TW201006816A - Hexafluoroisopropanol derivatives - Google Patents

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Andrew John Cooke
Andrew Stanley Edwards
Fiona Elizabeth Andrews
David Jonathan Bennett
Olaf Nimz
Emma Loulse Carswell
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Description

201006816 ♦ 六、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於六氟基異丙醇衍生物、包括彼之藥學組 成物以及這些六氟基異丙醇衍生物於治療動脈粥狀硬化症 之用途。 【先前技術】 • 肝臟X受體（LXRS)爲一類核受體，其在結合自然 發生之氧化性膽固醇（oxysterol)以誘發標的基因之轉錄 時被活化。LXR之二次類（α及β)已被鑑定出及在其配 體-及DNA_結合區域呈現77%相似度。二次類兩者在人類 及齧齒類間係高度一致的，然而他們的組織表現類型係顯 著地不同。LXRoc之表現係被限制於涉及脂質代謝且在肝 臟具最高表現之組織；在腎臟、脾臟、小腸及脂肪組織中 亦有顯著含量。LXRP係非常廣泛地分布且事實上被發現 # 於每個被檢驗之組織，包括肝臟及腦。LXRct及LXRP兩者 係表現於巨噬細胞。參見Costet et al.，J. Biol. Chem 275 ：28240-28245 ( 2000 ) « LXR受體的角色並未被完全瞭解，然而已確定LXR 在肝臟及周圍組織中爲脂質代謝之主要調節劑，及爲 ATP-結合之盒轉運子Al(ABCAl)基因之主要誘發者（ Venkateswaran et al. » Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 97 ： 12097-12102 ( 2000))。在人類中，ABCA1基因之突變 導致高度動脈粥狀硬化有關之脂蛋白變化（Singaraja et 201006816 al.，Arterioscler. Thromb. Vase· Biol· 23 : 1 322- 1 3 32 ( 2003 ))，此係引起Tangier氏疾病及相關早熟性動脈粥 狀硬化症之最嚴重的形式（參見Bodzioch et al. ’ Nat·
Genet. 22 : 347-3 5 1 ( 1 999 )及 Rust et al.，Nat. Genet-22 : 352-355 ( 1999 ) ) 。 此 種罕見 的遺傳 性病症 之特徵 爲非常低含量之高密度脂蛋白（HDL )、膽固醇酯之巨噬 細胞的累積及動脈粥狀硬化疾病之顯著增加的風險（ Brooks-Wilson et al.，Nat. Genet. 22 : 336-345 ( 1999) )。證據已顯示在人類巨噬細胞及小腸之腸道細胞中 ABC A1之增生（up-regulation )係受到LXR活化所調節 (Costet et al.，上文）。另外，LXR促動劑亦已被顯示會 促進膽固醇流出量。參見 Claudel et al.，Proc. Natl.
Acad. Sci. U S A. 98 ： 2610-261 5 ( 2001 ) 。LXR 受體因 此在巨噬細胞中於膽固醇恆定性上扮演重要的角色，以及 在後期動脈粥狀硬化之斑塊（advanced atherosclerotic plaque )的局部環境中之抑制可爲此疾病之病理上的重要 Q 特性。 在近幾年來，LXR促動劑在治療動脈粥狀硬化症上之 可能用途已漸增地述於文獻。參見例如Levin et al.， A r t e r i o s c 1 e r _ T h r o m b · V a s c · B i ο 1. 2 5 : 1 3 5 - 1 4 2 ( 2 0 0 5 )。 動脈粥狀硬化症係動脈之疾病，其可存在很多年不引起症 狀。然而，後期動脈粥狀硬化之斑塊易於破裂，會促進急 性血栓形成及如心肌梗塞（MI)及中風之臨床事件。涉及 動脈粥狀硬化之斑塊之破裂及後續臨床事件之主要細胞類 -6- 201006816 型爲巨噬細胞。 達到LXR促動劑在動脈粥狀硬化症之效果的主要機 制預期會藉由降低動脈中膽固醇負擔（經由ABCA1之增 生）而發生，以產生更穩定之損傷部分並因此降低臨床事 件。另外，基於ABC A1藉由肝臟產生初生之HDL之角色 ，LXR促動劑可增加HDL之循環量。基於發炎之抑制（ Joseph et al. « Nat.Med. 9 : 213-2 1 9 ( 2003 ))及葡萄糖 代謝之功效，LXR促動劑係可能具有進一步抗-動脈粥狀 硬化之功效。參見 Latiffe et al·，Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 100 ： 54 1 9-24 ( 2003 )。 被明確鑑定爲用作LXR促動劑以治療動脈粥狀硬化 症之第一類化合物係由Tularik，Inc.所揭示（國際專利申 請案WO 0 0/5 4759)，其包含六氟基異丙醇基。之後，數 種不同化合物類型（chemotypes)已被鑑定爲LXR促動劑 (參見：Bennett et al. Expert Opin. Ther. Patents 16， 1673-1 699，2006 )。 剩下來所需求的是可有效作爲 LXR調節劑（ modulator)的化合物。 【發明內容】 本發明之目的在於提供具有通式I之六氟基異丙醇衍 生物， 201006816
B爲5或6員芳族環，其在碳原子被六氟基異丙醇部 分（moiety)取代，該環選擇性包括1或2個氮、硫或氧 η爲1或2 ; 〇 Ζ 爲 CH2 或 CO ; Y爲CO、s〇2、ch2或一鍵；且可爲間位或對位之取 代形式； A爲6-員芳族環，其選擇性包含1或2個氮原子； X爲NR4、〇或一鍵； W 爲 NH、〇 或 CH2 ;
Ri爲（Cm)烷基、（C3.8)環烷基或（C3-8)環烷 基（山.4 )烷基，各烷基選擇性經如下基團取代：羥基、 羥基甲基、（C^-3)烷氧基、氰基、鹵素、CF3、NR7R8、 nr7r8co 或 R9OCO ;或 1爲5-或6·員芳族環，其選擇性包括1-3個選自Ο、 S及Ν之雜原子，該環選擇性經如下基團取代__ (山-3) 烷基、（C3-6)環烷基、（Cu)烷氧基、（Cu)烷基磺 醯基、氰基、CF3、OCF3、鹵素或R9OCO’且該環係選擇 性藉由選擇性經羥基取代之（c!」）伸烷基連接至X;或
Ri爲5-或6-員飽和或未飽和雜環’其包括1或2個 -8- 201006816 選自NR1Q、ο、s、so及so2之雜原子，該環選擇性經如 下基團取代：（Cu)烷基、羥基、酮基、NRuR^CHa或 R9〇CO，且該環係選擇性藉由選擇性經羥基取代之（Cl_3 )伸烷基連接至X;或 當X爲NR4時，I可一起與R4及所鍵結之N形成4-8員環，其可選擇性經羥基或羥基甲基取代； R2選擇性爲1-3個獨立地選自如下之取代基：（Cm _ )院基、（C1.4)垸氧基、CF3、OCF3&_ 素； R3選擇性爲1-4個獨立地選自如下之取代基：（Cj-4 )烷基及經OH或1或多個鹵素取代之（C!-4)烷基；或 R3爲酮基或c〇〇R5 ; R4當存在時爲Η或（Cu)烷基；
Rs當存在時爲Η或（C!.3)烷基； R6當存在時爲Η或（Cu)烷基； 尺7及R8當存在時獨立地爲H、（Cu)烷基或（C3.5 •)環烷基； R9當存在時爲H、（Cu)烷基或（C3_5)環烷基（ C 1 -3 )院基； R10當存在時爲H、（Cu)烷基或00((^-3)烷基 > 尺11及Rw當存在時獨立地爲Η或（Ci.3)烷基； 或其藥學上可接受之鹽。
在一方面，本發明提供六氟基異丙醇衍生物，其具有 通式II -9- 201006816
其中 η爲1或2 ; Α爲6-員芳族環，其選擇性包含1或2個氮原子； X爲NR4、Ο或一鍵；
Ri爲（Cm)烷基、（C3_8)環烷基或（C3-8)環烷 基（C^4)烷基，各烷基選擇性經羥基或羥基甲基取代； 或 當X爲NR4時，1可一起與R4及所鍵結之N形成4-8員環，其可選擇性經羥基或羥基甲基取代； R2選擇性爲1-3個獨立地選自如下之取代基：（Ci-4 烷基、（Cm)烷氧基、CF3及鹵素； R3選擇性爲1-4個獨立地選自如下之取代基：（Ci-4 )烷基及經OH或1或多個鹵素取代之（q.4)烷基； R4當存在時爲Η或（Cu)烷基： 或其藥學上可接受之鹽。
根據式II之化合物係對應於其中W爲NH，Y爲CO ，Z爲CH2，及環B爲苯基，之式I化合物。 與本發明化合物結構類似之N-苄基、Ν'-芳基羰基哌 嗪衍生物係已被揭示於US專利5,286,728 (Cib a Geigy AG)中作爲介白素-1 ( IL-1 )生物合成之抑制劑，用於治 療其中過量產生之IL-1會發生作用之疾病，諸如發炎性 -10- 201006816 病症。 用於式I定義中之名稱（Cn )烷基係指具有1-8個 碳原子之支鏈或非支鏈烷基，諸如辛基、己基、戊基、異 戊基、丁基、異丁基、第三丁基、丙基、異丙基、乙基及 甲基。 、 用於式I定義中之名稱（C!-4)烷基係指具有1-4個 碳原子之支鏈或非支鏈烷基，諸如丁基、異丁基、第三丁 φ 基、丙基、異丙基、乙基及甲基。 同樣地，用於式I定義中之名稱（C!·3)烷基係指具 有1-3個碳原子之支鏈或非支鏈烷基，諸如丙基、異丙基 、乙基及甲基。 名稱（C3_8)環烷基係指具有3-8個碳原子之環烷基 ，諸如環庚基、環己基、環戊基、環丁基及環丙基。 在名稱（C3-8)環烷基（Cm)烷基中，（C3-8)環烷 基及（〇^_4 )烷基具有如上所述意義。另外，名稱（C3.8 φ )環烷基（山_4)烷基涵蓋其中環烷基碳原子中之一者爲 螺環-碳原子之化合物，諸如2-甲基-2-環丙基乙基及（1-甲基環丁基）甲基等。 名稱（（^.3 )伸烷基係指烷二基之官能基，諸如伸甲 基、1，2-乙二基、1，3-丙二基、或2-丙二基。 名稱5-或6-員芳族環，其選擇性包括1-3個選自0、 S及N之雜原子，如Ri之定義，其之例子爲環系統，諸 如苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基、 嘧啶-4-基、1H-吡唑-5·基、噠嗪-4-基、呋喃-2-基、噻吩- -11 - 201006816 2-基、噁唑-3-基、噻嗖-2-基、1，3,4-噻二唑-2-基、1，2,4-噻二唑-5-基、1，2,4-噁二唑·5-基等。 名稱5-或6-員飽和或未飽和雜環，其包括1或2選自 NR1Q、Ο、S、SO及S02之雜原子，如Ri之定義，其之例 子爲：四氫-2H·吡喃-4-基、四氫-2H-呋喃-2-基、四氫噻 吩-3-基、咪唑啶-1-基、嗎啉-1-基、吡咯啶-1-基、哌啶基 、吡咯啶基、1，2-二酮基四氫-1λ6-噻吩-3-基等。 名稱5或6員芳族環，其選擇性包括1或2個氮、硫 或氧，如環Β中之定義，其之例子爲：苯基、噻唑基、噁 唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、1Η-吡唑基、噻吩基、 噁唑基（oxazoyl )、噻唑基、唾唑基、噻二唑基、噁二唑 基等。較佳基團B爲苯基。在這些較佳化合物，式I化合 物之苯基上的六氟基異丙醇部分（moiety )可位於鄰位、 間位或對位，對位係較佳的。 名稱鹵素係指F ' Cl、Br或I。 式I之六氟基異丙醇衍生物較佳爲其中B爲經取代之 苯基。 另外較佳式I之六氟基異丙醇衍生物爲其中Z爲CH2 ，丫爲（：0，评爲]^11，又爲>111及11爲1。 式I之六氟基異丙醇衍生物較佳亦可爲其中A爲苯基 環，且Y及W彼此在對位。 式I化合物更佳爲其中尺2爲？或C1，且相對於 W = NH-係鄰位，以及其中R3及R6不存在。 本發明六氟基異丙醇衍生物特別爲： -12- 201006816 -1-(環丙基甲基）-3-(4-(4-(4-(1，1，1，3,3,3-六 氟-2-羥基丙-2-基）苄基）-哌嗪-1-羰基）苯基）脲； -1-丁基-3- ( 4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）脲； -1- ( 4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基） 苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-異丁基脲； -1-環丁基-3-(4-(4-(4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-羥基 φ 丙基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）脲； -1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3- (2-羥基-2-甲基丙基 )脲； -1-(2-氟-4-(4-( 4- (1，1，1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2- 基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(3-羥基-3-甲基丁基 )脲； -1-(環丙基甲基）-3- ( 2-氣-4- ( 4- ( 4-( φ 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯 基）脲； -(S) -1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥 基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3- (2-羥基丙基 )脲； -(R) -1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥 基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3- (2-羥基丙基 )脲； -1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2- -13- 201006816 基）苄基） 甲基）脲； -(S ) 基丙-2-基） 基丁 -2-基） -1-( 基）苄基） ，反式； -(s ) 基丙-2-基〕 基）脲； -1-( 基）节基） )脲； -(s ) 基丙-2-基： )脲； -(R ) 基丙-2-基： )脲； -1-( 基）节基） )脲； -1-( 哌嗪-1-羰基）苯基）-3-( (1-羥基環丙基） -1- ( 2 -氣-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氣-2-經 苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(1-羥基-3-甲 脲； 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1,1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2- 哌嗪-1-羰基）苯基）-3- (4-羥基環己基）脲 -1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥 苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(1-羥基戊-2- 2-氯-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙- 2- 哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(2-羥基-2-甲基丙基 -1- ( 2-氯-4- ( 4- ( 4- ( 1,1,1，3,3,3-六氟-2-羥 >苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3- ( 2-羥基丙基 -1- ( 2-氯-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥 )苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3- ( 2-羥基丙基 2-氯-4- ( 4- ( 4- ( l，l，l，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-哌嗪·l-羰基）苯基）-3-(3-羥基-3-甲基丁基 2-氯-4- ( 4- ( 4- ( 1,1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2- -14- 201006816 基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-( (1-羥基環丙基） 甲基）脈；及 -1-(2-氯-4-(4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2- 基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3- (4-羥基環己基）脲 ，反式； • 1-(2-胺基-2-甲基丙基）-3-(2-氟-4-(4-(4-( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯 _ 基）脲； -1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2- 基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-( (1S,2R) -2 -羥基 環戊基）脲； -1- ( 2 -氣-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氣-2-經基丙-2- 基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(3-羥基環丁基）脲 ，反式； -1- (2-氟-4- (4-(4- (1，1 ,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2- • 基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-( (1-羥基環丁基） 甲基）脲； -1-(2-( 一甲基胺基）-2 -甲基丙基）-3- (2 -氣- 4-( 4-(4-(1,1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）脲； -1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2- 基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3·(3,3,3-三氟-2-羥基 丙基）脲； -1-(2-氟-4- (4- (4-(1,1，1，3,3，3-六氟-2-羥基丙-2- -15- 201006816 基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(四氫-2H-吡喃-4-基 )脲； -(R) -1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥 基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3- (2-羥基-2-苯 基乙基）脲； -(S) -1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥 基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3- (2-羥基-2-苯 基乙基）脈； g -(S) -1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥 基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(6-酮基哌啶- 3- 基）脲； -1-(2-氟-4- {4-〔4- (2，2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲 基-乙基）-苄基〕-哌嗪-1-羰基}-苯基）-3-(4-羥基-1，1-二酮基-四氫-1λ6-噻吩-3-基）-脲，順式消旋物； -1-(1，1-二酮基-四氫-1λ6-噻吩-3-基）-3-(2-氟-4-{ 4-〔 4- ( 2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基）-苄基〕- ❿ 峨曉-1-鑛基}-苯基）-服； -(R) -1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1,1 ,1,3,3,3-六氟-2-羥 基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(四氫呋喃- 3-基）脲； 1-(1,1-—酬基-六氨-1λ6 -硫啦喃-4-基）-3- ( 2 -氣- 4- { 4-〔 4- ( 2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基）-苄基 〕-哌嗪-1-羰基} •苯基）-脲； -1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2- -16- 201006816 基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-( (4-羥基四氫- 2H-吡 ‘ 喃-4-基）甲基）脲； -(S) -1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥 基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(四氫呋喃- 3-基）脲； -1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2- 基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3- (4-羥基四氫呋喃- 3-〇 基）脲，順式消旋物； -1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3,3，3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-( (1S，2R) -2-羥基 環己基）脲，順式消旋物； -1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2- 基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(2-羥基丁基）脲，消 旋物； -1-(2-氯-4-{4-〔4冲八（2,2,2-三氟-1-羥基-卜三氟 ® 甲基-乙基）-苄基〕-哌嗪-1-羰基}-苯基）-3-(4-羥基-1，1-二酮基-四氫-1λ6-噻吩-3-基）-脲，順式消旋物； -1-(5-第三丁基異噁唑-3-基）-3-(2-氟-4-(4-(4-(1,1,1,3，3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基） 苯基）脲； -1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2- 基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3- (2-甲基吡啶-4-基） 脲； • 1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2- -17- 201006816 基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3- ( 2-(三氟甲基）吡 陡-4 -基）脈； -1-(2-氟-4- (4- (4-(1,1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2- 基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3- (5-甲基異噁唑-3-基 )脲； -1-(2-氟-4-(4-(4-(1,1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3- (3-氟吡啶-4-基）脲 ❹ -1- ( 2-氣-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氣-2-淫基丙- 2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3- (1,3,4-噻二唑-2-基 )脲； -1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1 ,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙- 2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(吡啶-4-基）脲； -1- ( 2-氣-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氣-2-經基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(異噁唑-3-基）脲； -1-(5-氰基噻唑-2-基）-3-(2-氟-4-(4-(4-( Q 1,1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯 基）脲； -1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(異噁唑-4-基）脲； -1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(吡啶-2-基）脲； -1-(2-氟-4- (4-(4- (1，1,1，3，3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3- ( 3-甲基異噁唑-5-基 -18- 201006816 )脲； -1· ( 2·氟-4- ( 4· ( 4· ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3- (3 -甲基-1,2,4 -噁二 唑-5-基）脲； -1· ( 2·氟-4- ( 4- ( 4- ( 1,1，1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1_羰基）苯基）-3-(吡啶-3-基）脲； -1-(2-氟-4-(4-(4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2· ❹ 基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(嘧啶-4-基）脲； -1-(2-氟-4- (4-(4- (1，1，1,3,3, 3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(吡嗪-2-基）脲： -1-(2·氟-4-{4-〔4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲 基-乙基）-苄基〕-哌嗪·1_羰基}-苯基）酮基-四 氫-硫吡喃-4 -基）-脲；及 -1- ( 2-氟-4- { 4-〔 4- ( 2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲 基-乙基）-苄基〕-哌嗪-1-羰基}-苯基）-3-(1-酬基-四 • 氫-噻吩-3-基）-脲；或其藥學上可接受之鹽。 本發明六氟基異丙醇衍生物可用有機合成技藝中已知 之一般合成方法加以製備，例如使用示於流程圖1-6中所 述合成路徑。熟悉此項技藝人士知道式2-21之加入順序 可加以改變且仍可得到所欲式I產物。反應流程圖1-2示 用於合成中間物式5烷化劑及式6酸衍生物之兩種一般方 法，分別從式2胺中間物及式7酯衍生物開始。反應流程 圖3提供將中間物式5烷化劑及式6酸衍生物轉變成式11 之（高）哌嗪衍生物之一般路徑。式11之（高）哌嗪衍 -19- 201006816 生物之後用於反應流程圖4-6以合成本發明式合物， 使用所述一般方法。更明確言之，當W=NH時，使用反應 流程圖4 ’當W = 0時’使用反應流程圖5，及當W = CH: 時，使用反應流程圖6，以製得本發明式I彳匕合物^。 流程圖1 在此反應流程圖中，Re及環B具有前述定義之意義 ，且L爲脫離基，例如0S02Me。
條件： (1)六氟丙酮三水合物，對甲苯磺酸單水合物，加 熱； (2 )二噁烷，水，氫溴酸（48%重量於水中），亞硝 酸鈉，溴化銅（I ); (3) (a)無水四氫呋喃，-78 °C，正丁基鋰的己烷溶 液（2·5Μ) ，N，N-二甲基甲醯胺； (b) 硼氫化鈉，甲醇，二氯甲烷； (c) 當L爲0S02Me時：甲烷磺醯氯，二氯甲烷’ -20- 201006816 三乙胺，〇 °c ; (4 )無水四氫呋喃，-78 °C，正丁基鋰的己烷溶液（ 2.5M)，二氧化碳。 流程圖2 在此反應流程圖中，R6及環B具有前述定義之意義 ，烷基爲烷基，及L爲脫離基，例如Br。
(7)
(5) 氟化铯，（三氟甲基）三甲基矽烷，N，N-二甲 基甲醯胺； (6) 當L爲Br時：N-溴琥珀醯亞胺，2,2’-偶氮雙（ 異丁腈），CC14，回流； (7) 過錳酸鉀，水，高溫。 流程圖3 在此反應流程圖中，η、Z、R3、R6及環B具有前述 -21 - 201006816 定義之意義，且L爲脫離基，例如0S02Me或Br。
式10
條件·’ (8) 式9，碳酸鉀，乙腈，室溫或高溫； (9) 式9，N-(3-二甲基胺基丙基）-Ν’-乙基碳二亞 胺鹽酸鹽或1-丙烷膦酸環酐，二氯甲烷，三乙胺； (10) 三氟乙酸，二氯甲烷。 ❹ 流程圖4(當W爲ΝΗ時） 在此反應流程圖中，η、Ζ、Ri、R2、R3、R4、R6、X 、Y及環A及B具有前述定義之意義。 -22- 201006816
(11)式12，N- (3-二甲基胺基丙基）-Ν’-乙基碳二 亞胺鹽酸鹽或1-丙烷膦酸環酐，二氯甲烷，三乙胺； (12) (a)式13，二氯甲烷，吡啶； (b ) Pd/C，乙酸乙酯，氫或鐵粉，異丙醇，鹽酸， 回流； (13) (a)式14，乙腈，碳酸鉀，室溫或高溫 (b ) Pd/C，乙酸乙酯，氫或鐵粉，異丙醇，鹽酸， 回流； (14) (a)式15，三（二亞苄基丙酮）二鈀（0)， -23- 201006816 2-(二環己基膦基）聯苯，第三丁氧化鈉，甲苯，加熱； (b) Pd/C，乙酸乙酯，氫或鐵粉，異丙醇，鹽酸， 回流； (15 )當X爲NH、NR4或〇時：分別使用氯甲酸4-硝基苯酯或（碳酸雙（三氯甲基）酯（三光氣）），二氯 甲烷’式RiNH2之胺’式ΐυ4ΝΗ之胺，或過量之式 Ri〇H之醇； 當X爲一鍵時：二氯甲烷，三乙胺，及式R丨co2ci 之醯基氯。 流程圖5(當W爲Ο時）： 在此反應流程圖中，η、Z、Ri、r2、R3、r4、r6、X 、Y及環A及B具有前述定義之意義。 在此反應流程圖中，Q爲氫或若需要爲氧保護基，例 如第三丁基二甲基砂垸基或甲基，其可分別藉由例如氫氟 酸或三溴化硼加以去保護，而得到式（2 1 )之酚式中間物 -24- 201006816 (1Β) 〇.〇Μ^°οη 式17 R,
