CN102008431A - 一种莫西沙星双层栓及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种莫西沙星双层栓及其制备方法，旨在提供一种起效快、疗效好、无刺激性、副作用小的局部给药栓剂。所述的双层栓剂分内外两层，外层为速释部分，速释部分释放速度快，迅速达到最佳血药；内层为缓释部分，缓释部分实际上就是未加缓释处理的普通释药部分。因本发明属于阴道给药，不仅可避开口服药物受肝脏首过效应的破坏，避免了全身用药的毒副作用，而且使局部病灶的药物有效浓度大大超过口服和注射用药所获得的水平，且持续时间长，疗效明显好于全身用药。本品适用于治疗金黄色葡萄球菌和衣原体等感染引起的阴道炎。
Description
技术领域
本发明涉及含有莫西沙星、其盐和/或水合物的双层栓剂、其制备方法以及该制剂在防治妇女生殖道感染中的应用。
背景技术
莫西沙星(Moxifloxacin)作为第四代喹诺酮类抗菌药，除了保持第三代喹诺酮抗菌谱广、抗菌活性强、组织渗透性好等优点外，抗菌谱进一步扩大到衣原体、支原体等病原体，且对革兰氏阳性菌和厌氧菌的活性作用显著强于第三代。该药抗菌机制为干扰II、IV拓扑异构酶。
目前莫西沙星上市的剂型为片剂和注射剂(德国Bayer公司生产)，并在中国申请专利“莫西沙星药物制剂”(专利号99813124.5)和“莫西沙星/氯化钠制剂”(专利号00811427.7)。另有中国专利申请“一种莫西沙星胶囊剂及其制备方法”，专利号200510021739.1，该专利公开了莫西沙星胶囊剂剂型。
莫西沙星制剂主要用于治疗患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人(≥18岁)，如急性窦炎、慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎，以及皮肤和软组织感染。2003年初，开始用于衣原体和(或)支原体感染引起的非淋菌性阴道炎的临床治疗。因其疗效好，不良反应小而在国内逐渐得到较为广泛的应用。目前该药临床使用的剂型主要为片剂和注射剂，给药途径为口服或注射，属于全身用药。由于全身用药往往难以达到有效的局部药物浓度，所以治疗阴道炎起效较慢，疗程较长。同时，对于患有肝功能严重损伤病人，不能口服和注射莫西沙星。
文献报道张志伟等(张志伟，李金伟.盐酸莫西沙星栓的制备及质量控制.数理医药学杂志，2007，20(3)：366-367.)用盐酸莫西沙星15g，明胶200g，甘油100g，聚乙二醇40033g，纯化水适量，共制备100粒(每粒含盐酸莫西沙星150mg)。该文献仅报道普通栓剂的制备方法及质量控制，虽然是针对莫西沙星在临床上用于治疗泌尿生殖道感染而研制的局部给药剂型，但并没有对该剂型进行溶出度和生物利用度等试验的筛选，并不能体现出栓剂的优越性。
发明内容
本发明的目的是根据阴道生理学特点和临床上用于治疗泌尿生殖道感染，提供一种含有莫西沙星、其盐和/或水合物的双层栓剂及其制备方法。双层栓剂直接接触病灶，迅速发挥疗效，能够达到直接给药目的，并且能使血药浓度波动降低，不但减少峰值时的毒性和不良反应，而且增加了谷值时的疗效。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案
本发明公开了一种莫西沙星双层栓剂，以莫西沙星、其盐和/或水合物与适宜的基质制成的固体制剂。
所述的莫西沙星、其盐和/或水合物为盐酸莫西沙星。
所述的双层栓剂分内外两层，外层为速释部分，速释部分释放速度快，迅速达到最佳血药；内层为缓释部分，缓释部分实际上就是未加缓释处理的普通释药部分。
所述的双层栓剂含盐酸莫西沙星100mg～300mg，速释部分药量占30％～50％，缓释部分药量占50％-70％。
