M + H] + .
C: 1 -(2-Fluoro-4-(4-(4-(1 , 1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-(2-hidroxi-2-metilpropiDurea Se agregó carbonoclorhidrato de 4-N¡trofenilo (0.209 mmol, 42.0 mg) a una solución agitada de (4-amino-3-fluorofenil)(4-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1 -il)metanona (0.209 mmol, 100 mg) en diclorometano (1 ml_). Después de 1 hora, se agregó 1-amino-2-metilpropan-2-ol (0.626 mmol, 55.8 mg) y continúo la agitación durante 1 hora. La mezcla de reacción fue diluida con metanol y purificada por cromatografía SCX, seguido por cromatografía de sílice (eluyendo con diclorometano aumentando a diclorometano/metanol al 10%) para producir el compuesto del título (33 mg).
MS (ESI) m/z 595.5 [M + H] + .
El siguiente compuesto fue preparado de una manera similar: 7B: 1-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1 ,1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenih-3-(3-hidroxi-3-metilbutiDurea MS (ESI) m/z 609.5 [M + H] + . 7C.: 1-(M-Cianociclopropinmetil)-3-(2-fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)urea MS (ESI) m/z 602.5 [M + H] + El 1-(Aminometil)ciclopropancarbonitrilo utilizado en esta síntesis fue preparado como se describió en el documento WO 2009/024550 (N.V. Organon). 7D. 1-(2-Fluoro-4-(4-(4-( . . , 3.3.3-hexaf I uoro-2-hid roxipro an- 2- il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-(6-(trifluorometinpiridin- 3- il)urea MS (ESI) m/z 668.2 [M + H] + . 7J=: 1-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1. .3.3.3-hexaf I uo ro-2-h id ro i pro pa n-2-il)bencinpiperazin-1-carbonil)fenil)-3-(2-(piridin-4-il)etinurea MS (ESI) m/z 628.7 [M + H] + .
Ejemplo 8 1 - (2-Fluoro-4-(4-(4-( 1.1.1.3.3.3-hexaf luoro-2-h id roxi p ropa n-2-il)benc¡npi erazin-1-carbonihfenil)-3-isopropilurea Se agitaron (4-Amino-3-fluorofenil)(4-(4-(1 , 1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-bencil)piperazin-1-il)metanona (0.209 mmol, 0.1 g) y N,N-diisopropiletilamina (0.709 mmol, 0.117 ml_, 0.092 g) en diclorometano a temperatura ambiente. Se les agregó trifosgeno (0.077 mmol, 0.023 g) y la mezcla de reacción fue agitada durante 30 minutos. Se le agregó isopropilamina (0.417 mmol, 0.036 ml_, 0.025 g) y la reacción fue agitada durante 30 minutos adicionales. La reacción fue concentrada a presión reducida y el residuo resultante purificado por cromatografía de sílice (eluyendo con un gradiente de solvente a partir de diclorometano a metanol al 5%/diclorometano) para producir el compuesto del título (20 mg). MS (ESI) m/z 565.5 [M + H] + .
Los siguientes compuestos fueron preparados de una manera similar: 8B: 1-(Ciclopropilmetin-3-(2-fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-¡l)bencinp¡perazin-1-carbonil)fenil)urea MS (ESI) m/z 577.5 [M + H] + . 8C: (SM-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3 , 3-hexaf I uo ro-2-hidrox¡propan-2-¡nbencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-(2-hidroxipropihurea MS (ESI) m/z 581.5 [M + H] + 8D: (R)-1-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexaf I u oro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)-piperazin-1-carbonil)fenil)-3-(2-hidroxipropiDurea MS (ESI) m/z 581.3 [M + H] + . 8E: N-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3- hexafluoro-2-h idroxipro an-2-il)benc¡npiperazin-1-carbonil)fenil)piper¡din-1-carboxamida MS (ESI) m/z 591.5 [M + H] + . 8F: 1-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexaf lu o ro-2-h idroxipro pa n-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenih-3-((1-hidroxiciclopropil)metil)urea MS (ESI) m/z 593.8 [M + H] + . 8G: 1 -(2-(2.4-Difluorofenin-2-hidroxiet¡n-3-(2-fluoro-4-(4-f4-(1.1, 1,3.3.3-hexafl uoro-2-h¡droxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carboninfeniDurea MS (ESI) m/z 679.2 [M + H] + . 8H: 1-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexaf I uoro-2-h id roxi propa n- 2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)urea MS (ESI) m/z 635.5 [M + H] + . 81: 1 -(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-(2-(4-fluorofenih-2-hidroxipropiDurea MS (ESI) m/z 674.8 [M + H] + . 8J.: 1-(2-Amino-2-metilprop¡n-3-(2-fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-inbencil)piperazin-1-carbonil)fenil)urea MS (ESI) m/z 594.2 [M + H] + .
Ejemplo 9 (S)-1 -(2-Fluoro-4-(4-(4-M .1 , 1.3.3 , 3-hexaf I uoro-2-h id roxi ropa n-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-(1-hidroxibutan-2-il)urea A: (4-Amino-3-fluorofenil)(4-(4-(2-(ter-butildimetilsililoxi)-1.1.1,3.3.3-hexafluoro -propan-2-il)bencil)piperazin-1-iDmetanona Se agregaron 1 ,8-Diazabic¡clo[5.4.0]undec-7-eno (1.559 mmol, 0.233 ml_, 237 mg) a una solución enfriada (hielo/pasta) de (4-amino-3-fluorofenil)(4-(4-(1 ,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1 -il)metanona (1.199 mmol, 575 mg) y ter-butildimetilclorosilano (1.559 mmol, 235 mg) en diclorometano (20 ml_) bajo nitrógeno. La solución resultante fue agitada durante 15 minutos antes de la remoción del baño de enfriamiento externo. Se permitió que la reacción se calentara a temperatura ambiente y fue agitada durante 16 horas. La mezcla de reacción fue diluida con diclorometano (100 mi) y lavada con ácido clorhídrico 0.5M (100 mi), hidróxido de sodio 0.5M (100 mi) y salmuera (100 mi). La fase orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y concentrada al vacío para producir un aceite crudo. Este aceite fue purificado por cromatografía SCX para producir el compuesto del título (534 mg). MS (ESI) m/z 594.3 [M + H] + .
B: (SM-(4-(4-(4-(2-(Ter-butildimetilsililoxi)-1.1.1.3.3.3-hexafluoropropan-2-il)-bencil)piperazin-1-carbonil)-2-fluorofenil)-3-(1-hidroxibutan-2-il)urea Una solución de (4-amino-3-fluorofenil)(4-(4-(2-(ter-butildimetilsililox¡)-1, 1,1,3, 3,3-hexafluoropropan-2-il)bencil)piperazin- -il)metanona (0.421 mmol, 250 mg) y carbonoclorhidrato de 4-nitrofenilo (0.421 mmol, 85 mg) en diclorometano (1 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se le agregaron (S)-2-Aminobutan-1 -ol (0.839 mmol, 0.079 ml_, 74.8 mg), seguido por trietilamina (1.263 mmol, 0.176 ml_, 128 mg) y la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción fue diluida con diclorometano (3 mi) y lavada con una solución acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio (5 mi). La fase orgánica fue concentrada y el residuo resultante purificado por cromatografía de columna (del 2% al 5% de metanol en diclorometano) para producir el compuesto del título (215 mg). MS (ESI) m/z 709.2 [M + H] + .
C: (SM -(2-Fluoro-4-(4-(4-M .1. .3.3.3-hexafl u oro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)-piperazin-1-carbonil)fenil)-3-(1-hidroxibutan-2-il)urea A una solución en agitación de (S)-1 -(4-(4-(4-(2-(ter-butildimetilsililoxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)-2-fluorofenil)-3-(1-hidroxibutan-2- il)urea (0.303 mmol, 215 mg) en tetrahidrofurano (1 ml_) se le agregó fluoruro de potasio (50% en peso sobre Celite) (1.517 mmol, 176 mg). La suspensión resultante fue calentada a una temperatura de 80°C durante 48 horas. La mezcla de reacción fue filtrada a través de Celite y concentrada al vacío. El residuo resultante fue purificado por cromatografía SCX para producir el compuesto del título (132.4 mg).
MS (ESI) m/z 595.0 [M + H] + .
Los siguientes compuestos fueron preparados de una manera similar: 9B: Racemato trans de 1 -(2-FI uoro-4-(4-(4-( 1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-(2-hidroxiciclobutil)urea MS (ESI) m/z 593.0 [M + H] + 9C.: Mezcla de 4 diastereómeros de 1 -(2-Fluoro-4-(4-(4- (1.1, 1.3,3, 3-hexafluoro -2-hidroxipro pan-2-il)bencil)pipe razin- -carbon¡l)fenil)-3-(3-hidroxiciclohexil)urea MS (ESI) m/z 621.0 [M + H] + . 9D: (S)-1-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1 , .1.3,3.3-hexafluoro-2-h¡droxipropan-2-il)benc¡l)-piperaz¡n-1-carbon¡nfenil)-3-(1-hidroxi-3,3-dimetilbutan-2-il)urea MS (ESI) m/z 623.0 [M + H] + . 9E: (S)-1-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexaf I uoro-2-hidroxipropan-2-ihbencin-piperazin-1-carbonil)fenil)-3-(1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)urea MS (ESI) m/z 609.2 [M + H] + 9F: Trans de 1 -(2-Fluoro-4-(4-(4-( 1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-inbencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-(4-hidroxiciclohexiDurea MS (ESI) m/z 621.3 [M + H] + 9G: Racemato trans de 1 -(2-FI uoro-4-(4-(4-( 1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-ihbencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-(( S.2S)-2-hidroxiciclohexil)urea MS (ESI) m/z 621.3 [M + H] + 9J±: Racemato trans de 1 -(2-FI uoro-4-(4-(4-( 1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenih-3-((1S.2S)-2-(hidroximetil)ciclohexinurea MS (ESI) m/z 635.0 [M + H] + 9J.: 1 -(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencinpiperazin-1-carbonihfenin-3-((1S.2R^-2-hidroxiciclopentiDurea MS (ESI) m/z 607.2 [M + H] + 9J: 1-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-(1-(hidroximetil)ciclopentil)urea MS (ESI) m/z 621.3 [M + H] + . 9K: Racemato de 1 -M -Ciclopropil-3-hidroxipropil)-3-(2-fluoro-4-(4-(4-(1,1.1.3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-inbencil)piperazin-1-carbonil)fenil)urea MS (ESI) m/z 621.3 [M + H] + 9JL: (R)-1-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1 ,1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxiproDan-2-inbencihpiperazin-1-carboninfenil)-3-M-hidroxipentan-2-il)urea MS (ESI) m/z 609.0 [M + H] + 9M.: (S)-1-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexaf I u oro-2-hidroxipropan-2-inbencil)piperazin-1-carboninfenil)-3-(1-hidroxipentan-2-¡nurea MS (ESI) m/z 609.0 [ + H] + 9N: 1-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1. .1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxi ropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-((1-hidroxicicloheptil)metil)urea MS (ESI) m/z 649.3 [M + H] + 9Q: Trans de 1 -(2-Fluoro-4-(4-(4-( 1.1.1.3.3.3-hexaf I uoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-(3-hidroxiciclobutiDurea MS (ESI) m/z 593.0 [M + H] + 9P: 1-(2-Fluoro-4-(4-(4-( 1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan- 2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-((1- (hidroximetil)ciclopentil)met¡nurea MS (ESI) m/z 635.0 [M + H] + 9Q: 1-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxi ropan- 2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-((1- (hidroximetil)ciclobutinmetil)urea MS (ESI) m/z 621.3 [M + H] + 9R.: 1-(2-Fluoro-4-(4-(4-( .1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxi ropan- 2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-((1-hidroxiciclobutihmetiDurea MS (ESI) m/z 607.0 [M + H] + 9S: 1-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1.1,3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-(2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)etil)urea MS (ESI) m/z 651.5 [M + H] + 9T: 1-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1.1 , 3.3 , 3-hexaf I u oro-2-h id roxi pro pa n-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-(tetrahidrotiofen-3-iQurea MS (ESI) m/z 609.3 [M + H] + 9U: 1-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1.1 ,3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencinpiperazin-1-carbonil)fenil)-3-((1R,2R)-2-hidroxiciclopentiDurea MS (ESI) m/z 607.0 [M + H] + 9V: 1-(3-Ciclopropil-1 - metil-1 H-pirazol-5-¡n-3-(2-fluoro-4-(4-(4-(1.1, 1.3.3.3-hexafl uoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carboninfeniDurea MS (ESI) m/z 643.3 [M + H] + 9W: 1 -(2-(DimetilaminoV2-metilpropih-3-(2-fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1- carboninfeniDurea MS (ESI) m/z 622.5 [M + H] + 9X: 1-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1 ,1.1 ,3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-(2-(2-oxoimidazolidin-1-iDetihurea MS (ESI) m/z 635.2 [M + H] + 9Y: 1-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan- 2-il)bencil)piperazin-1-carbonihfenil^-3-(2-metoxietinurea MS (ESI) m/z 580.8 [M + H] + 9Z: 1 -(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-((5-metilisoxazol-3-ihmetiDurea MS (ESI) m/z 618.3 [M + H] + 9AA: 1-(( .4-Dioxan-2-il)metih-3-(2-fluoro-4-(4-(4-( .1. .3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)benc¡l)pi erazin-1-carbonil)fenil)urea MS (ESI) m/z 623.2 [M + H] + 9AB: 1 -(2-Fluoro-4-(4-í4-M .1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperaz¡n-1-carbonihfenil)-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)urea MS (ESI) m/z 635.2 [M + H] + 9AC: (S)-1-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexaf I uoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-((tetrahidrofuran-2-il)metil)urea MS (ESI) m/z 607.0 [M + H] + 9AD: (RM-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fen¡l)-3-((tetrahidrofuran-2-ihmetil)urea MS (ESI) m/z 607.0 [M + H] + 9AE: 1-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexaf I u oro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carboninfenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)urea MS (ESI) m/z 607.0 [M + H] + 9AF: 1-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)benc¡l)píperazin-1-carbonil)fenil)-3-(2-morfolinetiDurea MS (ESI) m/z 636.2 [M + H] + 9AG: 1-(2-Fluoro-4-(4-(4-M .1.1.3.3.3-hexafl uoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil)urea MS (ESI) m/z 648.2 [M + H] + 9AH: 1-(2-Fluoro-4-(4-(4-M ,1 , 1.3.3.3-hexaf I uo ro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonihfenil)-3-(2-(furan-2-il)-2-hidroxietil)urea MS (ESI) m/z 633.2 [M + H] + 9AI: (RM-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carboninfenil)-3-(2-hidroxi-2-feniletil)urea MS (ESI) m/z 643.2 [M + H] + 9AJ: (S)-1-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1 ,1.1 ,3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-(2-hidroxi-2-feniletil)urea MS (ESI) m/z 643.3 [M + H] + 9AK: 1-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-(2-hidroxi-1-(tetrahidrofuran-3-il)etil)urea MS (ESI) m/z 637.2 [M + H] + 9AL: 1-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidrox¡propan-2-¡nbencil)piperazin-1-carboninfen¡h-3-(2-metox¡-2-metilpropil)urea MS (ESI) m/z 609.2 [M + H] + 9AM: 1-((3-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexaf I uoro-2-hidroxi ropan-2-inbencil)piperazin-1-carbonil)fenil)ureido)metil)-N,N-dimetilciclopropancarboxamida MS (ESI) m/z 648.3 [M + H] + 9A (R)-1-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafl uoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fen¡n-3-(6-oxopiperidin-3-inurea MS (ESI) m/z 620.2 [M + H] + 9AO: (S)-1-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-¡hbencil)piperazin-1-carbonil)fen¡n-3-(6- oxopiperidin-3-il)urea MS (ESI) m/z 620.2 [M + H] + 9AP: (S)-1-(2-Fluoro-4-(4-(4-M .1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenih-3-(2-oxopirrolidin-3-inurea MS (ESI) m/z 606.2 [M + H] + 9AQ: 1-(2-Fluoro-4-(4-(4-M .1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-(5-oxo-1-propilpirrolidin-3-il)urea MS (ESI) m/z 648.2 [M + H] + 9AR: Racemato trans de 1 -(2-Fluoro-4-(4-(4-( .1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencihpiperazin-1-carboninfenil)-3-(4-hidroxitetrahidrofuran-3-il)urea MS (ESI) m/z 608.8 [ + H] + 9AS: 1-(2-Fluoro-4- 4-r4-(2.2.2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-bencill-piperazin-1-carbonill-fenin-3-(3-metil- 1.1-dioxo-tetrahidro-^6-tiofen-3-ih-urea MS (ESI) m/z 655.0 [M + H] + 9AT: 1 - M.1-Dioxo-tetrahidro-1 -tiofen-3-ih-3-(2-fluoro-4-(4-f4-f2.2.2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-bencin-piperazin-1-carbonil}-fenil)-urea MS (ESI) m/z 641.0 [ + H] + 9AU: 1 -( (5-((Dimeti lamino )metil)fu ran-2-¡nmeti h-3-(2-flu oro-4-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)urea MS (ESI) m/z 660.2 [M + H] + 9AV: (S)-1-(2.3-Dihidrox¡prop¡n-3-(2-fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)urea MS (ESI) m/z 597.2 [M + H] + 9AW: t-(2-Fluoro-4-(4-(4-M .1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-inbencil)piperazin-1-carboninfenih-3-(2-hidroxi-3-metoxipropil)urea MS (ESI) m/z 611.2 [M + H] + 9AX: (FO-1-(2-Fluoro-4-(4-(4-M .1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-inbencihpiperazin-1-carbonil)fenil)-3-(tetrahidrofuran-3-il)urea MS (ESI) m/z 593.2 [M + H] + 9AY: 1 -(1. - Dioxo-hexahidro-^6-tiopiran-4-in-3-(2-fluoro-4-(4-f4 -(2,2.2 -trifluoro -1-hidroxi-1-t rifluoro metil-etih-bencill-piperazin-1-carbonil -fenil)-urea MS (ESI) m/z 655.0 [M + H] + 9AZ: 1-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carboninfenil)-3-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)urea MS (ESI) m/z 623.0 [M + H] + 9BA: 1-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1.1 ,3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-((4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil)urea MS (ESI) m/z 637.3 [M + H] + 9BB: 1-(2-Fluoro-4-(4-í4-M .1.1 ,3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-ihbencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-((4- (hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)urea MS (ESI) m/z 651.2 [M + H] + 9BC: 1 -(1.1 - Dioxo-tetrahidro-1 ?6-??????-3-???pT???-3-(2-????G?-4-M-f4-f2.2.2-trifluoro-1 - hidrox¡-1 - trifluorometil-etih-bencin-piperazin-1-carbonil)-fenil)-urea MS (ESI) m/z 655.0 [M + H] + 9BD: (S)-1-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1.1 , 3.3.3-hexaf I uoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-(tetrahidrofuran-3-il)urea MS (ESI) m/z 593.5 [M + H] + 9BE: Racemato cis de 1 -(2-FI uoro-4-(4-(4-M .1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperaz¡n-1-carbonil)fenil)-3-(4-hidroxitetrahidrofuran-3-il)urea MS (ESI) m/z 608.8 [M + H] + 9BF: 3-(3-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencinpiperazin-1-carbonil)fenil)ureido)-2.2-dimetilpropanamida MS (ESI) m/z 622.3 [M + H] + 9BG: Racemato cis de 1 -(2-Fluoro-4-(4-(4-( 1.1.1.3.3.3- hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)-piperazin-1-carbonil)fenih-3-((1S.2R)-2-hidroxiciclohexil)urea MS (ESI) m/z 621.3 [M + H] + 9BH: Racemato de 1 -(2-Fluoro-4-(4-(4-( 1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-(2-hidroxibutiDurea MS (ESI) m/z 595.0 [M + H] + Ejemplo 10 N-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1. .1.3.3.3-hexaf I uoro-2-h idroxi prooa n-2-inbencil)piperazin-1-carboninfenil)-3,3-dimetilbutanamida Se agitó (4-Ami ??-3-f I uorofenil)(4-(4-( 1 , 1 , , 3, 3 ,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-benc¡l)piperazin-1-il)metanona (100 mg, 0.209 mmol) en diclorometano (1 ml_) con trietilamina (53 mg, 0.073 ml_, 0.521 mmol) a una temperatura de 0°C. Se le agregó cloruro de 3,3-Dimetilbutanoilo (42 mg, 0.313 mmol) y se permitió que se agitara la reacción durante 2 horas. La mezcla de reacción fue lavada con agua y la fase orgánica purificada por HPLC preparatoria ácida de fase inversa para producir el compuesto del título (12 mg). MS (ESI) m/z 578.5 [M + H] + .