式1 ❿ 條件： (16) 式17，N- (3-二甲基胺基丙基）-Ν’-乙基碳二 亞胺鹽酸鹽或1-丙烷膦酸環酐，二氯甲烷，三乙胺； (17) 式18，二氯甲烷，吡啶； (18) 式19，乙腈，碳酸鉀，室溫或高溫； (19) 式20，三（二亞苄基丙酮）二鈀（0) ，2-( 二環己基膦基）-聯苯，第三丁氧化鈉，甲苯，加熱； (20 )當X爲ΝΗ、NR4或Ο時：分別使用氯甲酸4- 硝基苯酯或碳酸雙（三氯甲基）酯（三光氣），二氯甲烷 ，式Ι^ΝΗ2之胺，式LIUNH之胺或過量式IOH之醇； -25- 201006816 當X爲一鍵時：二氯甲烷，三乙胺，式RiCC^Cl之醯 基氯。 流程圖6 (當W爲CH2時）
在此反應流程圖中，η、Z、Ri、R2、R3、R4、R>6、X 、Y及環A及B具有前述定義之意義。
條件= (21)式22，N-(3-二甲基胺基丙基）-Ν’-乙基碳二 亞胺鹽酸鹽或1-丙烷膦酸環酐，二氯甲烷，三乙胺； (22 )式23，二氯甲烷，吡啶； (23 )式24，乙腈，碳酸鉀，室溫或高溫； (24)式25，三（二亞苄基丙酮）二鈀（0) ，2-( -26- 201006816 二環己基膦基）·聯苯，第三丁氧化鈉，甲苯，加熱； (25 )當X爲NH或NR4或0時：式26，氫氧 化鋰四氫呋喃/甲醇/水之混合物 (b)分別使用N- (3-二甲基胺基丙基）-ν’-乙基碳 二亞胺鹽酸鹽或1-丙烷膦酸環酐，二氯甲烷，三乙胺及式 RiNH2之胺，式RANH之胺或過量式RiOH之醇； 當X爲一鍵時：（a)式26，氫氧化鋰四氫呋喃/甲醇 φ /水之混合物 (b) N-甲氧基-N-甲基胺，N-(3-二甲基胺基丙基）-Ν’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽或1-丙烷勝酸環酐，二氯甲烷， 三乙胺 (c) 式RiMgBr之格里納徳（Grignard)試劑，四氫 呋喃。 式2之胺衍生物，式7之酯衍生物，式9之（高）-哌嗪衍生物，式12、17及22之酸衍生物，式13、18及 Φ 23之磺醯氯衍生物，及式14、15、19、20、24及25之溴 化物衍生物，係可從可購得之中間物使用技藝中習知方法 加以製備之化合物。 上述名稱〇-保護基係指一般用於保護羥基之基團， 如第三丁基二甲基係烷基或甲基。這些及其他保護基之移 除可以不同方式進行，視保護基之本質而啶。保護基及其 移除方法之槪要參件 T.W. Greene及 P.G.M. Wuts， “Protective Groups in Organic Synthesis”’ 第二版，1991 ，John Wiley & Sons,Inc. -27- 201006816 式I之六氟基異丙醇衍生物及其鹽可包含至少一個對 掌性中心，因此存在立體異構物，包括鏡像異構物及非鏡 像異構物。本發明範疇包括上述立體異構物及式I化合物 各自之R及S鏡像異構物及其鹽類（實質上自由的，即含 有低於5%，較佳低於2%，特別是低於1 %之其他鏡像異 構物），以及此類鏡像異構物之任何比例的混合物（包括 包含實質上等莫耳之二鏡像異構物的消旋混合物）。可得 到純的立體異構物之不對稱合成方法在技藝中係已知的， 例如，使用對掌性誘發（chiral induction )或從對掌性中 間物開始之合成方法，鏡像選擇性（enantio selective )酵 素性轉變方法，使用在對掌性媒介上進行之層析將立體異 構物或鏡像異構物分離之方法。 這類方法，例如，係述於Chirality in Industry (由 A.N. Collins 編輯，G.N. Sheldrake 及 J. Crosby，1992 ; John Wiley) o 本發明亦包含式I之經同位素標記之六氟基異丙醇衍 生物，該等經同位素標記之衍生物係與本發明描述者相同 ，但其中一或多個原子係經原子量或質量數不同於天然發 現之原子量或質量數的原子替代。可倂入本發明之化合物 中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同 位素，諸如分別爲 2H、3H、13c、14c、15n、18〇、17〇、 31p、32p、35S、及 36C1。 某些經同位素標記之式I化合物（例如經3 H和14 C 標記者）係用於化合物及/或受質組織分佈測定。氚（即 -28- 201006816 3H)和碳-14(即14C)同位素係特別適於該等經同位素標 記之化合物的製備及可偵測性。再者，經較重之同位素（ 諸如氘（即2H))取代可生成因較佳之代謝安定性所導 致之某些治療上優勢（例如增加之活體內半衰期或減少所 需之劑量），因此於某些情況下可能係較佳的。Mc及18f 爲較佳倂入用作PET (正子斷層造影）追蹤劑之本發明化 合物中。通常藉由依循類似於上述反應圖及/或下述實施 # 例所描述之方法並使用適當之經同位素標記的試劑以替代 未經同位素標記的試劑，可製備經同位素標記之式I化合 物。 藥學上可接受之鹽類可藉由用礦物酸（諸如鹽酸、氫 溴酸、磷酸及硫酸）或有機酸（諸如抗壞血酸、檸檬酸、 酒石酸、乳酸、順丁烯二酸、丙二酸、反丁烯二酸、乙醇 酸、琥珀酸、丙酸、乙酸、甲烷磺酸等）處理式I化合物 之自由鹸而製得。 本發明化合物可以未溶劑化及與藥學上可接受溶劑（ 諸如水、乙醇等）溶劑化之形式存在。一般而言，在而本 發明目的上溶劑化形式被認爲與未溶劑化形式係等效的。 本發明另提供藥學組成物，其包括具有通式I之六氟 基異丙醇衍生物或其藥學上可接受之鹽，混合著藥學上可 接受之輔劑及選擇性治療劑。名稱“可接受”係指與組成物 之其他成分可相容且對於被投服者無害。該組成物包括例 如適合經由口、舌下、皮下、靜脈、硬膜、腦脊髓膜、肌 肉內、經皮、肺、局部或直腸投服等，之所有以單位劑型 -29- 201006816 投服者。 對於口服時，活性成分可以製成個別之單位，諸如錠 劑、膠囊、粉末、顆粒、溶液、懸浮液等。 對於非經腸投服時，本發明藥學組成物可製成單位劑 型或單位劑型包裝，例如預定量之注射液體，如在密封小 玻璃瓶及安瓿，且亦可儲存於使用前僅需加入無菌液體載 體（例如水）之冷凍乾燥的形式。 與此類藥學上可接受之輔劑（例如述於標準參考文獻 @ ，Gennaro，A.R. et al.，Remington - The Science and Practice of Pharmacy (第 20 版，Lippincott Williams & Wilkins，2000，參見特別是 Part 5 : Pharmaceutical Manufacturing)混合時，活性劑可壓縮成固態劑型，諸如 藥九、錠劑或製成膠囊、栓劑或貼片。藉由使用藥學上可 接受之液體，則活性劑可製成液態組成物，例如注射製劑 、爲溶液、懸浮液、乳液之形式或爲噴霧，例如鼻噴霧。 製成固體劑型時，可使用習知添加劑，諸如塡料、顏 Q 料、聚合物黏合劑等。可使用一般任何不干擾所用活性化 合物之作用之藥學上可接受之添加劑。以固體組成物投服 時，可用於本發明活性劑之適當載劑包括乳糖、澱粉、纖 維素衍生物等或彼等之混合物，且以適當量使用。用於非 經腸投服時，可使用包含藥學上可接受分散劑及/或濕潤 劑（諸如丙二醇或丁二醇）之液體懸浮液、等滲透壓之含 鹽溶液及無菌可注射溶液。 本發明另包括如上所述藥學組成物與適用於該組成物 -30- 201006816 之包裝材料的組合，該包裝材料包括使用如上組成物之指 示。 本發明六氟基異丙醇衍生物被發現係爲LXRoc及/或 LXRp之調節劑，其上特別具有促動性活性，因此可用於 避免及降低動脈粥狀硬化症以及與膽固醇及膽酸傳送及代 謝有關之相關疾病（諸如高膽固醇血症（例如冠狀動脈心 臟疾病）、膽固醇膽石、脂質蓄積症、糖尿病及肥胖症） φ 的風險。 本發明化合物亦潛在地可用於另外之病症，諸如： 發炎性疾病： LXR之配體活化作用已顯示抑制數種發炎路徑，例如 介白素l-β、介白素-6、環加氧酶-2，且最近顯示直接抑 制C-反應性蛋白質表現。參見Blaschke et al.，Circ. Res. 99: 88-99.( 2006)。本發明化合物在抑制發炎性疾病亦 9 具有治療用途，該發炎性疾病諸如接觸性皮虜炎（參見 Fowler et al.，J.Invest. Dermatol · 1 20 : 246-5 5. ( 2003 ) );神經發炎性疾病，諸如多發性硬化症（Zhang-Gandhi 及 Drew. J. Neuroimmunol. 1 8 3 : 5 0-59· ( 2007 ))及自體 免疫性腦脊髓炎。參見 Hindinger et al.，J. Neurosci. Res. 84 : 1225-1 234 ( 2006 ) ° 增生性血管病： 已顯示LXR配體T0901 3 17抑制活體外及活體內之血 -31 - 201006816 管平滑肌細胞增生及新生的血管內膜形成及之後的氣脹傷 害。本發明化合物因此在增生性血管病上具有治療用途。 參見 Blaschke et al.，Circ. Res. 95 ： 1 10-123 ( 2004 ) ° 糖尿病/新陳代謝徵候群： 最近文獻已證實在胰島素抗性及糖尿病之動物模型中 LXR促動劑的功效，因此，本發明化合物在治療糖尿病及 新陳代謝徵候群上具有潛在的治療用途（參見Liu etal.， Endocrinology. 147 : 5061-5068 ( 2006 ) ; Fernandez-
Veledo et al.，Diabetologia. 49 : 3038-3048 ( 2006 ) ) ° 癌症： LXR促動劑T090 1 3 1 7在前列腺癌之動物模型中延緩 腫瘤之進展。本發明化合物潛在性地可用於治療前列腺癌 。參見 Chuu et al.,Cancer.Res. 66 : 6482-6486 ( 2006 )。 神經變性疾病： 藉由調整細胞中膽固醇含量，LXR促動劑可降低腦中 β-類澱粉之沈積。此外，T090 1 3 1 7已顯示係可降低(3-類澱 粉之沈積，亦可改善記憶。參見 Riddell et al.，Mol. Cell. Neurosci. 34 ： 62 1 -628 ( 2007 )。本發明促動劑衍生 物因此對於神經變性疾病（諸如阿茲海默症）具有治療用 途。 -32- 201006816 組合性治療： 本發明化合物可與另外之治療藥劑組合使用，該另外 之治療藥劑係可用於治療其他新陳代謝失調症，諸如高血 壓、高血脂症、血脂肪異常、糖尿病、慢性發炎、肥胖， 及在任何條件下對於增進膽固醇的逆向傳送及/或改善 LDL : HDL比値會有潛在之臨床上好處。此種治療藥劑之 例子爲：3-羥基-3-甲基-戊二醯基-CoA還原酶（HMG CoA 參 還原酶）之抑制劑（例如：atorvastatin，pravastatin， simvastatin，lo vastatin，ro su vastatin 及其他） 、膽固醇 吸收抑制劑（例如 ezetimibe )、膽汁螯合劑（例如 cholestyramine)、微粒體三酸甘油脂轉運蛋白（MTP)抑 制劑、過氧化體增殖劑活化受體調節劑（例如： muraglitazar、rosiglitazone、纖維酸類及其他）、膽固醇 酯轉換蛋白抑制劑、菸鹸酸衍生物（例如：Niaspan®等） 、醯基輔酶A:膽固醇醯基轉移酶（AC AT )抑制劑（例 ® 如：eflucimibe ) 、farnesoid X受體調節劑、用於治療新 陳代謝徵候群或第 2類型糖尿病之藥劑（例如： metformin ) 。 本發明化合物可與可與抗發炎治療藥劑（例如：阿司 匹靈）及與用於治療神經變性疾病之藥劑（例如： Aricept®、Exelon®、Reminyl®及 Ebixa®)組合使用。 本發明化合物可以足夠量及足夠時間投服至人類以減 輕症狀。舉例而言，人類之每日投服劑量可在0.001-50 mg/kg體重之範圍，較佳每日投服劑量爲0.01-20 mg/kg •33- 201006816 體重。 【實施方式】 本發明用以下列實例加以說明。 通用實驗 高效液體層析（HPLC) HPLC純化係使用於此實驗區段中且係指高效液體層 析。可於純化化合物之通用方法的一些實例爲：使用標準 梯度5%乙腈/95%水至100%乙腈之酸性逆相HPLC (水/乙 腈/0.1%三氟乙酸），或使用標準梯度10%乙腈/90%水至 100%乙腈之鹸性逆相HPLC (水/乙腈/0.1%氨溶液）^ UV 偵測（例如254nM)係用於自HPLC收集之部分。此說明 提供通用方法及亦可用於純化化合物之設備、管柱、流動 相、偵測波長、溶劑梯度及操作時間之類型上的變化。 自由鹼及鹽類 經由酸性HPLC純化後，鹼性產物可加以單離爲三氟 乙酸鹽或經由習用一般方法加以釋放成自由鹼，該習用一 般方法例如強陽離子交換層析（用2M氨的甲醇溶液洗提 )或二氧化矽碳酸鹽管柱層析或在有機溶劑（例如乙酸乙 酯）及鹸溶液（碳酸氫鈉）間分配，分離有機層，用無機 固體（例如硫酸鎂）乾燥，加以過濾及在減壓下濃縮。 產物之自由鹼亦可藉由標準方法轉變成鹽酸鹽，該標 -34- 201006816 準方法例如將自由鹼溶於二氯甲烷，加入2M鹽酸的醚溶 液，在減壓下濃縮，製得鹽酸鹽。 縮寫-
Boc:第三丁氧羰基；CDC13:三氯甲烷-d; CD3OD: 甲醇-d4; (CD3)2SO:二甲基亞碾-d6; HPLC :高效液 體層析；HOBt: 1H-苯並〔d〕〔 1，2,3〕三唑-1-醇；HATU 參 ：六氟磷酸〇-(7-氮雜苯並三唑-1-基）-N，N，N,N-四甲基 脲鑰；EDCI: N-(3-二甲基胺基丙基）-N，-乙基碳二亞胺 鹽酸鹽；三光氣：碳酸雙（三氯甲基）酯；Hunig氏鹸： N-乙基-N-異丙基丙-2-胺；SCX:強陽離子交換。 實例1 1-(4-(4-(3-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄 基）哌嗪-1-羰基）-苯基）-3 -異丙基脲
A: 3-(哌嗪-1-基甲基）苯甲酸甲酯
(3-溴甲基）苯甲酸甲酯（4.00g，17.46mmol)、三 乙胺（4.90mL’ 34.92mmol)及乙腈（25mL)之溶液加入 1-哌嗪-羧酸第三丁酯（3.25g，17.46mmol )。反應在周溫 下攪拌3小時’然後在真空下濃縮。殘餘物溶於二氯甲烷 201006816 ，加以過濾及以2,2,2-三氟乙酸（6.7 OmL，8 7.3 1 mmol ) 處理。在真空下濃縮及以強陽離子交換管柱層析處理前， 混合物在60°C攪拌1小時，製得標題化合物（2.47g)。 MS ( ESI ) m/z 235.4〔 M + H〕+ B: 3( (4·(4-硝基苯甲醯基）哌嗪-1-基）甲基）苯 甲酸甲酯
3-(哌嗪-1-基甲基）苯甲酸甲酯（2.47g， 10.542mmol ) 、4 -硝基苯甲酸(1.7 7 g > 1 0.5 42mmo 1 )、 卜（3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（3.03g > 15.813mmol)、三乙胺（2.94mL，21.084mmol)及乙腈 (4 0mL )之混合物在周溫下一起攪拌4小時，之後在真空 下濃縮。殘餘物溶於乙酸乙酯，加以過濾，以水清洗（x2 )及以強陽離子交換管柱層析處理，製得標題化合物（ 3.12g ) 。MS ( ESI) m/z 3 84.3〔 M + H〕+ C ： (4·(3·(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基 )哌嗪-1-基）（4·硝基-苯基）甲酮
在-78°C 下，將氟化铯（ 297mg，1.956mmol)加至 3- 201006816 ((4-(4-硝基苯甲醯基）哌嗪-1-基）甲基）苯甲酸甲酯 (500mg，1.304mmol )及（三氟甲基）-三甲基矽烷（ 964 μ!〇於N，N-二甲基甲醯胺中的溶液。混合物緩慢地溫 熱至周溫，歷時24小時。所得棕色液體吸收至二氧化矽 並經由二氧化矽層析純化（用從二氯甲烷至4%甲醇/二氯 甲烷之溶劑梯度洗提），製得標題化合物（180mg) »MS (ESI ) m/z 492.1〔 M + H〕+
D ： (4-胺基苯基）（4-(3-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-羥 基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-基）甲酮
將（4- ( 3- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基 )喊嗪-1-基）（4-硝基苯基）甲酮（18〇11^，0.3 7111111〇1) 、鐵粉（205mg，3.66mmol ) 、1M 鹽酸（549μί， 0.55mmol)及異丙醇（l〇mL)在周溫下一起攪拌2小時 ，之後過濾及在真空下濃縮。殘餘物以強陽離子交換管柱 層析處理並經由二氧化矽層析純化（用從二氯甲烷至4% 甲醇/二氯甲烷之溶劑梯度洗提）。產物自苯甲腈再結晶 ，製得標題化合物（131mg ) 。MS ( ESI ) m/z 462.1〔 M + H〕+ E : 1- ( 4- ( 4- ( 3- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2·羥基丙-2-基 )苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-異丙基脲 -37- 201006816 (4-胺基苯基）（4·(3-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2·基）节基）-哌嗪-1-基）甲酮（131mg，0.28mmol) 溶於乙腈（5mL )及以氯甲酸4-硝基苯酯（4-nitrophenyl carbonochloridate ) ( 57.8mg，0.29mmol )處理。此在室 溫下攪拌 1小時，之後加入異丙基胺（〇.121mL ’ 1.42mmol )。反應在室溫下另攪拌2小時，加以過濾及在 真空下濃縮。混合物經由HPLC純化，然後以強陽離子交 換管柱層析處理，製得標題化合物（17.0mg) »MS(ESI )m/z 547.3〔 M + H〕+ 如下化合物以類似方式製備： 1 B: 1-環丁基-3-(4-(4-(3-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙·2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）脲
MS ( ESI) m/z 5 59.2〔 Μ + Η〕+ 實例2 1-(環丙基甲基）-3- (4- (4- (4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2 -羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）脲
-38- 201006816 A: 4-(3-(環丙基甲基）脲基）苯甲酸乙酯 將環丙基甲胺（57.5mmol’ 4.99ml，4.09g)於二氯 甲烷（40mL )中之溶液加至4-異氰酸基苯甲酸乙酯（ 52.3mmol，10g)於二氯甲烷（45mL)中之溶液’攪拌反 應整夜。然後在減壓下濃縮反應，製得標題化合物（ 14.7g )。
*H NMR ( CDC13，400ΜΗζ ) ： δ 0.2 ( 2Η > m ) 0.5 ，（2Η，m) 0·95(1Η，m) 1.4(3Η，t) ’ 3_1 (2H’ m )4_35(2H，q) > 5.15 ( 1H « br s ) ，7.0(lH，brs)， 7_4 ( 2H，d ) 8.0 ( 2H，d )。 B: 4-(3-(環丙基甲基）脲基）苯甲酸 4- (3-(環丙基甲基）脲基）苯甲酸乙酯（55.3 mmol ，14.5g)懸浮於乙醇（400 ml) ’及加入4M氫氧化鈉（ 332mmol，83mL)。然後將反應回流，直到達到完全皂化 。藉由蒸發移除乙醇，及反應以濃鹽酸中和。收集白色沉 澱物及用水清洗。在真空下將之乾燥，製得標題化合物（ 12.1g)。 *H NMR ( ( CD3 ) 2S〇，400MHz) ： δ 0.2 ( 2H，m )0·5，（ 2H，m ) 0.95 ( 1H，m ) ，3.0 ( 2H ’ m ) 6 · 3 5 ( lHbrs) 7.4(2H，d) 7.8(2H，d) 8.9(1H，brs)。 C: 4· (4- (3-(環丙棊甲基）脲基）苯甲醯基）哌 -39- 201006816 嗪-ι_羧酸第三丁酯 至哌嗪-1-羧酸第三丁酯（45.8mmo卜8.53g )及4-( 3-(環丙基甲基）脲基）苯甲酸（45.8mmol，10.73g)於 二氯甲烷（ 20 0 ml)中之經攪拌混合物加入三乙胺（ 103mmol，14.36mL，10.43g)，接著加入1-丙院膦酸環 酐（68.7mmol，4 0_7mL，43.7g; 50%於乙酸乙酯中之溶液 )。反應攪拌1小時’然後倒至碳酸氫鈉飽和溶液及以二 氯甲烷萃取。將有機相乾燥（硫酸鎂）’加以過濾及蒸發 成白色固體（I7.13g)。 MS ( ESI) m/z 403.5 ( M + H ) + D: 1-(環丙基甲基）-3-(4-(哌嗪-1-羰基）苯基） 脲 4-(4-(3-(環丙基甲基）脲基）苯甲醯基）哌嗪-1-羧酸第三丁酯（46.7mmol，18.78g)溶於二氯甲烷（30mL )及加入三氟乙酸（233mmol’ 17_33mL，26.6g)。反應 攪拌1小時，然後在減壓下濃縮。高真空乾燥後，粗物質 以醚硏磨，製得白色粉末，將之溶於水，並小心用碳酸鈉 調整至pH 10。水相以二氯甲烷萃取，將混合的有機相乾 燥，加以過濾及在減壓下濃縮，製得標題化合物（13.4g ) 1H NMR ( CDC13，400MHz ) :5 0.2 ( 2H - m ) 0.5 ，（2H，m)0.95(lH，m)2.2(2H，brs) ，2.8(4H， brs) ，3.6(4H，brs) - 5.8 ( 1H > m ) 7.2 ( 4H > m )。 201006816 E:2-(4-(溴甲基）苯基）-l，l，l，3,3,3-六氟丙-2-醇 1，1，1，3,3,3-六氟-2-對甲苯基丙-2-醇（3 87111111〇1， l〇〇g)溶於四氯化碳（ 400mL)，以一部分加入N-溴琥珀 醯亞胺（3 87mmol，68.9g)，接著加入2,2’-偶氮雙（異 丁腈）（0.387mmol，0.064g )。反應在回流下攪拌4小 時’經由白色矽藻土（ dicalite)過濾，將濾液蒸發，而得 參 粗油。該粗油以二乙醚硏磨，將所得固體過濾出，濾液弄 至乾燥（3次），製得油狀脂標題化合物（138g)。咕 NMR ( CDC13 ' 400MHz ) ： <5 4.49 ( 2H » s ) ， 7.49 ( 2Η ，d) ，7.69(2H，d)。 F · 1-(環丙基甲基）-3- ( 4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3· 六氟-2-羥基丙-2·基））-哌嗪-1-羰基）苯基）脲 1-(環丙基甲基）-3-(4-(哌嗪-1-羰基）苯基）脲 Φ ( 100mg，0.33mmol ) 、2- ( 4-(溴甲基）苯基）-
1，1，1,3,3,3-六氟丙-2-醇（11711^，0.347111111〇1)、碳酸鉀 (100mg 0.7 24mmol )及碘化鈉（10mg，0.067mmol)於 乙腈（l.OmL )中之混合物在140°C進行微波輻射20分鐘 。混合物以乙腈稀釋，加以過濾及在真空下濃縮。殘餘物 在乙酸乙酯/水間分配，及分離有機層。水層以乙酸乙酯 清洗，混合的有機層以鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥及在 真空下濃縮。混合物經由HPLC純化，然後以強陽離子交 換管柱層析處理，製得標題化合物（25.1 mg ) 。MS ( ESI -41 - 201006816 m/z 559·3〔 M + H〕+ 實例3 1-(4-(4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）辛 基）哌嗪-1·羰基）苯基）-3- (2-羥基-2-甲基丙基）脲
Ο OH 參 Η Η A: 4- (4-胺基苯甲醯基）哌嗪-1-羧酸第三丁酯 1-丙烷膦酸環酐（l〇.94mmol，6.51mL，6.96g ’ 5()% 於乙酸乙酯中的溶液）加至4_胺基苯甲酸（7.29 mmal’ lg)、哌嗪-1-羧酸第三丁酯（7.29mmol ’ 1.3 58g)及三乙 胺（14.58mmol，1.969mL，1.473g)於二氯甲烷（3〇mL) 中之經攪拌溶液。反應混合物攪拌5小時，然後以碳酸® 鈉清洗及經由二氧化矽過濾，以乙酸乙酯洗提。蒸發溶齊1 © ，製得標題化合物（1.53g)。 3 4 1H NMR (MeOD，400MHz) ： δ 1.4 ( 9H · s ) ’ ·
(4H，m )，3.6 ( 4H，m)，6.7 ( 1H，m) > 7.2 ( 2 H m) o B ： ( 4-胺基苯基）（4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氣 _2-經 基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-基）甲酮 4- (4 -胺基苯甲醯基）哌嗪-1-羧酸第三丁醋（ -42- 201006816 4.9 8mmol，1.520g)溶於二氯甲烷，及加入三氟乙酸。反 應靜置整夜，然後進行SCX純化。中間物胺與2-(4-( 溴甲基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氣丙-2 -醇（4.98mmol， 1.678g)及碳酸鉀（4.98mmol，0.688g )在乙腈（30mL ) 中混合及攪拌整夜。反應在減壓下濃縮，殘餘物在水及乙 酸乙酯間分配。將有機層分離及在減壓下濃縮。經由SCX 管柱層析及二氧化矽層析（用乙酸乙酯洗提）純化，製得 Φ 標題化合物（1.25g) 〇MS(ESI) m/z 4 6 2.5〔 M + H〕+ C ·· 1- ( 4- ( 4- ( 4- ( 1，1,1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基 )苄基）哌嗪-1·羰基）苯基）-3 · ( 2-羥基-2-甲基丙基） 脲 氯甲酸4-硝基苯酯（0.217mmol，43_7mg )加至（4-胺基苯基）（4- ( 4- ( 1，1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基） 苄基）-哌嗪-卜基）甲酮（〇.217mmol，100mg)於二氯甲 φ 烷（lmL)中之經攪拌溶液。1小時後，加入1-胺基-2-甲 基丙-2-醇（0.6 5 0mmol，58.0mg)，並持續攪拌1小時。 反應混合物經由二氧化矽管柱層析純化（洗提液爲二氯甲 烷/甲醇0%至10%)，製得標題化合物（30mg)。 MS ( ESI ) m/z 577.5〔 M + H〕+ 下列化合物以類似方式製備： 3B : 1- ( 4· ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3·六氟-2-羥基丙-2-基 )苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3- (3-羥基-3-甲基丁基） -43- 201006816
3C: l-(4-(4-(4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基 )苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-( (1-羥基環丙基）甲
基）脲
HO MS ( ESI) m/z 5 75.3 ( M + H] 3D : 1-丁基-3- (4- ( 4- ( 4· ( 1，1,1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）脲 .人 Η Η ❿ MS ( ESI ) m/z 561.3 [ M + H ] 實例4 1- ( 4- ( 4- ( 4- ( 1,1，1，3,3,3-六氣-2-經基丙-2-基）卞 基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-異丙基脲 -44- 201006816
在室溫下，（4-胺基苯基）（4-(4-(1，1，1,3,3,3-六 氟-2-羥基丙-2-基）苄基）-哌嗪-1-基）甲酮（0.217mmol ，0_lg )及二異丙基乙基胺（0.737mmol，0.122mL， 0·095 g)於二氯甲烷中攪拌。加入三光氣（0.080mmol， 〇_〇24g )，攪拌反應混合物30分鐘。加入異丙基胺（ 0.43 3mmol > 0.03 7mL > 0.026g)，反應另攪拌 30 分鐘。 反應混合物在真空下濃縮，及經由逆相酸性製備性HPLC 純化，製得標題化合物（l〇mg)。 MS ( ESI) m/z 547.3〔 M + H〕+ 下列化合物以類似方式製備： 4B : 1- ( 4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基 )苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-異丁基脲 MS ( ESI) m/z 561.3 ( M + H) + 4C ·· 1-環丁基-3- ( 4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥 基丙-2·基）苄基）-哌嗪-1-羰基）苯基）脲 MS ( ESI ) m/z 5 59.0 [ M + H ) + 實例5 >1-(4-(4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄 基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(1-甲基環丙基）丙醯胺 -45- 201006816
O OH
在0°c下，3-(1-甲基環丙基）丙酸（1.752mmol， 0.2g )於二氯甲烷中攪拌。加入乙二醯氯（8.7 6mmol， 〇.752mL，1.112g)，及反應攪拌整夜。反應混合物在真 空下濃縮，製得中間物3_(1_甲基環丙基）丙醯氯。在〇 °C下，3-(1-甲基環丙基）丙醯氯（〇_813 mmol ’ 0.119g) 、（4-胺基苯基）（4_(4-(1,1,1，3,3,3-六氟-2_羥基丙-2- ® 基）苄基）哌嗪-1-基）甲酮（〇.5 42mm〇l，0.25g )及三 乙胺（1.0 84mmol，0.151mL，O.llOg)之混合物在二氯甲 烷中攪拌1小時。使反應混合物溫熱至室溫。反應混合物 以水清洗，在真空下濃縮及經由酸性製備性HPLC純化， 製得標題化合物（67mg) 。MS ( ESI) m/z 5 72.3〔 M + H〕 如下化合物以類似方式製備： 5B : 3-環丙基-N- ( 4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）-哌嗪-1-羰基）苯基）丙醯胺 MS ( ESI ) m/z 5 5 8.2 [ M + H ] + 實例6 N- ( 4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3 -六氣-2-淫基丙-2-基）卞 基）哌嗪-1-羰基）苯基）-4-羥基-4-甲基戊醯胺 -46- 201006816