所述双层栓剂适宜基质包括速释基质和缓释基质：速释基质采用低熔点的基质，包含PEG1000和PEG 4000，比例为20∶1～30∶1。速释基质放入腔道后能迅速融化、软化和溶解，而且易于腔道内分泌物混合，使药物能迅速释放；缓释基质为水溶性基质，缓释基质包含甘油明胶，具有弹性，不易折断，在体温时不熔融，但可缓缓溶于分泌液中。
所述的莫西沙星栓剂，它是根据妇女宫颈阴道生理特征形体及双层栓特点，制成鸭嘴形或圆锥形。
莫西沙星双层栓剂的制备：
(1)缓释部分的制备取适量含明胶的水溶性基质在水浴中加热熔融后，在搅拌下加入盐酸莫西沙星，混合均匀后乘热倾人阴道栓模具中，冷却、脱模，备用；
(2)速释部分的制备取适量含PEG 1000和PEG 4000的基质和盐酸莫西沙星以热熔法制备低熔点栓。取适当比例基质在水浴中加热熔融后，在搅拌下加入盐酸莫西沙星，混合均匀后乘热倾人阴道栓模中，稍微冷却后将已制好的缓释部分栓剂插入到底(尽量从中心插入)。待完全冷却凝固后，用刀片刮去栓模上多余的基质，即得。
上述方法制得的莫西沙星双层栓用于阴道深部给药，两天一个栓剂，4～5次为一个疗程，用于衣原体和(或)支原体感染引起的非淋菌性阴道炎的临床治疗。
本发明的优点在于莫西沙星双层栓剂，不仅可避开口服药物受肝脏首过效应的破坏，避免了全身用药的毒副作用，而且使局部病灶的药物有效浓度大大超过口服和注射用药所获得的水平，且持续时间长，疗效明显好于全身用药。同时，对于患有肝功能严重损伤的病人不能口服莫西沙星时，该剂型在临床上治疗阴道炎更体现其优势。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步描述，但不限制本发明。
实施例1
莫西沙星双层栓的制备：缓释部分的制备取明胶135g、甘油75g的水溶性基质在水浴中加热熔融后，在搅拌下加入12g盐酸莫西沙星，混合均匀后乘热倾人阴道栓模具中，冷却、脱模，备用；速释部分的制备取适量含PEG 1000156g、PEG 40008g、水18ml、甘油10g在水浴中加热熔融后，在搅拌下加入盐酸莫西沙星8g，混合均匀后乘热倾人阴道栓模中，稍微冷却后将已制好的缓释部分栓剂插入到底(尽量从中心插入)，即得。每枚栓剂含盐酸莫西沙星200mg。
实施例2
体外溶出度测定：双层栓和普通栓的体外溶出度比较(1)双层栓的体外溶出度测定：采用转篮法，取实施例1中的莫西沙星双层栓一枚置于不锈钢网篮中，外面用0.8um微孔滤膜包覆成筒状，再将筒置于转篮中，溶出介质为人工肠液900ml，温度(37.5±0.1)℃，转速150r/min。定时取样5ml，过滤(每次取样后立即补充介质5ml)，弃去初滤液，精密量取续滤液4ml置10ml容量瓶中，加人工肠液至刻度，在波长296nm处以溶出介质为空白，测定吸收度A，按回归方程计算出各时间的介质浓度，进而计算出相应药物溶出百分率。(2)普通栓的体外溶出测定：普通栓剂按照实施例1中缓释部分处方制备的含药栓，每枚含药量200mg。其余操作见实施例1。结果表明双层栓释药速度比普通栓剂快。
实施例3
刺激性实验：取健康成年家兔6只，体重(3.0±0.5)kg，将家兔分为2组，分别为给药组和空白对照组。将实施例1中的莫西沙星双层栓和以同样基质但未加莫西沙星的赋形剂置入家兔的直肠内，隔日1次，连续给药8d，于末次给药后48h处死，取出局部粘膜，观察用药组无充血和红肿，观察结果与空白对照组无差异。
实施例4
药效学实验：
1、莫西沙星双层栓对金黄色葡萄球菌致家兔阴道感染的影响
建立动物模型：取日本大耳雌性家兔，体重2.0kg～2.5kg，仰卧固定，用鼻镜扩张阴道，于距阴道外口2cm～4cm处，用针头连续划线法损伤阴道内膜，用接种环接种金黄色葡萄球菌，于接种菌48h后，作阴道涂片检查，经镜检接种菌阳性者为造模成功。