Los siguientes compuestos fueron preparados de una manera similar: 10B: N-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)-piperazin-1-carbonil)fenil)ciclohexancarboxamida MS (ESI) m/z 590.5 [M + H] + 10C: N-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-h exaf I uoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonihfenihciclopentancarboxamida MS (ESI) m/z 576.3 [M + H] + 10D: 2-Ciclopentil-N-(2-fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-inbencil)piperazin-1 - carbón il eniDacetam ida MS (ESI) m/z 590.5 [M + H] + 10E: N-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafl uoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)isoxazol-5-carboxamida MS (ESI) m/z 575.3 [M + H] + 10F: N-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexaf I uo ro-2-hidroxipropan-2-inbencil)piperazin-1-carbonil)feninfuran-3-carboxamida MS (ESI) m/z 574.2 [M + H] + 10G: N-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-h exaf I uoro-2-hidroxipropan-2-inbencinpiperazin-1-carbonil)fenil)-5-metilisoxazol-3-carboxamida MS (ESI) m/z 589.3 [M + H] + 10H: N-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1 ,1.1 ,3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carboninfenil)furan-2- carboxamida MS (ESI) m/z 574.2 [ + H] + 101: N-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1.3.3.3-hexaf I uoro-2-hidroxipropan-2-iPbenciPpiperazin-1 - carbón ¡DfenilUio fe n-2-carboxamida MS (ESI) m/z 590.5 [M + H] + 10J: N-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-iPbenciPpiperazin-1-carbon¡PfeniP-2-fenilacetamida MS (ESI) m/z 598.2 [M + H] + 10K: N-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1 , .3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-iPbenc¡Ppiperazin-1-carboniPfeniP-2- (tetrahidro-2H-piran-4-iDacetamida MS (ESI) m/z 606.0 [M + H] + 10L: 5-Ciclopropil-N-(2-fluoro-4-f4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexaf I u o ro-2-hidroxipropan-2-iDbenc¡Dpiperazin-1-carboniDfeniDisoxazol-3-carboxamida MS (ESI) m/z 615.2 [M + H] + 10M: N-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1 ,1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-iPbenc¡Ppiperazin-1-carboniPfeniPisonicotinamida MS (ESI) m/z 584.8 [M + H] + .
Ejemplo 11 N-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-4-metilpentanamida Se agitó ácido 4-Metilvalérico (4.30 mmol, 0.543 ml_, 0.5 g) en diclorometano (5 ml_) a una temperatura de 0°C. Se le agregó cloruro de oxalilo (21.52 mmol, 1.848 ml_, 2.73 g). Se permitió que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente y fue agitada durante 18 horas. La mezcla de reacción fue concentrada al vacío para producir el intermediario cloruro de 4-metilpentanoilo. Se agitó una mezcla de cloruro de 4-metilpentanoilo (1.564 mmol, 0.211 g), (4-amino-3-fluo ro fe nil)(4-(4-(1, 1,1,3, 3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1 -il)metanona (1.043 mmol, 0.5 g) y trietilamina (2.086 mmol, 0.290 ml_, 0.211 g) en diclorometano a una temperatura de 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción fue lavada con agua, secada sobre sulfato de sodio, concentrada al vacío y purificada mediante cromatografía de sílice (eluyendo con un gradiente de solvente de diclorometano a metanol al 5%/diclorometano) para producir el compuesto del título (54 mg).
MS (ESI) m/z 578.3 [M + H] + Los siguientes compuestos fueron preparados manera similar: 11 B: N-(2-Fluoro-4-(4-(4-M .1.1.3.3.3-hexafluoro-2-h¡droxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonihfenil)-3-(1-metilciclopropiD ropanamida MS (ESI) m/z 590.7 [M + H] + 11C: 3-Ciclopropil-N-(2-fluoro-4-(4-í4-(1.1.1 ,3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbon¡l)fenil)propanamida MS (ESI) m/z 576.5 [M + H] + 11D: N-(2-Fluoro-4-(4-í4-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-ihbencinpiperazin-1-carbonil)fenih-2-(piridin-4- ¡Dacetamida MS (ESI) m/z 599.3 [M + H] + Ejemplo 12 Racemato de N-(2-FI uoro-4-(4-(4-( 1.1. .3.3.3-hexafl uoro-2-hidroxipropan-2-il)bencinpiperazin-1-carboninfenil)-4-hidroxihexanamida Se agitó (4-Amino-3-fluorofenil)(4-(4-(1 , 1 , 1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-bencil)piperazin-1-il)metanona (0.417 mmol, 0.2 g) en tolueno (5 mL). Se le agregó trimetilaluminio (0.834 mmol, 0.834 ml_, 1 M en heptano) y se agitó la reacción durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se agregó (4-amino-3-fluorofenil)(4-(4-(1 , 1 , ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-íl)metanona (0.4 7 mmol, 0.2 g) y la reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción fue extinguida con agua. Se le agregó acetato de etilo y se separaron las capas. La capa orgánica fue concentrada al vacío y purificada por cromatografía de sílice (eluyendo con un gradiente de solvente a partir de diclorometano a metanol al 5%/diclorometano) para producir el compuesto del título (24 mg).
MS (ESI) m/z 594.7 [M + H] + Ejemplo 13 Ciclopropilmetil 2-fluoro-4-(4-(4-( 1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1 - carbón ¡Dfenilcarbamato Se combinaron (4-Amino-3-fluorofenil)(4-(4-(1 , 1 , 1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-bencil)piperazin-1-il)metanona (0.209 mmol, 0.1 g) y carbonoclorhidrato de 4-nitrofenilo (0.209 mmol, 0.042 g) y fueron agitados en diclorometano (1 mL) a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se les agregó ciclopropilmetanol (0.417 mmol, 0.030 g) y N , N- dimetilaminopiridina (0.003 g, 0.0209 mmol) y la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 17 horas. La reacción fue concentrada al vacío y purificada mediante HPLC acida de fase inversa para producir el compuesto del título (22 mg).
MS (ESI) m/z 578.2 [M + H] + El siguiente compuesto fue preparado de una manera similar: 13B: 4-Hidroxiciclohexil 2-fluoro-4-(4-(4-(1,1,1,3.3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencinpiperazin-1-carbonil)fenilcarbamato MS (ESI) m/z 622.0 [M + H] + Ejemplo 14 1 -(2-Cloro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexaf luoro-2-hid roxipropan-2- ¡l)bencil)p¡perazin-1-carbonil)fenil)-3-(2-hidroxi-2-metilpropiDurea A: Ter-butil 4-(4-amino-3-clorobenzoil)piperazin-1 - carboxilato A una mezcla agitada de ácido 4-amino-3-clorobenzoico (58.3 mmol, 10 g), ter-butil piperazin-1 -carboxilato (58.3 mmol, 10.86 g) y trietilamina (146 mmol, 20.31 mL, 14.74 g) en diclorometano (200 mL) se le agregó clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (69.9 mmol, 13.41 g). La mezcla fue agitada durante 24 horas y luego diluida con acetato de etilo y agua. La capa orgánica fue separada, secada (sulfato de magnesio) y concentrada bajo presión reducida. Se le agregó éter dietílico y el sólido fue filtrado para producir el compuesto del título (15.4 g).
MS (ESI) m/z 340.3 [M + H] + B.: (4-Amino-3-clorofenil)(piperazin-1-¡l)metanona Una mezcla de ter-butil 4-(4-amino-3-clorobenzoil)piperazin-1 -carboxilato (45.3 mmol, 15.4 g), diclorometano (50 mL) y ácido 2,2,2-trifluoroacético (136 mmol, 15.50 g) fue agitada durante 24 horas. La reacción fue concentrada bajo presión reducida y luego basificada con carbonato de potasio (acuoso). La fase acuosa fue extractada con acetato de etilo y luego diclorometano para producir el compuesto del título (7.7 g).
MS (ESI) m/z 240.1 [M + H] + C: (4-Amino-3-clorofenil)(4-(4-( 1.1,1,3.3,3-hexafluoro-2-h¡drox¡propan-2-inbencil)piperazin-1-il)metanona Una mezcla de (4-amino-3-clorofenil)(piperazin-1 -¡l)metanona (6.67 mmol, 1.6 g), 2-(4-(bromometil)fenil)-1 ,1 , ,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (6.67 mmol, 2.250 g), hidrogenocarbonato sódico (20.02 mmol, 1.682 g) y yoduro de sodio (0.334 mmol, 0.050 g) en acetonitrilo (50 ml_) fue agitada durante 24 horas. La reacción fue concentrada bajo presión reducida y se le agregó diclorometano. La mezcla fue filtrada y el filtrado fue cromatografiado sobre sílice eluyendo con diclorometano para diclorometano/acetato de etilo para producir el compuesto del título (1.66 g).
MS (ESI) m/z 496.3 [M + H] + .
D_: (4-Amino-3-clorofenil)(4-(4-(2-(ter-butildimetilsil¡loxi)-1.1,1.3,3.3-hexafluoropropan-2-inbencil)piperazin-1-ihmetanona Se agregó 1 ,8-D¡azabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (4.22 mmol, 0.631 mL, 0.643 g) a una solución enfriada (hielo/pasta) de (4-amino-3-clorofenil)(4-(4-(1 , 1 , 1 , 3, 3, 3-hexafl uoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin- -il)metanona (3.25 mmol, 1.61 g) y ter butildimetilclorosilano (4.22 mmol, 0.636 g) en diclorometano (20 mL) bajo nitrógeno. La solución resultante fue agitada durante 15 minutos antes de la remoción del baño de enfriamiento externo. Se permitió que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente y fue agitada durante 16 horas. La mezcla de reacción fue diluida con diclorometano (100 mi) y lavada con ácido clorhídrico 0.5M (100 mi), hidróxido de sodio 0.5M (100 mi) y salmuera (100 mi). La fase orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y concentrada al vacío para producir un aceite crudo. Este aceite fue purificado mediante cromatografía SCX para producir el compuesto del título (1.616 g).
MS (ESI) m/z 610.0 [ + H] + =: 1 -(4-(4-(4-(2-(Ter-butildimetilsililoxi)-1.1.1.3.3.3-hexafluoropropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)-2-clorofenil)-3-(2-hidroxi-2-metilprop¡ Purea Se combinaron (4-Amino-3-clorofenil)(4-(4-(2-(ter-butildimetilsililoxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)bencil)piperazin-1 -il)metanona (0.410 mmol, 250 mg) y carbonoclorhidrato de 4-nitrofenilo (0.410 mmol, 83 mg) en diclorometano (1 mi) y fueron calentados a reflujo durante 1 hora. Se permitió que la reacción se enfriara a temperatura ambiente antes de la adición de -amino-2-metilpropan-2-ol (0.820 mmol, 73.1 mg) y trietilamina (0.410 mmol, 0.057 ml_, 41.5 mg). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción fue concentrada al vacío y el residuo resultante fue purificado por cromatografía de columna (del 2% al 5% de metanol en diclorometano) para producir el compuesto del título (190 mg).
MS (ESI) m/z 725.3 [M + H] + F: 1 -(2-Cloro-4-(4-(4-( 1.1,1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-¡PbenciPpiperazin-1-carboniPfeniP-3-(2-hidroxi-2-metilpropiPurea A una solución en agitación de 1 -(4-(4-(4-(2-(ter-butildimetilsililoxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- ¡l)bencil)piperazin-1-carbonil)-2-clorofenil)-3-(2-h¡drox¡-2-metilpropil)urea (0.262 mmol, 190 mg) en tetrahidrofurano (1 mL) se le agregó fluoruro de potasio (50% en peso sobre Celite) (0.524 mmol, 60.9 mg). La suspensión resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción fue filtrada a través de Celite y concentrada al vacío. El residuo resultante fue purificado por cromatografía SCX, seguido por cromatografía de columna (del 5% al 10% de metanol en diclorometano) para producir el compuesto del título (55.5 mg). MS (ESI) m/z 611.2 [M + H] + Los siguientes compuestos fueron preparados de una manera similar: 14B: (S)-1-(2-Cloro-4-(4-(4-(1.1.1 ,3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-¡nbencil)p¡perazin-1-carbonil)fenin-3-(2-hidroxipropihurea MS (ESI) m/z 597.2 [M + H] + 14C: (RM-(2-Cloro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1.3.3.3-hexaf I uoro-2-hidroxipropan-2-inbencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-(2-hidroxipropihurea MS (ESI) m/z 597.2 [M + H] + 14D: 1 -(2-Cloro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-ihbencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-(3-hidroxi-3-metilbutiDurea MS (ESI) m/z 625.0 [M + H] + 14E: 1-(2-Cloro-4-(4-(4-(1.1.1.3,3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-((1-hidroxiciclopropihmetiPurea MS (ESI) m/z 609.2 [M + H] + 14F: Trans de 1 -(2-Cloro-4-(4-(4-( 1.1.1 , 3 ,3.3-hexaf luoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1 - carbón il)fenil)-3-( 4-hidroxiciclohexiDurea MS (ESI) m/z 637.0 [M + H] + 14H: Racemato cis de 1 -(2-Cloro-4-(4-r4-(2.2.2-trifluoro-1 -hidroxi-1-trifluorometil-etil)-bencill-piperazin-1-carbonil)-fenil)- 3-(4-hidroxi-1,1-dioxo-tetrahidro-^6-tiofen-3-il)-urea MS (ESI) m/z 673.3 [M + H] + .
Ejemplo 15 1-Butil-3-(5-(4-(4-n.1.1.3.3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencinpiperazin-1-carboninpiridin-2-il)urea A: (6-Aminopiridin-3-il 4-bencilpiperazin-1-il)metanona A una solución agitada de ácido 6-aminonicotínico (1 g, 7.24 mmol) en dimetilformamida (50 mL) se le agregó 1-bencilpiperazina (1.258 mL, 1.276 g, 7.24 mmol), trietilamina (2.018 mL, 1.465 g, 14.48 mmol), hidrato de 1- hidroxibenzotriazol (1.109 g, 7.24 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (1.388 g, 7.24 mmol). Después de ser agitada durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue concentrada al vacío. La purificación por cromatografía de sílice (eluyendo con metanol al 5%/diclorometano) produjo el compuesto del título (1.8 g). MS (ESI) m/z 297.6 [M + H] + B. : 1-(5-(4-Benc¡lp¡perazin-1-carbon¡l)piridin-2-il)-3-butilurea Se combinaron (6-Aminopiridin-3-il)(4-bencilpiperazin-1 -il)metanona (90 mg, 0.304 mmol) y n-butil isocianato (103 µ?, 91 mg, 0.914 mmol) en dimetilf ormamida (3 mL) y la mezcla fue calentada a una temperatura de 100°C durante 6 horas. Después de este tiempo la mezcla fue recolectada en diclorometano/metanol y cargada a una columna de intercambio de cationes fuerte (2 g) y lavada con diclorometano/metanol. La elución de la columna con amoníaco 2M en metanol produjo el residuo que fue purificado adicionalmente por cromatografía de sílice (eluyendo con metanol al 5%/diclorometano) para producir el compuesto del título (58 mg).
MS (ESI) m/z 396.4 [M + H] + C. : 1-Butil-3-(5-(piperazin-1-carbonil)piridin-2-il)urea Se agitó 1 -(5-(4-Bencilpiperazin-1 -carbonil)piridin-2-il)-3-butilurea (58 mg, 0.147 mmol) y paladio en carbono al 10% (15.61 mg, 0.015 mmol) en etanol (2.5 mL con un contenido de 3 gotas de ácido clorhídrico 5M) bajo una atmósfera de hidrógeno en una presión de 5 bars (5.09 kg/cm2) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla fue filtrada y el residuo recolectado en diclorometano/metanol y cargado en una columna de intercambio de cationes fuerte (2 g) y lavada con diclorometano/metanol. La elución de la columna con amoníaco 2M en metanol produjo el compuesto del título (44 mg).
MS (ESI) m/z 306.5 [M + H] + D.: 1 - Butil-3-(5-(4-(4-( 1.1, 1.3.3.3-hexafluo ro-2-hidroxipro pan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)piridin-2-ihurea Se agitaron juntos 1 -Butil-3-(5-(piperazin-1 -carbonil)piridin-2-il)urea (45 mg, 0.147 mmol), 2-(4-(bromometil)fenil)-1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (55 mg, 0.162 mmol), carbonato de potasio (61 mg, 0.442 mmol) y yoduro de sodio (4 mg, 0.029 mmol) en acetonitrilo (1.5 mL) a reflujo durante 2 horas. Después de este tiempo la mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y diluida con agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue separada, secada y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de sílice eluyendo con metanol al 5% en diclorometano para producir el compuesto del título (29 mg). MS (ESI) m/z 562.3 [M + H] + Ejemplo 16 (R)-1-(Ciclo ropilmet¡n-3-(4-(4-(4-M .1.1.3.3.3-hexaf I uoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carbonihfeniDurea A: .1.1.3,3,3-Hexafluoro-2-(4-q2-(hidrox¡metinpiperazin-1-il)metil)fenil)-propan-2-ol A una solución agitada de (R)-ter-butil 3-(hidroximetil)piperazin-l -carboxilato (231 mg, 1.07 mmol), 2-(4-(bromometil)fenil)-1 , 1 , 1 ,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (400 mg, 1.19 mmol) y yoduro de sodio (18 mg, 0.12 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se les agregó carbonato de potasio (655 mg, 4.75 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 3 días, antes de ser diluida con diclorometano (10 mL), filtrada a través de una lana de algodón y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna instantánea (eluyendo con diclorometano a metanol al 10% en diclorometano) para producir el intermediario (R)-ter-butil 4-(4-(1 , 1 , 1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)-3-(hidroximetil)piperazin-l -carboxilato (250 mg, 0.53 mmol). A una solución agitada de (R)-ter-butil 4-(4-( 1 , 1 , 1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)-3-. (hidroximetil)piperazin-l -carboxilato (220 mg, 0.466 mmol) en diclorometano (3 mL), se le agregó ácido trifluoroacético (3 mL, 38.3 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 5 horas antes de ser purificada directamente por cromatografía SCX, eluyendo con una solución de amoníaco 2N en metanol para producir el compuesto del título (165 mg). MS (ESI) m/z 373.3 [M + H] + .