5,5-二甲基二氬呋喃-2(311)-酮（0_433111111〇1， 〇.〇49g )在甲苯（5mL )中攪拌。加入三甲基鋁（ 0.867mmol，0.867mL，1M於庚院中的溶液），反應在室 溫下攪拌 1〇分鐘。加入（4-胺基苯基）（4-(4-( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-基）甲酮 (0.433mmol > 0.2g )，反應加熱至回流 1小時，然後加 入一滴N，N-二甲基甲醯胺。反應混合物加熱至回流1小時 。反應混合物以水使其中反應驟止。加入乙酸乙酯，及將 各層分離。有機相在真空下濃縮，所得殘餘物經由酸性製 備性HPLC純化，製得預期化合物（lmg)。 MS ( ESI ) m/z 576.3 ( M + H ] +
實例 7 l- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1,1，3,3,3-六氟-2-羥 基丙-2-基）苄基）哌嗪·1-羰基）苯基）-3-(2-羥基-2-甲 基丙基）脲
A : 4- ( 4-胺基-3-氟苯甲醯基）哌嗪-1-羧酸第三丁酯 1·丙烷膦酸環酐（9.67mmol，5.76mL，50%於乙酸乙 酯中的溶液）加至4-胺基-3-氟苯甲酸（6.45mmol，lg) -47- 201006816 、哌嗪-1-羧酸第三丁酯（6.45mmol，1.2g )及三乙胺（ 12.89mmol，1.74mL )於二氯甲烷（20mL)中之溶液，並 攪拌2小時。反應混合物以碳酸氫鈉溶液清洗，並在真空 下濃縮，製得標題化合物（2_09g ) 。MS ( ESI ) m/z 324.5〔 M + H〕+ B ： (4-胺基-3-氟苯基）（4-(4-(l,l，l，3,3,3-六氟- 2-羥基丙-2-基）苄基）·哌嗪-l-基）甲酮 @ 4-(4-胺基-3-氟苯甲醯基）哌嗪-1-羧酸第三丁酯（ 0.64 9mmol，210 mg)用二氯甲烷（〜2mL )及三氟乙酸 (〜0.5mL)攪拌整夜。混合物經由SCX層析純化，製得 中間物（4-胺基-3-氟苯基）（哌嗪-1-基）甲酮。將2-( 4-(溴甲基）苯基）-1,1，1，3,3,3-六氟丙-2-醇（0.649111111〇1 ，219mg)、碳酸鉀（ 0.649mmol，90mg)及乙腈（5mL) 加至中間物（4-胺基-3-氟苯基）（哌嗪-1-基）甲酮，並 攪拌混合物6小時。反應混合物在減壓下濃縮。所得殘餘 ◎ 物在二氯甲烷中攪拌，加以過濾，濾液經由二氧化矽層析 純化（用二氯甲烷至乙酸乙酯洗提），製得標題化合物（ 46mg)。 MS ( ESI ) m/z 480.1〔 M + H〕+ C : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1,3,3,3·六氟-2·羥基丙-2 -基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3· (2 -羥基-2 -甲基丙 基）脲 -48- 201006816 氯甲酸4·硝基苯酯（0.209mmol，42_0mg )加至（4· 胺基-3-氟苯基）（4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2·羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-基）甲酮（〇.209mmol，100mg)於二 氯甲烷（lmL )中之經攪拌溶液。1小時後，加入1-胺基-2·甲基丙-2-醇（〇.626mmol，55.8mg)，持續攪拌 1小時 。反應混合物以甲醇稀釋，及先後經由SCX層析及二氧 化矽層析（用二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇1〇%洗提）純化 • ，製得標題化合物（33mg)。 MS ( ESI) m/z 5 95.5 [ M + H ) + 如下化合物以類似方式製備： 7B : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(3-羥基-3-甲基 丁基）脲 MS ( ESI) m/z 609.5 ( M + H ) + 7C: 1-( (1-氰基環丙基）甲基）-3-(2-氟-4-( 4·( 4-(1，1,1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基 )苯基）脲
MS ( ESI) m/z 602.5 ( M + H ] 在此合成中所用1-(胺基甲基）環丙烷甲腈係如wo 2009/024550 (N.V. Organon)中所述加以製備。 201006816 7D : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4_ ( 1，1，1，3,3,3-六氟_2-羥基 丙-2 -基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）_3-(6-(三氟甲基 )D比陡-3-基）服 MS ( ESI) m/z 668_2〔 M + H〕+ 7E : 1- ( 2-氟-4· ( 4- ( 4_ ( 1，1,1，3,3,3-六氟_2-羥基 丙-2-基）窄基）哌嗪-1-幾基）苯基）-3_ (2-(啦陡·4 -基 參 )乙基）脲 MS ( ESI ) m/z 628.7〔 M + H〕+ 實例 8 1- ( 2-氟-4· ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-經 基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3_異丙基脲
在室溫下’ （4-胺基-3-氟苯基）（4-(4-( 1，1，1，3,3,3-/、氣-2-翔基丙-2-基）-节基）峨曉-1_基）甲嗣 ( 0.209 mmol，O.lg)及 N，N-二異丙基乙基胺（ 0.709 mmol ’ 0.117mL，0.092g)於二氯甲烷中攪拌。 加入三光氣（〇.〇77mmol，0.023g)，攪拌反應混合 物 30 分鐘。加入異丙基胺（0.417mmol，0.036mL， 〇.〇25g)，另攪拌反應30分鐘。反應在減壓下濃縮，所 得殘餘物經由二氧化矽層析（用溶劑梯度自二氯甲烷至 5%甲醇/二氯甲烷加以洗提）純化，製得標題化合物（ 201006816 20mg ) 。MS ( ESI) m/z 5 6 5 _ 5〔 M + H〕+ 下列化合物以類似方式製備： 8B : 1-(環丙基甲基）-3- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4-( 1，1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯 基）脲 ❿ MS ( ESI ) m/z 577.5 [ M + H〕 + 8C : ( S) -1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟- 2- 羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(2-羥基丙 基）脲 MS ( ESI) m/z 581.5 ( M + H] 8D : ( R) -1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2- # 羥基丙-2-基）苄基）-哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(2-羥基丙 基）脲 MS ( ESI) m/z 581.3 ( M + H) + 8E : N- ( 2-氟-4- ( 4· ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）哌啶-1-甲醯胺
-51 - 201006816 MS ( ESI) m/z 591.5〔 M + H〕+ 8F : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1,1,1,3，3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-( (1-羥基環丙 基）甲基）脲 MS ( ESI ) m/z 593.8〔 M + H〕+ 80:1-(2-(2,4-二氟苯基）-2-羥基乙基）-3-(2-氟 _4_ ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基） 哌嗪-1-羰基）苯基）脲 MS ( ESI) m/z 679.2 ( M + H] + 8H : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）节基）脈曉-1-簾基）苯基）-3- (4 -經基-4-甲基 環己基）脲
MS ( ESI ) m/z 63 5.5〔 M + H〕 81 : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1,1,1,3，3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(2-(4-氟苯基 )-2-羥基丙基）脲 MS ( ESI) m/z 674.8 [ M + H) + -52- 201006816 8J· 1-( 2 -胺基-2-甲基丙基）-3- (2 -氣-4- (4-(4-( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-經基丙-2-基）节基）哌_-1-簾基）苯 基）脲 MS ( ESI) m/z 594.2〔 M + H〕+ 實例9 (S) -1_ ( 2-氟-4- ( 4· ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 φ 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3- ( 1-羥基丁 -2 -基 )脲
A ： (4-胺基-3-氟苯基）（4- ( 4- ( 2-(第三丁基二 甲基矽烷氧基）-1,1，1,3,3,3-六氟-丙-2-基）苄基）哌嗪-Φ 1-基）甲酮
在氮氛圍中，將1，8-二氮雜雙環〔5.4.0〕十一碳-7-烯（1 .5 59mmol，0_23 3mL，23 7mg )加至（4-胺基-3-氟苯 基）（4-(4-(1，1,1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基） 卩底曝-1-基）甲酮（1.199mmol，575mg)及第三丁基二甲 基氯矽烷（1.559mmol，235mg)於二氯甲烷（20mL )中 -53- 201006816 之經冷卻（冰/泥漿）溶液。所得溶液携拌15分鐘，之後 移除外部冷卻浴。反應溫熱至室溫並攪拌16小時。反應 混合物以二氯甲烷（100ml )稀釋，並以〇·5Μ鹽酸（ 10 0ml) 、0.5M 氫氧化鈉（100ml)及鹽水（l〇〇ml)清 洗。有機相以硫酸鎂乾燥，加以過濾及在真空下濃縮’製 得粗油。此油經由SCX層析純化，製得標題化合物（ 534mg ) 。MS ( ESI) m/z 5 94.3〔 M + H〕+ B ： (S) -1-(4-(4-(4-(2-(第三丁 基二甲基矽烷 氧基）-1，1，1，3,3,3-六氟丙-2-基）-苄基）哌嗪-1-羰基）-2-氟苯基）-3-(1-羥基丁 -2-基）脲
(4-胺基-3-氟苯基）（4- (4-(2-(第三丁基二甲基 砂院氧基）-1,1，1，3,3,3-六氣丙-2-基）节基）贩嚷-1-基） 甲嗣（0.42 1 mmol，2 5 Omg )及氯甲酸 4-硝基苯醋（ 0.42 1 mmo 1，85 mg)於二氯甲烷（1ml)中之溶液在室溫 携伴 30 分鐘。先後加入（S) -2 -胺基丁 -1-醇（ 0.839mmo 1 > 0.079mL’ 74.8mg)及三乙胺（1.263mmol， 0.17 6mL，128mg)，反應在室溫下攪拌整夜。反應混合 物以二氯甲烷（3ml)稀釋，及以飽和碳酸氫鈉水溶液（ 5ml)清洗。將有機相濃縮’所得殘餘物經由管柱層析（ 2-5 %甲醇於二氯甲烷中的溶液）純化，製得標題化合物（ 201006816 215mg ) 。MS ( ESI) m/z 709 · 2〔 M + H〕 C : ( s ) -1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2- 羥基丙-2-基）苄基）-哌嗪-1-羰基）苯基）-3-( 1·羥基 丁 -2-基）脲 至（S) -1-(4-(4-(4-(2-(第三丁基二甲基矽烷 氧基）-1，1，1，3,3,3-六氟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）-2-φ 氟苯基）-3- ( 1-羥基丁 -2-基）脲（0.303mmol，215mg) 於四氫呋喃（lmL)中之經攪拌溶液加入氟化鉀（50%重 量於砂藻土中）（1.517mmol，176mg)。所得懸浮液加熱 至80 °C歷時48小時。反應混合物經由矽藻土過濾及在真 空下濃縮。所得殘餘物經由SCX層析純化，製得標題化 合物（1 32.4mg )。 MS ( ESI) m/z 5 95.0 ( M + H] + • 下列化合物以類似方式製備： 9B : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(2-羥基環丁基 )脲，反式消旋物 MS ( ESI) m/z 593.0 ( M + H) + 9C : 1- ( 2-氟-4· ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）·3-(3·羥基環己基 )脲，4非鏡像異構物之混合物 MS ( ESI) m/z 621.0 [ M + H] + -55- 201006816 9D : ( S) -1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3 羥基丙-2-基）苄基）-哌嗪-1-羰基）苯基）-3,3-二甲基丁 -2-基）脲 MS ( ESI) m/z 623.0 [ M + H ] + 9E : ( S ) -1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3 羥基丙-2-基）苄基）-哌嗪-1-羰基）苯基）-3-甲基丁 -2-基）脲 MS ( ESI ) m/z 609.2 ( M + H ) + 9F : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( l，l，l，3,3,3-: 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(4_ )脲，反式 MS ( ESI) m/z 621.3 [ M + H] + 9G : 1- ( 2-氟-4- ( 4· ( 4- ( 1，1，1，3,3,3- 丙-2 -基）节基）峨嗦-1-親基）苯基）-3-( 1 羥基環己基）脲，反式消旋物 MS ( ESI) m/z 621.3 [ M + H] + 9H : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3- 丙-2 -基）卞基）峨嗦-1-羯基）本基）-3-( (羥基甲基）環己基）脲，反式消旋物 MS ( ESI) m/z 63 5.0 ( M + H] + 91 : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( l，l，l,3,3,3-: 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-( I 羥基環戊基）脲 MS ( ESI) m/z 607.2 [ M + H] + ,3,3-六氟-2-3- ( 1-羥基- ，3,3 -六氣-2-3- ( 1-經基- 六氟-2-羥基 -羥基環己基 六氟-2-羥基 (1S,2S ) -2- 六氣_ 2 -經基 (1S,2S ) -2- 六氣-2 -經基 〔1 S，2R ) -2- 201006816 9J : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3 丙-2 -基）卞基）峨嚷-1-裁基）苯基）-3-( )環戊基）脲 MS ( ESI ) m/z 621.3 [ M + H ] + 9K: 1-(1-環丙基-3-羥基丙基）-3-(: 4-(l,l，l，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基： )苯基）脲，消旋物 鲁 MS ( ESI) m/z 621.3 [ M + H] + 9L ： ( R) -1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1,1: 羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-: 2-基）脲 MS ( ESI) m/z 609.0〔 M + H〕+ 9M ： ( S ) -1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1,1， 2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基： 戊-2-基）脲 Φ MS ( ESI ) m/z 609.0〔 M + H〕+ 9N : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1,1，1，3,3,3 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-( 基）甲基）脲 MS ( ESI) m/z 649.3 [ M + H ] + 90 : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-( )脲，反式 MS ( ESI) m/z 593.0 ( M + H] + -六氟-2-羥基 1-(羥基甲基 -氣-4- ( 4-( 哌嗪-1 -羰基 3,3,3-六氟-2-• ( 1-羥基戊- 1,3,3,3-六氟--3- ( 1-羥基 _六氣-2 -經基 (1-羥基環庚 -六氟-2-羥基 3-羥基環丁基 -57- 201006816 9P : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-( (1-(羥基甲 基）環戊基）甲基）脲 MS ( ESI ) m/z 63 5.0〔 M + H〕+ 9Q : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-( (1-(羥基甲 基）環丁基）甲基）脲 MS ( ESI) m/z 621.3 [ M + H) + 9R : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-( (1-羥基環丁 基）甲基）脲 MS ( ESI ) m/z 607.0〔 M + H〕+ 9S : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(2-(4-羥基四 氫-2H-吡喃-4-基）乙基）脲 MS ( ESI) m/z 651.5 ( M + H) + 9T : 1- ( 2-氟-4- ( 4· ( 4- ( 1,1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(四氫噻吩-3-基 )脲 MS ( ESI ) m/z 609.3〔 M + H〕+ 9U : 1- ( 2•氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪·1-羰基）苯基）-3-( (1R,2R) -2- 羥基環戊基）脲 MS ( ESI) m/z 607.0 [ M + H] + 201006816 -3- ( 2 -氣- 苄基）哌 9V: 1-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基） 4- ( 4- ( 4- ( 1,1,1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基） 嗪-1-羰基）苯基）脲
MS ( ESI) m/z 643.3 ( M + H ] + φ 9W:l-(2-(二甲基胺基）-2-甲基丙基） 4· ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基） 嗪-1-羰基）苯基）脲 MS ( ESI) m/z 622.5〔 M + H〕+ 9X : 1- ( 2 -氣-4- ( 4· ( 4- ( 1,1,1，3,3,3 -六 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(2-唑啶-1-基）乙基）脲 -3- ( 2 -氣- 苄基）哌 氟-2-羥基 (2-酮基咪
MS ( ESI) m/z 63 5.2 [ M + H ] + 9Y : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1,3,3,3-六 丙-2 -基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3- (2 -拜 )脲 MS ( ESI ) m/z 5 80.8〔 M + H〕+ 9Z : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3- ( ( 5 唑-3-基）甲基）脲 氟-2-羥基 氧基乙基 氟-2-羥基 -甲基異噁 -59- 201006816
MS ( ESI) m/z 618.3〔 M + H〕+ 9 AA: 1-( (1，4-二噁烷-2-基）甲基）-3-(2-氟- 4-( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3 -六氣-2 -經基丙-2 -基）节基）峨曉-1-羰基）苯基）脲
MS ( ESI) m/z 623.2 ( M + H ] + 9AB : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(3，3,3-三氟-2-羥基丙基）脲 MS ( ESI) m/z 63 5.2 [ M + H ] + 9 AC : ( S ) -1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟· ❿ 2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-((四氫 呋喃-2-基）甲基）脲 MS ( ESI) m/z 607.0 [ M + H ] + 9 AD: (R) -1-(2-氟-4-( 4- (4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-((四氫 呋喃-2-基）甲基）脲 MS ( ESI ) m/z 607.0〔 M + H〕+ 9AE : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1,1，1,3，3,3-六氟-2-羥基 -60- 201006816 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(四氫- 2H-吡喃-4-基）脲 MS ( ESI) m/z 607.0 [ M + H ] + 21AF : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1,1，3,3,3-六氟-2-羥 基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3- (2-嗎啉基乙 基）脲 MS ( ESI) m/z 636.2 ( M + H] + Φ 9AG ·· 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1,1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(3-(2-酮基吡 咯啶-1-基）丙基）脲 MS ( ESI) m/z 648.2 [ M + H] + 9AH : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(2-(呋喃-2-基 )-2-羥基乙基）脲
MS ( ESI) m/z 633.2 [ M + H ] + 9AI ： ( R) -1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4· ( 1,1,1,3,3，3-六氟- 2·羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-( 2_羥基· 2-苯基乙基）脲 MS (ESI) m/z 643.2〔 M + H〕+ 9AJ : ( S) -1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( l，l，l，3,3,3-六氟- 2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-l·羰基）苯基）-3-(2-羥基-2-苯基乙基）脲 MS (ESI) m/z 643.3〔 M + H〕+ -61 - 201006816 9AK : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2 -基）卞基）峨嗦-1-裁基）苯基）-3- (2 -經基-1-(四 氫呋喃-3-基）乙基）脲
MS ( ESI) m/z 637.2 ( M + H ] + 9AL : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(2-甲氧基-2-甲 基丙基）脲 MS ( ESI ) m/z 609.2〔 M + H〕+ 9AM: 1-( ( 3- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1,1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）脲基）甲基 )·Ν，Ν-二甲基環丙烷甲醯胺
I MS ( ESI ) m/z 648.3 [ M + H ] + 9 AN: (R) -1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1,3,3,3-六氟· 2 -經基丙-2 -基）卞基）峨曉-1-鑛基）苯基）-3· (6 -嗣基 哌啶-3-基）脲
MS ( ESI ) m/z 620.2〔 M + H〕 201006816 9AO ： ( S)小（2-氟-4- (4-(4-( 2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯 峨陡-3-基）脈 MS ( ESI) m/z 620.2 ( M + H ] + 9AP ： ( S ) - 1 - ( 2-氟-4- ( 4- ( 4-( 2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯 吡略啶-3-基）脲 ❹ MS ( ESI ) m/z 606.2 [ M + H ] + 9AQ : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-吡咯啶-3 -基）脲 MS ( ESI) m/z 648.2〔 M + H〕+ 9AR : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1,1，1，3 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3 喃-3-基）脲，反式消旋物 • MS ( ESI ) m/z 608.8〔 M + H〕+ 9AS : 1- ( 2-氟-4- { 4-〔 4- ( 2,2,2-三 氟甲基-乙基）-苄基〕-哌嗪-1-羰基}-基-1，1-二酮基-四氫-1λ6-噻吩-3-基）-脲 MS ( ESI) m/z 65 5.0 [ M + H) + 9AT: 1-(1，1-二酮基-四氫-1λ6-噻 li 氟-4- { 4-〔 4- ( 2,2,2-三氟-1-羥基-1-三_ 基〕-哌嗪-1-羰基} •苯基）-脲 MS ( ESI) m/z 641.0 ( M + H] + 1,1，1，3,3,3-六氟-基）-3- ( 6 -銅基 1，1,1，3,3,3-六氟-基）-3- ( 2-酮基 ，3,3 -六氯-2-經基 _ ( 5 -嗣基-1-丙基 ，3,3 -六氣-2-翔基 -(4-羥基四氫呋 氟-1-羥基-1-三 基）·3- ( 3-甲 -3 -基）-3-(2- 甲基-乙基）-苄 -63- 201006816 9 AU: 1-( (5-((二甲基胺基）甲基）呋喃-2-基） 甲基）-3-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）脲 MS ( ESI) m/z 660.2 [ M + H ] + 9AV: (S) -1-(2,3-羥基丙基）-3-(2-氟-4-(4-( 4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基 )苯基）脲 MS ( ESI) m/z 597.2 ( M + H ) + 9AW : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1,1,3,3，3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3- (2-羥基-3-甲氧 基丙基）脲 MS ( ESI) m/z 611.2 [ M + H] + 9 AX: (R) -1- (2-氟-4- (4- (4- ( 1,1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(四氫呋 喃-3-基）脲 MS ( ESI ) m/z 593.2〔 M + H〕+ 9AY : 1- ( 1，1-二酮基-六氫-1λ6-硫吡喃-4-基）-3-( 2-氟-4- {4-〔4- (2,2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基）-苄基〕-哌嗪-1-羰基}-苯基）-脲 MS ( ESI) m/z 65 5.0 ( M + H) + 9AZ : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(四氫-2H-硫吡 喃-4-基）脲 MS ( ESI) m/z 623.0 ( M + H] + 201006816 9BA: 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3( (4-羥基四氫- 2H-吡喃-4-基）甲基）脲 MS ( ESI ) m/z 63 7.3〔 M + H〕+ 9BB : 1-( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-( (4-(羥基甲 基）四氫-2H-吡喃-4-基）甲基）脲
Ο OH