给药及观察方法：取造模成功家兔36只，随机均分6组，空白对照组阴道置人赋形剂，阳性对照1组口服(灌胃)莫西沙星片20mg/kg，2组尾静脉注射莫西沙星注射液10mg/kg，低、中、高剂量组分别阴道置入莫西沙星双层栓4mg/kg，8mg/kg，16mg/kg，每隔1日定时阴道给药1次，连续给药8d，观察记录阴道局部变化。并于给药第2d-8d时取阴道分泌物做涂片检查，第10d处死动物，取阴道组织做病理学检查。观察其病变愈合情况，观察有无发红、水肿、分泌物等(借助显微镜镜检)。
结果：与对照组比较莫西沙星双层栓可有效的对抗金黄色葡萄球菌致阴道感染，用药后各组阴道接种菌转阴时间和阴道局部病变恢复时间等方面均有明显差异P＜0.001，而与阳性药物组比较差异不明。在第10d时处死动物，取阴道组织观察，对照组6只动物均有明显充血、水肿，4只动物阴道有较多微黄色丝状分泌物，黏膜严重水肿和糜烂，并可见大量炎细胞和脓性细胞浸润，而莫西沙星双层栓和阳性药物组动物阴道黏膜完整，无充血、水肿和炎细胞浸润。详见表1。
表1对金黄色葡萄球菌致家兔阴道感染的影响
2、莫西沙星双层栓对沙眼衣原体致家兔阴道感染的影响
取阴道毛滴虫造膜成功的家兔36只，均分6组，造膜方法、各组给药剂量、给药方法均同上。
结果：与空白对照组比较莫西沙星双层栓对阴道沙眼衣原体所致的阴道炎症有较好的疗效，各组用药后家兔阴道接种菌转阴动物数和阴道病变恢复时间等均有明显差异P＜0.001，和阳性药比较差异不明显P＞0.5。第10d时处死动物观察阴道组织，空白对照组的动物有明显的充血、水肿，3只阴道糜烂，并有大量黄色泡沫状分泌物，镜检可见阴道组织有大量炎细胞和脓细胞浸润，莫西沙星双层栓和阳性药组动物阴道组织完整无损，无充血，水肿和炎细胞浸润，详见表2。
表1对沙眼衣原体致家兔阴道感染的影响
Claims (7)
1.一种以莫西沙星、其盐和/或水合物与适宜的基质制成的用于阴道给药的双层栓剂。
2.根据权利要求1，其特征在于所述的莫西沙星、其盐和/或水合物为盐酸莫西沙星。
3.根据权利要求1，其特征在于所述的双层栓剂分内外两层，外层为速释部分，速释部分释放速度快，迅速达到最佳血药；内层为缓释部分，缓释部分实际上就是未加缓释处理的普通释药部分。
4.根据权利要求1，其特征在于所述的双层栓剂含盐酸莫西沙星100mg～200mg，速释部分药量占30％～50％，缓释部分药量占50％-70％。
5.根据权利要求1，其特征在于所述双层栓剂适宜基质包括速释基质和缓释基质。速释基质采用低熔点的基质，包含PEG 1000和PEG 4000，比例为20∶1～30∶1；缓释基质为水溶性基质，缓释基质包含甘油明胶。
6.根据权利要求1，其特征在于所述的双层栓剂，它是根据妇女宫颈阴道生理特征形体及双层栓特点，制成鸭嘴形或圆锥形。
7.根据权利要求1，其特征在于所述的莫西沙星双层栓剂的制备，具体步骤如下：
(1)缓释部分的制备取适量含明胶的水溶性基质在水浴中加热熔融后，在搅拌下加入盐酸莫西沙星，混合均匀后乘热倾人阴道栓模具中，冷却、脱模，备用；
(2)速释部分的制备取适量含PEG 1000和PEG 4000的基质和盐酸莫西沙星以热熔法制备低熔点栓。取适当比例基质在水浴中加热熔融后，在搅拌下加入盐酸莫西沙星，混合均匀后乘热倾人阴道栓模中，稍微冷却后将已制好的缓释部分栓剂插入到底(尽量从中心插入)。待完全冷却凝固后，用刀片刮去栓模上多余的基质，即得。
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| CN1729978A (zh) * | 2005-08-30 | 2006-02-08 | 吴祥根 | 注射用莫西沙星或其盐的冻干粉针剂及其制备方法 |
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