B: ÍR)-1 -(Ciclopropilmetin-3-(4-(4-(4-(1.1 ,1.3.3.3-hexaf I u oro-2-hidrox¡propan-2-il)bencil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carbonil)fenil)urea A una solución de ácido 4-(3- (ciclopropilmetil)ureido)benzoico (0.487 mmol, 114 mg), (R)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-((2-(hidroximetil)piperazin-1-il)metil)-fenil)propan-2-ol (0.443 mmol, 165 mg) y trietilamina (1.330 mmol, 0.185 mL, 135 mg) en diclorometano (4 ml_) se le agregó anhídrido cíclico de ácido 1 -propanofosfónico (0.665 mmol, 0.395 mL, 423 mg, solución al 50% en acetato de etilo). La reacción fue agitada durante 3 horas y luego diluida con diclorometano/carbonato de hidrógeno de sodio saturado (acuoso). La capa orgánica fue separada, secada (sulfato de magnesio) y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna de sílice (eluyendo con acetato de etilo a metanol al 5%/acetato de etilo y HPLC básica de fase inversa para producir el compuesto del título (92 mg). MS (ESI) m/z 589.3 [M + H] + Ejemplo 17 (R)-1-(Ciclopropilmet¡n-3-(4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)-2-metilpiperaz¡n-1-carbonil)fenil)urea A: (R)-1.1.1.3.3.3-Hexafluoro-2-(4-((3-metilp¡peraz¡n-1-il)metinfenil)propan-2-ol Se agitaron (R)-2-Metilpiperazina (37.9 mmol, 3.8 g), 2-(4-(bromometil)fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (37.9 mmol, 12.79 g) y carbonato de potasio (76 mmol, 10.49 g) a temperatura ambiente en acetonitrilo (50 mL) durante la noche. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo y filtrada a través de Dicalite. El filtrado fue concentrado al vacío. El residuo resultante fue purificado por cromatografía de sílice (eluyendo con un gradiente de solvente a partir de diclorometano a 85/15/1.5 diclorometano/metanol/amoníaco) para producir el compuesto del título (4.06 g).
MS (ESI) m/z 357.0 [M + H] + B: (R)-1-(Cicloprop¡lmetih-3-(4-(4-(4-(1. .1 , 3.3.3-hexaf I uoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)-2-metilpiperazin-1-carbonil)fenil)urea Se combinaron (R)-1 , 1 , ,3,3,3-Hexafluoro-2-(4-((3-metilpiperazin-1 -il)metil)fenil)propan-2-ol (0.427 mmol, 0.152 g), ácido 4-(3-(ciclopropilmetil)ureido)benzoíco (0.427 mmol, 0.1 g) y trietilamina (1.281 mmol, 0.178 mL, 0.130 g) en diclorometano y fueron agitados a temperatura ambiente. Se le agregó anhídrido cíclico de ácido 1 -Propanofosfónico (0.640 mmol, 0.381 ml_, 0.407 g; solución al 50% en acetato de etilo) y se permitió agitar la mezcla de reacción durante 1 hora. La mezcla de reacción fue lavada con una solución de bicarbonato de sodio saturado, secada sobre sulfato de sodio y concentrada al vacío. El residuo resultante fue purificado por cromatografía de sílice (eluyendo con un gradiente de solvente a partir de diclorometano a metanol al 5%/diclorometano) para producir el compuesto del título (38 mg). MS (ESI) m/z 573.2 [M + H] + .
Ejemplo 18 (S)-1-(Ciclopropilmet¡n-3-(4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-ihbencil)-2-meti)piperazin- - carbón i hfen i Purea A: (S)-1.1.1.3.3.3-Hexafluoro-2-(4-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenihpropan-2-ol Se agitaron (S)-2-Metilpiperazina (28 mmol, 2.8 g), 2-(4- (bromometil)fenil)-1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (28 mmol, 9.42 g) y carbonato de potasio (55.9 mmol, 9.42 g) a temperatura ambiente en acetonitrilo (50 mL) durante la noche.
La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo y filtrada a través de Dicalite. El filtrado fue concentrado al vacío y el residuo resultante fue purificado mediante cromatografía de sílice (eluyendo con un gradiente de solvente a partir de diclorometano a 85/15/1.5 diclorometano/metanol/amoníaco) para producir el compuesto del título (4.55 g). MS (ESI) m/z 357.0 [M + H] + .
B: (S)-1-(Ciclopropilmetil)-3-(4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)-2-metilpiperazin-1-carbonil)fenil)urea Se combinaron (S)-1 , 1 , 1 , 3,3, 3-Hexafluoro-2-(4-((3-metilpiperazin-1 -il)metil)fenil)propan-2-ol (0.854 mmol, 0.304 g), ácido 4-(3-(ciclopropilmetil)ureido)benzoico (0.854 mmol, 0.2 g) y trietilamina (2.56 mmol, 0.356 mL, 0.259 g) en diclorometano y fueron agitados a temperatura ambiente. Se le agregó anhídrido cíclico de ácido 1 -Propanofosfónico (1.28 mmol, 0.762 mL, 0.815 g; solución al 50% en acetato de etilo) y se permitió que la reacción se agitara durante 1 hora. La mezcla de reacción fue lavada con solución de bicarbonato de sodio saturado, secada sobre sulfato de sodio y concentrada al vacío. El residuo resultante fue purificado mediante cromatografía de sílice (eluyendo con un gradiente de solvente a partir de diclorometano a metanol al 5%/diclorometano) para producir el compuesto del título (32 mg).
MS (ESI) m/z 573.0 [M + H] + Ejemplo 19 1 -(Ciclo prop¡lmetm-3-(4-(-4-(4-(1 ,1 ,1 ,3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)-2,6-cis-dimetilpiperazin-1-carbonil enihurea A: 2-(4-((-3,5-cis-Dimetilpiperazin-1-inmetinfenil)-1.1,1 ,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Se combinaron 2,6-cis-Dimetilpiperazina (40.3 mmol, 4.6 g), 2-(4-(bromometil)fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (40.3 mmol, 13.58 g) y carbonato de potasio (81 mmol, 11.13 g) y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente en acetonitrilo (25 ml_). La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo y filtrada a través de Dicalite. El filtrado fue concentrado al vacío. El residuo resultante fue purificado por cromatografía de sílice (eluyendo con un gradiente de solvente a partir de diclorometano a 90/10/1 diclorometano/metanol/amoníaco) para producir el compuesto del título (8.91 g).
MS (ESI) m/z 371.1 [M + H] + B: 1-(Cicloprop¡lmetih-3-(4-(-4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)-2,6-cis-dimetilpiperazin-1-carbonil)fenil)urea Se combinaron 2-(4-((-3,5-cis-Dimetilpiperazin-1 -il)metil)fenil)-1 ,1,1 ,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol (0.27 mmol, 0.1 g), ácido 4-(3-(ciclopropilmetíl)ureido)benzoico (0.27 mmol, 0.063 g) y trietilamina (0.81 mmol, 0.113 ml_, 0.082 g) en diclorometano y fueron agitados a temperatura ambiente. Se agregó anhídrido cíclico de ácido 1 -Propanofosfónico (0.405 mmol, 0.241 mL, 0.258 g; solución al 50% en acetato de etilo) y se permitió agitar la reacción durante 1 hora. La mezcla de reacción fue lavada con solución de bicarbonato de sodio saturado, secada sobre sulfato de sodio y concentrada al vacío. El residuo resultante fue purificado mediante HPLC acida preparatoria para producir el compuesto deseado (3 mg). MS (ESI) m/z 587.3 [M + H] + .
Ejemplo 20 1 -(Ciclopropilmet¡n-3-(4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)-1,4-diazepan-1-carboninfenihurea A: Te r- bu til 4-(4-(1.1.1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencin-1.4-diazepan-1 - carboxilato Una mezcla de ter-butil 1 ,4-diazepan-1 -carboxilato (24.52 mmol, 4.91 g), 2-(4-(bromometil)fenil)-1 , 1 , 1 ,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (24.52 mmol, 8.26 g) e hidrogenocarbonato de sodio (36.8 mmol, 3.09 g) en acetonitrilo (10 mL) fue agitada durante 24 horas y luego fue concentrada bajo presión reducida. Se le agregó diclorometano y la suspensión fue filtrada. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue cromatografiado sobre sílice eluyendo con diclorometano a diclorometano/metanol (5%) para producir el compuesto del título (7.1 g). MS (ESI) m/z 457.2 [M + H] + B: 2-(4-((1.4-Diazepan-1-il)met¡l)fenil)-1.1.1.3.3.3-hexafluoropropan-2-ol Una mezcla de ter-butil 4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3, 3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)benc¡l)-1 ,4-diazepan-1-carboxilato (15.34 mmol, 7 g), diclorometano (15 mL) y ácido trif I uoroacético (15.00 mL) fue agitada durante 24 horas. La reacción fue purificada por cromatografía SCX para producir el compuesto del título (4.2 g). MS (ESI) m/z 357.1 [M + H] + C: 1 -(Ciclopropilmetil)-3-(4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)1.4-diazepan-1-carbonil)fenil)urea A una mezcla de ácido 4-(3- (ciclopropilmetil)ureido)benzoico (2.134 mmol, 0.5 g), 2-(4-((1 ,4-diazepan-1 - il)metil)fenil)-1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (2.134 mmol, 0.761 g) y trietilamina (5.34 mmol, 0.744 mL, 0.540 g) en diclorometano (30 mL) se le agregó clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (2.56 mmol, 0.491 g). La reacción fue agitada durante 24 horas y luego cromatog raf iada sobre sílice eluyendo con diclorometano a diclorometano/metanol (6%) y luego se volvió a cromatografiar sobre sílice eluyendo con acetato de etilo a acetato de etilo/metanol (2%) para producir el compuesto del título (780 mg). MS (ESI) m/z 573.0 [M + H] + .
Ejemplo 21 1 -((3-(2-Fluoro-4-(4-(4-( , 1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)ureido)metil)ciclopropancarboxamida A: 1-((3-(2-Fluoro-4-(piperazin-1-carbonil)fenil)ureido)met¡l)ciclopropancarboxamida Paso 1: El carbonato de Bis(triclorometilo) (0.229 mmol, 67.9 mg) fue agregado en forma de gotas a una solución agitada de ter-butil 4-(4-amino-3-fluorobenzoil)piperazin-1-carboxilato (0.618 mmol, 200 mg) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (2.103 mmol, 0.348 ml_, 272 mg) en diclorometano (1 mL) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se le agregó 1-(aminometil)ciclopropancarbonitrilo (0.618 mmol, 59.5 mg) y se continuó la agitación durante la noche. La purificación mediante cromatografía de sílice eluyendo con diclorometano a acetato de etilo produjo el intermediario ter-butil 4-(4-(3-((1-cianociclopropil)metil)ureido)-3-fluorobenzoil)piperazin-1-carboxilato.
Paso 2: El intermediario ter-butil 4-(4-(3-((1-cianociclopropil)metil)ureido)-3-fluorobenzoil)p¡perazin-1-carboxilato fue disuelto en diclorometano (~2 ml_) y ácido trifluoroacético (-0.5 mi) y agitado a temperatura ambiente durante la noche. La purificación mediante cromatografía SCX produjo el compuesto del título (110 mg). MS (ESI) m/z 364.5 [M + H] + B: 1-((3-(2-Fluoro-4-(4-í4-(1.1.1.3,3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fen¡nureido)metil)ciclo ropancarboxam¡da Se agitaron 2-(4-(Bromometil)fenil)-1 , 1 , 1 ,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (0.303 mmol, 102 mg), 1 -((3-(2-fluoro-4-(piperazin-1 -carbonil)fenil)ureido)metil)ciclopropancarboxamida (0.303 mmol, 110 mg) y carbonato de potasio (0.303 mmol, 42 mg) en acetonítrilo (2 mi) a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción fue concentrada bajo presión reducida y el residuo obtenido fue purificado mediante cromatografía de sílice eluyendo con diclorometano aumentando a diclorometano: metanol (10%). La purificación adicional por HPLC y cromatografía SCX produjo el compuesto del título (18 mg). MS (ESI) m/z 620.7 [M + H] + Ejemplo 22 1-(5-Ter-butilisoxazol-3-¡n-3-(2-fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-iObencil)piperazin-1-carbonil)fenil)urea O OH H H ? Se combinaron (4-Amino-3-fluorofenil)(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-il)metanona (0.417 mmol, 0.2 g) y carbonoclorhidrato de 4-nitrofenilo (0.417 mmol, 0.084 g) y se agitaron en tetrahidrofurano (2 ml_) a temperatura ambiente durante 1 hora. Se le agregó 5-ter-butilisoxazol-3-amina (1.252 mmol, 0.175 g) y la reacción fue calentada en el microondas a una temperatura de 120°C durante 10 minutos. El solvente fue removido a presión reducida y el residuo resultante purificado por cromatografía de columna de sílice (eluyendo con diclorometano/metanol del 0% al 5%) para producir el compuesto del título (14 mg). MS (ESI) m/z 646.5 [M + H] + .
Los siguientes compuestos fueron preparados de una manera similar: 22A: 1-(3-C¡anofen¡n-3-(2-fluoro-4-(4-(4-M .1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carboninfenihurea MS (ESI) m/z 624.2 [M + H] + 22B: 1-(2-Fluoro-4-(4-(4-M .1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-inbencil)piperazin-1-carboninfenil)-3-(piridazin-4-ihurea MS (ESI) m/z 601.2 [M + H] + 22C: 1-(5-Ciclopropil-1.3.4-tiadiazol-2-in-3-(2-fluoro-4-(4-(4-M.1.13.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)urea MS (ESI) m/z 647.2 [M + H] + 22D: 1-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexaf I uoro-2-hidroxipropan-2-inbencil)piperazin-1-carboninfenil)-3-(3-(metilsulfonihfenil)urea MS (ESI) m/z 677.0 [M + H] + 22E: 1-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-inbencil)piperazin-1-carbon¡nfenil)-3-(6-metoxipiridin-3-il)urea MS (ESI) m/z 630.0 [M + H] + 22F: 1-(4-Cianofenin-3-(2-fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1 - carbón il)fenil)u rea MS (ESI) m/z 624.0 [M + H] + 22G 1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2- e hidroxipropan-2-inbencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-(3-isopropil-1,2,4-tiadiazol-5-il)urea MS (ESI) m/z 649.2 [M + H] + 22H: 1-(2-Fluoro-4-(4-(4-M .1.1.3.3.3- hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbon¡nfenil)-3-(2-metilpiridin-4-¡l)urea MS (ESI) m/z 614.2 [M + H] + 221: 1-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipro an- 2-il)benc¡npiperazin-1-carbonil)fenil)-3-(2-(trifluorometinpiridin- 4-il)urea MS (ESI) m/z 668.0 [M + H] + 22 J . 1-(2-Fluoro-4-(4-(4-( .1.1.3.3.3-hexaf I uoro-2-hidroxipropan-2-il)benc¡l)piperazin-1-carbon¡nfenil)-3-(4-metoxifeniDurea MS (ESI) m/z 629.2 [M + H] + Ejemplo 23 1 - (2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1 - carbonil)fenil)-3-fenilurea Se combinaron (4-Amino-3-fluorofenil)(4-(4-(1 , 1 , 1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-il)metanona (0.209 mmol, 0.1 g) e isocianatobenceno (0.229 mmol, 0.025 mL, 0.027 g) y se calentaron en el microondas a una temperatura de 100°C durante 10 minutos. Se agregó isocianatobenceno adicional (0.229 mmol, 0.025 mL, 0.027 g) y la reacción fue calentada en el microondas durante 10 minutos adicionales a una temperatura de 100°C. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida y purificada mediante HPLC preparatoria ácida para producir el compuesto del título (71 mg). MS (ESI) m/z 599.0 [M + H] + .
Los siguientes compuestos fueron preparados de una manera similar: 23B: 1-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1 ,1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)benc¡npiperazin-1-carbonil)fenil)-3-(2-fluorofeniPurea MS (ESI) m/z 617.3 [M + H] + 23C: Etil 4-(3-(2-fluoro-4-(4-(4-(1.1 ,1.3.3.3-hexaf l u oro-2-hidroxipropan-2-il)bencinpiperazin-1-carboninfenil)ureido)benzoato MS (ESI) m/z 671.5 [M + H] + 23D: Etil 3-(3-(2-f I u oro-4-(4-(4-( 1.1.1.3.3.3-hexaf I uoro-2-hidroxipropan-2-il)bencinpiperazin-1-carbon¡nfenil)ureido)benzoato MS (ESI) m/z 671.5 [M + H] + 23E: Etil 2-(3-(2-f I uoro-4-(4-(4-( 1.1.1.3.3.3-hexaf I uoro-2-hidroxipropan-2-inbencil)piperazin-1-carbonil)fenil)ureido)acetato MS (ESI) m/z 609.0 [M + H] + 23F. 1-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1. .3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-(furan-2-MmetiDurea MS (ESI) m/z 603.5 [M + H] + Ejemplo 24 1-(2-Fluoro-4-(4-(4-M.1.1.3,3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-(5-metilisoxazol-3-il)urea Paso : Se agitaron 5-Metilisoxazol-3-amina (3.06 mmol, 0.3 g) y una base de Hunig (3.06 mmol, 0.505 ml_, 0.395 g) en diclorometano (20 ml_) a una temperatura de -78°C. Se le agregó en forma de gotas carbonoclorhidrato de fenilo (3.06 mmol, 0.384 ml_, 0.479 g) y se permitió que la reacción se calentara a una temperatura de 0°C y luego a temperatura ambiente y fue agitada durante 1 hora. La mezcla de reacción fue lavada con solución de bicarbonato de sodio saturado, secada sobre sulfato de sodio y concentrada bajo presión reducida para producir el intermediario fenil 5-metilisoxazol-3- ilcarbamato.
MS (ESI) m/z 219.3 [M + H] + Paso 2: El intermediario fenil 5-metilisoxazol-3-ilcarbamato y (4-amino-3-fluorofenil)(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3, 3, 3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1 -il)metanona (0.417 mmol, 0.2 g) se combinaron en dioxano (2 mL) y fueron calentados a una temperatura de 80°C durante la noche en un frasco Reactivial. El solvente fue removido a presión reducida y el residuo resultante fue purificado por cromatografía de columna de sílice (eluyente diclorometano/metanol del 0% al 3%) para producir el compuesto del título (68 mg). MS (ESI) m/z 604.2 [M + H] + .