MS ( ESI) m/z 651.2 ( M + H) + 9BC: 1-(1，卜二酮基-四氫-1λ6-噻吩-3-基甲基）-3-(2-氟-4- { 4-〔 4- ( 2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基 )-节基〕-峨曉-1-羯基}-苯基）·脈 MS ( ESI ) m/z 6 55.0〔 M + H〕+ 癱 9BD ： (S) -1-(2-氟-4-(4-(4-(1,1,1，3,3，3-六氟- 2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(四氫呋 喃-3 -基）脈 MS ( ESI ) m/z 5 93.5 [ M + H ) + 9BE : 1· ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1,1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2 -基）节基）峨嚷-1-簾基）苯基）-3- (4 -經基四氨咲 喃-3-基）脲，順式消旋物 MS ( ESI) m/z 608.8 ( M + H] + 9BF : 3- ( 3- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4· ( 1，1,1，3,3,3-六氟-2- -65- 201006816 羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）脲基）_22_二 甲基丙醯胺 MS ( ESI) m/z 622.3〔 M + H〕+ 9BG ·· 1- ( 2·氟-4- ( 4- ( 4· ( l，l，i，3,3,3_ 六氟 _2-經基 丙-2-基）节基）-峨嗪-1-幾基）苯基）·3·( (1S2r) -2-羥基環己基）脲，順式消旋物 MS ( ESI) m/z 621.3 [ M + H] + 9BH : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2 -基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）_3_(2_羥基丁基） 脲，消旋物 MS ( ESI ) m/z 595.0 ( M + H ] + 實例10 N- ( 2·氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2- 基）节基）哌嗪-1-羯基）苯基）-3,3·二甲基丁醯胺
在 〇°C下，（4·胺基-3-氟苯基）（4-(4-( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-經基丙-2-基）-节基）哌嗪_1_基）甲酮 (100mg，0.209mmol )與三乙胺（53mg，〇.〇73mL， 0.521 mmol)在二氯甲烷（lmL)中攪拌。加入3,3-二甲 基丁醯氯（42mg ’ 0·3 1 3mmol )，攪拌反應2小時。反應 混合物以水清洗，有機相經由逆相酸性製備性HPLC純化 ，製得標題化合物（12mg ) 。MS ( ESI ) m/z 578_5〔 M + H 201006816 下列化合物以類似方式製備： 10B : N- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1,3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）環己烷甲醯胺 MS ( ESI ) m/z 590.5〔 M + H〕+ 10C : N- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）環戊烷甲醯胺 • MS ( ESI ) m/z 576.3 [ M + H〕+ 10D 2-環戊基-N- ( 2 -氣-4- ( 4- ( 4- ( 1,1,1 ,3,3,3 -六 氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）乙醯胺 MS ( ESI) m/z 5 90.5 ( M + H] + 10E : ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）異噁唑-5-甲醯胺 MS ( ESI ) m/z 5 75.3 [ M + H ] + 10F : N- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 # 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）呋喃-3-甲醯胺 MS ( ESI ) m/z 574.2〔 M + H〕+ 10G : N- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1,1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-5-甲基異噁唑-3-甲 醯胺 MS ( ESI) m/z 5 89.3 [ M + H] + 10H : N- ( 2-氟-4- ( 4· ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）呋喃-2-甲醯胺 MS ( ESI ) m/z 574.2〔 M + H〕+ -67- 201006816 101 : N- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）噻吩-2-甲醢胺 MS ( ESI) m/z 590.5〔 M + H〕+ 10J : N- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1,1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-2-苯基乙醯胺 MS ( ESI) m/z 598.2 ( M + H ] + 10K: N-(2-氟-4-(4-(4-(1,1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-2-(四氫-2H-吡喃-4-基）乙醯胺 MS ( ESI ) m/z 606.0〔 M + H〕+ 10L : 5-環丙基-N- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1,3,3,3-六 氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）異噁唑-3-甲醯胺 MS ( ESI) m/z 615.2 ( M + H] + 10M : N- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1,1,3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）異菸鹼醯胺
MS ( ESI ) m/z 5 84.8 [ M + H ] 實例1 1 N- ( 2-氣-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氣-2-翔基丙-2- 基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-4-甲基戊醯胺 -68- 201006816
在 〇°C 下 ’ 4 -甲基戊酸（43〇mmol，0.543mL，0.5g) 於二氣甲院（5mL)中攪拌。加入乙二醯氯（21.52mnlol ’ 1.84 8mL ’ 2.73g )。反應混合物溫熱至室溫並攪拌18 小時。反應混合物在真空下濃縮，製得中間物4-甲基戊醯 _ 氯。在 〇°C 下，4-甲基戊醯氯（156411111101，0.21 lg)、( 4 -胺基-3-氟苯基）（4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-基）甲酮（l.〇4 3mmol，〇_5g )及三 乙胺（2.086mmol，0.290mL，0.2Ug)於二氯甲烷中攪拌 1小時。反應混合物以水清洗，以硫酸鈉乾燥，並在真空 下濃縮並經由二氧化矽層析純化（用自二氯甲烷至5%甲 醇/二氯甲烷之溶劑梯度洗提），製得標題化合物（54mg φ MS ( ESI) m/z 578.3 ( M + H ] 下列化合物以類似方式製備： 11B : N- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1,1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(1-甲基環丙基 )丙醯胺 MS ( ESI) m/z 590.7 C M + H } + 11C : 3-環丙基-N- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六 氟-2·羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）丙醯胺 -69- 201006816 MS ( ESI ) m/z 576.5 C M + H ] 11D : N- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-2-(吡啶-4·基）乙 醯胺 MS ( ESI ) m/z 599.3〔 M + H〕+ 實例12 N- ( 2 -氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1,3,3,3-六氟-2-經基丙-2- 基）苄基）哌嗪-1·羰基）苯基）_4_羥基己醯胺’消旋物
(4-胺基-3-氟苯基）（4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥 基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-基）甲酮（〇.417mmol，0.2g ) 在甲苯（5mL )中攪拌。加入三甲基鋁（〇.834mmol ’ 0.834mL，1M於庚院中），在室溫下攪拌反應1〇分鐘。 加入（4 -胺基-3-氟苯基）（4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3·六氟-2-羥 基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-基）甲酮（〇.417mmol，0.2g ) ，及加熱反應至回流1小時。反應混合物加入水使反應驟 停。加入乙酸乙酯，分離各層。有機層在真空下濃縮並經 由二氧化矽層析純化（以自二氯甲烷至5 %甲醇/二氯甲烷 之溶劑梯度洗提），製得標題化合物（24mg)。 MS ( ESI) m/z 594.7 [ M + H] + 實例13 -70- 201006816 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基） 苄基）哌嗪-1-羰基）苯基胺基甲酸環丙基甲酯
混合（4 -胺基-3-氣苯基）（4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六 氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-基）甲酮（ 0.209mmol φ ，O.lg)及氯甲酸 4-硝基苯酯（0.209mmol，0.042g)， 並在二氯甲烷（lmL)中於室溫下攪拌30分鐘。加入環丙 基甲醇（〇.417mmol，0.03 0g )及N，N-二甲基胺基吡啶（ 0.003g，0.0209 mmol)，及反應在室溫下攪拌 17小時。 反應在真空下濃縮，並經由酸性逆相HPLC純化，製得標 題化合物（22mg)。 MS ( ESI) m/z 578.2〔 M + H〕+ φ 如下化合物以類似方式製備： 138:2-氟-4-(4-(4-(1，1，1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2- 基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基胺基甲酸4-羥基環己酯
MS ( ESI ) m/z 622.0〔 M + H〕 實例14 1-(2-氯-4-(4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2- -71 - 201006816 基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(2-羥基-2-甲基丙基
A : 4- ( 4·胺基-3-氯苯甲醯基）哌嗪-1-羧酸第三丁酯 至4 -胺基-3-氯苯甲酸（58.3mmol，10g)、哌嗪-1-翔 酸第二丁醋（58.3mmol，10.86g)及三乙胺（146mmol， 20.31mL’ 14_74g)於二氯甲烷（ 200mL)中之經攪拌混合 物加入N-(3-二甲基胺基丙基）-Ν’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (69.9mmol > 13.41g)。然後，攪拌反應24小時，並以 乙酸乙酯及水清洗。分離有機層，加以乾燥（硫酸鎂）及 在減壓下濃縮。加入二乙醚，並將固體過濾出，製得標題 化合物（15.4g )。 MS ( ESI) m/z 340.3 [ M + H ] + B: (4-胺基-3-氯苯基）（哌嗪-1-基）甲酮 攪拌4-(4-胺基-3-氯苯甲醯基）哌嗪-1-羧酸第三丁 酯（45.3mmol，15.4g)、二氯甲院（50mL)及 2,2,2-三 氟乙酸（136mmol，15.50g)之混合物，並攪拌24小時。 反應在減壓下濃縮，然後以碳酸鉀（水溶液）鹼化之。水 層先後以乙酸乙酯及二氯甲烷清洗，製得標題化合物（ 7.7g)。 MS ( ESI ) m/z 240.1〔 M + H〕+ -72- 201006816 C ： (4-胺基-3-氯苯基）（4-(4-(1，1，1，3,3，3-六氟- 2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-基）甲酮 (4-胺基-3-氯苯基）（哌嗪-1 -基）甲酮（6.67mmoI ，1.6g) 、2-(4-(溴甲基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟丙· 2 -醇（6.6 7mmo 1，2 · 2 5 0 g )、碳酸氫鈉（2 0 · 0 2 mm ο 1， 1.682g )及碘化鈉（〇.3 34mmol，0.05〇g)於乙腈（50mL φ )中之混合物攪拌24小時。反應在減壓下濃縮並加入二 氯甲烷。將混合物過濾，濾液在二氧化矽上層析（以二氯 甲烷至二氯甲烷/乙酸乙酯洗提），製得標題化合物（ 1.6 6 g ) 〇 MS ( ESI ) m/z 496·3〔 M + H〕+ D ： (4-胺基-3-氯苯基）（4- ( 4- ( 2·(第三丁基二 甲基矽烷氧基）-1，1，1，3,3,3-六氟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-參基）甲酮
在氮中，1，8-二氮雜雙環〔5.4.0〕十一碳-7-烯（ 4.22mmol，0.631mL，0.643 g)加至（4-胺基-3-氯苯基） (4-(4-(1,1,1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-基）甲酮（3.25mmol，1.61g)及第三丁基二甲基氯矽烷 (4.22mmol，0.63 6g)於二氯甲烷（20mL)中之經冷卻（ 冰/泥漿）溶液。所得溶液攪拌1 5分鐘，之後移除外部冷 卻浴。反應溫熱至室溫並攪拌16小時。反應混合物以二 氯甲烷（100ml )稀釋，及以0.5M鹽酸（100ml ) 、0.5M -73- 201006816 氫氧化鈉（100ml)及鹽水（100ml)清洗。有機相在硫 酸鎂上乾燥，加以過濾及在真空下濃縮，製得一粗油。此 油經由SCX層析純化，製得標題化合物（1.616g)。 MS ( ESI) m/z 610.0 ( M + H ] + E: 1-(4-(4-(4-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基 )-1,1,1，3,3,3-六氟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）-2-氯苯 基）-3- ( 2-羥基-2-甲基丙基）脲 (4-胺基-3-氯苯基）（4- (4-(2-(第三丁基二甲基 矽烷氧基）-1，1，1，3,3,3-六氟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-基） 甲酮（0.410mmol，25 0mg )及氯甲酸 4-硝基苯酯（ 0.410mmol，83mg)於二氯甲院（lml)中混合，並在回 流下加熱1小時。反應冷卻至室溫，之後加入1·胺基-2· 甲基丙-2-醇 （0.820mmol ，73.1mg ) 及三乙胺 （ 0.410mmol，0.057mL，41.5mg )。反應在室溫下攪拌整夜 。反應混合物在真空下濃縮，所得殘餘物經由管柱層析（ 2_5 %甲醇的二氯甲烷溶液）純化，製得標題化合物（ 1 9Omg ) ° MS ( ESI ) m/z 725.3 [ M + H ] + ?:1-(2-氯-4-(4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙- 2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3- (2-羥基-2-甲基丙 基）脲 ^(^(^(^(。-(第三丁基二甲基矽烷氧基）- -74- 201006816 ψ 1，1，1，3,3,3-六氟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）-2-氯苯基 )-3-(2-羥基-2-甲基丙基）脲（0.262111111〇1，19〇11^)於 四氫呋喃（lmL )中之攪拌溶液加入氟化鉀（50重量％於 砍藻土上）（〇.524mmol，60.9mg)。所得懸浮液在室溫 攪拌16小時。反應混合物經由矽藻土過濾及在真空下濃 縮。所得殘餘物先後進行SCX層析、管柱層析（5-10%甲 醇的二氯甲烷溶液）而加以純化，製得標題化合物（ 參 55.5mg )。 MS ( ESI) m/z 611.2 ( M + H ] + 下列化合物以類似方式製備： 14B ： ( S ) -1- ( 2-氯-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟- 2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(2-羥基 丙基）脲 MS ( ESI ) m/z 597.2 ( M + H ] + 14C : ( R) -1- ( 2-氯-4- ( 4· ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟- 2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(2-羥基 丙基）脲 MS ( ESI ) m/z 597.2 ( M + H ) + 140:1-(2-氯-4-(4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(3-羥基-3-甲基 丁基）脲 MS ( ESI) m/z 625.0 I： M + H] + 14E : 1- ( 2-氯-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 -75- 201006816 丙-2-基）苄基））哌嗪-1-羰基）苯基）-3-( (1-羥基環 丙基）甲基）脲 MS ( ESI) m/z 609.2〔 M + H〕+ 14F : 1- ( 2-氯-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3- ( 4-羥基環己基 )脲，反式 MS ( ESI ) m/z 637.0〔 M + H〕+ 14H : 1- ( 2-氯-4- { 4-〔 4- ( 2,2,2-三氟-1-羥基-1-三 氟甲基-乙基）-苄基〕-哌嗪-1-羰基} •苯基）-3-(4-羥 基-1,1-二酮基-四氫-1λ6-噻吩-3-基）-脲，順式消旋物
MS ( ESI) m/z 673.3 [ M + H] + 實例15 1-丁基-3-(5-(4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）吡啶-2-基）脲
A ： (6-胺基吡啶-3-基）（4-苄基哌嗪-1-基）甲酮 至6-胺基菸鹸酸（lg，7.24mmol )於二甲基甲醯胺（ 5 0mL )中之經攪拌溶液加入 1-苄基哌嗪（ 1.258 mL， 201006816 1.2 7 6g，7.24mmol )、三乙胺（2.01 8mL，1.465g， 14.48mmol ) 、1 -羥基苯並三唑基水合物（1 · 1 0 9 g， 7.24mm〇l)及N-(3-二甲基胺基丙基）-Ν’-乙基碳二亞胺 鹽酸鹽（1.3 88g，7.24mm〇l)。在室溫下攪拌反應混合物 整夜後，反應混合物在真空下濃縮。經由二氧化矽層析（ 以5%甲醇/二氯甲烷洗提）純化後，製得標題化合物（ 1.8g)。 MS ( ESI ) m/z 297.6〔 M + H〕+ B: 1-(5- (4-苄基哌嗪-1-羰基）吡啶-2-基）-3· 丁基 脲 (6-胺基吡啶-3-基）（4-苄基哌嗪-1-基）甲酮（ 9 0 m g，0.3 0 4 m m ο 1 )及異氰酸正丁醋（1 0 3 μ 1，9 1 m g， 0.914mmol)在二甲基甲酿胺（3mL)中混合，混合物加 熱至100 °C歷時6小時。在此時間後，混合物溶於二氯甲 φ 烷/甲醇中，並置於強陽離子交換管柱（2g)上及以二氯 甲烷/甲醇清洗。管柱以2M氨的甲醇溶液洗提，製得一殘 餘物，將其進一步以二氧化矽層析（以5%甲醇/二氯甲烷 洗提）純化，製得標題化合物（58 mg)。 MS ( ESI ) m/z 396.4〔 M + H〕+ C ·· 1-丁基-3- ( 5-(哌嗪-1-羰基）吡啶-2-基）脲 在氫氛圍中於5巴及室溫下’ 1-(5-(4-苄基哌嗪-1-撰基）耻陡-2-基）-3-丁基脲（58mg ’ 0.147mmol )及 -77- 201006816
Pd/C 10% ( 15.61mg，0.015mmol )於乙醇（2.5mL，包含 3滴5M鹽酸）中攪拌整夜。將混合物過濾’殘餘物溶於 二氯甲烷/甲醇，並置於強陽離子交換管柱（2g)上及以 二氯甲烷/甲醇清洗。管柱以2M氨的甲醇溶液清洗，製得 標題化合物（44mg )。 MS ( ESI) m/z 306.5〔 M + H〕+ D : 1-丁基-3- ( 5- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）吡啶-2·基）脲 1-丁基-3- ( 5-(哌嗪-1-羰基）吡啶-2-基）脲（45mg » 0.147mmol) 、2-(4-(溴甲基）苯基）-1，1，1,3,3,3-六 氟丙-2-醇（55mg，0.162mmol )、碳酸鉀（61mg， 0.442mmol )及換化鈉（4mg，0·029mmo 1 )在乙腈（ 1.5mL)中於回流下一起攪拌2小時。此時間後，混合物 冷卻至室溫，並以水及乙酸乙酯稀釋。將有機層分離，加 以乾燥及在減壓下濃縮。殘餘物經由二氧化矽層析純化（ 以5 %甲醇的二氯甲烷溶液洗提），製得標題化合物（ 2 9mg) ° MS ( ESI ) m/z 562.3〔 M + H〕+ 實例16 (R ) -1-(環丙基甲基）-3- ( 4- ( 4- ( 4-( 1，1，1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）-3-(羥基甲基） 哌嗪-1-羰基）苯基）脲 -78- 201006816
0 OH OH
A ·· ( R) -1，1，1，3,3,3 -六氣-2- ( 4- ( ( 2-(淫基甲基 )哌嗪-1·基）甲基）苯基）-丙-2-醇 至（R) 3-(羥基甲基）哌嗪-1-羧酸第三丁酯（ 231mg， 1.07mmol ) 、2- ( 4-(溴甲基）苯基）- 1，1，1，3,3,3 -六氟丙-2 -醇（ 400mg，l_19mmol)及碘化鈉（ 18mg，0.12mmol )於乙腈（10mL )中之經攪拌溶液加入 碳酸鉀（ 655 mg，4.75 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌 3天，之後以二氯甲烷（1 OmL )稀釋，經由棉絨過濾，及 在減壓下濃縮。殘餘物經由快速管柱層析（用二氯甲烷至 1 〇%甲醇於二氯甲烷中之溶液洗提）純化，製得中間物[ 4(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）-3-(羥基 甲基）哌嗪-1-羧酸）-第三丁酯（250mg，0.53mm〇l )。 Φ 至（r ) _4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟·2-羥基丙-2-基）苄基 )-3-(羥基甲基）哌嗪-1-羧酸第三丁酯（220mg， 0.466mmol)於二氯甲烷（3mL)中之經攪拌溶液加入三 氟乙酸（3mL，38.3mmol)。反應混合物在室溫下攪拌5 小時，之後經由SCX層析直接純化（用2N氨的甲醇溶液 洗提），製得標題化合物（165mg) 。MS (ESI) m/z 3 73.3〔 M + H〕+ B: (R) -1-(環丙基甲基）-3-(4-(4-(4-( -79- 201006816 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）-3-(羥基甲基） 哌嗪-1-羰基）苯基）脲 至4-(3-(環丙基甲基）脲基）苯甲酸（〇.487111111〇1 ，114mg) 、（ R ) -1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-((2-(羥基 甲基）哌嗦-1-基）甲基）苯基）丙-2 -醇（ 0.443mmol， 165mg)及三乙胺（ 1.330mmol，〇.185mL，135mg)於二 氯甲烷（4mL )中之溶液加入1-丙烷膦酸環酐（ 0.665mmol，〇 · 3 9 5 m L，42 3 mg，5 0 %於乙酸乙酯中的溶液 )。攪拌反應3小時，然後以二氯甲烷/飽和碳酸氫鈉水 溶液稀釋。將有機層分離，加以乾燥（硫酸鎂），及在減 壓下濃縮。殘餘物經由二氧化矽管柱層析（用乙酸乙酯至 5%甲醇/乙酸乙酯洗提）及鹼性逆相HPLC純化，製得標 題化合物（92mg)。 MS ( ESI) m/z 589.3〔 M + H〕+
實例17 (R ) -1-(環丙基甲基）-3- ( 4- ( 4- ( 4-( 1，1,1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）-2-甲基哌嗪-1-羰 基）苯基）脲
A:(尺）-1，1,1，3,3,3-六氣-2-(4-((3-甲基峨嚷-1- 基）甲基）苯基）丙-2·醇 -80- 201006816 (R ) -2 -甲基哌嗪（37-9mmol，3-8g) 、2- ( 4-(溴 甲基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟丙-2-醇（37.9111111〇1， 12_79g)及碳酸鉀（76mmol，10.49g)在室溫下於乙腈（ 5 OmL)攪拌整夜。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，及經由白 色矽藻土過濾。濾液在真空下濃縮。所得殘餘物經由二氧 化矽層析（用自二氯甲烷至85/15/1.5二氯甲烷/甲醇/氨之 溶劑梯度洗提）純化，製得標題化合物（4.06g)。 ❹ MS ( ESI ) m/z 3 57.0〔 M + H〕+ B: (R) -1-(環丙基甲基）-3-(4-(4-(4-( 1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）-2-甲基哌嗪-卜羰 基）苯基）脲 (R) -1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-( (3-甲基哌嗪-1-基 )甲基）苯基）丙-2 -醇（〇.427mmol，0.152g) ，4-(3-
(環丙基甲基）脲基）苯甲酸（ 0.427mmol，O.lg)及三 φ 乙胺（1.2 8lmm〇l，〇」78mL，0.130g)在二氯甲烷中混合 ，並在室溫下攪拌。加入1-丙烷膦酸環酐（0.64 0mmol， 0.3 8 1mL，0_407g ; 50%於乙酸乙酯中的溶液），反應攪拌 1小時。反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液清洗，以硫酸鈉 乾燥，並在真空下濃縮。所得殘餘物經由二氧化矽層析（ 用自二氯甲烷至5%甲醇/二氯甲烷之溶劑梯度洗提）純化 ，製得標題化合物（3 8mg ) 。MS ( ESI ) m/z 573.2〔 M + H Ί + -81 - 201006816 實例18 (S ) -1-(環丙基甲基）-3- ( 4- ( 4- ( 4-( 1，1，1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）-2-甲基哌嗪-1-羰 基）苯基）脲
A ： ( S ) -1，1，1，3,3,3-六氟-2- ( 4· ( ( 3-甲基哌嗪-1- ⑮ 基）甲基）苯基）丙-2-醇 (S) -2-甲基哌嗪（28mmol，2.8g) 、2-(4-(溴甲 基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟丙-2-醇（28111111〇1，9.428)及 碳酸鉀（55.9mmol，9.42g)在室溫下於乙腈（50mL )中 攪拌整夜。反應混合物以乙酸乙酯稀釋及經由白色矽藻土 過濾。濾液在真空下濃縮，所得殘餘物經由二氧化矽層析 (用自二氯甲烷至85/15/1.5二氯甲烷/甲醇/氨之溶劑梯度 洗提）純化，製得標題化合物（4.55g) »MS(ESI)m/z β 3 5 7.0〔 Μ + Η〕+ Β ： ( S ) -1-(環丙基甲基）-3- ( 4- ( 4- ( 4-( 1，1,1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）-2-甲基哌嗪-1-羰 基）苯基）脲 (3)-1,1，1，3,3,3-六氟-2-(4-((3-甲基哌嗪-1-基） 甲基）苯基）丙-2-醇（ 0.854mmol，0.304g) 、4-(3-( 環丙基甲基）脲基）苯甲酸（ 0.854mmol，0_2g)及三乙 -82- 201006816 ψ 胺（2.5 6mmol，〇.3 5 6mL，0.25 9g )在二氯甲烷中混合， 並在室溫下攪拌》加入1-丙烷膦酸環酐（1.28mmol， 0-762mL，0.815g ; 50%於乙酸乙酯中的溶液），反應攪拌 1小時。反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液清洗，以硫酸鈉 乾燥，及在真空下濃縮。所得殘餘物經由二氧化矽層析（ 用二氯甲烷至5%甲醇/二氯甲烷之溶劑梯度洗提）純化， 製得標題化合物（32mg ) 。MS ( ESI ) m/z 573.0〔 M + H〕 φ + 實例19 1-(環丙基甲基）-3- ( 4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氣- 2-羥基丙-2-基）苄基）-2,6-順式-二甲基哌嗪-1-羰基）苯 基）脲