Los siguientes compuestos fueron preparados de una manera similar: 24JB: 1 -(2-FI uoro-4-(4-(4-( 1.1.1.3.3.3-hexaf I uoro-2-hidroxipropan-2-inbencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-(3-fluoropiridin-4-il)urea MS (ESI) m/z 618.3 [M + H] + 24C: 1-(5-Cianopiridin-2-¡n-3-(2-fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)urea MS (ESI) m/z 625.0 [M + H] + 24D: 1-(4.5-Dih¡drot¡azol-2-¡n-3-(2-fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)urea MS (ESI) m/z 608.0 [M + H] + 24E: 1-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)urea MS (ESI) m/z 607.0 [M + H] + 24F: 1-(2-Fluoro-4-(4-f4-(1 ,1.1.3.3.3-hexaf luoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonihfenil)-3-(tiazol-2-il )urea MS (ESI) m/z 606.2 [M + H] + 24G: 1-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-(piridin-4-¡I )urea MS (ESI) m/z 600.3 [M + H] + 24H: 1-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-h¡droxipropan-2-¡nbencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-(oxazol-2-ihurea MS (ESI) m/z 590.2 [M + H] + 24I: 1-(2-Fluo ro-4-(4-(4-M.1.1.3.3.3- hexafluo ro-2-hidroxipro pan- 2- il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-(isoxazol-3-il)urea MS (ESI) m/z 590.2 [ + H] + 24J: 1-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1. .3.3.3-hexaf I u oro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-(piridazin- 3- il)urea MS (ESI) m/z 601.2 [M + H] + 24K: 1-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-(4-metiltiazol-2-il)urea MS (ESI) m/z 620.2 [M + H] + 24L: 1-(5-Cianotiazol-2-¡n-3-(2-fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)urea MS (ESI) m/z 631.5 [M + H] + 24M: 1-(2-Fluoro-4-f4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1 - carbón il) fe nil)-3-(isoxazol-4-ihurea MS (ESI) m/z 590.3 [M + H] + El siguiente compuesto fue preparado de una manera similar a partir de (4-amino-fenil)(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-il)metanona: 24N: 1-(3-Fluoropiridin-4-¡n-3-(4-(4-(4-(1.1 ,1 ,3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-¡l)benc¡l)piperazin-1-carbonil)fenil)urea MS (ESI) m/z 600.3 [M + H] + Ejemplo 25 1 -(2-Fluoro-4-(4-(4-M .1.1.3.3.3-hexafluoro-2-h¡droxipropan-2- inbencil)piperazin-1-carbonil)fen¡n-3-(piridin-2-il)urea A: 1-(4-(4-(4-(2-(Ter-butildimetilsililoxi)-1 ,1 ,1.3.3.3-hexafluoropropan-2-il)bencil)p¡perazin-1-carbon¡n-2-fluorofenil)-3-(piridin-2-il)urea Se combinaron (4-Amino-3-fluorofenil)(4-(4-(2-(ter-butildimet¡lsililoxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)benc¡l)p¡perazin-1 -il)metanona (200 mg, 0.337 mmol) y carbonoclorhidrato de 4-nitrofenilo (0.337 mmol, 0.068 g) y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora en diclorometano (1 ml_). Se le agregó piridin-2-amina (0.674 mmol, 0.063 g) y trietilamina (0.674 mmol, 0.094 ml_, 0.068 g) y la mezcla de reacción fue calentada utilizando la irradiación de microondas a una temperatura de 120°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción fue purificada por cromatografía de columna de sílice (eluyente diclorometano/metanol del 0% al 2%) para producir el compuesto del título (69 mg). MS (ESI) m/z 714.2 [M + H] + B: 1-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1 , .3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-(piridin-2-il)urea Se combinaron 1 -(4-(4-(4-(2-(ter-butildimetilsililoxi)-1l ,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)-2-fluorofenil)-3-(piridin-2-il)urea (69 mg) y fluoruro de potasio (50% en Celite) (0.961 mmol, 0.112 g) y fueron calentados a reflujo durante 48 horas en tetrahidrofurano (5 ml_). El sólido fue filtrado y el filtrado concentrado bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado mediante cromatografía de columna de sílice (eluyente diclorometano/metanol del 0% al 4%) para producir el compuesto del título (26 mg). MS (ESI) m/z 600.2 [M + H]+.
Los siguientes compuestos fueron preparados de una manera similar: 25B: 1 -(2-FI uo ro-4-(4-í4-( 1.1.1.3.3.3-hexaf I uoro-2-hidroxipropan-2-ihbenc¡l)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-(3-metilisoxazol-5-il)urea MS (ESI) m/z 604.5 [M + H] + 25C: 1-(2-Fluoro-4-(4-(4-M .1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidrox¡propan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fen¡h-3-(3-met¡l-1,2,4-oxadiazol-5-il)urea MS (ESI) m/z 605.2 [M + H] + 25D: 1-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3 , 3-hexaf I u oro-2-hidrox¡propan-2-il)benc¡npiperazin-1-carbonil)fenil)-3-(piridin-3-ihurea MS (ESI) m/z 600.0 [M + H] + Ejemplo 26 1 -(2-Fluoro-4-(4-(4-( .1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-inbencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-(pirimidin-4-il)urea Se agitaron pirimidin-4-amina (0.337 mmol, 0.032 g) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1.145 mmol, 0.189 mL, 0.148 g) en diclorometano (2 mL) a temperatura ambiente. Se le agregó trifosgeno (0.125 mmol, 0.037 g) y la reacción fue agitada durante 30 minutos. Se le agregó (4-Amino-3-fluorofenil)(4-(4-(2-(ter-butildimetilsililoxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)bencil)piperazin-1 -il)metanona (0.168 mmol, 0.1 g) y la reacción fue calentada a una temperatura de 120°C en el microondas durante 10 minutos. La mezcla de reacción fue lavada con agua y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía de columna de sílice (eluyente diclorometano/metanol del 0% al 5%) para producir el compuesto del título (63 mg). MS (ESI) m/z 715.7 [M + H] + E3: 1-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbon¡l)fen¡l)-3-(pirimidin-4-il)urea Se combinaron 1 -(4-(4-(4-(2-(ter-butildimetilsililoxi)- 1,1 ,1,3,3, 3-hexafl uoropropan-2-il)-bencil)piperazin-1-carbonil)-2-fluorofenil)-3-(pirimidin-4-il)urea (0.088 mmol, 0.0627 g) y fluoruro de potasio (50% en Celite) (0.877 mmol, 0.102 g) y se calentaron a reflujo en tetrahidrofurano (5 ml_) durante la noche. La mezcla de reacción fue filtrada y el filtrado concentrado bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía de columna de sílice (eluyente diclorometano/metanol del 0% al 5%) para producir el compuesto del título (8 mg).MS (ESI) m/z 601.3 [M + H] + El siguiente compuesto fue preparado de una manera similar: 26B: 1 -(2-Fluoro-4-í4-(4-M .1.13.3.3-hexaf luoro-2-hid roxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-(pirazin-2-il)urea MS (ESI) m/z 601.3 [M + H] + Ejemplo 27 Clorhidrato de 1 -(2-Ciano-2-metilpropih-3-(2-fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafl uoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil enihurea A: (4-Amino-3-fluorofen¡l)(4-bencilpiperazin-1-¡l)metanona Se agitaron ácido 4-Amino-3-fluorobenzoico (28.4 mmol, 4.40 g), 1 -bencilpiperazina (28.4 mmol, 4.93 mL, 5 g) y trietilamina (85 mmol, 11.86 ml_, 8.61 g) en diclorometano a temperatura ambiente. Se agregó anhídrido cíclico de ácido 1-Propanofosfónico (42.6 mmol, 25.2 ml_, 27.1 g, solución al 50% en acetato de etilo) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue lavada con una solución de bicarbonato de sodio saturado y concentrada bajo presión reducida para producir el compuesto del título (7.51 g). MS (ESI) m/z 314.1 [M + H] + B. : 1-(4-(4-Bencilpiperazin-1-carbonil)-2-fluorofenil)-3-(2-ciano-2-metilpropil)urea Se agitaron (4-Amino-3-fluorofenil)(4-bencilpiperazin-1 -il)metanona y base de Hunig (32.5 mmol, 5.38 rnL, 4.21 g) en diclorometano. Se agregó trifosgeno (3.54 mmol, 1.051 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se le agregó clorhidrato de 3-Amino-2,2-dimetilpropanotrilo (9.57 mmol, 1.289 g) y la mezcla de reacción fue agitada durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción fue lavada con agua y la capa orgánica concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía de columna de sílice (eluyente diclorometano/metanol del 0% al 5%) para producir el compuesto del título (1.809 g). MS (ESI) m/z 438.1 [M + H] + C. : 1-(2-Ciano-2-metilpropil)-3-(2-fluoro-4-(piperazin-1-carbonil)fenil)urea Se agitaron 1 -(4-(4-Bencilpiperazin-1 -carbonil)-2- fluorofenil)-3-(2-ciano-2-metilpropil)urea (4.12 mmol, 1.802 g) y paladio en carbono al 10% (0.824 mmol, 0.877 g) en etanol (40 mL) bajo atmósfera de hidrógeno a una presión de 5 bars (5.09 kg/cm2) a temperatura ambiente durante la noche con unas cuantas gotas de ácido clorhídrico 5M. El catalizador fue filtrado y el filtrado concentrado bajo presión reducida para producir el compuesto del título (1.033 g). MS (ESI) m/z 348.3 [M + H] + D: Clorhidrato de 1 -(2-Ciano-2-metilprop¡n-3-(2-fluoro-4-(4-(4-( 1,1, 1,3,3, 3-hexafluoro-2-h id roxipropan-2-i Dbencil )piperazin-1-carbonihfenihurea Se agitaron durante la noche a temperatura ambiente 1-(2- Ciano-2-metilpropil)-3-(2-fluoro-4-(piperazin-1-carbonil)fenil)urea (2.96 mmol, 1.03 g), 2-(4-(bromometil)fenil)-1 ,1,1 ,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (2.96 mmol, 0.999 g) y carbonato de potasio (5.93 mmol, 0.820 g) en acetonitrilo (50 mL). El solvente fue removido a presión reducida y el residuo resultante purificado mediante cromatografía de columna de sílice (eluyente diclorometano/metanol del 0% al 5%). El residuo resultante entonces fue tratado con ácido clorhídrico 2M en éter para producir el compuesto del título (151 mg). MS (ESI) m/z 604.7 [M + H] + Ejemplo 28 1 - (2-Fluoro-4-f4-[4-(2.2.2-trifluoro-1 -hidroxi-1 - trifluorometil-etil)-benciHp¡perazin-1-carbonil)-fenil)-3-H-oxo-tetrahidro- tiopiran-4-il)urea A: - G4-(4-(4-? - (Ter-butil-dimetil-silaniloxn-2.2.2-trifluoro-1- trifluorometil-etill-bencil -piperazin-1-carbonil)-2-fluoro-fenill-3- (1-oxo-tetrahidro-tiopiran-4-in-urea Paso 1: Una solución de (4-amino-3-fluorofenil)(4-(4-(2-(ter- butildimetilsililoxi)-1, 1,1,3, 3,3-hexafl uoropropan-2- il)bencil)piperazin-1 -il)metanona (4.21 mmol, 2.5 g) y carbonoclorhidrato de 4-nitrofenilo (4.21 mmol, 0.849 g) en diclorometano (20 mL) se agitaron a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se les agregó tetrahidro-2H-tiopiran-4- amina (8.42 mmol, 0.987 g) y trietilamina (14.39 mmol, 2 mL, 1.456 g) y la reacción fue agitada durante la noche. La mezcla de reacción fue diluida con diclorometano (30 mL) y solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturado (50 mL) y las capas fueron separadas. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y concentrada al vacío. El residuo fue disuelto en diclorometano y purificado mediante cromatografía de columna (eluyente diclorometano/metanol del 2% al 8%) para producir el intermediario 1-(4-(4-(4-(2-(ter-but¡ldimetilsililoxi)-1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)bencil)piperazín-1-carbonil)-2-fluorofen¡l)-3-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)urea (1.8 g).
Paso 2: A una solución enfriada con hielo de 1 -(4-(4-(4-(2-(ter-butildimetilsililoxi)-1 , 1 ,1 ,3, 3,3-hexafluoropropan-2-¡l)bencil)piperazin-1-carbonil)-2-fluorofenil)-3-(tetrahidro-2H-tíopiran-4-il)urea (0.679 mmol, 500 mg) en diclorometano (5 ml_) se le agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico (0.746 mmol, 167 mg). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora antes de la adición del ácido clorhídrico 1 M (10 ml_). La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato de magnesio y concentrada al vacío. El residuo fue disuelto en diclorometano y purificado mediante cromatografía de columna (eluyente diclorometano/metanol del 2% al 10%) para producir el compuesto del título (130 mg). MS (ESI) m/z 753.3 [M + H] + E3: 1 - (2-Fluoro-4-f4-r4-(2.2.2-trifluoro-1-hidroxi-1 -trifluorometil-etil)-bencill-piperazin-1-carbonil>-fenil)-3-(1-oxo-tetrahidro-tiopiran-4-il)-urea A una solución en agitación de 1 -[4-(4-{4-[ 1 -(ter-buti I-dimetil-silaniloxi)-2,2,2-trifluoro-1-trifluorometil-etil]-bencil}-piperazin-1 - carbonil)-2-fluoro-fenil]-3-( 1 - oxo-tetrahidro-tiopiran-4-il)-urea (0.173 mmol, 130 mg) en tetrahidrofurano (1 mL) se le agregó fluoruro de potasio (50% en peso sobre Celite) (1.727 mmol, 201 mg). La suspensión resultante fue calentada a una temperatura de 80°C durante 48 horas. La mezcla de reacción fue filtrada a través de Celite y purificada por cromatografía SCX para producir el compuesto del título (20 mg). MS (ESI) m/z 639.0 [M + H] + El siguiente compuesto fue preparado de una manera similar a partir de tetrahidrotiofen-3-amina: 28B: 1-(2-Fluoro-4-(4-r4-(2.2.2-trifluoro-1-hidrox¡-1-trifluorometil-etil)-benc¡ll-piperazin-1-carbonil}-fen¡h-3-(1-oxo-tetrahidro-tiofen-3-il)-urea MS (ESI) m/z 625.0 [M + H] + Ejemplo 29 (R)-Ter-butil 3-(3-(2-fluoro-4-(4-(4-(1.1 , 1.3.3.3-hexaf I uoro-2-hidroxipropan-2-¡nbencil)piperazin-1-carbonil)fenil)ureido)pirrolidin-1-carboxilato A: (R)-Ter-butil 3-(3-(4-(4-(4-(2-(ter-butildimetilsililoxi)- 1.1,1.3,3.3-hexafluoro propan-2-il)bencil)pi pera zin-1-carbonil )-2-fluorofeninureido)pirrolidin-1-carboxilato Una solución de (4-amino-3-fluorofenil)(4-(4-(2-(ter-butildimetilsililox¡)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)bencil)piperazin-1-il)metanona (0.674 mmol, 400 mg) y carbonoclorhidrato de 4-nitrofenilo (0.674 mmol, 136 mg) en diclorometano (10 ml_) se agitaron a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se le agregó (R)-ter-butil 3-aminopirrolidin-1 -carboxilato (2.021 mmol, 0.353 ml_, 376 mg) y la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción fue diluida con diclorometano (10 mL) y lavada con una solución acuosa saturada de hidrógeno de sodio (10 mL). La fase orgánica fue concentrada y el residuo resultante fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de diclorometano - metanol al 5%/diclorometano al 95%) para producir el compuesto del título (300 mg). MS (ESI) m/z 806.7 [M + H] + B: (FO-Ter-butil 3-(3-(2-fluoro-4-(4-(4-( 1.1.1.3.3.3-hexafl uoro-2-hidrox¡propan-2-il)bencil)p¡perazin-1-carboniDfe nil)u re ido)pirrolidin- - carboxilato A una solución en agitación de (R)-ter-butil 3-(3-(4-(4-(4-(2-(ter-butildimetilsililoxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)-2-fluorofenil)ureido)-pirrolidin-1- carboxilato (0.372 mmol, 300 mg) en tetrahidrofurano (10 ml_) se le agregó fluoruro de potasio (50% en peso sobre Celite) (3.72 mmol, 433 mg). La suspensión resultante fue calentada a una temperatura de 80°C durante 16 horas. La mezcla de reacción fue filtrada a través de Celite y concentrada al vacío. El residuo resultante fue purificado por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de diclorometano - metanol al 5%/diclorometano al 95%) para producir el compuesto del título (210 mg). MS (ESI) m/z 692.3 [M + H] + .