A: 2-(4-( (3，5-順式-二甲基哌嗪-1-基）甲基）苯 基）-1，1，1，3,3,3-六氟丙-2-醇 將 2，6-順式-二甲基哌嗪（40.3 mmol，4.6g) 、2-(4_ (溴甲基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟丙-2-醇（40.3111111〇1， 13.58g)及碳酸鉀（81mmol，11.13g)混合及在室溫下於 乙腈（25mL)中攪拌整夜。反應混合物以乙酸乙酯稀釋及 經由白色矽藻土過濾。濾液在真空下濃縮。所得殘餘物經 由二氧化矽層析（用自二氯甲烷至90/1 0/1二氯甲烷/甲醇 -83- 201006816 /氨之溶劑梯度洗提）純化，製得標題化合物（8.91g)。 MS ( ESI) m/z 371.1 [ M + H ] + B: 1-(環丙基甲基）-3-(4-(4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）-2,6-順式-二甲基哌嗪-1-羰 基）苯基）脲 2-(4-( ( -3,5-順式-二甲基哌嗪-1-基）甲基）苯基 )-1，1，1 , 3,3，3 -六氟-丙-2-醇（0.27mmol，0 · 1 g ) 、4- ( 3- (環丙基甲基）脲基）苯甲酸（〇.27mmol，0.063 g )及三 乙胺（0.81mmol，0.113mL，0.082g)在二氯甲烷中混合 ，及在室溫下攪拌。加入1-丙烷膦酸環酐（ 0.405 mmol， 0.241mL，0.25 8g ; 50%於乙酸乙酯中的溶液），並攪拌反 應1小時。反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液清洗，以硫酸 鈉乾燥，並在真空下濃縮。所得殘餘物經由酸性製備性 HPLC純化，製得預期化合物（3mg ) 。MS ( ESI ) m/z 5 87.3〔 M + H〕+ 實例20 1-(環丙基甲基）-3- (4· (4- (4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）-1，4-二氮雜環庚烷-1-羰基）苯基 )脲 -84- 201006816
A ·· 4- ( 4- ( 1,1,1,3,3，3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基 )-1，4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯 零 1，4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯（24.52mmol，
4_94)、2-(4-(溴甲基）苯基）-1，1，1,3,3,3-六氟丙-2-醇（24.52mmol，8.2 6 g )及碳酸氫鈉（3 6 _ 8 m m ο 1，3.0 9 g ) 於乙腈（lOOmL )中之混合物攪拌24小時，然後在減壓下 濃縮。加入二氯甲烷，並將懸浮液過濾。濾液在減壓下濃 縮。殘餘物在二氧化矽上層析（用二氯甲烷至二氯甲烷/ 甲醇（5% )加以洗提），製得標題化合物（7.1g ) 。MS (ESI) m/z 457,2〔 M + H〕+ ❹ B: 2-(4-( (1，4-二氮雜環庚烷-1-基）甲基）苯基 )-1，1，1，3,3,3-六氟丙-2-醇 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3·六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯（15.34mmol，7g )、 二氯甲烷（15mL)及三氟乙酸（15_00mL)之混合物攪拌 24小時。反應經由SCX層析純化，製得標題化合物（ 4.2g ) 。MS ( ESI) m/z 3 5 7.1〔 M + H〕+ -85- 201006816 c: 1-(環丙基甲基）-3-(4-( 4-(4-(l，l，l，3,3，3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基） 苯基）脲 至4-(3-(環丙基甲基）脲基）苯甲酸（2.134mmol ，0.5g) 、2-(4-( (1，4-二氮雜環庚烷-1·基）甲基）苯 基）-1，1，1，3,3,3-六氟丙-2-醇（2_134111111〇1，0.7618)及三 乙胺（5.34mmol，0.744mL，0.540g )於二氯甲烷(30mL )中之混合物加入N-(3-二甲基胺基丙基）-Ν’-乙基碳二 亞胺鹽酸鹽（2.56mmol’ 0.491g)。反應攪拌24小時’ 然後在二氧化矽上層析（用二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇（ 6%)洗提），然後在二氧化矽上再層析（用乙酸乙酯至乙 酸乙醋/甲醇（2%)洗提），製得標題化合物（780mg)。 MS ( ESI) m/z 573.0 ( M + H ] 實例21
1- ( ( 3- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1 ,3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2_基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）脲基）甲基）環丙
烷甲醢胺 A: 1-( (3-(2-氟-4-(哌嗪-1-羰基）苯基）脲基） 甲基）環丙烷-甲醢胺 -86- 201006816 h2n
步驟1:在室溫下，將碳酸雙（三氯甲基）酯（ 〇.22 9mmol，67_9mg)逐滴加至4- (4-胺基-3-氟苯甲醯基 )哌嗪-1-羧酸第三丁酯（0.618mmol，200mg)及N-乙基-N -異丙基丙-2-胺（2.103mmol，0.348mL，272mg)於二氯 甲烷（lmL)中之經攪拌溶液。30分鐘後，加入1-(胺基 甲基）環丙院甲腈（0.618mmol，59.5mg)，並持續攪拌 整夜。經由二氧化矽層析純化（用二氯甲烷至乙酸乙酯洗 提），製得中間物4-(4-(3-( (1-氰基環丙基）甲基） 脲基）-3-氟苯甲醯基）哌嗪-1-羧酸第三丁酯。 步驟2:中間物4-(4-(3-( (1-氰基環丙基）甲基 )脲基）-3 -氟苯甲醯基）哌嗪-1-羧酸第三丁酯溶於二氯 甲烷（〜2mL )及三氟乙酸（〜0.5ml)，並在周溫下攪 φ 拌整夜。經由SCX層析純化，製得標題化合物（ll〇mg) 。MS ( ESI) m/z 3 64.5〔 M + H〕+ B : 1- ( ( 3- ( 2 -氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1,1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）脲基）甲基） 環丙烷甲醯胺 在室溫下，2-(4-(溴甲基）苯基）-1,1，1,3,3,3-六氟 丙-2-醇（0.303111111〇1，102111§)、1-((3-(2-氟-4-(哌 嗪-1-羰基）苯基）脲基）甲基）環丙烷甲醯胺（ 0.3 0 3 mmo 1 > 1 1 Omg )及碳酸鉀（0.3 03mmol，42mg )在乙 -87- 201006816 腈（2ml)中攪拌4小時。反應在減壓下濃縮，所得殘餘 物經由二氧化矽層析純化（用二氯甲烷至二氯甲烷：甲醇 (10°/。）洗提）。進一步經由HPLC及SCX層析純化，製 得標題化合物（18mg) "MS (ESI) m/z 6 2 0.7〔 M + H〕+ 實例22 1-(5-第三丁基異噁唑-3-基）-3-(2-氟-4- (4-(4-( 1,1，1，3,3,3-六氟-2·羥基丙-2-基）苄基）哌曝-1-羰基）苯 基）脲
Ο OH
在室溫下，將（4-胺基-3-氟苯基）（4-(4-( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-基）甲酮 (0_417mmol，0.2g)及氯甲酸 4-硝基苯酯（0.417mmol， 〇.〇84g)混合，並在四氫呋喃（2mL)中攪拌1小時。加 入5-第三丁基異噁哇-3-胺（ 1.252mmol，0.175g)，反應 在微波中加熱至120 °C歷時10分鐘。在減壓下移除溶劑， 所得殘餘物經由二氧化矽管柱層析（洗提液爲二氯甲烷/ 甲醇0%至5%)純化，製得標題化合物（14mg) 。MS ( ESI ) m/z 646.5〔 M + H〕+ 下列化合物以類似方式製備： 22A : 1- ( 3-氰基苯基）-3· ( 2-氟-4- ( 4- ( 4-( 1,1，1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯 -88- 201006816 基）脲 MS ( ESI ) m/z 624.2 [ M + H ] + 22B : 1- ( 2-氟-4· ( 4- ( 4- ( 1，1,1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(噠嗪-4-基）脲 MS ( ESI) m/z 601.2 ( M + H] + 22C· 1-(5 -環丙基-1，3，4 -嚷一哩-2 -基）-3 - ( 2 -氯-4 -(4-(4-(l，l,l,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-• 1-羰基）苯基）脲 MS ( ESI ) m/z 647.2〔 M + H〕+ 22D : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3- (3-(甲基磺醯 基）苯基）脲 MS ( ESI ) m/z 677.0〔 M + H〕+ 22E : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3- (6-甲氧基吡啶-O 3·基）脲
MS ( ESI ) m/z 63 0.0〔 M + H〕+ 22F : 1- ( 4-氰基苯基）-3- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4-( 1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯 基）脲 MS ( ESI ) m/z 624.0〔 M + H〕+ 22G : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1,1,1，3，3,3-六氟-2-羥基 -89- 201006816 丙-2 -基）节基）脈嗦-1-幾基）苯基）-3- ( 3 -異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基）脲
MS ( ESI ) m/z 649.2〔 M + H〕+ 22H : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1,1，1,3，3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）节基）峨曉-1-幾基）苯基）-3- (2 -甲基啦陡-4_ 基）脲 MS ( ESI) m/z 614.2 [ M + H] + 221 : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1,1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(2-(三氟甲基 )吡啶-4-基）脲 MS ( ESI ) m/z 668.0〔 M + H〕+ 22J : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3- ( 4-甲氧基苯基 )脲 MS ( ESI ) m/z 629.2〔 M + H〕+ 實例23 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1,1,1,3，3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-苯基脲
-90- 201006816 將（4-胺基-3-氟苯基）（4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3·六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-基）甲酮（0.209mmol，O.lg )及異氰酸基苯（〇.229mmol，0_025mL，0.027g)混合， 及在100°C下於微波中加熱10分鐘。另加入異氰酸基苯 (0.229mmol，0.025mL > 0.027g )，反應在 100°C 下於微 波中另加熱10分鐘。反應混合物在減壓下濃縮，並經由 酸性製備性HPLC純化，製得標題化合物（71mg)。 參 MS ( ESI ) m/z 599.0〔 M + H〕+ 下列化合物以類似方式製備： 23B : 1- ( 2-氟-4· ( 4- ( 4- ( 1,1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(2-氟苯基）脲 MS ( ESI) m/z 617.3 [ M + H] + 23C : 4- ( 3- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2- 羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-卜羰基）苯基）脲基）苯甲酸 φ 乙醋 MS ( ESI ) m/z 67 1.5 ( M + H ] + 23D ·· 3- ( 3- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌曝-1_羰基）苯基）脲基）苯甲酸 乙酯 MS ( ESI) m/z 671.5 [ M + H] + 23E : 2- ( 3- ( 2-氟_4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）脲基）乙酸乙 酯 -91 - 201006816 MS ( ESI ) m/z 609.0〔 M + H〕+ 23F : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3·六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(呋喃-2-基甲基 )脲 MS ( ESI) m/z 603.5〔 M + H〕+ 實例24 1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3- ( 5-甲基異噁唑-3-基 )脲
步驟 1:在-78°C下，5·甲基異噁唑-3-胺（3.06mmol ，〇. 3 g )及 Hunig 氏驗（3.06mmol，0.5 05mL > 0.3 95 g ) 於二氯甲烷（20mL )中攪拌。逐滴加入氯甲酸苯酯（ 3.06mmol，0.3 8 4mL，0.479g)，反應從 0°C 溫熱至室溫， 並攪拌1小時。反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液清洗，以 硫酸鈉乾燥，及在減壓下濃縮，製得中間物5-甲基異噁 唑-3-基胺基甲酸苯酯。MS (ESI) m/z 219.3〔 M + H〕+ 步驟2 :中間物5-甲基異噁唑-3-基胺基甲酸苯酯及（ 4-胺基-3-氟苯基）（4- ( 4· ( 1，1，1，3,3,3·六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-基）甲酮（0.417 mmol，〇_2g)在二 -92- 201006816 噁烷（2mL)中混合，並在反應用小瓶中加熱至8〇°c整夜 。在減壓下移除溶劑，所得殘餘物經由二氧化矽管柱層析 純化（洗提液爲二氯甲烷/甲醇0%至3% )，製得標題化1 合物（68mg )。 MS ( ESI ) m/z 604.2〔 M + H〕+ 下列化合物以類似方式製備= φ 24B : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟 趣基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3- (3-氟啦陡-4-基 )脲 MS ( ESI) m/z 618.3 [ M + H] + 24C ： 1-(5-氰基吡啶-2-基）-3-(2-氟-4-(4-(4-( 1，1，1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-幾基）苯 基）脲 MS ( ESI ) m/z 625.0〔 M + H〕+ φ 24D: 1-(4,5-二氫噻唑-2-基）-3-(2-氟-4-(4-(4· (1,1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基） 苯基）脲 MS ( ESI ) m/z 608.0〔 M + H〕+ 24E : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟·2_ 淫基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(1，3,4-噻二1 2-基）脲 MS ( ESI ) m/z 607.0〔 M + H〕+ 24F : 1- ( 2·氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟 經基 -93- 201006816 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(噻唑-2-基）脲 MS ( ESI ) m/z 606.2〔 M + H〕+ 24G : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1,1，1,3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(吡啶-4-基）脲 MS ( ESI) m/z 600.3 [ M + H] + 24H : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3_ 六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(噁唑-2-基）脲 MS ( ESI) m/z 590.2 [ M + H] + 241 : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2 -基）卞基）脈曉-1-鑛基）本基）-3-(異B惡哩-3 -基） 脲 MS ( ESI) m/z 5 90.2 ( M + H) + 24J : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-卜羰基）苯基）-3-(噠嗪-3-基）脲
MS ( ESI) m/z 601.2 ( M + H] + 24K : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1,1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3- (4 -甲基噻唑- 2-基）脲 MS ( ESI) m/z 620.2 C M + H] + 24L : ；l- ( 5-氰基噻唑-2-基）-3- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4-( 1,1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯 基）脲 -94- 201006816 MS ( ESI) m/z 631.5〔 M + H〕+ 24M : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1,1,1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(異噁唑-4-基） 脲 MS ( ESI) m/z 5 90.3 ( M + H ] + 如下化合物係從（4-胺基·苯基）（4-(4-( φ 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-基）甲酮 開始以類似方式加以製備： 2 4N : 1- ( 3-氟吡啶-4-基）-3· ( 4- ( 4- ( 4-( 1，1,1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯 基）脲 MS ( ESI) m/z 600.3〔 M + H〕+ 實例25
1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1,1，1,3，3,3-六氟-2-羥基丙-2- 基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(吡啶-2-基）脲
OH
A ·· i- (4- (4- (4-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基 )-1，1,1，3,3,3-六氟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）-2-氟苯 基）-3-(啦陡-2-基）脈 -95- 201006816
(4-胺基-3-氟苯基）（4- (4-(2-(第三丁基二甲基 矽烷氧基）-1，1，1，3,3,3-六氟丙-2-基）苄基）哌嗪-1_基） 甲酮（200mg，0.3 3 7mmol )及氯甲酸 4-硝基-苯醋（ 0.3 3 7mmol，O.〇68g)在室溫下於二氯甲烷（lmL)中混 合及攪拌1小時。加入吡啶-2-胺（0.674mmol，〇.〇63g ) 及三乙胺（0_674mmol，0.094mL，0.068g)，反應混合物 使用微波輻射加熱至120 °C歷時10分鐘。反應混合物經由 二氧化矽管柱層析純化（洗提液爲二氯甲烷/甲醇0%至 2% )，製得標題化合物（69mg ) 。MS ( ESI ) m/Z 714.2
〔M + H〕 B : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1,1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(吡啶-2-基）脲 ❹ 1- ( 4- ( 4- ( 4- ( 2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-1，1，1，3,3,3-六氟丙-2·基）苄基）哌嗪-1-羰基）-2-氟苯基 )-3-(吡啶-2-基）脲（69mg )及氟化鉀（50%於矽藻土 中）（0.961mmol，0.1 12g )在四氫呋喃（5mL )中混合並 加熱至回流歷時48小時。將固體過減掉’濾液在減壓下 濃縮。所得殘餘物經由二氧化矽管柱層析純化（洗提液爲 二氯甲烷/甲醇〇°/❶至4°/。）’製得標題化合物（26mg )。 MS ( ESI) m/z 600.2 [ M + H] -96- 201006816 下列化合物以類似方式製備： 25B : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(3-甲基異噁唑-5-基）脲 MS ( ESI ) m/z 604.5〔 M + H〕+ 25C : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 I 丙-2-基）卞基）喊曝-1-羯基）苯基）-3-( 3 -甲基-1，2，4_ 噁二唑-5-基）脲 MS ( ESI) m/z 605.2 [ M + H] + 25D : 1- ( 2-氟-4· ( 4- ( 4- ( 1，1,1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(吡啶-3-基）脲 MS ( ESI) m/z 600.0 [ M + H] + 實例26
1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2- 基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(嘧啶-4-基）脲
嘧啶-4-胺（ 0.3 3 7mmol，0.032g)及 N-乙基-N-異丙 基丙-2-胺（1.145mmol，0.189mL，0.148g)於室溫下在二 氯甲烷（2mL)中攪拌。加入三光氣（0.125mmol，0.037g )，及反應攪拌30分鐘。加入（4-胺基-3-氟苯基）（4- (4-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-1，1，1，3,3,3-六氟 -97- 201006816 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-基）甲酮（0.1 6 8mmol，0.1 g )， 反應於微波中加熱至120 °C，歷時10分鐘。反應混合物以 水清洗及在減壓下濃縮。所得殘餘物經由二氧化矽管柱層 析純化（洗提液爲二氯甲烷/甲醇0%至5%)，製得標題 化合物（63mg) 。MS ( ESI ) m/z 715.7〔 M + H〕+ 8:1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙- 2_基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(嘧啶-4-基）脲 1- (4- (4- (4-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-1，1，1，3,3,3-六氟丙-2-基）-苄基）哌嗪-1-羰基）-2-氟苯基 )-3-(嘧啶-4-基）脲（0.0 8 8mmol，0_0627g)及氟化鉀 (5 0%在矽藻土上）（0.877mmol，0.102g)在四氫呋喃（ 5mL )中混合並加熱至回流整夜。將反應混合物過濾，濾 液在減壓下濃縮。所得殘餘物經由二氧化矽管柱層析純化 (洗提液爲二氯甲烷/甲醇〇%至5%)，製得標題化合物 (8mg ) 。MS ( ESI) m/z 601.3 [ M + H ] + 如下化合物以類似方式製備： 26B : 1· ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-卜羰基）苯基）-3-(吡嗪-2-基）脲 MS ( ESI) m/z 601.3 [ M + H] + 實例27 1- ( 2-氰基-2-甲基丙基）-3- ( 2•氟-4- ( 4- ( 4-( -98- 201006816 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪_1-羰基）苯 基）脲鹽酸鹽
4 -胺基-3 -氣苯甲酸（28.4mmol，4.40g) 、1-节基哌 曝（28.4mmol，4.93mL，5g )及三乙胺（85mmol， 11.86mL，8.61g)在室溫下於二氯甲烷中攪拌◊加入丨-丙 烷膦酸環酐（42.6111111〇1，25.2111[，27_1£，50%於乙酸乙酯 中的溶液）。反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合 物以飽和碳酸氫鈉溶液清洗，及在減壓下濃縮，製得標題 化合物（7.51g) 。MS ( ESI) m/z 314.1〔 M + H〕+ B: 1-(4-(4-苄基哌嗪-1-羰基）-2-氟苯基）-3-(2-氰基-2-甲基丙基）脲 (4-胺基-3-氟苯基）（4-苄基哌嗪-1-基）甲酮及 Hunig 氏鹼（32.5mmol，5.38mL，4.21g)在二氯甲烷中攪 拌。加入三光氣（3.54mmol，1.051g)，反應在周溫下攪 拌 30分鐘。加入 3 -胺基-2，2-二甲基丙腈鹽酸鹽（ 9.57mmol，1.289g)，反應另外攪拌30分鐘。反應混合 物以水清洗，有機層在減壓下濃縮。所得殘餘物經由二氧 化矽管柱層析純化（洗提液爲二氯甲烷/甲醇〇%至5%) -99- 201006816 ，製得標題化合物（1.8〇9g ) 。MS ( ESI ) m/z 438.1〔 M + H〕+ C : 1- ( 2-氰基-2-甲基丙基）-3- ( 2·氟-4-(哌嗪- 羰基）苯基）脲 在氫氛圍中於5巴及室溫下，1-(4-( 4-苄基哌嗪-i_ 羰基）-2 -氟苯基）-3- (2 -氰基-2-甲基丙基）脲（ 4.12mmol，1.802g )及 10% Pd/C ( 0 · 824mmol，0.877g ) 在乙醇（40mL)中攪拌整夜，同時滴上數滴5M鹽酸。將 觸媒過濾掉，濾液在減壓下濃縮，製得標題化合物（ 1.03 3 g) 。MS ( ESI) m/z 3 48.3 ( M + H ] + D: 1-(2-氰基-2-甲基丙基）-3-(2-氟-4-(4-(4-( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯 基）脲鹽酸鹽 1- ( 2 -氣基-2 -甲基丙基）-3- ( 2 -氣-4-(峨嚷-1-幾基 )苯基）脲（2.96mm〇l，1.03g) 、2-(4·(溴甲基）苯基 )-1，1，1，3,3,3-六氟丙-2-醇（2.96mmol，0.999g)及碳酸 鉀（5_93mmol，0.820g)在室溫下於乙腈（50mL)中攪拌 整夜。在減壓下移除溶劑，所得殘餘物經由二氧化矽管柱 層析（洗提液爲二氯甲烷/甲醇〇%至5% )純化。所得殘 餘物然後以2M鹽酸的醚溶液處理，製得標題化合物（I51 mg ) 〇 MS ( ESI ) m/z 604.7〔 M + H〕+ -100- 201006816 實例28 1- ( 2-氟-4- { 4-〔 4- ( 2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲 基-乙基）-节基〕-峨嗦-1-羯基}-苯基）-3-(1-嗣基-四 氮-硫啦喃-4-基）-脈
Ο OH
參 A: 1-〔4-(4-{4-〔1-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基 )-2,2,2-三氟-1-三氟甲基-乙基〕-苄基}-哌嗪-1-羰基）-2-氟-苯基〕-3-(1-酮基-四氫-硫吡喃-4-基）-脲