Ejemplo 30 (R)-1 -( 1 - (2-Ciclopropilacetil)pirrolid¡n-3-ih-3-(2-fluoro-4-f4-(4-( 1.1, 1.3,3, 3-hexafluoro-2-h id roxi ro pan-2-il)benci l)piperazin-1 -carbonil)fenil)urea A: (R)-1-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-¡l)bencil)piperazin-1 -carbonil)fenil)-3-(pirrolidin-3-il)urea A una solución en agitación de (R)-ter-butil 3-(3-(2-fluoro-4-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)ureido)-pirrolidin-1-carboxilato (0.289 mmol, 200 mg) en diclorometano (5 mL) se le agregó ácido trifluoroacético (7.23 mmol, 824 mg) y se permitió que la mezcla se agitara a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción fue purificada mediante cromatografía de columna de intercambio de cationes fuerte para producir el compuesto del título (146 mg). MS (ESI) m/z 592.3 [M + H] + B: (R)-1-(1 - (2-Ciclopropilacet¡npirrolidin-3-in-3-(2-fluoro-4-(4-(4-(1,1.1,3,3,3-hexafluoro-2-h¡drox¡propan-2-il)bencil)piperazin- 1- carbonil)fenil)urea A una solución en agitación de (R)-1 -(2-fluoro-4-(4-(4-(1,1, 1,3,3, 3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-(pirrolidin-3-il)urea (0.123 mmol, 73 mg), ácido 2- ciclopropilacético (0.123 mmol, 12.4 mg) y trietilamina (0.370 mmol, 35.5 mg) en diclorometano (2 mL) se le agregó anhídrido cíclico de ácido 1 -propanofosfónico (0.370 mmol, 118 mg; solución al 50% en acetato de etilo). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue diluida con diclorometano (2 mL) y lavada con solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio (3 mL). La fase orgánica fue concentrada y el residuo resultante fue purificado por HPLC y luego tratado con cromatografía de columna de intercambio de cationes fuerte para producir el compuesto del titulo (28 mg). MS (ESI) m/z 674.3 [M + H] + Ejemplo 31 1 - (4-(4-(4-(1 , 1 , 1 ,3.3.3-Hexafluoro-2-hidroxipropan-2-inbenc¡l)piperazin-1-carbonin-2-metoxifenil)-3-(piridin-4-il)urea A: Te r- bu til 4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-¡nbencil)piperazin-1-carboxilato Se combinaron 2-(4-(Bromometil)fenil)-1,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (14.83 mmol, 5 g), ter-butil piperazin-1-carboxilato (14.83 mmol, 2.76 g) y carbonato de potasio (44.5 mmol, 6.15 g) y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche en acetonitrilo (50 mL). La mezcla de reacción fue filtrada y el solvente removido bajo presión reducida. El residuo fue recolectado en acetato de etilo y lavado con solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y concentrada al vacío para producir el compuesto del título (7.12 g). MS (ESI) m/z 442.9 [M + H] + E3: 1 ,1 ,1 ,3,3,3-Hexafluoro-2-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)propan-2-ol A una solución de ter-butil 4-(4-(1 , 1 , 1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin- -carboxilato (16.09 mmol, 7.12 g) en diclorometano (30 mL) se le agregó ácido trifluoroacético (5 mL) y la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue concentrada al vacío y purificada mediante cromatografía SCX para producir el compuesto del título (3.5 g). MS (ESI) m/z 343.1 [M + H] + C.: (4-A mino-3-metoxi fe n¡I 4-(4-( 1.1.1.3.3.3-hexafluo ro-2-hidroxipropan-2-inbencil)piperazin-1-il)metanona Se combinaron ácido 4-Amíno-3-metoxibenzoico (2.045 mmol, 0.342 g), 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3-hexaf I uo ro-2-(4-( pi perazi n- 1 -ilmetil)fenil)propan-2-ol (2.045 mmol, 0.700 g) y trietilamina (6.14 mmol, 0.853 mL, 0.621 g) y se agitó a temperatura ambiente en diclorometano (5 mL). Se le agregó anhídrido cíclico de ácido 1 -Propanofosfónico (3.07 mmol, 1.826 mL, 1.952 g; solución al 50% en acetato de etilo) y la reacción fue agitada durante 1 hora. La mezcla de reacción fue diluida con diclorometano y solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio y las capas fueron separadas. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y concentrada al vacío para producir el compuesto del título (1.13 g). MS (ESI) m/z 492.1 [M + H] + D.: 1-(4-(4-(4-H.1.1.3.3, 3-Hexafluoro -2-hidroxipro pan-2-inbencil)piperazin-1-carbon¡n-2-metoxifenil)-3-fpiridin-4-il)urea Se combinaron (4-Amino-3-metoxifen i l)(4-(4-( 1 , 1 , 1 , 3, 3 , 3-hexafluoro-2-hídrox¡propan-2-¡l)bencil)piperazin-1-¡l)metanona (0.407 mmol, 200 mg) y fenil piridin-4-ilcarbamato (0.610 mmol, 131 mg) en dioxano (2 mL) y se calentó a una temperatura de 80°C durante la noche en un frasco Reactivial. La mezcla de reacción fue concentrada al vacío y el residuo fue purificado por cromatografía de columna (diclorometano - metanol al 4%/diclorometano) para producir el compuesto del título (12.2 mg). MS (ESI) m/z 612.3 [M + H] + Ejemplo 32 1-(4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-Hexafluoro-2-hidrox¡propan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)-2-metoxifenil)-3-((1r,4r)-4-hidroxiciclohexiDurea Se agitaron (4-Amíno-3-metoxifenil)(4-(4-(1 , 1 , 1 ,3,3,3 hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-il)metanona (0.509 mmol, 250 mg) y carbonoclorhidrato de 4-nitrofenilo (0.509 mmol, 103 mg) en diclorometano (1 ml_) a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se le agregó (1R,4R)-4-Aminociclohexanol (1.017 mmol, 1 17 mg) y trietilamina (1.526 mmol, 0.213 ml_, 154 mg) y la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción fue diluida con diclorometano y solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio, y filtrada a través de un sinterizado hidrofóbico. La capa orgánica fue concentrada, y el residuo recolectado en diclorometano y purificada mediante cromatografía de columna (del 2% al 8% de metanol en diclorometano) para producir el compuesto del título (77.6 mg) en la forma de un sólido blanco. MS (ESI) m/z 633.0 [M + H] + El siguiente compuesto fue preparado de una manera similar: 32B: i-(4-(4-(4-(1.1.1.3 , 3.3-Hexaf I uoro-2-h id roxi propa n-2-inbencihpiperazin-1-carbonil)-2-metoxifenil)-3-(piridazin-4-iMurea MS (ESI) m/z 613.3 [M + H] + Ejemplo 33 1 -(2.6-Difluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3,3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencihpiperazin-1-carbonil)fenil)-3-(p¡r¡din-4-¡l)urea A: (4-Amino-3.5-d¡fluorofenil 4-(4-(1. .1.3. 3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-il)metanona Se combinaron ácido 4-Amino-3,5-difluorobenzoico (1.899 mmol, 329 mg), 1 , 1 , 1 ,3,3,3,-hexafluoro-2-(4-(p¡perazin-1 -ilmetil)fenil)propan-2-ol (1.899 mmol, 650 mg) y trietilamina (5.70 mmol, 0.792 ml_, 576 mg) y se agitaron a temperatura ambiente en diclorometano (5 mL). Se le agregó anhídrido cíclico de ácido 1 -Propanofosfónico (2.85 mmol, 1.696 mL, 1813 mg; solución al 50% en acetato de etilo) y la reacción fue agitada durante 2 horas. Se le agregó solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio a la mezcla de reacción y las capas fueron separadas. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y concentrada al vacío para producir el compuesto del título (340 mg) en la forma de un sólido rosa pálido. MS (ESI) m/z 498.7 [M + H] + B: 1-(2.6-Difluoro-4-(4-(4-(1.1. .3.3.3-hexafl uoro-2-hidroxipropan-2-ihbencihpiperazin-1-carbon¡nfen¡l)-3-(pirid¡n-4- ¡Purea Se combinaron (4-Amino-3,5-difluorofenil)(4-(4- ( 1,1, 1,3,3, 3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-¡l)metanona (0.342 mmol, 170 mg) y fenil piridin-4-ilcarbamato (0.513 mmol, 110 mg) en dioxano (2 ml_) y se calentaron a una temperatura de 80°C durante la noche en un frasco Reactivial. La mezcla de reacción fue concentrada al vacío y el residuo fue purificado por cromatografía de columna (diclorometano -metanol al 4%/diclorometano) para producir el compuesto del título (45 mg). MS (ESI) m/z 618.3 [M + H] + Ejemplo 34 1 -(4-(4-(4-(1 , 1 , 1 ,3.3.3-Hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)benc¡l)piperazin-1-carbon¡l)-2-(trifluorometoxi)fenil)-3-(piridin- 4-il)urea A: (4-Amino-3-(trifluorometoxi)fenilU4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-ihbencinpiperazin-1-il)metanona combinaron ácido 4-Amino-3-(trifluorometoxi)benzoico (2.045 mmol, 0.452 g), 1 , 1 , 1 ,3,3,3-hexafluoro-2-(4-(piperazin-1 -ilmetil)fenil)propan-2-ol (2.045 mmol, 0.700 g) y trietilamina (6.14 mmol, 0.853 ml_, 0.621 g) y se agitaron a temperatura ambiente en diclorometano (5 ml_). Se le agregó anhídrido cíclico de ácido 1 -Propanofosfónico (3.07 mmol, 1.826 mL, 1.952 g; solución al 50% en acetato de etilo) y la reacción fue agitada durante 1 hora. La mezcla de reacción fue diluida con diclorometano y solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio y las capas fueron separadas. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y concentrada al vacío para producir el compuesto del título (1.26 g). MS (ESI) m/z 546.5 [M + H] + B. i-(4-(4-(4-d ,1 ,1 , 3.3,3- Hexafluoro-2-h id roxipropan-2- ¡nbencil)piperazin-1 -carbonin-2-(trifluorometoxi)fenil)-3-(piridin-4-il)urea Se combinaron (4-Amino-3-(trifluorometoxi)fen¡l)(4-(4-(1, 1,1,3 ,3,3-hexafluoro-2-h id roxi-propan-2-il)bencil)piperazin-1-il)metanona (0.367 mmol, 200 mg) y fenil piridin-4-ilcarbamato (0.550 mmol, 118 mg) en dioxano (2 mL) y se calentaron a una temperatura de 80°C durante la noche en un frasco Reactivial. La mezcla de reacción fue concentrada al vacío y el residuo purificado por cromatografía de columna (diclorometano -metanol al 4%/diclorometano) para producir el compuesto del título (11.7 mg). MS (ESI) m/z 666.3 [M + H] + Ejemplo 35 1-(5-Bromo-2-fluoro-4-(4-(4-M , ,1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencM)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-(piridin-4-iDurea A: Metil 4-(bencilamino)-2-bromo-5-fluorobenzoato Paso 1: Una solución de ácido 2-bromo-4,5-difluorobenzoico (5 g, 21.10 mmol) en metanol fue tratada con 1 ml_ de ácido clorhídrico 10M y calentada a reflujo durante 72 horas. La mezcla de reacción fue evaporada al vacío, disuelta en éter y lavada con agua antes del secado (sulfato de magnesio) y la evaporación para producir el intermediario metil 2-bromo-4,5-difluorobenzoato (5 g) en la forma de un aceite incoloro.
Paso 2 : Una solución del intermediario metil 2-bromo-4,5-difluorobenzoato (4.4 g, 17.53 mmol) y bencilamina (2.066 g, 2.108 mL, 19.28 mmol) en N , N-dimetilsulfóxido fue tratada con fosfato de potasio dibásico (12.21 g, 70.1 mmol) y calentada a una temperatura de 75°C durante 18 horas en un tubo abierto. La mezcla de reacción entonces fue diluida con acetato de etilo (200 mL), lavada con agua (4 x 150 mL) y salmuera saturada antes del secado (sulfato de sodio) y la evaporación para producir el compuesto del título (5.3 g). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 3.86 (2H, s), 4.40, (2H, d), 4.69 (1 H, br s), 6.91 (1 H, d), 7.35 (5H, m), 7.63 (1 H, d).
E3: etil 4-amino-2-bromo-5-fluorobenzoato A una suspensión de metil 4-(bencilamino)-2-bromo-5-fluorobenzoato (2.4 g, 7.10 mmol) en ácido acético fue tratada en paladio sobre carbono al 10% (250 mg) y agitada a temperatura ambiente bajo una presión de hidrógeno de 2 bars (2.03 kg/cm2) durante 18 horas. La mezcla de reacción entonces fue diluida con metanol, filtrada a través de Celite y evaporada a un volumen bajo. El residuo fue suspendido en agua (50 mL) y basificado con solución de carbonato de sodio al 5% y luego extractada con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas fueron secadas (sulfato de sodio) y evaporadas hasta un sólido arenoso. El sólido crudo fue disuelto en el metanol y pasado por un cartucho SCX. La evaporación de los eluyentes del metanol produjeron el compuesto del título (1.3 g)- H R N (CDCI3, 400 MHz): d 3.87 (3H, s), 4.1 1 (2H, br s), 7.02 (1 H, d), 7.63 (1 H, d).
C_: Ácido 4-Amino-2-bromo-5-fluorobenzoico Una solución del intermediario de metil 4-amino-2-bromo- 5-fluorobenzoato (5.24 mmol, 1.3 g) en tetrahidrofurano (15 mL) fue tratada con una solución de hidróxido de litio (15.72 mmol, 0.66 g) en agua (15 mL) y agitada a una temperatura de 60°C durante 4 horas. Entonces la mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, llevada a un ~pH 5 con ácido clorhídrico diluido y concentrada al vacío. El residuo fue disuelto en tetrahidrofurano y purificado mediante cromatografía de columna (9:1 diclorometano/metanol) para producir el compuesto del título (1.1 g). H RMN ((CD3)2SO, 400 MHz): d 6.11 (2H, s), 7.02 (1 H, d), 7.52 (1 H, d).
D.: (4-Amino-2-bromo-5-fluorofenilH4-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-¡l)metanona Se combinaron ácido 4-Amino-2-bromo-5-fluorobenzoico (2.045 mmol, 0.479 g), 1 , , 1 ,3,3,3-hexafluoro-2-(4-(piperazin-1 -ilmetil)fenil)propan-2-ol (2.045 mmol, 0.7 g) y trietilamina (6.14 mmol, 0.853 mL, 0.621 g) y fueron agitados a temperatura ambiente en diclorometano (5 mL). Se les agregó anhídrido cíclico de ácido 1 -Propanofosfónico (3.07 mmol, 1.826 mL, 1.952 g; solución al 50% en acetato de etilo) y luego la reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción fue diluida con diclorometano y solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio y las capas fueron separadas. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y concentrada al vacío para producir el compuesto del título (660 mg). MS (ESI) m/z 558.5 [M + H] + .
E: 1-(5-Bromo-2-fluoro-4-(4-(4-(1.1.1 ,3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-inbencil)piperazin-1-carbon¡nfenil)-3-(piridin-4- ¡Durea Se combinaron (4-Amino-2-bromo-5-fluorofenil)(4-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1- il)metanona (0.358 mmol, 200 mg) y fenil piridin-4-ilcarbamato (0.537 mmol, 115 mg) en dioxano (2 mL) y se calentaron a una temperatura de 80°C durante la noche en un frasco Reactivial. La mezcla de reacción fue concentrada al vacío y el residuo fue purificado por cromatografía de columna (diclorometano metanol al 4%/diclorometano) para producir el compuesto del título (13 mg). MS (ESI) m/z 679.3 [M + H] + .
Ejemplo 36 Ciclopropilmetilcarbamato de 4-(4-(4-(1 , 1 , 1 ,3,3,3-Hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenilo A: (4-(4-M.1.1.3.3.3-Hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)benc¡l)piperazin-1-il)(4-hidroxifenil) Se combinaron ácido 4-Hidroxibenzoico (2.045 mmol, 0.282 g), 1 , 1 , 1 ,3,3,3-hexafluoro-2-(4-(piperazin-1 -ilmetil)fenil)propan-2-ol (2.045 mmol, 0.7 g) y trietilamina (6.14 mmol, 0.853 mL, 0.621 g) y se agitaron a temperatura ambiente en diclorometano (5 mL). Se le agregó anhídrido cíclico de ácido 1 -Propanofosfónico (3.07 mmol, 1.826 mL, 1.952 g; solución al 50% en acetato de etilo) y la reacción fue agitada durante 2 horas. La mezcla de reacción fue lavada con solución saturada de bicarbonato de sodio y la capa orgánica secada sobre sulfato de magnesio anhidro y concentrada al vacío. El residuo fue disuelto en dlclorometano con una pocas gotas de metanol y purificado mediante cromatografía de columna (diclorometano - metanol al 6% en diclorometano) para producir el compuesto del título (90 mg). MS (ESI) m/z 463.0 [M + H] + .
E5: Ciclopropilmetilcarbamato de 4-(4-(4-(1 , 1 , ,3,3,3-Hexafluoro-2-hidroxipropan-2-ihbencil)piperaz¡n-1-carbonil)fenilo A una solución en agitación de (4-(4-( 1 , 1 , 1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-il)(4-h¡droxifenil)metanona (0.195 mmol, 90 mg) en tetrahidrofurano (1 ml_) se le agregó trietilamina (0.584 mmol, 0.081 ml_, 59.1 mg) y carbonato de bis(4-nitrofenilo) (0.195 mmol, 59.2 mg). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora antes de la adición de ciclopropilmetanamina (0.389 mmol, 0.040 ml_, 27.7 mg). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas adicionales. La mezcla de reacción fue concentrada al vacío y el residuo disuelto en diclorometano y purificado por cromatografía de columna (diclorometano - metanol al 5% en diclorometano) para producir el compuesto del título (19.9 mg). MS (ESI) m/z 560.2 [M + H] + .
Ejemplo 37 Metil 1 - (4-(3-(ciclopropilmetil)u reído )benzoil)-4-(4-(1 ,1 , 1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxípropan-2-il)bencil)piperazin-2-carboxilato A: Metil 4-(4-(1.1 ,1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2- ¡nbencil)piperazin-2-carboxilato Se combinaron 2-(4-(Bromometil)fenil)-1 , 1 , 1 ,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (4.61 mmol, 1.553 g), carbonato de potasio (13.82 mmol, 1.910 g) y dihidrocloruro de metil piperazin-2-carboxilato (4.61 mmol, 1 g) y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche en acetonitrilo (25 mL).
La mezcla de reacción fue filtrada y el sólido lavado con acetato de etilo. La capa orgánica fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado mediante cromatografía de columna de sílice (eluyente diclorometano/metanol/amoníaco 95/5/0.5) para producir el compuesto del título (464 mg).
MS (ESI) m/z 401.1 [M + H] + .
E3: Metil ' 1 -(4-(3-(ciclopropilmetil)ureido)benzoil)-4-(4-( 1 ,1 , 1 ,3.3.3-hexafluoro-2-h id roxipropan-2-il )bencil)pi perazin-2-carboxilato Se combinaron ácido 4-(3-(ciclopropilmetil)ureido)benzoico (0.213 mmol, 0.05 g), metil 4-(4-(1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3-hexaf I uoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-2-carboxilato (0.213 mmol, 0.085 g) y trietilamina (0.640 mmol, 0.089 mL, 0.065 g) y se agitaron en diclorometano. Se le agregó anhídrido cíclico de ácido 1 -Propanofosfónico (0.320 mmol, 0.191 ml_, 0.204 g) y la reacción fue agitada durante 2 horas a temperatura ambiente. Esta fue lavada con agua y el residuo resultante purificado por HPLC preparatoria ácida para producir el compuesto del título (45 mg). MS (ESI) m/z 617.2 [M + H] + Ejemplo 38 Ácido 1-(4-(3-(ciclopropilmetil)ureido)benzoil)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-2-carboxílico Se combinaron Metil 1-(4-(3-(ciclopropilmetil)ureido)benzoil)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-2-carboxilato (0.032 mmol, 0.02 g) e hidróxido de sodio (0.032 mmol, 1.298 mg) y se calentaron a una temperatura de 80°C en metanol (1 ml_) durante 6 horas en un frasco Reactivial. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue pasado en una columna SCX para producir el compuesto del título (16 mg). MS (ESI) m/z 603.2 [M + H] + Ejemplo 39 1 -(Ciclopropil metil )-3-(4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)-3-oxopiperazin-1-carbonil)fen¡l)urea A: Ter-butil 4-?-? .1 ,1.3.3.3-hexafluoro-2-hidrox¡pro pan -2-inbencil)-3-oxopiperazin- - carboxilato A una solución en agitación de ter-butil 3-oxopiperazin-1-carboxilato (9.99 mmol, 2 g) en N-metil-2-pirrolidinona seca (2 ml_) se le agregó hidruro de sodio (30.0 mmol, 1.198 g). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 20 minutos antes de la adición de 2-(4-(bromometil)fenil)-1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (10.99 mmol, 3.70 g). La mezcla fue agitada durante 14 horas adicionales. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (100 mL) y lavada con agua (4 x 75 mL). La fase orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y el filtrado concentrado. El residuo resultante fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyendo en un gradiente con diclorometano - metanol al 3.5%/diclorometano al 96.5%) para producir el compuesto del título (1.44 g). MS (ESI) m/z 457.4 [M + H] + E3: 1-(4-(1 ,1 ,1.3,3,3-Hexafluoro-2-hidroxipropan-2-¡nbencil)piperazin-2-ona A una solución en agitación de ter-butil 4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)-3-oxopiperazin-1- carboxilato (3.05 mmol, 1.39 g) en diclorometano (15 ml_) se le agregó ácido trifluoroacético (30.5 mmol, 3.47 g) y se permitió que la mezcla se agitara a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción fue concentrada y el residuo resultante purificado mediante cromatografía de columna de intercambio de cationes fuerte para producir el compuesto del título (932 mg). MS (ESI) m/z 357.0 [M + H] + C: 1 -(Ciclopropilmetin-3-(4-(4-(4-(1.1.1 ,3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)-3-oxopiperazin-1-carbonil)fenil)urea A una solución en agitación de ácido 4-(3- (ciclopropilmetil)ureido)benzoico (0.337 mmol, 79 mg), 1-(4-( 1,1, 1,3,3, 3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-2-ona (0.281 mmol, 100 mg) y trietilamina (0.842 mmol, 85 mg) en diclorometano (10 mL) se le agregó anhídrido cíclico de ácido -Propanofosfónico (0.421 mmol, 268 mg; solución al 50% en acetato de etilo). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue diluida con diclorometano (20 mL) y lavada con solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio acuosa (30 mL). La fase orgánica fue concentrada y el residuo resultante purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyendo con metanol al 5%/diclorometano al 95%) para producir el compuesto del título (36 mg). MS (ESI) m/z 573.0 [M + H] + .
Ejemplo 40 1 -(Ciclopropilmet¡l)-3-(2-fluoro-4-(4-(4-( , 1 , 1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)-3-oxop¡perazin-1-carbonil)fen¡l)urea A: 4-(4-Amino-3-fluorobenzoih-1-(4-(1.1.1.3.3.3- hexafluo ro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-2-ona A una solución en agitación de ácido 4-amino-3-fluorobenzoico (1.965 mmol, 305 mg), 1-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-2-ona (1.965 mmol, 700 mg) y trietilamina (5.89 mmol, 596 mg) en diclorometano (10 mL) se le agregó anhídrido cíclico de ácido 1 -propanofosfónico (2.95 mmol, 1876 mg; solución al 50% en acetato de etilo). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue diluida con diclorometano (20 mL) y lavada con solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio (30 mL). La fase orgánica fue concentrada y el residuo resultante fue purificado por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 50%/diclorometano al 50% - acetato de etilo al 100%) para producir el compuesto del título (550 mg). MS (ESI) m/z 492.3 [M-H]- B: 1-(Ciclopropilmetin-3-(2-fluoro-4-(4-(4-M .1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)-3-oxopi erazin-1-carbonil)fenil)urea Una solución de 4-(4-amino-3-fluorobenzoil)-1 -(4-(1,1, 1,3,3, 3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-¡l)bencil)piperazin-2-ona (0.405 mmol, 200 mg) y carbonoclorhidrato de 4-nitrofenilo (0.405 mmol, 82 mg) en 1,4-dioxano (2 ml_) fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregaron ciclopropilmetanamina (0.405 mmol, 28.8 mg) y trietilamina (1.216 mmol, 123 mg) y la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción fue diluida con diclorometano (10 ml_) y lavada con solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio (10 ml_). La fase orgánica fue concentrada y el residuo resultante fue purificado por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de metanol al 3%/diclorometano al 97% - metanol al 10%/diclorometano al 90%) para producir el compuesto del título (45 mg). MS (ESI) m/z 589.3 [M-H]" Los siguientes compuestos fueron preparados de una manera similar: 40B: 1-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)-3-oxopiperazin-1-carbonil)fenil)-3- (tetrahidro-2H-piran-4-il)urea MS (ESI) m/z 619.5 [ -H]" 40C: 1-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidrox¡propan-2-il)bencil)-3-oxopiperazin-1-carbonil)fenil)-3- (piridazin-4-il)urea MS (ESI) m/z 613.0 [M-H]" 40D: 1-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)-3-oxopiperazin-1-carboninfenin-3-(pirimidin-4-ihurea MS (ESI) m/z 615.2 [M + H] + Ejemplo 41 1-(2-Fluoro-4-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidrox¡propan-2-¡l)bencil)-3-oxopiperazin-1-carbon¡l)fenil)-3-(pir¡d¡n-4-il)urea Paso 1 : Una solución de piridin-4-amina (2.125 mmol, 200 mg) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (2.125 mmol, 27 mg) en diclorometano (5 mL) fue enfriada a una temperatura de -78°C. Se le agregó en forma de gotas carbonoclorhid rato de fenilo (2.125 mmol, 333 mg) y se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente con agitación durante 2 horas. La mezcla de reacción fue diluida con diclorometano (15 mL) y lavada con solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio (10 mL). La fase orgánica fue concentrada para producir el intermediario fenil piridin-4-ilcarbamato.
Paso 2: El intermediario fenil piridin-4-ilcarbamato (0.608 mmol, 130 mg) fue disuelto en ,4-dioxano (5 mL). Se le agregó 4-(4-Amino-3-fluorobenzoil)-1 -(4-(1 ,1,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-2-ona (0.304 mmol, 150 mg) y la mezcla de reacción fue calentada a una temperatura de 90°C durante 18 horas. La mezcla de reacción fue concentrada y el residuo resultante fue purificado por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de metanol al 3%/diclorometano al 97% - metanol al 15%/diclorometano al 90%) para producir el compuesto del título (40 mg). MS (ESI) m/z 612.2 [M-H]" Ejemplo 42 1-(Ciclopropilmetil)-3-(4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-h¡droxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-¡lsulfonil)fenil)urea A: 2-(4-((4-(4-Aminofenilsulfonil)piperazin-1-il,)metil)fenih-1,1,1.3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Paso 1: Se agregó cloruro de 4-Nitrobenceno-1 -sulfonilo (0.23 g) a una solución de 1 , 1 , 1 ,3,3,3-hexafluoro-2-(4-(piperazin-1 -ilmetil)fenil)propan-2-ol (0.5 g) en diclorometano seco (10 mL) con un contenido de trietilamina (0.498 mmol, 0.15 mL, 0.050 g). La reacción fue agitada durante 15 minutos. Se le agregó agua (15 mL), y luego el producto fue extractado con acetato de etilo (20 mi), lavado con agua (3 x 20 mi), secado sobre sulfato de magnesio y concentrado bajo presión reducida para producir el intermediario 1 ,1 , 1 ,3,3,3-hexafluoro-2-(4-((4-(4-nitrofenilsulfonil)piperazin-1-il)metil)fenil)propan-2-ol en la forma de una goma amarilla pálida (0.212 g).
Paso 2: Se agregó hierro (4.12 mmol, 0.23 g) (polvo reducido) a una suspensión del intermediario 1 , 1 , 1 ,3,3,3-hexafluoro-2-(4-((4-(4-nitrofenilsulfonil)piperazin-1 - il)metil)fenil)propan-2-ol (0.212 g) en isopropanol (10 mL) con un contenido de ácido clorhídrico 5M (0.05 mL) y la mezcla fue calentada bajo reflujo durante 1.5 horas. La reacción fue diluida con diclorometano (20 mL), filtrada a través de una almohadilla de Dicalite, secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida. El sólido café claro resultante fue disuelto en metanol y filtrado a través de una columna de carbonato de sílice para producir el compuesto del título. MS (ESI) m/z 498.0 [M + H] + B: 1-(Ciclopropilmetil)-3-(4-(4-(4-M .1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidrox¡propan-2-¡l)bencil)piperazin-1-ilsulfonil)fenil)urea Se agregó carbonoclorhidrato de 4-nitrofenilo (0.126 mmol, 0.02549 g) a una solución agitada de 2-(4-((4-(4-aminofenilsulfonil)piperazin-1 - il)metil)fenil)-1, 1,1, 3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (0.126 mmol, 0.0629 g) en diclorometano (1 mL). Después de 1 hora, se agregó ciclopropilmetanamina (0.380 mmol, 0.027 g) y la agitación continuó durante 1 hora. Se agregó agua (5 mL) y la capa orgánica fue separada, lavada con agua (3 x 10 mL), secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida para producir una goma amarilla. La purificación fue lograda mediante HPLC preparatoria, proporcionando después de la filtración a través de una columna de carbonato de sílice en metanol, el compuesto del título en la forma de una goma pálida (15.2 mg). MS (ESI) m/z 595.0 [M + H] + .
Ejemplo 43 1.(4-(4-(4-(i , 1 , 1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea CF3 H H A: 1.1.1 .3.3.3-Hexafluoro-2-(4-((4-(4-nitrofenil)piperazin-1-inmetihfenil)propan-2-ol Una mezcla de 1 -(4-nitrofeníl)piperazina (19.30 mmol, 4 g), 2-(4-(bromometil)-fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (19.30 mmol, 6.51 g) y carbonato de potasio (19.30 mmol, 2.67 g) en acetonitrilo (10 ml_) fue sometida a reflujo durante 20 horas y luego concentrada bajo presión reducida. Se agregó diclorometano y los insolubles fueron filtrados. El filtrado fue cromatografiado sobre sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano a diclorometano/acetato de etilo (10%) para producir el compuesto del título (8 g). MS (ESI) m/z 464.0 [M + H] + B.: 2-(4-((4-(4-Aminofenil)piperazin-1 - il)metil)fen¡n-1.1.1.3.3.3-hexafluoropropan-2-ol mezcla agitada de 1 , 1 , 1 ,3,3,3-hexafluoro-2-(4-((4 (4-nitrofenil)piperazin-1 -il)metil)fenil)propan-2-ol (17.26 mmol, 8 g) y hierro (143 mmol, 8 g) en 2-propanol se le agregó ácido clorhídrico 2M. La reacción fue sometida a reflujo durante 3 horas. La reacción fue filtrada a través de Celite lavándola con 2-propanol y concentrada bajo presión reducida. Se le agregó agua y acetato de etilo. Se le agregó carbonato de potasio sólido hasta que la capa acuosa era básica. La fase orgánica fue separada y la capa de agua fue extractada con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas fueron combinadas, secadas (sulfato de sodio) y concentradas bajo presión reducida. El material crudo fue cromatografiado sobre sílice eluyendo con acetato de etilo. El sólido café obtenido fue agitado en éter y filtrado para producir el compuesto del título (3.8 g). MS (ESI) m/z 434.1 [M + H] + C: i-(4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-Hexafluoro-2-hidroxipropan-2-¡nbencihpiperazin-1-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea Se combinaron 2-(4-((4-(4-Aminofenil)p¡perazin-1 -il)metil)fenil)-1 , 1 , 1 ,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol (0.231 mmol, 0.1 g) y fenil piridin-4-ilcarbamato (0.346 mmol, 0.074 g) en dioxano (1 mL) en un frasco Reactivial y se calentaron a una temperatura de 100°C durante 2 días. La mezcla de reacción fue concentrada a presión reducida. El residuo resultante fue recolectado en diclorometano, lavado con agua, secado sobre sulfato de sodio y concentrado a presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía de sílice (eluyendo con un gradiente de solvente a partir de diclorometano a metanol al 6%/diclorometano) para producir el compuesto del título (43 mg). MS (ESI) m/z 555.2 [M + H] + Ejemplo 44 Etil 4-(3-(4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-il)fenil)ureido)benzoato il)metil)fenil)-1 ,1 ,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ol (0.461 mmol, 200 mg) y etil 4-¡socianatobenzoato (0.554 mmol, 0.060 mL, 106 mg) en diclorometano y se calentaron en un microondas a una temperatura de 100°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción fue concentrada al vacío. El residuo fue purificado mediante HPLC preparatoria ácida y cromatografía SCX para producir el compuesto del título (212.3 mg). MS (ESI) m/z 625.2 [M + H] + El siguiente compuesto fue preparado de una manera similar: 44B: i-(4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-Hexafl u oro-2-h id roxi propan-2- ¡nbencil)piperazin-1-il)fenil)-3-fenilurea MS (ESI) m/z 553.5 [M + H] + Ejemplo 45 Ácido 4-(3-(4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-Hexafluoro-2-hidroxipropan-2 il)bencil)piperazin-1-il)fenil)ureido)benzoico Se combinaron Etil 4-(3-(4-(4-(4-( 1 , 1 , 1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)-piperazin-1-il)fenil)ureido)benzoato (0.315 mmol, 196.8 mg), e hidróxido de sodio (0.315 mmol, 12.60 mg) en etanol (3 mL) y se calentaron a una temperatura de 80°C durante 48 horas. La mezcla de reacción fue concentrada al vacío y el residuo dividido entre agua y diclorometano. La capa acuosa fue separada y purificada mediante cromatografía SCX para obtener el producto crudo. El producto crudo fue purificado adicionalmente mediante HPLC preparatoria ácida y cromatografía SCX para producir el compuesto del título (55.3 mg). MS (ESI) m/z 597.2 [M + H] + Ejemplo 46 1 -(2-Fluoro-4-((4-(4-(1 , 1 , 1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-(pir¡din-4-il)urea A: 2-(4-((4-(4-Amino-3-fluorobencil)piperazin-1-il)metil)fenil)-1.1.1,3,3.3-hexafluoropropan-2-ol El complejo de borano tetrahidrofurano (13.05 mmol, 1.26 ml_, 1.121 g) fue agregado a una solución de (4-amino-3-fluorofenil)(4-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1 -il)metanona (1.043 mmol, 0.5 g) en tetrahidrofurano (8 ml_) bajo nitrógeno y la reacción fue calentada a reflujo durante 5.5 horas. Se le agregó ácido clorhídrico 5M (10 ml_) y la reacción fue calentada a reflujo durante 30 minutos, y luego enfriada a temperatura ambiente. El producto fue extractado en diclorometano (50 mL), lavado con agua (3 x 50 mL), secado sobre sulfato de magnesio y concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante HPLC preparatoria produciendo el compuesto del título (0.143 g). MS (ESI) m/z 466.0 [M + H] + B. 1-(2-Fluoro-4-((4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafl uoro-2-hidroxi propan-2-il)bencil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-(piridin-4-il)urea Se agregó fenil piridin-4-ilcarbamato (0.461 mmol, 0.099 g) a una solución agitada de 2-(4-((4-(4-amino-3-fluorobencil)piperazin-1 -i I )meti i )fen i I )- 1 , 1,1 ,3,3,3-hexaf I uoropropan-2-ol (0.279 mmol, 0.13 g) en dioxano (7 mL) y la mezcla fue calentada en un reactor de microondas durante 10 minutos a una temperatura de 130°C. Se le agregó agua (10 mL) a la reacción seguida por diclorometano (10 mL). La capa orgánica fue separada, lavada con agua (3 x 10 mL), secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por HPLC preparatoria produciendo el compuesto del título (0.023 g). MS (ESI) m/z 586.3 [M + H] + Ejemplo 47 1-(Ciclopropilmetil)-3-(4-(4-(4-(1 , , ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzo¡l)p¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)urea A una solución de 1 -(ciclopropil metil )-3-(4-(pi perazin- 1 -carbon¡l)fen¡l)urea (1.654 mmol, 500 mg), ácido 4-(1 , 1 , 1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzoico (1.654 mmol, 476 mg) y trietilamina (4.96 mmol, 0.691 ml_, 502 mg) en diclorometano (50 mL) se le agregó anhídrido cíclico de ácido 1-Propanofosfóníco (2.480 mmol, 0.738 mL, 789 mg; solución al 50% en acetato de etilo). La mezcla de reacción fue agitada durante 2 horas luego diluida con acetato de etilo y carbonato de sodio (acuoso). La capa orgánica fue separada, secada (carbonato de magnesio) y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue cromatografiado sobre sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano a acetato de etilo para producir el compuesto del título (180 mg). MS (ESI) m/z 571.0 [ -H]" Ejemplo 48 1 -(3-(4-(4-( 1 ,1,1 ,3,3,3-Hexafluoro-2-hídroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-(piridin-4-il)urea A: (4-Í4-M ,1.1.3.3.3-Hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-ilU3-nitrofenil)metanona A una mezcla agitada de 1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-(4-(piperazin-1 -ilmetil)fenil)-propan-2-ol (3.21 mmol, 1.1 g) y trietilamina (3.21 mmol, 0.448 ml_, 0.325 g) en diclorometano a una temperatura de 0°C se le agregó cloruro de 3-nitrobenzoilo (3.21 mmol, 0.596 g). La reacción fue agitada a una temperatura de 0°C durante 2 horas y luego se permitió que se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción fue purificada mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano a diclorometano/metanol) y cromatografía de columna SCX para producir el compuesto del título (850 mg). MS (ESI) m/z 492.3 [M + H] + B.: (3-Aminofenil)(4-(4-(1 ,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-il)metanona A una suspensión agitada de (4-(4-(1 , 1 , 1 ,3,3,3-hexafluoro- 2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-il)(3-nitrofenil)metanona (1.730 mmol, 850 mg) y polvo de hierro (17.30 mmol, 966 mg) en 2-propanol se le agregó un volumen pequeño de ácido clorhídrico (37%). La reacción se sometió a reflujo durante 1 hora y luego se permitió que se enfriara a temperatura ambiente. La reacción fue diluida con diclorometano y se le agregó potasio sólido carbonatado. La reacción fue agitada durante 1 hora y luego fue filtrada a través de Celite lavando con diclorometano. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El material crudo fue cromatografiado sobre sílice eluyendo con acetato de etilo para producir el compuesto del título (440 mg). MS (ESI) m/z 462.2 [M + H] + C: 1 - (3-(4-(4-M .1. .3.3.3-Hexafluoro-2-h¡drox¡propan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-(p¡rid¡n-4-M)urea Una mezcla de fenil piridin-4-ilcarbamato (1.430 mmol, 306 mg) y (3-aminofenil)(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1 -il)metanona (0.954 mmol, 440 mg) en dioxano se calentó en un frasco Reactivial a una temperatura de 100°C (temperatura de calentamiento de bloque) durante 2 días. La cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de diclorometano a diclorometano/metanol) produjo el compuesto del título (200 mg). MS (ESI) m/z 582.3 [M + H] + Ejemplo 49 1-(3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-(piridin-4-il)urea A: 1.1.1 ,3,3.3-Hexafluoro-2-(4-((4-(3-nitrobencil)p¡perazin-1 -inmeti fenil)propan-2-ol A una mezcla agitada de 1 , 1 , 1 , 3, 3, 3-hexafl uoro-2-(4-(piperazin-1 -ilmetil)fenil)-propan-2-ol (3.21 mmol, 1.1 g) y trietilamina (3.21 mmol, 0.448 mi, 0.325 g) en diclorometano se le agregó 1 -(bromometil)-3-nitrobenceno (3.21 mmol, 0.694 g). La reacción fue agitada durante 20 horas y luego diluida con diclorometano y carbonato de hidrógeno de sodio (acuoso). La capa orgánica fue separada y vertida sobre la columna SCX. La columna fue eluida con amoníaco 2M en metanol y concentrada bajo presión reducida para producir el compuesto del título (1 g). MS (ESI) m/z 478.1 [M + H] + B.: 2-(4-((4-(3-Aminobencil)pipe ra zin-1-il)metil)fenil)-1, 1,1, 3,3,3-hexafluoropropan-2-ol A una suspensión agitada de 1 , 1 , 1 ,3,3,3-hexafluoro-2-(4-((4-(3-nitrobencil)-piperazin-1-il)metil)fenil)propan-2-ol (2.095 mmol, 1 g) y polvo de hierro (20.95 mmol, 1.170 g) en 2-propanol se le agregó un volumen pequeño de ácido clorhídrico (37%). La reacción fue sometida a reflujo durante 2 horas y luego se permitió que se enfriara a temperatura ambiente. La reacción fue diluida con diclorometano y se le agregó carbonato de potasio sólido. La suspensión fue agitada durante 18 horas y luego filtrada a través de Celite. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida y luego purificado mediante cromatografía de sílice eluyendo con acetato de etilo para producir el compuesto del título (600 mg). MS (ESI) m/z 448.3 [M + H] + C: 1 -( 3-((4-(4-M .1.1.3.3.3- Hexafluoro-2-h id roxip ropa n-2-il)bencil)piperazin-1-¡l)metil)fenil)-3-(piridin-4-il)urea Una mezcla de fenil piridin-4-ilcarbamato (1.173 mmol, 251 mg) y 2-(4-((4-(3-am¡nobencil)piperazin-1 -il)metil)fenil)-1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (0.782 mmol, 350 mg) en dioxano fue calentada en un frasco Reactivial a una temperatura de 100°C durante 3 días. La reacción entonces fue concentrada bajo presión reducida. La cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano a diclorometano/metanol produjo el compuesto del título (100 mg). MS (ESI) m/z 568.5 [M + H] + .