步驟1: (4-胺基-3-氟苯基）（4- ( 4- ( 2-(第三丁 基二甲基矽烷氧基）-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基）苄基）哌 嗪-1-基）甲酮（4.21 mmol，2.5g)及氯甲酸4-硝基苯酯 (4.21 mmol，0.849g)於二氯甲烷（20mL)中之溶液在 周溫下攪拌 30分鐘。加入四氫-2H-硫吡喃-4-胺（ 8.42mmol，0.9 8 7 g )及三乙胺（14.39mmol，2mL，1.4 5 6 g )，並攪拌反應整夜。反應混合物以二氯甲烷（3 OmL)及 碳酸氫鈉飽和溶液（50mL)稀釋，並分離各層。有機層以 -101 - 201006816 硫酸鎂乾燥及在真空下濃縮。殘餘物溶於二氯甲烷’並經 由管柱層析（洗提液爲二氯甲烷/甲醇2-8%)純化，製得 中間物1-(4-(4-(4-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-1,1，1，3,3,3-六氟丙-2-基）节基）哌曉-1·羯基）-2 -氟苯基 )-3-(四氫_2H-硫吡喃-4-基）脲（1.8g)。 步驟2:至1-(4-(4-(4-(2-(第三丁基二甲基砂 烷氧基）-1，1，1，3,3,3-六氟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-戴基 )-2-氟苯基）-3-(四氫-2H-硫吡喃-4-基）脲（ 0.679mmol，500mg)於二氯甲院（5mL)中之經冰冷卻之 溶液加入3-氯過氧基苯甲酸（〇.746mmol，167mg)。所 得混合物在周溫下攪拌1小時，之後加入1M鹽酸（10mL )。將有機層分離’以硫酸鎂乾燥’並在真空下濃縮。殘 餘物溶於二氯甲烷及經由管柱層析（洗提液爲二氯甲焼/ 甲醇2-10%)純化，製得標題化合物（130mg) 。MS ( ESI ) m/z 7 5 3.3〔 M + H〕+ B : 1- ( 2-氟-4- { 4-〔 4- ( 2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟 甲基-乙基）-苄基〕-哌嗪-1-羰基丨-苯基）酮基_ 四氫-硫吡喃-4-基）-脲 至1_〔4-(4-{4-(1-(第三丁基-二甲基矽烷氧基 )-2,2,2-三氟-1-三氟甲基-乙基）-苄基}-哌嗪_卜羰基）· 2 -氣-苯基〕-3- ( 1-嗣基-四氯-硫卩比喃_4_基）-脈（ 0.173mmol，130mg )於四氫呋喃（ImL )中之經攪拌溶液 -102- 201006816 加入氟化鉀（50重量％於砂藻土上）（1.727 mmo1 ’ 201 mg )。所得懸浮液加熱至80 °C歷時48小時。反應混合物 經由矽藻土過濾，並經由scx層析純化’製得標題化合 物（20mg) 。MS ( ESI) m/z 63 9 ·0〔 M + H〕+ 如下化合物從四氫噻吩-3-胺開始以類似方式製備： 28B : 1- ( 2-氟 _4_ { 4-〔 4- ( 2,2,2-三氟-1-羥基-1-三 氟甲基-乙基）-苄基〕-哌嗪-卜羰基}-苯基）-3-(^酮 基-四氫-噻吩-3-基）_脲 MS ( ESI) m/z 625.0〔 M + H〕+ 實例29 (R) -3- ( 3- ( 2-氟 _4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2- 經基丙-2_基）节基）哌嗪-1-羰基）苯基）脲基）吡咯啶· 1-羧酸第三丁酯
A: (R) -3-(3-(4-(4-(4-(2-(第三丁基二甲基 矽烷氧基）-1，1，1，3,3,3-六氟丙_2-基）苄基）哌嗪-1-羰基 )-2-氟苯基）脲基）吡咯啶_丨羧酸第三丁酯 -103- 201006816
(4-胺基-3-氟苯基）（4· ( 4· ( 2-(第三丁基二甲基 矽烷氧基）-1,1，1，3,3,3-六氟丙-2-基）苄基）贩嗪-1·基） 甲兩（0.674mmol，400mg ) 及氯甲酸 4-硝基本醋 （ 0.674mmol，136mg)於二氯甲院（10mL)中之溶液在室 溫下攪拌30分鐘。加入（R) -3-胺基吡咯啶-1·羧酸第三 丁酯（2.021mmol，〇.3 53mL，376mg )，反應在室溫下攪 拌整夜。反應混合物以二氯甲烷（10mL)稀釋，並以飽和 碳酸氫鈉水溶液（1 OmL )清洗》將有機相濃縮，所得殘餘 物在矽膠上經由管柱層析（洗提液的梯度爲二氯甲烷至 5%甲醇/95%二氯甲烷）純化，製得標題化合物（ 300mg) MS ( ESI) m/z 806.7〔 M + H〕+ B : ( R ) -3- ( 3- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六 氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪·1-羰基）苯基）脲基）吡 略啶-1-羧酸第三丁酯 至（R) -3- (3- (4- (4- (4-(2-(第三丁基二甲基 矽烷氧基）-1，1,1，3,3,3-六氟丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基 )-2-氟苯基）脲基）-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯（ 0.3 72mmol，300mg )於四氫呋喃（1 OmL )中之攪拌溶液 中加入氟化鉀（50重量％於砍藻土上）（3.72mmol， -104- 201006816 433mg)。所得懸浮液加熱至80°C，歷時16小時。反應 混合物經由矽藻土過濾，並在真空下濃縮。所得殘餘物在 矽膠上經由管柱層析純化（洗提液梯度爲二氯甲院至5% 甲醇/95%二氯甲烷），製得標題化合物（21〇mg) 〇MS( ESI ) m/z 692.3〔 M + H〕+ 實例30 ❿ (R) -1-( 1-(2-環丙基乙醯基）吡咯啶-3-基）-3-( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基 )哌嗪-卜羰基）苯基）脲
η OH
A: ( R ) -1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(吡咯啶-3-基）脲
至（R) -3-(3-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）脲基）-吡咯 啶-1-羧酸第三丁酯（〇.289mmol，20 0mg)於二氯甲烷（ 5mL )中之攪拌溶液中加入三氟乙酸（7.2 3mmol，824mg )，混合物在室溫下攪拌5小時。反應混合物經由強陽離 -105- 201006816 子交換管柱層析純化，製得標題化合物（146mg) 。MS ( ESI ) m/z 5 92.3〔 M + H〕+ B: (R) -1-( 1-(2-環丙基乙醯基）吡咯啶-3-基）-3- ( 2·氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3·六氟-2-羥基丙-2-基） 苄基）哌嗪·1-羰基）苯基）脲 至（R) -1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥 基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3·(吡咯啶-3-基 _ )脲（0.123mmol，73mg) 、2-環丙基乙酸（0.123mmol， 12.4mg)及三乙胺（ 0.3 70mmol，35.5mg)於二氯甲烷（ 2mL )中之攪拌溶液中加入1-丙烷膦酸環酐（0.370mmol ，118mg ; 50%於乙酸乙酯中的溶液）。反應混合物在室 溫下攪拌1小時。反應混合物以二氯甲烷（2mL )稀釋， 及以飽和碳酸氫鈉水溶液（3mL)清洗。將有機相濃縮，
所得殘餘物經由HPLC純化，然後以強陽離子交換管柱層 析處理，製得標題化合物（28mg) 。MS (ESI) m/z 6 7 4.3 Q 〔M + H〕 實例31 1- ( 4- ( 4- ( 4- ( 1,1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄 基）脈嗦-1-羯基）-2 -甲氧基苯基）-3-(耻陡-4-基）脈
-106- 201006816 A : 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基） 哌嗪-1-羧酸第三丁酯
將2-(4-(溴甲基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟丙-2-醇 (14.83 mmol，5g)、哌嗪-1-羧酸第三丁酯（14.83 mmol ® ，2.76g)及碳酸紳（44.5mmol，6.15g)混合，並在室溫 下於乙腈（50mL)中攪拌整夜。將反應混合物過濾，及在 減壓下移除溶劑。殘餘物溶於乙酸乙酯，並以飽和碳酸氫 鈉溶液清洗。有機層以硫酸鎂乾燥，並在真空下濃縮，製 得標題化合物（7.12g)。 MS ( ESI) m/z 442.9〔 M + H〕+ B: 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(哌嗪-1-基甲基）苯基） •丙-2-醇 至4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基） 哌嗪-1-羧酸第三丁酯（16.09mmol，7.12g)於二氯甲烷（ 30mL)中之溶液加入三氟乙酸（5niL)，反應在室溫下攪 拌2小時。反應混合物在真空下濃縮，及經由SCx層析 純化，製得標題化合物（3.5g) 。MS(ESI) m/z 3 4 3.1〔 M + H〕+ C: (4-胺基-3-甲氧基苯基）（4-(4-(l，l，l，3,3,3- -107- 201006816
六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-基）甲酮 OH
〇j〇^F3 ❿ 將4-胺基-3-甲氧基苯甲酸（ 2.045 mmol，0.342g)、 1，1，1，3,3,3-六氟-2- ( 4-(哌嗪-1-基甲基）苯基）丙-2-醇 (2.045mmol > 0.7 0 0 g )及三乙胺（6.14mmol，〇.853mL， 〇.621g)混合，並在室溫下於二氯甲烷（5mL)中攪拌。 加入 1-丙烷鱗酸環酐（3.07mmol，1.826mL，1.952g ; 50%於乙酸乙酯中的溶液），反應攪拌1小時。反應混合 物以二氯甲烷及碳酸氫鈉飽和溶液稀釋，並將各層分離。 有機層以硫酸鎂乾燥，並在真空下濃縮，製得標題化合物 (1 . 1 3g ) 。MS (ESI) m/z 492.1〔 M + H〕+ 脲 4 ) -(基 4-羰 Γν « (4-嗪 - 哌 1X • · Nly D 基 苄 氟 - 3 基 苯 基 氧 甲 I 2 丙-4 基啶 羥吡 基 基 基 苯 基 氧 甲 I 3 I 基 胺 六
氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-基）甲酮（ 0.407mmol ，200mg)及吡啶-4-基胺基甲酸苯酯（0.610mmol，131mg )在反應用小瓶中於二噁烷（2mL )中混合，並加熱至 8 〇°C整夜。反應混合物在真空下濃縮，殘餘物經由管柱層 析純化（洗提液梯度爲二氯甲烷至4%甲醇/二氯甲烷）， 製得標題化合物（12.2mg) 。MS (ESI) m/z 612.3〔 M + H -108- 201006816 實例32 1-(4-(4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄 基）哌嗪-卜羰基）-2-甲氧基苯基）-3-( (lr，4〇 -4-羥基 環己基）脲
(4-胺基-3 -甲氧基苯基）（4-(4-(1，1，1，3,3,3-六 氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-基）甲酮（〇.509mmol ，25 0mg)及氯甲酸 4-硝基苯酯（ 0.509mmol，103mg)於 二氯甲烷（lmL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。加入（ 1R，4R) -4-胺基環己醇（1.017mmol，117mg)及三乙胺（ 1.526mmol > 0.2 1 3 mL，1 5 4mg )，反應在室溫下攪拌整夜 Φ 。反應混合物以二氯甲烷及碳酸氫鈉飽和溶液稀釋，並經 由疏水性玻料過濾。將有機層濃縮，殘餘物溶於二氯甲烷 中，並經由管柱層析純化（2_8 %甲醇的二氯甲烷溶液）， 製得白色固體之標題化合物（77.6mg ) 。MS ( ESI ) m/z 633.0〔 M + H〕+ 如下化合物以類似方式製備： 32B : 1- ( 4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）-2-甲氧基苯基）-3-(噠嗪-4-基 -109- 201006816
實例33 1· ( 2,6-二氟-4- ( 4- ( 4- ( l，l，l，3,3,3•六氟-2-羥基
A: ( 4-胺基-3,5-二氟苯基）（4- ( 4- ( 1，1,1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪·1·基）甲酮
將 4 -胺基-3,5-二氟苯甲酸（1_899111111〇1，329111§)、 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(哌嗪-1-基甲基）苯基）丙-2-醇 (1.8 99mmo 1 > 6 5 0 m g )及三乙胺（5.70mmol，0.792mL » 57 6mg)混合，並在室溫下於二氯甲烷（5mL)中攪拌。 加入卜丙烷膦酸環酐（2.85mmol，1 _696mL，1 8 1 3mg ; 50%於乙酸乙酯中的溶液），反應攪拌2小時。碳酸氫鈉 飽和溶液加至反應混合物，並分離各層。有機層以硫酸鎂 -110- 201006816 乾燥’並在真空下濃縮，製得淡粉紅色固體之標題化合物 (340mg ) 。MS ( ESI ) m/z 498.7〔 M + H〕+ B : 1- ( 2,6-二氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1,1,3,3,3-六氟-2-羥 基丙-2-基）苄基）哌嗪-：ι_羰基）苯基）-3-(吡啶-4-基） 脲 (4-胺基-3,5-二氟苯基）（4- ( 4- ( 1，1，1,3,3,3-六氟-參 2 -經基丙-2 -基）节基）哌曉-1-基）甲酮（〇_342mmol， 170mg)及耻陡-4 -基胺基甲酸苯酯（〇.513mmol，llOmg) 在反應用之小瓶中於二噁烷（2mL )中混合，並加熱至 80 °C整夜。反應混合物在真空下濃縮，殘餘物經由管柱層 析純化（二氯甲烷至4%甲醇/二氯甲烷），製得標題化合 物（45mg) 。MS ( ESI) m/z 618.3 [ M + H ] + 實例34 ® l-(4-(4-(4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄 基）哌嗪-1-羰基）-2-(三氟甲氧基）苯基）-3-(吡啶-4· .基）脲
Ο 0H
A : ( 4-胺基-3-(三氟甲氧基）苯基）（4-(4-( 1,1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-基）甲酮 -111 - 201006816
O OH
將4-胺基-3-(三氟甲氧基）苯甲酸（2.045mmol， 0.452g) 、1，1，1，3,3,3·六氟-2- ( 4_ (哌嗪-1·基甲基）苯 基）丙-2 -醇（ 2.045mmol，0.700g)及三乙胺（6.14mmol ，0.853mL，0.621g)混合，並在室溫下於二氯甲烷（5mL )中攪拌。加入1-丙烷膦酸環酐（3.07mmol，1.8 2 6mL， 1.952g ; 50%於乙酸乙酯中的溶液），反應攪拌1小時。 反應混合物以二氯甲烷及碳酸氫鈉飽和溶液稀釋，並分離 各層。有機層以硫酸鎂乾燥，及在真空下濃縮，製得標題 化合物（1.26g) 。MS ( ESI) m/z 546.5〔 M + H〕+ B : 1- ( 4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基 )苄基）哌嗪-1-羰基）-2-(三氟甲氧基）苯基）-3-(吡 啶-4-基）脲
(4-胺基-3-(三氟甲氧基）苯基）（4-(4-( 1，1,1，3,3,3-六氟-2-羥基-丙-2-基）苄基）哌嗪-1-基）甲酮 (0_367mmol，200mg )及吡啶-4-基胺基甲酸苯酯（ 0.550mmol > 118mg)在反應用小瓶中二噁院（2mL)中混 合，並加熱至80°C整夜。反應混合物在真空下濃縮，殘餘 物經由管柱層析純化（二氯甲烷至4%甲醇/二氯甲烷）， 製得標題化合物（11.7mg) 。MS (ESI) m/z 666.3〔 M + H -112- 201006816 實例35 1- ( 5-溴-2-氟-4- ( 4- ( 4· ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1·羰基）苯基）-3-(吡啶-4-基）脲
F A : 4-(苄基胺基）-2 -溴-5 -氟苯甲酸甲酯 步驟1:2-溴-4,5-二氟苯甲酸（5§，21.1〇111111〇1)於 甲醇中之溶液以ImL之i〇M鹽酸處理，並加熱至回流72 小時。反應混合物在真空中蒸發，溶於醚，並以水清洗， 之後加以乾燥（硫酸鎂）及蒸發，製得無色油之中間物2-溴-4,5 -二氟苯甲酸甲酯（5g)。 φ 步驟2 :中間物2-溴_4,5·二氟苯甲酸甲酯（4.4g， 17.53mmol )及辛基胺(2.0 6 6 g » 2.1 0 8 m L > 1 9.2 8mmol ) 於N，N-二甲基亞颯中之溶液在開放式試管中以二價磷酸鉀 (12.21g，70.1mmol)處理，並加熱至 75°C，歷時 18小 時。然後反應混合物以乙酸乙酯（200mL )稀釋，以水（ 4x1 5 OmL )及飽和鹽水清洗，之後加以乾燥（硫酸鈉）及 蒸發，製得標題化合物（5.3g ) 。1H NMR ( CDC13，
400MHz ) δ : 3.86 ( 2Η，s) ，4.40 ( 2Η > d ) ，4.69 ( 1H ，brs) ，6.91(lH，d) ，7.35(5H，m) ，7.63(lH，d -113- 201006816 B: 4-胺基-2-溴-5-氟苯甲酸甲酯 4-(苄基胺基）-2·溴-5-氟苯甲酸甲酯（2.4g， 7.10mmol)於乙酸中之懸浮液以10% Pd/C( 250mg)處理 ，並在室溫下於2巴氫氛圍中攪拌18小時。然後，反應 混合物以甲醇稀釋，經由矽藻土過濾，並蒸發至低體積。 殘餘物懸浮於水（50mL )，以5%碳酸鈉溶液鹼化，然後 以乙酸乙酯萃取（2x)。將混合的有機相乾燥（硫酸鈉） ，並蒸發至沙狀固體。此粗固體溶於甲醇，及通過SCX 匣。蒸發甲醇洗提液，製得標題化合物（1.3g)。 'H NMR ( CDC13 5 400MHz ) δ : 3.87 ( 3Η，s)， 4.11 ( 2H » br s ) ，7_02(lH，d) ，7.63(lH，d)。 C: 4 -胺基-2-漠-5-氣苯甲酸 中間物4-胺基-2-溴-5-氟苯甲酸甲酯（5.24mmol， l-3g )於四氫呋喃（15mL )中之溶液以氫氧化鋰（ 15.72mmol，0.66g)於水（15mL)中之溶液處理，並在 60°C下攪拌4小時。然後將反應混合物冷卻至室溫，用稀 鹽酸調整至〜pH 5，並在真空下濃縮。殘餘物溶於四氫呋 喃，及經由管柱層析（9: 1二氯甲烷/甲醇）純化，製得 標題化合物（l.lg ) 。NMR (( CD3 ) 2SO，400MHz ) δ 6.11 ( 2H * s ) ，7.02(lH，d) ，7.52(lH，d)。 -114- 201006816 D: (4-胺基.2-溴-5-氟苯基）（4- (4-(1,1,1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-基）甲嗣 將 4-胺基-2-溴-5·氟苯甲酸（2_045mmol，0.479g )、 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(哌嗪-1-基甲基）苯基）丙-2-醇 ( 2.045mmol，0.7g)及三乙胺（6.14mmol，〇.853mL， 〇.621g)混合，及於二氯甲烷（5mL)中在室溫下攪拌。 加入 1-丙院膦酸環酐（3.07mmol，1.826mL，1.952g; φ 50%於乙酸乙酯中的溶液），反應攪拌1小時。反應混合 物以二氯甲烷及碳酸氫鈉飽和溶液稀釋，並分離各層。有 機層以硫酸鎂乾燥，及在真空下濃縮，製得標題化合物（ 660mg ) 。MS (ESI) m/z 5 5 8 · 5〔 M + H〕+ E : 1- ( 5_溴-2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥 基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(吡啶-4-基） 脲 • ( 4-胺基-2-溴-5-氟苯基）（4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六 氟-2-羥基丙-2·基）苄基）哌嗪-1-基）甲酮（ 0.358mmol ，200mg )及吡啶-4·基胺基甲酸苯酯（〇.5 3 7mmol，1 15 mg )在反應用小瓶中於二噁烷（2mL )中混合，並加熱至 80 °C整夜。反應混合物在真空下濃縮，殘餘物經由管柱層 析純化（二氯甲烷至4%甲醇/二氯甲烷），製得標題化合 物（13mg) 。MS ( ESI) m/z 679.3 ( M + H ) + 實例36 -115- 201006816 環丙基甲基胺基甲酸4-(4-(4-(1，1，1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪·1-羰基）苯基酯
A ： ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基 )哌嗪-1-基）（4-羥基苯基）甲酮 將 4-羥基苯甲酸（2.045mmol，0.282g )、 1,1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(哌嗪-1-基甲基）苯基）丙-'2-醇 ( 2.045mmol，0.7g)及三乙胺（6.14mmol，0.853mL， 0· 62 lg)混合，並在室溫下於二氯甲烷（5 mL)中攪拌。 加入 1 -丙烷膦酸環酐（3.07mmol，1.826mL，1.952g ; 5 0%於乙酸乙酯中的溶液），反應攪拌2小時。反應混合 物以飽和碳酸氫鈉溶液清洗，有機層以硫酸鎂乾燥，並在 真空下漉縮。殘餘物溶於二氯甲烷（含有數滴甲醇），並 經由管柱層析純化（二氯甲烷至6 %甲醇的二氯甲烷溶液 )，製得標題化合物（90mg ) 。MS ( ESI ) m/z 463.0〔 M + H〕+ B :環丙基甲基胺甲酸4-,( 4- ( ( 1,1,1,3,3,3-六氟- 2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪·1-羰基）苯基酯 至（4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基 )哌嗪-1-基）（4-羥基苯基）甲酮（〇.i95mmol，90mg ) 於四氫呋喃（ImL)中之攪拌溶液中加入三乙胺（ -116- 201006816 0.584mmol，0 _ Ο 8 1 mL，5 9.1 m g )及碳酸雙（4 -硝 酯（0.195mmol，59.2mg)。反應混合物在室溫 小時，之後加入環丙基甲胺（0.3 8 9mmol，0 27-7mg)。反應在室溫下另攪拌2小時。反應混 空下濃縮，殘餘物溶於二氯甲烷，並經由管柱層 二氯甲烷至5%甲醇的二氯甲烷溶液），製得標 (1 9.9m g )。 # MS ( ESI ) m/z 560.2〔 M + H〕+ 實例3 7 1-(4-(3-(環丙基甲基）脲基）苯甲醯基 (1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪 酯 基苯基） 下攪拌1 • 04 OmL ， 合物在真 析純化（ 題化合物 )-4-(4-2-羧酸甲
A : 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基 哌嗪-2-羧酸甲酯 2-(4-(溴甲基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟] 4.61 mmol，1 .5 5 3 g )、碳酸紳（13.82mmol，1 . 哌嗪-2-羧酸甲酯二鹽酸鹽（4.61mmol，lg)在 乙腈（25mL)中攪拌整夜。將反應混合物過濾， 酸乙酯清洗。有機相在減壓下濃縮。所得殘餘物 化矽管柱層析純化（洗提液爲二氯甲烷/甲醇/氨 -117- )苄基） 弓-2-醇（ 91〇g)及 室溫下於 固體以乙 經由二氧 95/5/0.5 201006816 )，製得標題化合物（464mg)。 MS ( ESI) m/z 401.1 ( Μ + Η Ί
B 4 竣 - -2 ) - 基嗪 醯哌 甲 苯基 } 苄 基 } 脲基 I \1/ 2 I 基丙 甲基 基羥 弓 - 2 環氟 ✓fv • 六 酸甲酯 將4-(3·(環丙基甲基）脲基）苯甲酸（〇.213lnmol ，0.05g) 、4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）节 基）峨嗪-2-殘酸甲醋（0.213mmol，0.085g)及三乙胺（ 0.640mmol，0.089mL，0.065g )混合及在二氯甲烷中攪拌 。加入卜丙烷膦酸環酐（〇-3 20mmol，0_191 mL，0.204g )，在室溫下攬拌反應2小時。以水清洗，所得殘餘物經 由製備性HP LC純化，製得標題化合物（45 mg) 。MS( ESI ) m/z 6 17.2 [ M + H ] + 實例38 4- (3-(環丙基甲基）脲基）苯甲醯基）-4-(4 1，1，1,3,3,3 -六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-2 -羧酸 Ο^,ΟΗ
將1-(4-(3-(環丙基甲基）脲基）苯甲醯基）-4-( 4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-2-羧酸 甲酯（0.032mmol，0.02g )及氫氧化鈉（〇.〇32mmol， -118- 201006816
1_298 mg)在反應性小瓶中混合並於甲醇（lmL)中加熱 至80°C歷時6小時。反應混合物在減壓下濃縮。所得殘餘 物通過SCX管柱，製得標題化合物（16mg ) 。MS ( ESI )m/z 603.2 [ M + H ] + 實例39 1-(環丙基甲基）-3- (4- (4- (4- ( 1，1,i，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）-3-酮基哌嗪-1-羰基）苯基）脲
A : 4- ( 4- ( 1，1,1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基 )-3-酮基哌嗪-1-羧酸第三丁酯 至3-酮基哌嗪-1-羧酸第三丁酯（9.99mmol，2 g)於 乾的N-甲基-2-吡咯啶酮（2mL)中之經攪拌溶液加入氫 化鈉（30.0mmol，1·198 g)。混合物在室溫下於氮中攪拌 2〇分鐘，之後加入2-(4-(溴甲基）苯基）-1,1,1，3,3,3-六氟丙-2-醇（10.99nxmol，3.70g)。混合物另攪拌14小 時。反應混合物以乙酸乙酯（l〇〇mL )稀釋，及以水（4x 75mL)清洗。有機相以硫酸鎂乾燥，加以過濾及濃縮濾液 °所得殘餘物在矽膠上經由管柱層析純化（以二氯甲烷· 3 · 5 %甲醇/9 6.5 %二氯甲烷之溶劑梯度洗提），製得標題化 合物（ι·44 g) 。MS ( ESI) m/z 457.4〔 M + H〕+ -119- 201006816 B : 1- ( 4- ( 1,1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基） 哌嗪-2 -酮 至4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）-3-酮基哌嗪-1-羧酸第三丁酯（3.05mmol，1.39 g)於二氯 甲烷（15mL)中之經攪拌溶液加入三氟乙酸（3 0.5 mmol ，3.47 g)，混合物在室溫下攪拌5小時。將反應混合物 濃縮，所得殘餘物經由強陽離子交換管柱層析純化，製得 檫題化合物（932mg ) 。MS ( ESI ) m/z 357.0〔 M + H〕+ φ C: 1-(環丙基甲基）-3- (4- (4- (4-(1，1，1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）-3-酮基哌嗪-1-羰基）苯基） 脲 至4-(3-(環丙基甲基）脲基）苯甲酸（〇_337mmol ，79mg ) 、1- (4- ( 1，1,1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄 基）哌嗪-2-酮（〇.281mmol，lOOmg ) 及三乙胺 （ (K842mm〇l ’ 8 5mg)於二氯甲烷（10mL)中之經攪拌溶液 0 加入卜丙烷膦酸環酐（0.421 mmol，268mg; 50%於乙酸乙 酯中的溶液）。反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應混 合物以二氯甲烷（20mL)稀釋，及以飽和碳酸氫鈉水溶液 (3 OmL)清洗。將有機相濃縮，所得殘餘物在矽膠上經由 管柱層析純化（以5%甲醇/95%二氯甲烷洗提），製得標 題化合物（36mg) 。MS ( ESI ) m/z 573.0〔 M + H〕+ 實例40 -120- 201006816 1-(環丙基甲基）-3- ( 2·氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）-3-酮基哌嗪-1-羰基）苯基） 脲
φ A: 4-(4-胺基-3-氟苯甲醯基）-1-(4-(1，1，1，3,3,3- 六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-2-酮 至 4 -胺基-3-氟苯甲酸（ 1.965mmol，305mg) 、1-( 4- (1,1，1，3,3，3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-2-酮（ 1.965mmo 1，7 0 Omg )及三乙胺(5.8 9 mmo 1 > 5 9 6mg )於二 氯甲烷（10mL )中之經攪拌溶液加入1-丙烷膦酸環酐（ 2.95 mmol，1876 mg; 50 %於乙酸乙酯中的溶液）。反應混 合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物二氯甲烷（2 OmL) φ 稀釋，及以飽和碳酸氫鈉水溶液（30mL)清洗。將有機相 濃縮，所得殘餘物在矽膠上經由管柱層析純化（以50%乙 酸乙酯/50 %二氯甲烷一100 %乙酸乙酯之梯度洗提）’製 得標題化合物（550mg) 。MS(ESI) m/z 492.3〔M-H〕_ B : 1-(環丙基甲基）-3- ( 2-氟-4· ( 4- ( 4·( 1，1，1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）-3-酮基哌嗪-1-羰 基）苯基）脲 4- ( 4-胺基-3-氟苯甲醯基）-1- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六 氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-2-酮（〇_405mmol，200mg -121 - 201006816 )及氯甲酸4-硝基苯酯（0.405mmol，82mg )於1，4·二噁 烷（2mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。加入環丙基甲 胺（ 0.405mmol，28.8mg)及三乙胺（1.216mmol，123mg )，反應在室溫下整夜。反應混合物二氯甲烷（l〇mL )稀 釋，及以飽和碳酸氫鈉水溶液（l〇mL)清洗。將有機相濃 縮，所得殘餘物在矽膠上經由管柱層析純化（以3%甲醇 /97%二氯甲烷一10%甲醇/90%二氯甲烷之梯度洗提），製 得標題化合物（45mg)。 MS ( ESI) m/z 589.3〔 M-H〕_ 下列化合物以類似方式製備： 40B : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）-3-酮基哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(四氫-2H -卩比喃-4-基）服