Ejemplo 50 N-(Ciclopropilmetil)-2-(4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)acetamida A: Metil 4-(2-(ciclopropilmetilamino)-2-oxoetil)benzoato Se combinaron Ter-butil piperazin-1 -carboxilato (53.7 mmol, 10 g), 2-(4-(bromometil)fenil)-1 , 1 , 1 ,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (53.7 mmol, 18.10 g), y carbonato de potasio (107 mmol, 14.84 g) en acetonitrilo (50 mL) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción fue concentrada al vacío y el residuo resultante disuelto en diclorometano. La solución fue lavada con agua, y la capa orgánica separada y concentrada al vacío para producir el compuesto del título (1.31 g). MS (ESI) m/z 248.2 [M + H] + E3: Sodio 4-(2-(ciclopropilmetilamino)-2-oxoetil)benzoato Se combinaron Metil 4-(2-(ciclopropilmetilamino)-2-oxoetil)benzoato (5.26 mmol, 1.3 g), e hidróxido de sodio (5.26 mmol, 0.210 g) en metanol (15 mL) y la mezcla de reacción se agitó y se sometió a reflujo a una temperatura de 65°C. Después de 4 horas, se agregó un equivalente adicional de hidróxido de sodio (5.26 mmol, 0.210 g) y la mezcla de reacción fue agitada y sometida a reflujo a una temperatura de 65°C durante la noche. La mezcla de reacción fue concentrada al vacío para producir el compuesto del título (1.7 g). MS (ESI) m/z 234.0 [M + H] + C: N-(Ciclopropilmetin-2-(4-(4-(4-(1 ,1.1.3.3.3- hexafluo ro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)fenihacetamida Se combinaron sodio 4-(2-(ciclopropilmetilamino)-2-oxoetil)benzoato (5.26 mmol, 1.342 g), 1 , 1 , 1 , 3 ,3, 3-hexafluoro-2-(4-(piperazin-1 -ilmetil)fenil)propan-2-ol (5.26 mmol, 1.800 g), y trietilamina (18.40 mmol, 2.56 mL, 1.862 g) en diclorometano (25 mL) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se le agregó en forma de gotas anhídrido cíclico de ácido 1 -Propanofosfonico (7.89 mmol, 4.69 mi, 5.02 g; solución al 50% en acetato de etilo) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue lavada con agua, y la capa orgánica fue separada y concentrada al vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía de columna SCX, cromatografía de columna de sílice (eluyendo con 90:10:1 de diclorometano/metanol/amoníaco) y la HPLC preparatoria ácida para producir el compuesto del título (55.3 mg). MS (ESI) m/z 558.2 [M + H] + Ejemplo 51 1 -(Ciclopropilmetil)-3-(4-(4-(4-(1 , 1 , 1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-2-propilbencil)piperazin-1-carbonil)fenil)urea A: 2-(4-Amino-3-propilfenil)-1,1.1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Se combinaron 2-Propilanilina (111 mmol, 15 g), monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (11.09 mmol, 2.110 g) y trihidrato de hexafluoroacetona (111 mmol, 24.41 g) y fueron calentados a una temperatura de 130°C durante 3 horas. Se permitió que la mezcla se enfriara y fue diluida con acetato de etilo (250 ml_). La solución fue lavada con una solución de bicarbonato de sodio (3 x 100 mL), la fase orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y el filtrado concentrado bajo presión reducida. Se permitió que el residuo resultante se cristalizara durante la noche. Los cristales fueron recolectados mediante filtración, lavados con heptano (100 ml_) y secados al vacío para producir el compuesto del título (14.3 g). MS (ESI) m/z 302.0 [M + H] + E3: 2-(4-Bromo-3-propilfenil)-1,1,1.3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Se disolvió 2-(4-Ami ??-3-propilfenil)- 1 , 1 , 1 , 3, 3 ,3-hexafluoropropan-2-ol (33.2 mmol, 10 g) en dioxano (15 ml_) y se le agregó agua (30 ml_). La suspensión fue calentada a reflujo y luego se le agregó en forma de gotas ácido bromhídrico (48% en peso en agua, 149 mmol, 17 mL) por medio de un embudo de adición durante un período de 20 minutos. La mezcla fue calentada durante 20 minutos adicionales antes del enfriamiento a una temperatura de 0°C. Se le agregó una solución de nitrito de sodio (33.2 mmol, 2.290 g) en agua (30 mL) a la mezcla durante un período de 30 minutos y la mezcla fue agitada a una temperatura de 0°C durante 30 minutos. Se le agregó en forma de gotas una solución de bromuro de cobre (I) (38.2 mmol, 5.48 g) en agua (30 mL) y ácido bromhídrico (48% en peso en agua, 149 mmol, 17 mL) a la mezcla durante un período de 20 minutos a una temperatura de 0°C y se permitió que la mezcla se agitara a una temperatura de 0°C durante 20 minutos. La mezcla fue calentada a una temperatura de 60°C durante 20 minutos y luego se permitió agitarla a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción fue extractada con éter dietílico (3 x 100 mL), la fase orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y el filtrado fue concentrado al vacío. El residuo resultante fue purificado por cromatografía de columna de gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo al 10%/heptano al 90%) para producir el compuesto del título (6.1 g). S (ESI) m/z 365.5 [M-H]- C: 4-(1.1.1.3.3.3-Hexafluoro-2-hidroxipropan-2-¡n-2-propilbenzaldehído A un matraz de 3 cuellos purgado con nitrógeno se le agregó 2-(4-bromo-3-propil fe nil)-1,1, 1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ol (2.74 mmol, 1 g) en tetrahidrofurano anhidro (15 mL). La solución fue enfriada a una temperatura de -78°C antes de la adición del n-butil litio en hexano (2.5 , 8.22 mmol, 3.29 mL). La mezcla fue agitada a una temperatura de -78°C durante 15 minutos antes de la adición en forma de gotas de la N,N-dimetilformamida (3.01 mmol, 0.220 g). La mezcla fue agitada a una temperatura de -78°C durante 10 minutos y luego se permitió que se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La mezcla fue extinguida con agua (10 mL) y diluida con acetato de etilo (100 mL). La fase orgánica fue separada, lavada con agua (2 x 50 mL), secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía de columna de gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo al 10%/heptano al 90%) para producir el compuesto del título (417 mg). MS (ESI) m/z 313.3 [M-H]" D.: 1.1.1.3.3.3-Hexafluoro-2-(4-(hidroximetih-3-propilfenil)propan-2-ol Se disolvió 4-( 1 , 1 , 1 ,3,3,3-Hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-2-propilbenzaldeh ido (0.636 mmol, 200 mg) en metanol (4 ml_)/diclorometano (1 ml_) y se le agregó borohidruro de sodio (1.909 mmol, 72.2 mg). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 90 minutos y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en diclorometano (50 ml_) y lavado con una solución saturada de bicarbonato de sodio (25 ml_). La fase orgánica fue filtrada a través de un sinterizado hidrofóbico y concentrada para producir el compuesto del título (161 mg). MS (ESI) m/z 315.1 [M-H]" E_: 1 -(Ciclopropilmet¡n-3-(4-(4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-2-propilbenc¡l)pi eraz¡n-1-carboninfenihurea Se disolvió 1 ,1 ,1 ,3,3,3-Hexafluoro-2-(4-(hidroximetil)-3-propilfenil)propan-2-ol (0.509 mmol, 161 mg) en diclorometano (4 mL) y se le agregó trietilamina (1.527 mmol, 155 mg). La mezcla fue enfriada a una temperatura de 0°C antes de la adición de cloruro de metanosulfonilo (0.611 mmol, 70.0 mg). La mezcla fue agitada a una temperatura de 0°C durante 1 hora antes de calentarla a temperatura ambiente y agitarla durante 1 hora. La mezcla de reacción fue diluida con diclorometano (50 mL) y lavada con agua (2 x 10 mL). La fase orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo resultante fue disuelto en acetonitrilo (4 ml_) y se le agregó 1 -(ciclopropilmetil)-3-(4-(piperazin-1 -carbonil)fenil)urea (0.510 mmol, 154 mg) seguido por carbonato de potasio (1.529 mmol, 211 mg). La mezcla fue calentada a reflujo durante 16 horas. La mezcla fue enfriada, diluida con diclorometano (50 mL) y lavada con agua (2 x 20 mL). La fase orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por HPLC y tratado con una cromatografía de columna de intercambio de cationes fuerte para producir el compuesto del título (63 mg). MS (ESI) m/z 601.3 [ + H] + Ejemplo 52 1 -(Ciclo propilmetil)-3-(4-(4-((5-(1 , 1 , 1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-il)metil)piperazin-1-carbonil)fenil)urea A : 2-(2-Aminotiazol-5-¡n-1.1.1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Se combinaron Tiazol-2-amina (150 mmol, 15 g), colados moleculares pulverizados 4Á (1 g) y trihidrato de hexafluoroacetona (300 mmol, 65.9 g) y se calentaron a una temperatura de 100°C durante 16 horas. La mezcla de reacción fue enfriada, diluida con acetato de etilo (200 mL) y filtrada a través de Celite. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida para producir un líquido café el cual se cristalizó al estar en reposo. El sólido fue recolectado mediante filtración, lavado con heptano (100 mL) y luego éter dietílico (50 mL) y secado al vacío para producir el compuesto del título (12.9 g). MS (ESI) m/z 266.7 [M + H] + E3: 2-(2-Bromotiazol-5-il)-1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol A una solución en agitación de bromuro de cobre (II) (30.4 mmol, 6.80 g) en acetonitrilo (100 mL) bajo nitrógeno a una temperatura de 0°C se le agregó nitrito de ter-butilo (33.5 mmol, 3.45 g). Luego se agregó en forma de gotas 2-(2-Aminotiazol-5-il)- , 1 , ,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (25.4 mmol, 6.75 g) en acetonitrilo (40 mL) y la mezcla se agitó a una temperatura de 0°C durante 30 minutos antes del calentamiento a temperatura ambiente y fue agitada durante 1 hora. La mezcla fue concentrada bajo presión reducida y el residuo resultante disuelto en acetato de etilo (150 mL). La solución fue lavada con ácido clorhídrico 2M (3 x 75 mL), agua (75 mL) y salmuera (75 mL). La fase orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo al 10%/heptano al 90%) para producir el compuesto del título (7.1 g). MS (ESI) m/z 329.8 [M-H]" C.: 5-(1,1.1,3.3.3-Hexafluoro-2-hidroxipropan-2-ilUiazol-2-carbaldehído A un matraz de tres cuellos purgado con nitrógeno se le agregaron n-butil litio en hexano (2.5M, 9.09 mmol, 3.64 mL) y éter dietílico (8 mL). La solución fue enfriada a una temperatura de -78°C y se le agregó en forma de gotas 2-(2-bromotiazol-5-il)-1 , 1 , 1 ,3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ol (3.03 mmol, 1 g) en éter dietílico (7 mL) durante un período de 15 minutos. La mezcla fue agitada a una temperatura de -78°C durante 20 minutos antes de la adición en forma de gotas de N,N-dimetilformamida (4.54 mmol, 0.332 g) en éter dietílico (4 mL). La mezcla fue agitada a una temperatura de -78°C durante 1 hora y luego se permitió que se calentara a una temperatura de -60°C y se agitó durante 1 hora. La mezcla fue extinguida lentamente con ácido clorhídrico 4M a una temperatura de -60°C y se permitió que se calentara a temperatura ambiente. La mezcla fue extractada con éter dietílico (100 mL), lavada con ácido clorhídrico 4M (50 mL), seguido por agua (50 mL) y luego salmuera (50 mL). La fase orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía de columna de gel de sílice (eluyendo con un gradiente de heptano a acetato de etilo al 50%/heptano al 50%) para producir el compuesto del título (500 mg). MS (ESI) m/z 278.0 [M-H]" D: 1.1. .3.3.3- Hexafluoro-2-(2 h idroximetilUi azol-5-il)D ropa n -2- A una solución en agitación de 5-(1 , 1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-carbaldehído (1.791 mmol, 500 mg) en metanol (4 mL) se le agregó borohidruro de sodio (5.37 mmol, 203 mg). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 90 minutos antes de concentrarla bajo presión reducida. El residuo resultante fue disuelto en diclorometano (2 mL)/metanol (0.5 mL) y filtrado a través de un tapón de sílice, lavando con metanol al 20%/diclorometano al 80%. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida para producir el compuesto del título (150 mg). MS (ESI) m/z 280.0 [M-H]" E: 1-(Cicloprop¡lmetil)-3-(4-(4-((5-(1.1.1.3.3.3-hexaf I uoro-2-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-il)metil)p¡perazin-1-carbonil)fenil)urea A una solución en agitación de 1 , 1 , 1 ,3,3,3-hexafluoro-2-(2-(hidroximetil)tiazol-5-il)propan-2-ol (0.533 mmol, 150 mg) y trietilamina (1.600 mmol, 162 mg) en diclorometano (4 mL) a una temperatura de 0°C se le agregó cloruro de metanosulfonilo (0.533 mmol, 61.1 mg). La mezcla fue agitada a una temperatura de 0°C durante 1 hora antes de calentarla a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción fue diluida con diclorometano (50 mL) y lavada con agua (2 x 20 mL). La fase orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo resultante fue disuelto en acetonitrilo (4 ml_) y se le agregó 1 -(ciclopropilmetil)-3-(4-(piperazin-1 -carbonil)fenil)urea (0.635 mmol, 192 mg) seguido por carbonato de potasio (1.905 mmol, 263 mg). La mezcla fue calentada a reflujo durante 6 horas y luego enfriada, diluida con diclorometano (75 ml_) y lavada con agua (2 x 20 ml_). La fase orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por HPLC, cromatografía de columna de intercambio de cationes fuerte y cromatografía de columna de gel de sílice (metanol al 10%/diclorometano al 90%) para producir el compuesto del título (1.5 mg). MS (ESI) m/z 566.3 [M + H]\ Ejemplo 53 1-(Ciclopropilmetil)-3-(3-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazin-1-ilsulfonil)fenil)urea A: 1, 1,1,3.3.3-Hexafl uoro-2-(4-((4-(3-nitrofe nilsulfo nihpiperazin-1-il)metil)fenil)propan-2-ol Se combinaron 1 , 1 , 1 ,3,3,3-Hexafluoro-2-(4-(piperazin-1 -ilmetil)fenil)propan-2-ol (2.366 mmol, 810 mg), clorhidrato de 3-nitrobenceno-1 -sulfonilo (2.366 mmol, 524 mg) y piridina (4.73 mmol, 0.383 mL, 374 mg) en diclorometano (20 ml_) y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue lavada con agua, y la capa orgánica fue separada, secada y concentrada al vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía SCX para producir el compuesto del título (875.3 mg). MS (ESI) m/z 528.0 [M + H] + E3: 2-(4-((4-(3-Aminofenilsulfon¡l)piperazin-1-il)metil)fenil)-1 ,1 ,1 ,3,3,3- hexafluoropropan-2-ol Se combinaron 1 , 1 , 1 ,3,3,3-Hexafluoro-2-(4-((4-(3-nitrofenilsulfonil)piperazin-1 - il)metil)fenil)propan-2-ol (1.660 mmol, 875.3 mg) y paladio en carbono en acetato de etilo (20 mL). La mezcla de reacción fue hidrogenada a una presión de 2 bars (2.03 kg/cm2) durante 1 hora. La mezcla de reacción fue filtrada a través de Dicalite y concentrada al vacío para producir el compuesto del título (950.5 mg). MS (ESI) m/z 498.0 [M + H] + C: 1 -(Ciclopropilmet¡n-3-(3-(4-(4-M .1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-inbencihpiperazin-1-ilsulfonil en¡l)urea Se combinaron 2-(4-((4-(3-Aminofenilsulfonil)piperazin-1 -il)metil)fenil)-1 , 1 , 1 ,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (0.302 mmol, 150 mg) y carbonoclorhidrato de 4-ni,trofenilo (0.302 mmol, 60.8 mg) en una mezcla de diclorometano/dimetilformamida y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se le agregó ciclopropilmetanamina (0.603 mmol, 42.9 mg) y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción fue purificada mediante cromatografía SCX y concentrada al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía de columna de sílice, eluyendo con un gradiente de 0% a 4% de metanol/diclorometano, para producir el compuesto del título (52.3 mg). MS (ESI) m/z 595.5 [ + H] + Ejemplo 54 Ensayo de Competencia del Radioliqando de Proximidad del Centelleo de Enlace (SpA) utilizando la proteína LXRg o LXRB recombinante humana.
Estos ensayos se utilizaron para evaluar la potencia de los compuestos y su capacidad para competir con el enlace del radioligando [3H]T0901317 agonista. Estos ensayos utilizan el dominio de enlace del ligando purificado (LBD) del Receptor alfa X del Hígado (LXRa) o el Receptor beta X del Hígado (LXRp) fusionados con una proteína etiquetada con glutationa-S-transferasa (GST) (LXRa-LBD-GST y LXRp-LBD-GST, respectivamente) y el ensayo de proximidad de centelleo (SpA) mediante una tecnología que determina las afinidades de enlace (pKi) de los compuestos en el dominio de enlace del ligando (LBD) del receptor de hormona nuclear de hormona LXRa o LXR .