MS ( ESI ) m/z 619.5 ( M-H ] * 40C : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）-3-酮基哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(噠嗪-4-基）脲
-122- 201006816 MS ( ESI) m/z 613.0〔 M-H〕 40D : 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）-3-酮基哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(嘧啶-4-基）脲
MS ( ESI) m/z 615.2 [ M + H ] 實例41 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1,3,3,3-六氟-2-羥基丙·2-基）苄基）-3-酮基哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(吡啶-4-基） 脲
步驟 1 :吡啶-4-胺（2.125mmol，200mg )及 Ν-乙基-N-異丙基丙-2-胺（2.125mmol，27mg )於二氯甲烷（5mL )中之溶液冷卻至-78°C »逐滴加入氯甲酸苯酯（ 2.125mmol，333mg)，混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。 反應混合物以二氯甲烷（15mL)稀釋，及以碳酸氫鈉飽和 溶液（10mL )清洗。將有機相濃縮，製得中間物吡啶-4_ 基胺甲酸苯酯》 -123- 201006816 步驟2:中間物吡陡_4_基胺甲酸苯醋（0.608mm〇1 ’ 13〇11^)溶於1，4-二嚼院（51111〇。加入4-(4-胺基-3-氟 苯甲醯基）-1-( 4-(1,1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄 基）哌嗪-2 -酮（ 0.304mmol，1 5 Omg ) ’反應混合物加熱 至90。(：歷時18小時。濃縮反應混合物’所得殘餘物在砂 膠上經由管柱層析純化（以3%甲醇/97%二氯甲烷一15%甲 醇/90%二氯甲烷之梯度洗提），製得標題化合物（40mg ) 。MS ( ESI) m/z 612.2〔M-H〕· 實例42 1-(環丙基甲基）-3 - ( 4- ( 4· ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-基磺醯基）苯基）脲
A: 2-(4-( (4· (4-胺基苯基磺醯基）哌嗪-1-基） 甲基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟丙-2-醇 步驟 1 : 4-硝基苯-1-磺醯氯（〇.23g ) 加至 1,1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(哌嗪-1-基甲基）苯基）丙-2-醇 (〇.5g)於乾的二氯甲烷（lOmL)中之溶液（其包含三乙 胺（0.498mmo 1，0.15 mL，0.050g )。反應攪拌 15 分鐘 。加入水（15mL)，產物以乙酸乙酯（20ml)萃取，以 水清洗（3x20ml)，以硫酸鎂乾燥，及在減壓下濃縮，製 -124- 201006816 得爲淡黃色膠之中間物1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-( (4-(4-硝基苯基磺醯基）哌嗪-1-基）甲基）苯基）丙-2-醇（ 0.2 1 2g )。 步驟2 :將鐵（4.12mm〇l，0.23g)(粉末狀）加至中 間物1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-( (4-(4-硝基苯基磺醯基） 哌嗪-1-基）甲基）苯基）丙-2·醇（0.212g)於異丙醇（ 9 l〇mL )中之懸浮液，該懸浮液包含5M鹽酸（0.05mL)， 及混合物在回流下加熱1.5小時。反應以二氯甲烷（20mL )稀釋，經由白色矽藻土墊過滅，以硫酸鎂乾燥，及在減 壓下濃縮。所得淡棕色固體溶於甲醇，及經由二氧化矽碳 酸鹽管柱過濾產生標題化合物。MS ( ESI ) m/z 498.0〔 M + H〕+ B: 1-(環丙基甲基）-3-(4-(4-(4-(1,1，1，3,3,3-• 六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-基磺醯基）苯基）脲 氯甲酸4-硝基苯酯（0.126mmol，0.02549g)加至2-(4- (( 4- ( 4-胺基苯基磺醯基）哌嗪-1·基）甲基）苯基 )-1，1，1，3,3,3-六氟丙-2-醇（0.126111111〇1，0.06298)於二 氯甲烷（1 mL )中之經攪拌溶液。1小時後，加入環丙基 甲胺（0.3 8 0mmol，0.027g )，並持續攪拌1小時。加入 水（5mL)，並將有機層分離出，以水清洗（3xlOmL)， 以硫酸鎂乾燥，及在減壓下濃縮，製得黃色膠。經由製備 性HPLC純化，用甲醇中之二氧化矽碳酸鹽管柱過濾，製 -125- 201006816 得灰白色膠之標題化合物（15.2mg ) 。MS ( ESI ) m/z 595·0〔 M + H〕+ 實例43 1- ( 4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄 基）哌嗪-1-基）苯基）-3-(吡啶-4-基）脲
A: 1,1，1，3,3,3-六氟-2-(4-( (4-(4-硝基苯基）哌 嗪-1-基）甲基）苯基）丙-2-醇 1- ( 4-硝基苯基）哌嗪（19_30mmol，4g) ' 2- ( 4-( 溴甲基）-苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟丙-2-醇（19.3〇|11111〇1， 6.51g )及碳酸鉀（19_30mmol，2.67g)於乙腈（10mL) 中之混合物進行回流20小時，然後在減壓下濃縮。加入 二氯甲烷，並將不溶物過濾掉。濂液在二氧化矽上進行層 析（洗提液梯度爲二氯甲烷至二氯甲烷/乙酸乙酯（1〇%)) ，製得標題化合物（8g) 。MS(ESI) m/z 464·0〔Μ + Η〕 + B: 2-(4-( (4- (4 -胺基苯基）峨嗦-1-基）甲基） 苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟丙-2-醇 至 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-((4-(4-硝基苯基）哌 嗪-1-基）甲基）苯基）丙-2-醇（17.26mmol ’ 8g)及鐵（ 143mmol，8g)於2 -丙醇中之經攪拌混合物加入2M鹽酸 -126- 201006816 。反應進行回流3小時。反應以2 -丙醇清洗經由矽藻土過 濾，在減壓下濃縮。加入水及乙酸乙酯。加入固體碳酸鉀 ，直到水層變成鹼性。將有機相分離，及水層以二氯甲烷 萃取。將有機相混合，加以乾燥（硫酸鈉），及在減壓下 濃縮。粗物質在二氧化矽上用乙酸乙酯洗提進行層析。所 得棕色固體在醚中攪拌及加以過濾，製得標題化合物（ 3.8g ) 。MS ( ESI) m/z 434.1〔 M + H〕+ Ο C : 1- ( 4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基 )苄基）哌嗪-1-基）苯基）·3-(吡啶-4-基）脲 將2- ( 4- (( 4- ( 4-胺基苯基）哌嗪-1-基）甲基）苯 基）-1，1，1，3,3,3-六氟-丙-2-醇（0.23 1111111〇1，0.18)及吡 啶-4-基胺甲酸苯酯（〇.346mxnol，0.074g )在反應用小瓶 於二噁烷（1 mL)中混合，及加熱至100 °C歷時2天。反 應混合物在減壓下濃縮。所得殘餘物溶於二氯甲烷，以水 • 清洗，以硫酸鈉乾燥，及在減壓下濃縮。殘餘物經由二氧 化矽層析純化（用自二氯甲烷至6%甲醇/二氯甲烷之溶劑 梯度洗提），製得標題化合物（43mg ) 。MS ( ESI ) m/z 55 5.2 [ M + H ] + 實例44 4- ( 3- ( 4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基 )苄基）哌嗪-1-基）苯基）脲基）苯甲酸乙酯 -127- 201006816
2-(4-( (4- (4-胺基苯基）哌嗪-1-基）甲基）苯基 )-1，1，1，3,3,3-六氟丙-2-醇（0.461 mmol，200mg )及 4-異氰酸基苯甲酸乙酯（〇.5 5 4mmol ’ 0.060mL’ 106mg)在 二氯甲烷中混合，及在微波中於100°c下加熱10分鐘。反 應混合物在真空下濃縮。殘餘物經由酸性製備性HPLC及 SCX層析純化，製得標題化合物（212.3mg) 。MS (ESI )m/z 625.2 ( M + H ] + 如下化合物以類似方式製備： 448:1-(4-(4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2- 基）苄基）哌嗪-1-基）苯基）-3-苯基脲
MS ( ESI ) m/z 5 53.5 ( M + H ]
實例45 4- ( 3- ( 4- ( 4- ( 4· ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基 )苄基）哌嗪-1-基）苯基）脲基）苯甲酸
-128- 201006816 4- ( 3- ( 4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基 )苄基）-哌嗪-1-基）苯基）脲基）苯甲酸乙酯（ 〇.315mmol，196.8mg)及氫氧化鈉（0.315mmol，12.60mg )在乙醇（3mL)中混合及在80 °C下加熱48小時。反應 混合物在真空下濃縮，殘餘物在水及二氯甲烷間分配。將 水層分離’及經由SCX層析純化，製得粗產物。粗產物 經由酸性製備性HPLC及SCX層析純化，製得標題化合物 (55.3 mg ) 。MS ( ESI) m/z 597 ·2〔 M + H〕+ 實例46 1-(2-氟-4-((4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-ΐ_基）甲基）苯基）·3-(吡啶-4-基） 脲
A: 2-(4-( (4-(4-胺基-3-氟苄基）哌嗪-1-基）甲 基）苯基）-1,1，1，3,3,3-六氟丙-2-醇 在氮中將硼烷四氫呋喃錯合物（13_05mmol，l.26mL ，1 .12 lg )加至（4-胺基-3-氟苯基）（4-(4-( 1，1,1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1_基）甲酮 ( 1.043mmol，0.5g)於四氫呋喃（8mL)中之溶液，反應 加熱至回流歷時5.5小時。加入5M鹽酸（l〇mL ) ’反應 加熱至回流歷時30分鐘，然後冷卻至周溫。產物以二氯 -129- 201006816 甲烷（50mL )萃取，以水清洗（3x50mL )，以硫酸鎂乾 燥，及在減壓下濃縮。殘餘物經由製備性HPLC純化，製 得標題化合物（〇_143g) 。MS (ESI) m/z 4 6 6.0〔 M + H〕+ B : 1- ( 2-氟-4- ( ( 4- ( 4- ( Ι，1，1，3,3,3·六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-1-基）甲基）苯基）-3-(吡啶-4·基 )脲 吡啶-4-基胺甲酸苯酯（0.46 1mmol，0.099g)加至2-(4- ( (4-(4-胺基·3-氟苄基）哌嗪-1-基）甲基）苯基 )-1，1，1，3,3,3-六氟丙-2-醇（0_279111111〇1，0.138)於二噁 烷（7mL )中之經攪拌溶液，及混合物在微波反應器中於 13 0°C下加熱10分鐘。先後將水（10mL )及二氯甲烷（ l〇ml )加至反應。將有機層分離出，以水清洗（3x1 OmL )，以硫酸鎂乾燥，及在減壓下濃縮。殘餘物經由製備性 HPLC純化，製得標題化合物（0.023g ) 。MS ( ESI) m/z 586.3 ( M + H ] + 實例47 1-(環丙基甲基）-3-(4-(4-(4-(1,1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苯甲醯基）哌嗪-1-羰基）苯基）脲
至1-(環丙基甲基）-3-(4-(哌嗪-1·羰基）苯基） 脲（1.654mmol，5 00mg) 、4- ( 1，1，1,3,3,3-六氟-2-羥基 -130- 201006816 丙-2-基）苯甲酸（ 1.654mmol，476mg)及三乙胺（ 4.96mmol，0.691mL，502mg)於二氯甲烷（50mL)中之 溶液加入 1-丙烷膦酸環酐（ 2.480mmol，0.738mL，789mg ;50%於乙酸乙酯中的溶液）。反應混合物攪拌2小時， 然後以乙酸乙酯及碳酸鈉（水溶液）稀釋。將有機層分離 出，加以乾燥（碳酸鎂），及在減壓下濃縮。殘餘物在二 氧化矽上層析（以二氯甲烷至乙酸乙酯之溶劑梯度洗提） Φ ，製得標題化合物（180mg) 。MS(ESI)m/z571.0〔M- H〕 _ 實例48 1-(3-(4-(4-(1，1,1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄 基）峨曝鑛基）苯基）_3-(啦陡·4_基）服
A ： (4-(4-(1，1,1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基 )哌嗪-1-基）（3-硝基苯基）甲酮 在0°C下，至1,1，1,3,3,3-六氟-2-( 4-(哌嗪-1-基甲 基）苯基）-丙-2-醇（3.21 mmol，l.lg )及三乙胺（ 3.21mmol，〇.448mL，0.325g)於二氯甲烷中之經攪拌混 合物加入3 -硝基苯甲醯氯（3·21 mmo1’ 〇_596g)。反應 在0°C下攪拌2小時，然後溫熱至室溫及攪拌整夜。反應 在二氧化矽上進行層析（以二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇之 -131 - 201006816 溶劑梯度洗提）及進行sex管柱層析純化，製得標題化 合物（850mg) 。MS ( ESI) m/z 492.3 ( M + H ) + B: (3-胺基苯基）（4·(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥 基丙-2-基）苄基）哌嗪-卜基）甲酮 至（4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基 )哌嗪-1-基）（3-硝基苯基）甲酮（1.730mmol，8 5 0mg )及鐵粉（17.30mmol，966mg )於2-丙醇中之經攪拌懸 浮液加入小體積之鹽酸（3 7 % )。反應進行回流1小時， 然後冷卻至室溫。反應以二氯甲烷稀釋，及加入碳酸鉀。 反應攪拌1小時’然後以二氯甲烷清洗經由矽藻土過濾。 濂液在減壓下濃縮。粗物質在二氧化矽上用乙酸乙酯洗提 進fj層析，製得標題化合物（ 440mg) 。MS (ESI) m/z 462·2〔 M + H〕+ C : 1_ ( 3_ ( 4_ ( 4_ ( 1，1，1，3 3 3_六氟_2_羥基丙_2_基 )苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）_3-(吡啶-4-基）脲 吡啶-4-基胺甲酸苯酯（i43〇rnin〇l，306mg)及（3- 胺基苯基）（4_ ( 4_ ( 1，1，1，3,3,3_六氟_2_羥基丙_2_基） 节基）哌嗪-1-基）甲酮（〇.954mm〇i，440mg)於二噁烷 中之混合物在反應用小瓶中於1 〇(rc (加熱組溫度）加熱 2天。在二氧化砂上層析（用二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇之
溶劑梯度洗提）’製得檩題化合物（ 200mg) 。MS (ESI )m/z 582.3〔 M + H〕+ -132- 201006816 實例49 1- ( 3- ( ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基） 苄基）哌嗪-1-基））甲基）苯基）-3-(吡啶-4-基）脲
A · 1，1，1，3,3,3-六氣-2- ( 4- ( ( 4- ( 3 -硝基节基）峨 嗪-1-基）甲基）苯基）丙-2-醇 至1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(哌嗪-1-基甲基）苯基）_ 丙-2-醇（3.21mmol，l.lg)及三乙胺（3.21 mmol，0.448 ml，0.325 g)於二氯甲烷中之經攪拌混合物加入1-(溴 甲基）-3-硝基苯（3.21mmol，〇.694g)。反應攪拌20小 時，然後以二氯甲烷及碳酸氫鈉（水溶液）稀釋。將有機 層分離出，並倒至SCX管柱。該管柱以2M氨的甲醇溶液 ® 洗提，及在減壓下濃縮，製得標題化合物（lg) °MS( ESI ) m/z 478.1 ( M + H ) + B: 2-(4-( (4-(3·胺基苄基）哌嗪-1-基）甲基） 苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟丙-2-醇 至 1，1，1，3,3,3-六氟-2- ( 4- ( ( 4- ( 3-硝基苄基）-哌 嗪-1-基）甲基）苯基）丙-2-醇（ 2.095mmol，lg)及鐵粉 (20.95mmol，1.170g )於2-丙醇中之經辦懸浮液加入小 體積之鹽酸（37% )。反應進行回流2小時，然後冷卻至 -133- 201006816 室溫。反應以二氯甲烷稀釋，及加入固態碳酸鉀。懸浮液 攪拌18小時，然後經由矽藻土過濾。濾液在減壓下濃縮 ，然後經由二氧化矽層析純化（用乙酸乙酯洗提），製得 標題化合物（600mg ) 。MS ( ESI ) m/z 448.3〔 M + H〕+ C : 1· ( 3· ( ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-基）甲基）苯基）-3-(吡啶-4-基）脲 吡啶-4-基胺甲酸苯酯（1.173 mmol，25 1 mg)及2-( 4-((4-(3-胺基苄基）哌嗪-1-基）甲基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟丙-2-醇（ 0.782mmol，3 5 0mg)於二噁烷 中之混合物在反應用小瓶中於100 °C下加熱3天。然後， 反應在減壓下濃縮。在二氧化矽上層析（用二氯甲烷至二 氯甲烷/甲醇之溶劑梯度洗提），製得標題化合物（10 Omg )。MS ( ESI) m/z 568.5〔 M + H〕+ 實例50 N-(環丙基甲基）-2- ( 4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六 氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）乙醯胺
A: 4-(2-(環丙基甲基胺基）-2-酮基乙基）苯甲酸 甲酯 哌嗪-1-羧酸第三丁酯（5 3.7mmol，l〇g) 、2-(4-( -134- 201006816 溴甲基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟丙-2-醇（53.7mmol， 18.10g)及碳酸鉀（l〇7mmol，14.84g )在乙腈（50mL ) 中混合，反應混合物在室溫下整夜。反應混合物在真空下 濃縮，所得殘餘物溶於二氯甲烷。溶液以水清洗，將有機 層分離出，及在真空下濃縮，製得標題化合物（1.31g) 。MS ( ESI) m/z 248.2〔 M + H〕+ Ο B: 4-(2-(環丙基甲基胺基）-2-酮基乙基）苯甲酸 鈉 4-(2-(環丙基甲基胺基）-2-酮基乙基）苯甲酸甲酯 (5.26mmol，1.3g)及氫氧化鈉（5.26mmol，0.210g)在 甲醇（15mL)中混合，攪拌反應混合物，及在65°C下回 流。4小時後，加入另外之氫氧化鈉（5.26mmol，0.210g )，反應混合物加以攪拌及在65 °C下回流整夜。反應混合 物在真空下濃縮，製得標題化合物（1.7g) 。MS (ESI) 9 m/z 234.0〔 M + H〕+ C:N-(環丙基甲基）-2-(4-(4-(4-(1，1，1,3,3,3-六氟-2_羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）乙醯胺 4- (2·(環丙基甲基胺基）-2-酮基乙基）苯甲酸鈉（ 5.26mmol，1.342g ) 、1，1，1，3，3，3 -六氟-2 - ( 4 -(哌嗪· 1- 基甲基）苯基）丙-2-醇（5.26mmol，1.800g)及三乙胺（ 18.40mmol，2.56mL，1,862g )於二氯甲烷（25mL)中混 合，反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。逐滴加入1-丙烷 -135- 201006816 膦酸環酐（7.89 mmol，4.69 ml，5.02 g; 50%於乙酸乙酯 中之溶液），及反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應混 合物以水清洗，將有機層分離出，及在真空下濃縮，製得 粗產物。粗產物經由SCX管柱層析、二氧化矽管柱層析 (用90: 10: 1二氯甲烷/甲醇/氨之溶劑梯度洗提）及酸 性製備性HPLC純化，製得標題化合物（55.3 mg) 。MS ( ESI ) m/z 55 8.2〔 M + H〕+ 實例51 1-(環丙基甲基）-3-(4-(4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）-2-丙基苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）脲
A: 2- (4-胺基-3-丙基苯基）-1，1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇 將2-丙基苯胺（1 1 1 mmol，15g)、對甲苯磺酸單水 合物（11.09mmol，2.110g )及六氟丙酮三水合物（ 1 1 lmmol，24.41g )混合，及加熱至1 3 0 °C歷時3小時。 將混合物冷卻及以乙酸乙酯（2 50mL )稀釋。溶液以碳酸 氫鈉溶液清洗（3xl00mL)，有機相以硫酸鎂乾燥，加以 過濾，及濾液在減壓下濃縮。所得殘餘物進行結晶整夜。 晶體經由過濂收集，以庚烷（lOOmL )清洗，及在真空下 -136- 201006816 乾燥，製得標題化合物（14_3g)。 MS ( ESI) m/z 3 02.0〔 M + H〕+ 3:2-(4-溴_3-丙基苯基）_1，1，1，3,3,3_六氟丙-2_醇 2-(4-胺基-3-丙基苯基）_1，1，1，3 3 3_六氟丙_2_醇（ 3 3.2mmol，10g )溶於二噁烷（i5niL )，並加入水（30mL )。懸浮液加熱至回流’然後經由漏斗逐滴加入氫溴酸（ _ 48重量％的水溶液，i49mmol，17mL)，歷時20分鐘。 混合物另加熱20分鐘，之後冷卻至〇〇c。將亞硝酸鈉（ 33.2mmol’ 2.290g)於水（30mL)中之溶液加至混合物， 歷時30分鐘’及所得混合物在〇°C下攪拌30分鐘。在〇 °C 下將溴化銅（I) (38.2mmol，5.48g)於水（30mL)及 氫溴酸（48重量％水溶液，1 49mmol，1 7mL )中之溶液逐 滴加至混合物，歷時20分鐘，及混合物在0°C下攪拌20 分鐘。混合物溫熱至60°C歷時20分鐘，然後在室溫下攪 • 拌整夜。反應混合物以二乙醚萃取（3xl00mL)，有機相 以硫酸鎂乾燥，加以過濾，及濾液在真空下濃縮。所得殘 餘物經由矽膠管柱層析（用10%乙酸乙酯/90%庚烷洗提） 純化，製得標題化合物（6. lg) 。MS ( ESI ) m/z 365.5〔 M-H〕· C ·· 4- ( 1，1，1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）-2-丙基苯 甲醛 至經氮沖洗之3-頸燒瓶加入2-(4-溴-3-丙基苯基）_ -137- 201006816 1，1,1,3，3,3-六氟丙-2-醇（2.7 4 mmol，lg)於無水四氫呋 喃（15mL )中之溶液。將溶液冷卻至-78 °C，之後加入正 丁基鋰於己烷中之溶液（2.5M，8.22mmol，3.29mL)。混 合物在-78 °C攪拌15分鐘，之後逐滴加入N，N-二甲基甲醯 胺（3.01mmol，0.220g )。混合物在-7 S °C下攪拌 10分鐘 ，然後溫熱至室溫及攬拌30分鐘。混合物用水（lOmL) 使反應驟止，及以乙酸乙酯（lOOmL )稀釋。將有機相分 離出，以水清洗（2x5 OmL)，以硫酸鎂乾燥，加以過濾， 及濾液在減壓下濃縮。所得殘餘物經由矽膠管柱層析（用 10%乙酸乙酯/90%庚烷洗提）純化，製得標題化合物（ 4 1 7mg ) 〇 MS ( ESI) m/z 313.3 [ M-H ]' 0:1,1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(羥基甲基）-3-丙基苯基 )丙-2-醇 4- (1,1,1，3,3,3·六氟-2-羥基丙-2-基）-2-丙基苯甲醛 (0_63 6mmol，200mg)溶於甲醇（4mL) /二氯甲烷（lmL )，及加入硼氫化鈉（l_909mmol，72.2mg)。混合物在 室溫下攪拌90分鐘，然後在減壓下濃縮。殘餘物溶於二 氯甲烷（50mL )，及以碳酸氫鈉飽和溶液（25 mL)清洗 。有機相經由疏水性玻璃料過濾及加以濃縮，製得標題化 合物（161 mg) 。MS (ESI) m/z 315.1〔 M-H〕_ E: 1-(環丙基甲基）-3-(4-( 4- (4-(1，1，1，3,3,3- 201006816 六氟-2-羥基丙-2-基）-2-丙基苄基）哌嗪-1-羰基）苯基） 脲 1，1，1,3,3,3-六氟-2- ( 4-(羥基甲基）-3-丙基苯基） 丙-2-醇（ 0.509mmol，161mg)溶於二氯甲烷（4mL)， 及加入三乙胺（1.527mmol，155mg)。混合物冷卻至0°C ，之後加入甲烷磺醯氯（0.611 mmol，70. Omg)。混合物 在〇°C下攪拌1小時，之後溫熱至室溫及攪泮1小時。反 • 應混合物經由二氯甲烷（50mL )稀釋，及經由水清洗（2x 10mL)。有機相以硫酸鎂乾燥，加以過濾，及濾液在減壓 下濃縮。所得殘餘物溶於乙腈（4mL )，及先後加入1-( 環丙基甲基）-3- ( 4-(哌嗪-1-羰基）苯基）脲（ 0.510mmol，154mg)及碳酸鉀（1.529mmol，211mg)。 混合物加熱至回流，歷時16小時。將混合物冷卻，以二 氯甲烷（50mL )稀釋，及以水（2x20mL )清洗。有機相 乾燥以硫酸鎂乾燥，加以過濾，及濾液在減壓下濃縮。所 • 得殘餘物經由HPLC純化，及以強陽離子交換管柱層析處 理，製得標題化合物（63 mg) 。MS (ESI) m/z 601.3〔 M + H〕+ 實例52 1-(環丙基甲基）-3-(4-( 4-( (5·(1，1，1，3，3,3-六 氟-2-羥基丙-2-基）噻唑-2-基）甲基）哌嗪-1-羰基）苯基 )脲 -139- 201006816
A: 2-(2-胺基噻唑-5-基）-1,1，1，3,3,3-六氟丙-2-醇 將噻唑-2-胺（150mmol，15g) 、4A粉末狀分子篩（ lg)及六氟丙嗣三水合物（ 300mmol，65.9g)混合’及加 熱至100 °C，歷時16小時。將反應混合物冷卻，以乙酸乙 酯（200mL )稀釋，及經由矽藻土過濾。濾液在減壓下濃 縮，製得棕色液體，其在靜置時結晶。固體經由過濾收集 ，先後以庚烷（1〇〇 mL)及二乙醚（50mL)清洗’及在真 空下乾燥，製得標題化合物（12.9g) 〇MS(ESI)m/z 266.7〔 M + H〕+ 8:2-(2-溴噻唑-5-基）-1，1，1,3,3,3-六氟丙-2-醇 於氮中在〇°C下，至溴化銅（II) ( 30.4mmol - 6.80g )於乙腈（100mL)中之經攪拌溶液加入亞硝酸第三丁酯 (33.5mmol，3.45g )。將 2- ( 2-胺基噻唑 5-基）- 1，1,1,3,3,3_六氟丙-2-醇（25.4111111〇1，6.758)於乙腈（ 40mL)中之溶液逐部分地加入，所得混合物在〇°C下攪拌 30分鐘，之後溫熱至室溫及攪拌1小時。混合物在減壓下
濃縮，所得殘餘物溶於乙酸乙酯（15〇mL)。溶液以2M 鹽酸（3x75mL )、水（75mL )及鹽水（75mL )清洗。有 機相乾燥以硫酸鎂乾燥，加以過濾，及濾液在減壓下濃縮 。所得殘餘物經由矽膠管柱層析（以10%乙酸乙酯/90%庚 -140- 201006816 烷洗提）純化，製得標題化合物（7.1g) »MS(ESI)m/Z 329.8〔Μ·Η〕· C: 5-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）噻唑-2-甲 醛 至經氮沖洗過之三頸燒瓶加入正丁基鋰於己烷中之溶 液（2.5Μ，9.09mmol，3.64mL)及二乙醚（8mL)。將溶 〇 液冷卻至_78。(：，及逐滴加入 2- ( 2-溴噻唑-5-基）-1，1，1，3,3,3-六氟丙-2-醇（3.03mmol，lg)於二乙醚（7mL )中之溶液，歷時15分鐘。混合物在-78 °C下攪拌20分 鐘，之後逐滴加入N，N-二甲基甲醯胺（4.54mm〇l，0.332g )於二乙醚（4mL )中之溶液。混合物在·7 8 °C下攪拌1小 時，然後溫熱至-6(TC及攪拌1小時。在-60°C，緩慢地加 入4M鹽酸使混合物中之反應驟止，及使混合物溫熱至室 溫。混合物以二乙醚（l〇〇mL )萃取，以4M鹽酸（50mL • )、水（50mL )清洗，及之後以鹽水（50mL )清洗。有 機相以硫酸鎂乾燥，加以過濾，及濾液在減壓下濃縮。所 得殘餘物經由矽膠管柱層析（用庚烷至50%乙酸乙酯/50% 庚烷之溶液梯度洗提）純化，製得標題化合物（5 OOmg) 〇 MS ( ESI ) m/z 2 7 8_0〔 M-H〕_ D: 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(2-(羥基甲基）噻唑-5-基） 丙-2-醇 -141 - 201006816 至5-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）噻唑-2-甲醛 (1.791mmol’ 500mg)於甲醇（4mL)中之經攪拌溶液加 入硼氫化鈉（5.37mmol，203mg)。混合物在室溫下攪拌 90分鐘，之後在減壓下濃縮。所得殘餘物溶於二氯甲烷（ 2mL ) /甲醇（0.5mL )，及經由二氧化矽墊過濾，以2 0 % 甲醇/8 0%二氯甲烷清洗。濾液在減壓下濃縮，製得標題化 合物（150mg) 。MS ( ESI ) m/z 280.0〔 M-H〕_ E ·· 1-(環丙基甲基）-3- ( 4- ( 4- ( (5-( 1，1,1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）噻唑-2-基）甲基）哌嗪-1-羰基）苯基）脲 在0°C下，至1,1,1,3,3,3-六氟-2-(2-(羥基甲基）噻 唑-5-基）丙-2-醇（0.53 3mmol，1 50mg )及三乙胺（ 1.600mmol，162mg)於二氯甲烷（4mL)中之經攪拌溶液 加入甲烷磺醯氯（0.533mm〇l，61.1mg )。混合物在0°C 下攪拌1小時，之後溫熱至室溫，及攪拌1小時。反應混 合物以二氯甲烷（50mL )稀釋，及以水（2x20mL )清洗 。有機相以硫酸鎂乾燥，加以過濾，及濾液在減壓下濃縮 。所得殘餘物溶於乙腈（4mL)，及先後加入1-(環丙基 甲基）-3-(4-(哌嗪-卜羰基）苯基）脲（0.635mm〇l， 192mg)及碳酸鉀（1.905mmol，263mg)。混合物加熱至 回流，歷時6小時，然後冷卻，以二氯甲烷（75mL )稀釋 及以水清洗（2x20mL)。有機相以硫酸鎂乾燥，加以過濾 及濾液在減壓下濃縮。所得殘餘物經由HPLC、強陽離子 -142- 201006816 交換管柱層析及矽膠管柱層析（10%甲醇/90%二氯甲烷） 純化，製得標題化合物（1.5mg)。 MS ( ESI ) m/z 566.3 [ M + H ] + 實例53 1-(環丙基甲基）-3- (3- (4- (4- ( 1，1,1，3,3,3-六氟-2·羥基丙-2·基）苄基）哌嗪-1·基磺醯基）苯基）脲