Preparación del LXRa v LXRB Humano Recombinante El LXRa y el LXRp humanos fueron expresados como proteínas de fusión GST en E.coli. El LBD de LXRa o LXRp fue amplificado por PCR y sub-clonado en un vector de expresión procariótica pGEX-4T-1 (GE Healthcare). La expresión de LXRa o LXR del plásmido pGEX-4T-1 en E. Coli dio como resultado la producción de las proteínas de fusión de glutationa-S-transferasa recombinantes (GST) LXRa-LBD o LXR -LBD. El E.coli, que contenía ya fuera el plásmido LXRa o LXRp pGEX-4T-1, fue propagado, inducido, y recolectado mediante centrifugación. Los gránulos bacteriales se volvieron a suspender en el regulador de lisis que contiene 50 mM de tris(Hidroximetil)aminometano (TRIS)-pH 8.0, 100 mM de Cloruro de Sodio (NaCI), 1 mM de ácido etilendiaminotetra-acético (EDTA) y una tableta del cocktail completo de inhibidor de Proteinasa/libre de EDTA (Roche) (por 50 mL del regulador). Las mezclas fueron sonicadas sobre hielo con un sonificador Branson. Las suspensiones fueron centrifugadas y se les agregó ditiotreitol (DTT) a los sobrenadantes para obtener una concentración final de 25 mM. Las proteínas LXRa-LBD-GST o LXRp-LBD-GST humanas recombinantes fueron purificadas de los sobrenadantes resultantes mediante cromatografía de afinidad en un flujo Rápido de Glutationa-Sefarosa (Amersham), y las proteínas eluidas con regulador con un contenido de glutationa (50 mM de tris, pH 8.0, 2 mM de DTT, 10 mM de glutationa). Las proteínas fueron almacenadas en 20 mM de ácido N-2-hidroxietilpiperazin-N'-2-etanosulfónico (HEPES), 2 mM de DTT con glicerol al 10% a una temperatura de -80°C.
Enlace de los LBDs a LXRg o LXRB Para los ensayos de LXRa o LXR , se diluyó un alícuota de proteína LXRa-LBD-GST o LXR -LBD-GST humana recombinante a una cantidad de 0.5 pg/mL y se incubó en un volumen final de 100 pl_ del regulador SpA (10 mM de fosfato de hidrógeno de potasio anhidro [K2HP04], 10 mM de fosfato de Potasio Monobásico [KH2P0 ], 2 mM de EDTA, pH 7.1, 50 mM de NaCI, 1 mM de DTT, 2 mM de 3-[(3-colamidopropil)dimetilamonio]-1 -propanosulfonato (CHAPS)) con un contenido de centelleo acoplado con Proteína-A llenado en cuentas YtSi SpA (GE Healthcare), a una concentración final de 1 mg/mL de anticuerpo de Cabra anti-GST (GE Healthcare) a una concentración final de 5 pg/mL. Se utilizó el T0901317 (Kd= 10 nM) como una referencia en cada ensayo. Se le agregaron a la mezcla de ensayo, 50 nM de [3H]T0901317 (50Ci/mmol), ± compuesto de prueba y la mezcla fue incubada a una temperatura de 15°C en un agitador de placa durante 2 horas. Los compuestos de prueba fueron probados en un rango de concentración. Después de la incubación, las placas de ensayo fueron leídas en un aparato Packard TopCount. El valor pKi para el T0901317 en los ensayos de enlace de LXRa y LXRp es de: pKi= 8.4 ± 0.2. Se utilizó T0901317 en una concentración de 5 µ? que fue utilizada como el control de enlace máximo. Los compuestos de la presente invención muestran valores pKi de >5.0 o muestran una actividad del >50% en 10 pM de los LXRa y/o LXRp y los compuestos preferidos muestran valores pKi de >7 en LXRa y/o LXRp utilizando estos protocolos de ensayo.
Ensayos de Transactivación de LXRa y LXRB La actividad agonista intracelular en el LXRa y el LXR fue medida in vitro utilizando células de ovario de hámster Chino recombinantes K1 (CHO.K1) que expresan de manera estable un elemento de respuesta al estrógeno natural de la construcción reportadora de luciferasa que contiene (ERE) y ya sea el receptor de Estrógeno humano a (ERa)/LXRa o ERa/LXR de la proteína quimérica del receptor, respectivamente de una construcción de expresión eucariótica. Las proteínas del receptor quiméricas ERa/LXRa y ERa/LXR contienen el LBD del receptor LXRa o LXRp humana fusionada al dominio de enlace de ADN del receptor ERa humano (DBD). En estos ensayos, los compuestos que se pueden enlazar al LBD del receptor LXRa o LXRp humano, pueden activar la intracelularidad de la proteína quimérica del receptor. Después de la activación, el ERaDBD puede inducir la expresión de luciferasa portada por ERE por medio del ERE presente natural en la construcción de luciferasa del promotor de oxitocina de rata (pROLUC). Utilizando este sistema se generaron ensayos de luciferasa inducidos por el agonista LXRa y LXR utilizando T0901317 como el control del agonista.
Construcciones Las construcciones de expresión fueron preparadas insertando el dominio de enlace del ligando (LBD) del cADN del LXRa humano o LXR humano adyacente al dominio de enlace del ADN del factor de transcripción ERa humano (DBD) para crear los pNGV1. ERaDBD-LXRaLBD y pNGV1. ERaDBD-LXRpLBD. La construcción de expresión de mamíferos pNGV1 (datos de secuencia de nucleótidos EMBL archivo de la base de datos ASPNGV1, acc. # X99274) es portadora de un marcador de selección para Neomicina (G418). El elemento de respuesta al ERa del promotor de oxitocina de rata (RO) fue utilizado para generar la construcción del promotor, pROLUC el cual contiene varias copias del elemento de respuesta de ERa (ERE) colocado adyacente al gen reportador de luciferasa.
La construcción del promotor de construcción basado en la región promotora RO (posición de -363/+16) cortada como el fragmento de enzima de restricción Hindl I l/Mbol y enlazada a la luciferasa de luciérnaga que codifica la secuencia (Ivell y Richter., Proc Nati Acad Sci E.U.A. 7: páginas 2006 a 2010 (1984)). Las líneas de células CHO.K1 estables que expresan pNG V1.ERaDBD-LXRaLBD o pNGV1. ERaDBD-LXRpLBD en combinación con pROLUC fueron generadas después de la transfección y selección de los clones positivos que se expresan utilizando Neomicina. Las mejores líneas celulares (CHO.K1 LXRa y CHO.K1 LXRp) fueron seleccionadas en base de la ventana del agonista en respuesta a 3 µ? de T0901317 y la estabilidad de respuesta hasta 20 pasajes.
Ensayo de la actividad del agonista de los ensayos de prueba en los ensayos de transactivación de LXR y LXRB Para los ensayos de transactivación de LXRa y LXRp, se sembraron respectivamente células CHO.K1 LXRa o CHO.K1 LXRp en una densidad de 25000 células/depósito en placas de 96 depósitos en 200 pL de Medio Eagle Modificado por Dulbecco (libre de fenol rojo) con un contenido de suero de becerro bovino tratado con carbón al 5% a una temperatura de 37°C en una atmósfera humidificada de C02 al 5%. Después de 6 horas posteriores al sembrado, los compuestos se caracterizaron mediante incubación con células durante 16 horas en el rango de concentración. El T0901317 en una concentración de 3 µ? fue utilizado como el control del agonista máximo en cada uno de los ensayos. La actividad de luciferasa fue determinada utilizando el equipo de ensayo de Luciferasa (Perkin Elmer). La determinación de la actividad de luciferasa fue iniciada mediante la adición del regulador de lisis a cada depósito y la emisión de luz medida utilizando el lector Packard Topcount. Los valores pEC50 para T0901317 en los ensayos de transactivación LXRa y LXRp son: pEC50 = 7.3 ± 0.2 y 7.4 ± 0.2, respectivamente. Las actividades del agonista de los compuestos de prueba fueron comparadas contra el control de agonista máximo. Los compuestos preferidos de la presente invención muestran que tienen actividad agonista de LXRa y/o LXRp utilizando estos protocolos de ensayo.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un derivado de hexafluoroisopropanol que tiene la Fórmula general I Fórmula I en donde B representa un anillo aromático de cinco o seis miembros el cual es substituido en un átomo de carbono por una porción de hexafluoroisopropanol, comprendiendo opcionalmente el anillo uno o dos de nitrógenos, azufres u oxígenos; n es 1 ó 2; Z es CH2 o CO; Y es CO, S02, CH2 o un enlace; y puede ser de un patrón de substitución meta- o para-; A es un anillo aromático de 6 miembros que contiene opcionalmente 1 ó 2 átomos de nitrógeno; X es NR4l O o un enlace; W es NH, O o CH2; Ri es (Ci.8)alquilo, (C3-8)c¡cloalquilo o (C3.8)cicloalqu¡l(C(i. )alquilo, siendo cada uno de los grupos alquilo opcionalmente substituido por hidroxilo, hidroximetilo, (C1-3)alquiloxi, ciano, halógeno, CF3l NR7R8, NR7R8CO o R9OCO; o R-i es un anillo aromático de 5 ó 6 miembros, que comprende opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, S y N, siendo el anillo opcionalmente substituido por (d-3)alquilo, (C3.6)cicloalquilo, (C -3)alquiloxi, (C1-3)alquilsulfonilo, ciano, CF3, OCF3, halógeno o RgOCO, y siendo el anillo opcionalmente enlazado a X por medio de un grupo (d. 3) alquileno el cual es opcionalmente substituido por hidroxilo; o F es un anillo heterocícl ico saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros, que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de NR10, O, S, SO y S02, siendo el anillo opcionalmente substituido por (Ci-3)alquilo, hidroxilo, oxo, NRnR^CHa O RgOCO, y siendo el anillo opcionalmente enlazado a X por medio de un grupo (Ci.3)alquileno el cual es opcionalmente substituido por hidroxilo; o cuando X es NR4, R-? puede junto con R4 y la N a la cual están enlazados formar un anillo de 4 a 8 miembros, el cual puede ser opcionalmente substituido por hidroxilo o hidroximetilo; R2 representa opcionalmente de 1 a 3 su bstituyentes independientemente seleccionados de (C .4)alquilo, (d. 4) alquiloxi, CF3, OCF3 y halógeno; R3 representa opcionalmente de 1 a 4 substituyentes independientemente seleccionados de (Ci-4)alquilo y (d. 4 ) a I q u i I o substituido por OH y 1 o más halógenos; o R3 representa oxo o COOR5; R4, cuando está presente es H o (Ci-3)alquilo; R5, cuando está presente es H o (C1-3)alquilo; R6, cuando está presente es H o (C1-3)alquilo; R7 y Re, cuando están presentes, son independientemente H, (Ci-3)alquilo o (C3.5)cicloalquilo; R9, cuando está presente, es H, (Ci-3)alquilo o (C3- 5)cicloalquil(Ci-3)alquilo; R 0, cuando está presente, es H, (Ci-3)alquilo o CO(Ci. 3)alquilo; R11 y R12, cuando están presentes, son independientemente H o (C1-3)alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El derivado de hexafluoroisopropanol tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque B representa fenilo substituido.
3. El derivado de hexafluoroisopropanol tal y como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque Z es CH2, Y es CO, W es NH, X es NH y n es 1.
4. El derivado de hexafluoroisopropanol tal y como se describe en la reivindicación 3, caracterizado porque la adición A es un anillo fenilo y Y y W están en la posición para- entre ellos.
5. El derivado de hexafluoroisopropanol tal y como se describe en la reivindicación 3, caracterizado porque R2 representa F o Cl orto para la posición W = NH; y en donde R3 y F?6 están ausentes.
6. El derivado de hexafluoroisopropanol tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque es seleccionado de: -1 -(ciclopropilmetil)-3-(4-(4-(4-(1 ,1 , 1 , 3 , 3 , 3-hexaf I uo ro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)-piperazine-1-carbonil)fenil)urea; -1-butil-3-(4-(4-(4-(1,1,1,3>3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1- carbonil)fenil)urea; -1 -(4-(4-(4-(1 , 1 , 1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1 - carbonil)fenil)-3-isobutilurea; -1-ciclobutil-3-(4-(4-(4-( ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine- 1 -carbonil)fenil)urea; -1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 , ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)urea; -1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)-3-(3-hidroxi-3-metilbutil)urea; -1-(ciclopropilmetil)-3-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)urea; -(S)-1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1 - carbonil)feníl)-3-(2-hidroxipropil)urea; -(R)-1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 , 3, 3, 3-hexafluoro-2- hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)-3-(2-h¡droxipropil)urea; -1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)-3-((1-hidroxiciclopropil)metil)urea; -(S)-1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)-3-(1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)urea; Trans de -1 -(2-fluoro-4-(4-(4-(1 , 1 , 1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)-3-(4-hidroxiciclohexil)urea; -(S)-1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1,1 ,1 ,3,3,3- exafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1 - carbonil)fenil)-3-( 1 -hidroxipentan-2-M)urea; -1-(2-cloro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)urea; -(S)-1-(2-cloro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 , 3, 3 , 3-hexaf I uoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)-3-(2-hidroxipropil)urea; -(R)-1-(2-cloro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 , 3, 3 , 3-hexaf I uo ro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1 - carbonil)fenil)-3-(2-hidroxipropil)urea; -1-(2-cloro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)-3-(3- hidroxi-3-metilbut¡l)urea; -1-(2-cloro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbon¡l)fenil)-3-((1-h¡droxiciclopropil)metil)urea; y Trans de - 1 -(2-cloro-4-(4-(4-( 1 , 1 , 1 , 3, 3, 3-hexafl uoro-2-hidroxipropan-2-¡l)benc¡l)p¡perazine-1-carbonil)fenil)-3-(4-hidroxiciclohexil)urea; -1 - (2-amino-2-metilpropil)-3-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 , 1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)benc¡l)p¡perazine-1-carbonil)fenil)urea; . -1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 , , , 3, 3, 3-hexafl uoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)-3-((1 S,2R)-2-h¡droxic¡clopentil)urea; Trans de -1 -(2-fluoro-4-(4-(4-(1 , 1 , 1 ,'3,3,3-hexafluoro-2-h¡droxipropan-2-il)bencil)p¡peraz¡ne-1 - carbon¡l)fenil)-3-(3-hidroxic¡clobut¡l)urea; -1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 , 3, 3, 3-hexafl uoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1 - carbonil)fenil)-3-((1 -h¡droxic¡clobut¡l)metil)urea; -1 -(2-(dimetilamino)-2-met¡lprop¡l)-3-(2-fluoro-4-(4-(4- (1,1, 1,3, 3, 3-hexafl uoro-2-hidroxip ropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)urea; -1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 , 3, 3, 3-hexafl uoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)p¡peraz¡ne-1-carbonil)fenil)-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidrox¡propil)urea; -1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)urea; -(R)-1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 , 1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)-3-(2-hidroxi-2-feniletil)urea; -(S)-1 -(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)-3-(2-hidroxi-2-feniletil)urea; -(S)-1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)-3-(6-oxopiperidin-3-il)urea; Racemato cis de -1-(2-fluoro-4-{4-[4-(2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-1-trifluorometil-etil)-bencil]-piperazine-1-carbonil}-fenil)-3-(4-hidroxi-1,1-dioxo-tetrahidro-1A6-tiofen-3-il)-urea; -1-(1 ,1-dioxo-tetrahidro-1A6-tiofen-3-il)-3-(2-fluoro-4-{4-[4-(2!2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-bencil]-piperazine-1-carbonil}-fenil)-urea; -(R)-1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 , 1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)-3-(tetrahidrofuran-3-il)urea; -1-(1,1-dioxo-hexahidro-1A6-tiopiran-4-il)-3-(2-fluoro-4-{4-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-bencil]-piperazine-1-carbonil}-fenil)-urea; -1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 , ,3,3,3-hexafluoro-2- hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)-3-((4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil)urea; -(S)-1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3!3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)-3-(tetrah¡drofuran-3-il)urea; Racemato cis de -1 -(2-fluoro-4-(4-(4-(1 , 1 , 1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)-3-(4-h¡droxitetrahidrofuran-3-il)urea; Racemato cis de -1 -(2-fluoro-4-(4-(4-(1 , 1 , 1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidrox¡propan-2-il)benc¡l)piperazine-1-carbon¡l)fenil)-3-((1S,2R)-2-h¡droxic¡clohex¡l)urea; -1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidrox¡propan-2-¡l)bencil)p¡perazine-1-carbon¡l)fen¡l)-3-(2-hidroxibutil)urea, racemato; Racemato cis de -1 -(2-cloro-4-{4-[4-FA(2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-1-trifluorometil-etil)-bencil]-piperazine-1 -carbonil}-fenil)-3-(4-hidroxi-1,1 -dioxo-tet'rahidro-1 A6-tiofen-3-il)-urea; -1-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-3-(2-fluoro-4-(4-(4-( 1,1, 1,3,3, 3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)urea; -1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1 - carbón il)fenil)-3-(2 -metilpiridin-4-il)urea; -1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1 - carbonil)fenil)-3-(2- (trifluorometil)piridin-4-il)urea; -1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)-3-(5-metilisoxazol-3-il)urea; -1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 , 3 , 3 , 3-hexaf I u oro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)-3-(3-fluoropiridin-4-il)urea; -1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1- carbón ¡l)fenil)-3-(1 ,3,4-tiadiazol-2-il)urea; -1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1- carbonil)fenil)-3-(piridin-4-il)urea; -1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1.l.a.a.S-hexafluoro^-hidroxipropan-2-il)bencM)piperazine-1-carbonil)fenil)-3-(isoxazol-3-il)urea; -1-(5-cianotiazol-2-il)-3-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencM)piperazine-1-carbonil)fenil)urea; -1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)-3-(isoxazol-4-il)urea; -1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)-3-(piridin-2-il)urea; -1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)-3-(3-metilisoxazol-5-il)urea; -1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 , 13,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)-3-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)urea; -1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1J,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1- carbonil)fenil)-3-(piridin-3-il)urea; -1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 , 3 , 3 , 3-hexaf I u oro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)piperazine-1-carbonil)fenil)-3-(pirimidin-4-il)urea; -1-(2-fluoro-4-(4-(4-(1 ,1 ,1 , 3 , 3 , 3-hexaf I uoro-2-hidroxipropan-2-M)bencil)piperazine-1- carbonil)fenil)-3-(pirazin-2-il)urea; -1-(2-fluoro-4-{4-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-bencil]-piperazine-1-carbonil}-fenil)-3-(1-oxo-tetrahidro-tiopiran-4-il)-urea; y -1-(2-fluoro-4-{4-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1 -trifluorometil-etil)-bencil]-piperazine-1-carbonil}-fenil)-3-(1-oxo-tetrahidro-tiofen-3-il)-urea; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
7. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de hexafluoroisopropanol tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6, y auxiliares farmacéuticamente aceptables.
8. El derivado de hexafluoroisopropanoi tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6 para utilizarse en terapia.
9. El derivado de hexafluoroisopropanoi tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6 para utilizarse en el tratamiento o prevención de la aterosclerosis y enfermedades relacionadas asociadas con el colesterol y el transporte y metabolismo de ácidos biliares, tales como la hipercolesterolemia, cálculos biliares de colesterol, enfermedad de almacenamiento de lípidos, diabetes y obesidad.
10. El uso de un derivado de hexafluoroisopropanoi tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6 para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de la aterosclerosis y enfermedades relacionadas asociadas con el colesterol y el transporte y metabolismo de ácidos biliares.
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