• 丫 a A: 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-((4-(3-硝基苯基磺醯 基）哌嗪-1-基）甲基）苯基）丙-2-醇 將1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(哌嗪-1-基甲基）苯基） 丙-2 -醇（2.366mmol，810mg) 、3 -硝基苯-1-擴醯氣（ 2.3 66mmol > 5 24mg )及 D比陡（4.73mmol，0.383mL， 3 74mg )於二氯甲烷（20mL )中混合，及在室溫下攪拌1 小時。反應混合物以水清洗，將有機餍分離出，加以乾燥 及在真空下濃縮。殘餘物經由SCX層析純化，製得標題 化合物（875.3 mg) 。MS ( ESI ) m/z 52 8.0〔 M + H〕+ B: 2-(4-( (4- (3-胺基苯基磺醯基）哌嗪-1-基） 甲基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟丙-2-醇 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-((4-(3-硝基苯基擴醯基） 哌嗪-1-基）甲基）苯基）丙-2-醇（ 1.660mmol，875.3mg -143- 201006816 )及Pd/C在乙酸乙酯（20mL)中混合。反應混合物在2 巴壓力下進行氫化1小時。反應混合物經由白色矽藻土過 濾，及在真空下濃縮，製得標題化合物（950.5 mg)。 MS ( ESI ) m/z 498.0〔 M + H〕+ C: 1-(環丙基甲基）-3-(3-(4·(4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-l-基磺醯基）苯基）脲 2-(4-( (4-(3-胺基苯基磺醯基）哌嗪-1-基）甲基 )苯基）-1，1，1，3,3,3_ 六氟丙-2-醇（ 0.302mmol，150mg) 及氯甲酸4-硝基苯酯（0.3 02mmol，60_8mg )在二氯甲烷 /二甲基甲醯胺混合物中混合，及在室溫下攪拌1小時。 加入環丙基甲胺（0.60 3 mmol，42· 9mg )，及在室溫下攪 拌反應混合物15分鐘。反應混合物經由SCX層析純化及 在真空下濃縮。殘餘物經由二氧化矽管柱層析純化，以 0%-4%甲醇/二氯甲烷之溶劑梯度洗提，製得標題化合物（ 5 2.3 mg ) 。 MS ( ESI) m/z 595.5 C M + H) + 實例5 4 使用重組人類LXRa或LXR(3蛋白進行放射性配體競 爭結合閃燦磷光分析（SpA)
這些分析係用於評估與促動劑放射性配體〔3H〕 T09 01317之結合的競爭下，化合物之效力。這些分析使 用融合至經麩胺硫-S-轉移酶（GST)標記之蛋白之肝臟X 201006816 受體（X ( LXRa )或肝臟X受體P ( LXRP )之經純化配體結 合域(LBD )(分別爲 LXRa-LBD-GST 及 LXRP-LBD-GST )及閃爍磷光分析（SpA )技術，以測定在人類核激素受 體LXRa或LXRP之配體結合域（LBD)上化合物之結合親 和性（pKi )。 重組人類LXRa及LXRP之製備 φ 人類LXRa及LXR0係在大腸桿菌中表現爲GST-融合 蛋白。LXRa或LXR|3之LBD係經PCR放大，並次選殖至 原核生物表現載體PGEX-4T-1 ( GE Healthcare )。自大腸 桿菌PGEX-4T-1質體之LXRa或LXRP之表現會造成重組 麩胺硫-S-轉移酶(GST ) LXRot-LBD或LXRP-LBD融合蛋 白之製造。 大腸桿菌（包含LXRa或LXRP pGEX-4T-l質體）係 被繁殖、誘發及經由離心收集。細菌沈澱物再懸浮於溶胞 緩衝液，該溶胞緩衝液包含5 OmM三（羥甲基）胺基甲烷 (TRIS ) -pH 8_0、1 OOmM 氯化鈉（NaCl ) 、1 mM 伸乙基 二胺四乙酸（EDTA )及一錠劑之多種蛋白酶抑制劑/無 EDTA ( Roche)(每5 Om L緩衝液）。混合物係在冰上用 Branson聲波發生器以聲波處理之。懸浮液進行離心，及 將二硫蘇糖醇（DTT )加至上清液，以製得最終濃度 25mM。重組人類 LXRa-LBD-GST 或 LXRP-LBD-GST 蛋白 藉由所得上清液在麩胺硫-瓊脂糖凝膠快速流（Amersham )上進行親和性層析而加以純化，且蛋白經由包含麩胺硫 -145- 201006816
(50mM tris pH 8.0，2mM DTT，lOmM 麩胺硫）之緩衝 液洗提。蛋白存放於-8〇°C下之20mMN-2-羥基乙基哌嗪-N’-2-乙烷磺酸（HEPES )、具有 10°/。丙三醇之2mM DTT 結合至LXRa或LXRP LBDs 關於LXRa或LXRP分析，一等分試樣之重組人類 LXRa-LBD-GST 或 LXRp-LBD-GST 蛋白被稀釋至 0.5 pg/mL，並在最終體積ΙΟΟμί之SpA緩衝液（lOmM磷酸 氫鉀〔K2HP〇4〕、1 OmM 磷酸二氫鉀〔KH2P〇4〕、2mM EDTA pH 7· 1、50mM NaCl、ImM DTT、2mM 3-〔 （ 3-乙 醇醯胺丙基）二甲基氨基〕-1-丙烷磺酸酯（CHAPS))， 其包含塡充經蛋白-A偶合之閃爍劑的YtSi SpA珠粒（GE Healthcare)，至最終濃度爲lmg/mL，及山羊抗-GST抗 體（GE Healthcare )至最終濃度 5pg/mL。T090 1 3 1 7 ( Kd = ΙΟηΜ )係在每次分析中用作參考物。將±試驗化合物加至 分析混合物，50nM〔 3H〕T090 1 3 1 7 ( 50Ci/mmol)，混合 物在15 °C下於盤式振盪器上培養2小時。化合物在一濃度 範圍內加以分析。培養後，分析盤用Packard TopCount儀 器讀取數據。在LXRa及LXRP結合分析中T0901 3 1 7之 pKi 値爲·· pKi = 8.4±0.2。T090 1 3 1 7 在濃度 5μΜ 係用作最 大結合控制組。本發明化合物於1〇μΜ在LXRa及/或 LXRp上呈現pKi値>5.0或呈現>50%活性，較佳化合物於 使用這些分析實驗方案下在LXRa及/或LXRP上呈現pKi -146- 201006816 値>7。 LXRoc及LXRP轉活化分析 在LXRa及LXRP上細胞內促動劑活性在活體外之測 量係使用重組中國倉鼠卵巢Kl(CHO.Kl)細胞（其穩定 地表現包含天然雌激素反應成分（ERE )之螢光素酶受體 構築體，以及來自真核細胞表現構築體之人類雌激素受體 φ a(ERa) /LXRa 或 ERa/LXRp 鑲嵌受體蛋白。ERa/LXRa 及ERct/LXRP鑲嵌受體蛋白包含融合至人類ERa受體DNA 結合域（DBD)之人類LXRa或人類LXRP受體LBD。在 這些分析中，化合物可結合至人類LXRa或LXRp受體之 LBD，可活化細胞內鑲嵌受體蛋白。活化後，ERa DBD藉 由存在於鼠之催產素促進劑螢光素酶構築體（PROLUC ) 之天然ERE可誘發經ERE-媒介之螢光素酶表現。使用此 系統，會產生經LXRa及LXRP促動劑誘發之螢光素酶分 Ο 析，其中係使用T0901317爲促動劑控制組。 構築體 藉由鄰近於人類ERa轉錄因子DNA結合域（DBD) 插入人類 LXRa或人類 LXRp cDNA 以產生 pNGVl.ERaDBD-LXRaLBD 及 p N G V 1 . E Ra D B D - L XR β LB D 而製備表現構築體。pNGVl晡乳動物表現構築體（EMBL 核苷酸序列資料庫檔ASPNGV1，acc.#X99274 )帶有用於 新黴素（G418)之選擇標記。鼠之催產素促進劑（RO) • 147- 201006816 的反應性成分係用於產生促進劑構築體，pROLUC (其包 含置於相鄰於螢光素酶報導基因之ERtx反應成分（ERE) 之數個拷貝）。促進劑構築體之構築係根據被切割成 Hindlll/Mbol限制酶斷片且連接至螢火蟲螢光素酶編碼序 列之 RO 促進劑區（位置- 363/+1 6 ) ( Ivell and Richter. ’
Proc Natl Acad Sci USA. 7 ： 2006-20 1 0 ( 1 984 ))。組合 上 pROLUC 之表現 pNGVl .ERaDBD-LXRaLBD 或 pNGVl .ERaDBD-LXRpLBD之穩定的CHO.K1細胞株被產 生，之後加以轉染及使用新黴素選取正表現選殖株。最佳 細胞株（CHO.K1 LXRa及CHO.K1 LXRP )之選取係根據 反應於3μΜ T090 1317之促動劑窗及高至20傳代之反應穩 定性。 LXRa及LXR0轉活化分析中測試化合物之促動劑活性 分析 關於LXRa及LXRP之轉活化分析，CHO.K1 LXRa或 CHO.K1 LXRP細胞分別以密度25 000細胞/孔種植於96孔 盤中，於37°C之5%C02的濕環境下的200pL Dulbecco、 Modified Eagle Medium (不含酣紅）之培養液中，該培養 液包含5%經炭處理的胎牛血清。種植6小時後，化合物 於一濃度範圍內藉由以細胞培養16小時後來界定其特徵 "T0901 3 17以濃度3μΜ在每一分析中用作最大促動劑控 制組濃度。螢光素酶活性係使用螢光素酶分析套組（ Perkin Elmer )加以測定。螢光素酶活性之測定係藉由加 -148- 201006816 入溶胞緩衝劑至每一孔及使用Packard Topcount閃爍計數 器測量放光而進行之。在LXRcx及LXRP之轉活化分析中 ，T0901317 之 pEC50 分另IJ 爲：pEC50 = 7.3±0.2 及 7.4±0.2。 測試化合物之促動劑活性係相較於最大促動劑控制組。使 用這些分析實驗方案下，較佳本發明化合物顯示具有 LXRa及/或LXRP促動劑活性° ❹
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Claims (1)

  1. 201006816 七、申請專利範圍 1. 一種通式I之六氟基異丙醇衍生物 R2 Ri—X
    OH 、CF, 其中 謇 B爲5或6員芳族環，其在碳原子被六氟基異丙醇部 分（moiety )取代，該環選擇性包括1或2個氮、硫或氧 η爲1或2 ; Ζ 爲 CH2 或 CO ; Y爲CO、S02、CH2或一鍵；且可爲間位或對位之取 代形式； A爲6-員芳族環，其選擇性包含1或2個氮原子； X爲NR4、Ο或一鍵； W 爲 NH、0 或 CH2 ; R!爲（山-8)烷基、（C3-8)環烷基或（C3.8)環烷 基（C ! .4 )烷基，各烷基選擇性經如下基團取代：羥基、 羥基甲基、（C!-3 )烷氧基、氰基、鹵素、CF3、NR7R8、 NR7R8CO 或 R9OCO ;或 1爲5-或6-員芳族環，其選擇性包括1-3個選自0、 S及N之雜原子，該環選擇性經如下基團取代：（C!_3 ) 烷基、（C3-6)環烷基、（Cu)烷氧基、（Cu)烷基磺 -150- 201006816 醯基、氟基、CF3、OCF3、鹵素或R9〇CO，且該環係選擇 性藉由選擇性經羥基取代之（（^_3 )伸烷基連接至X ;或 1^爲5-或6-員飽和或未飽和雜環，其包括1或2個 選自NR1Q、〇、S、SO及S02之雜原子，該環選擇性經如 下基團取代：（Cu)烷基、羥基、酮基、Νυ12(：Η2或 R9〇CO，且該環係選擇性藉由選擇性經經基取代之（Cl-3 )伸烷基連接至X;或 當X爲NR4時，1可一起與R4及所鍵結之N形成4-8員環，其可選擇性經羥基或羥基甲基取代； R2選擇性爲1-3個獨立地選自如下之取代基：（Ci-4 )烷基、（Cm)烷氧基、0?3、00?3及鹵素； R3選擇性爲1-4個獨立地選自如下之取代基：（Cm )烷基及經OH或1或多個鹵素取代之（Cm)烷基；或 Κ·3爲酮基或coor5; R4當存在時爲Η或（Cm)烷基； R5當存在時爲Η或（CL3)烷基； R6當存在時爲Η或（C!-3)烷基； R7及R8當存在時獨立地爲H、（Cu)烷基或（C3-5 )環烷基； R9當存在時爲H、（Cu)烷基或（C3-5 )環烷基（ Ci-3 )烷基； R1〇當存在時爲H、（Cu)烷基或co(c】-3)烷基 ) Rll及Rl2當存在時獨立地爲(Cl-3)烷基； -151 - 201006816 或其藥學上可接受之鹽。 2. 如申請專利範圍第1項之六氟基異丙醇衍生物’ 其中Β爲經取代之苯基。 3. 如申請專利範圍第2項之六氟基異丙醇衍生物’ 其中Ζ爲CH2，Υ爲CO，W爲ΝΗ’Χ爲ΝΗ，及η爲1。 4. 如申請專利範圍第3項之六氟基異丙醇衍生物’ 其中，另外地，Α爲苯基環，丫與w相對於彼此爲對位。 q 5.如申請專利範圍第3項之六氟基異丙醇衍生物， 其中爲F或C1且相對於W = NH之位置爲鄰位；其中 Κ·3及Κ·6係不存在。 6-如申請專利範圍第1項之六氟基異丙醇衍生物， 其係選自： -卜（環丙基甲基）-3- ( 4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六 氟-2-經基丙-2 -基）节基）-哌曝-1-羯基）苯基）脲； _ 1-丁基-3- ( 4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-φ 2_基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）脲； -1- ( 4- ( 4- ( 4- ( 1,1,1,3,3,3 -六氟-2-經基丙-2-基） 苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-異丁基脲； -卜環丁基- 3-(4-(4-(4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-羥基 丙-2-基）苄基）哌嗪-丨·羰基）苯基）脲； _ I - ( 2-氣-4- ( 4- ( 4- ( 1,1，1，3,3,3-六氟-2-經基丙- 2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(2-羥基-2-甲基丙基 )脲； _ 1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-經基丙-2- -152- 201006816 基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3·(3 )脲： -1-(環丙基甲基）-3- ( 2-養 151,1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基） 基）脲； -(S) -1- ( 2 -氣-4- ( 4- ( 4- ( 1,1, 基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基） )脲； -(R ) -1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1,1， 基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基） )脲； -1- ( 2-氟，4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1,3,3,3 基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-( 甲基）脲； -(S ) -1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1, 基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基） 基丁 -2-基）脲； -1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3 基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-M ，反式； -(S )-卜（2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1， 基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基） 基）脲； -1- ( 2-氯-4- ( 4- ( 4- ( 1，1,1，3,3,3 -羥基-3-甲基丁基 | -4- (4-(4-( 哌嗪-1 -羰基）苯 1.3.3.3- 六氟-2-羥 -3- ( 2-羥基丙基 1.3.3.3- 六氟-2-羥 -3- ( 2-羥基丙基 -六氟-2-羥基丙-2- (1-羥基環丙基） 1，3,3,3-六氟-2-羥 -3- ( 1-羥基-3-甲 -六氣-2-經基丙-2_ 羥基環己基）脲 1.3.3.3- 六氟-2-羥 -3- ( 1-羥基戊-2· -六氣-2-經基丙-2- -153- 201006816 基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3- ( 2-羥基 )脲； -(S ) -1- ( 2-氯-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3, 基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-( )脲； -(R) -1- ( 2-氯-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3, 基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-( )脲； -1- ( 2 -氯-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3 -六氣. 基）苄基）哌嗪-1 -羰基）苯基）-3 - ( 3 -羥基 )脲； -1- ( 2 -氯-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3 -六集· 基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-( (1-羥 甲基）脲；及 -1- ( 2 -氣-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氣-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3- ( 4-羥基 ，反式； -1- ( 2 -胺基-2 -甲基丙基）-3- ( 2 -氣-4. 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪 基）脲； -1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟· 基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-( (1S,2 環戊基）脲； -1- ( 2 -氛-4- ( 4- ( 4- ( 1,1,1,3,3,3 -六氟- -2-甲基丙基 ,3-六氟-2-羥 :2_羥基丙基 3-六氟-2-羥 :2-羥基丙基 -2-羥基丙-2--3-甲基丁基 •2-羥基丙-2-基環丙基） •2-羥基丙-2- 環己基）脲 -(4-(4-( -1-羰基）苯 2-羥基丙-2-!R ) -2-羥基 2-羥基丙-2· -154- 201006816 基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(3-羥基環丁 3 ，反式： -1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-( (1-羥基環了 甲基）脲； -1-(2-(二甲基胺基）-2·甲基丙基）-3-(2-氟 4- (4- (1，1，1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌 羰基）苯基）脲； -1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基 基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(3，3，3-三氟-2 丙基）脲； -1-(2-氟- 4-(4-(4-(l，l,l，3,3,3-六氟-2-羥基 基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(四氫-2H-吡喃 )脲； -(R) -1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟 基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3- (2 -羥基 基乙基）服， -(S) -1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟 基丙-2-基）苄基）哌嗪-卜羰基）苯基）-3- (2 -羥基 基乙基）服， -(S) -1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1,1，3,3,3·六氟 基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(6-酮基 3-基）脲； -1- ( 2-氟-4- { 4-〔 4- ( 2,2,2-三氟-1-羥基-1-三 "脲 丙-2- -基） -4-( 曉-1 - 丙-2- -羥基 丙-2--4-基 -2_羥 -2-苯 -2-羥 -2 -苯 -2-羥 哌淀- .氟甲 -155- 201006816 基 酮 基二 嗪 哌 氟基 2-苄 (. - -3基 } 乙 肖基-}消3-基 基式卜甲 苯順吩氟 • ’-€三 尿 6 -ms i 1 基-1λ- 羰 基 1-基氫羥 -3-四1-嗪 - --1 哌吩基氟} .噻酮三基 E2,2-苯 4 氫(1(2,¾} )0 - 駿 5 - 1 ί 乙 基 羥 物 旋 脲 -(R) -1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥 基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(四氫呋喃-3-^ 基）脲； -1-(1,1-—嗣基-六氯-1λ6 -硫口比喃-4 -基）-3- ( 2 -氣_ 4- { 4-〔 4- ( 2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基）-苄基 〕-峨曝-1-簾基} _苯基）-腺； -1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3- ( ( 4-羥基四氫-2Η-吡 喃-4-基）甲基）脲； -(S) -1- ( 2 -氣-4- ( 4- ( 4- ( 1，1,1，3,3,3 -六氣-2-經 基丙-2 -基）卞基）贩曉-1-鑛基）苯基）-3-(四氯咲喃- 3-基）脲； -1-(2-氟-4- (4-(4- (1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2- 基）苄基）哌嗪·卜羰基）苯基）-3- ( 4-羥基四氫呋喃-3-基）脲，順式消旋物； -1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1,1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2- 基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-( (1S,2R) -2-羥基 環己基）脲，順式消旋物； -1-(2-氟-4-(4-(4-(l,l，l，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2- -156- 201006816 基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(2-旋物； -1- ( 2-氯-4- { 4-〔 4- ( 2,2,2-三 _ 基-乙基）-苄基〕-哌嗪-1-羰基}-苯基： 二酮基-四氫-1λ6-噻吩-3-基）-脲，順式 -1-(5-第三丁基異噁唑-3-基）-3-(1,1，1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄3 苯基）脲； -1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3 基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(2 脲； -1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3 基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(: 啶-4 -基）脲； -卜（2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1,1，3,3,3 基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(5 )脲； -1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1,3,3,3 基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(3 » -1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3 基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-( )脲； -1- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4- ( 1，1，1，3,3,3 羥基丁基）脲，消 I -1·羥基-1-三氟甲 )-3- ( 4-羥基-1，1 - 消旋物； (2-M, -4- (4-(4-I )哌嗪-1-羰基） -六氣-2-經基丙- 2· -甲基吡啶-4-基） -六氣經基丙- 2-ί-(三氟甲基）吡 -六氣-2-經基丙- 2--甲基異噁唑-3-基 -六氣經基丙- 2--氣卩比Π定-4-基）脈 -六氣-2-經基丙- 2-1，3,4-噻二唑-2-基 -六氣-2_淫基丙-2_ -157- 201006816 ψ 基）节基）脈嗦-1-類基）苯基）-3-( D比陡-4-基）服； -1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3,3，3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(異噁唑-3-基）脲； -1- ( 5-氰基噻唑-2-基）-3- ( 2-氟-4- ( 4- ( 4-( 1，1，1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯 基）脲； -1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-^ 基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3 -(異噁唑-4-基）脲； -1-(2-氟-4- (4-(4- (1，1，1,3,3, 3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(吡啶-2-基）脲； -1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(3-甲基異噁唑-5-基 )脲； -1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-1-羰基）苯基）-3-(3-甲基-1，2,4-噁二 U 唑-5-基）脲； -1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）节基）脈嗦鑛基）苯基）-3-(啦0定-3-基）脈； -1-(2-氟-4- (4-(4- (1，1，1,3，3, 3-六氟-2-羥基丙-2-基）卞基）峨曝鑛基）苯基）-3-(喷陡-4-基）服； -1-(2-氟-4-(4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苄基）哌嗪-卜羰基）苯基）_3-(吡嗪-2-基）脲； -1-(2-氟-4- {4-〔4- (2，2,2-三氟-卜羥基-1-三氟甲 基-乙基）-苄基〕-哌嗪-1-羰基}-苯基）-3-(1-酮基-四 -158- 201006816 氫-硫吡喃-4 -基）-脲；及 1- ( 2·氟-4- { 4-〔 4- ( 2,2,2-三氟-i•羥基 三氟甲 基·乙基）-苄基〕·哌嗪-1-羰基丨-苯基）-3-(1-酮基-四 氫-噻吩-3-基）·脲； 或其藥學上可接受之鹽。 7. —種藥學組成物’其包括如申請專利範圍第1至6 項中任一項之六氟基異丙醇衍生物及藥學上可接受之輔劑 〇 8. 如申請專利範圍第1至6項中任—項之六氟基異 丙醇衍生物，其係用於治療。 9. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之六氟基異 丙醇衍生物，其係用於治療或預防動脈粥狀硬化症及與膽 固醇和膽酸傳送及代謝有關之相關病症，諸如高膽固醇血 症、膽固醇膽石、脂質蓄積症、糖尿病及肥胖症。 10. —種如申請專利範圍第1至6項中任一項之六氟 基異丙醇衍生物的用途，其用於製造用於治療或預防動脈 粥狀硬化症及與膽固醇和膽酸傳送及代謝有關之相關病症 的藥物。 -159- 201006816 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無 (二） 本代表圈之元件符號簡單說明：無
    201006816 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：式（I)
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