CN101991550A

CN101991550A - 一种去甲斑蝥素片剂及其制备方法

Info

Publication number: CN101991550A
Application number: CN2009100752430A
Authority: CN
Inventors: 李晓斌; 赵辉; 张西果; 王志良; 刘书睿; 赵霞; 路玉锋
Original assignee: North China Pharmaceutical Group Preparation Co Ltd
Current assignee: Huabei Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2009-08-21
Filing date: 2009-08-21
Publication date: 2011-03-30
Anticipated expiration: 2029-08-21
Also published as: CN101991550B

Abstract

本发明公开了一种去甲斑蝥素片，它由以下重量份比的组分制成：去甲斑蝥素1份，赋形剂5～20份；其中的赋形剂由辅料-I与润滑剂组成，辅料-I占赋形剂总重量的90～99.9％；先将微晶纤维素与乳糖，充分混合，加水搅拌成粘稠膏状，再进行冻干，制成辅料-I；在将去甲斑蝥素原料与辅料-I，混合；加入润滑剂，混合后直接压片。本发明所提供的去甲斑蝥素稳定性好，所提供的方法不仅实现了采用直接压片法制备去甲斑蝥素片，还解决了所制颗粒原料药含量均匀度差的问题。

Description

一种去甲斑蝥素片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药品制剂及其制备方法，具体地说是一种去甲斑蝥素片剂及其制备方法。

背景技术

去甲斑蝥素是根据中药斑蝥体的主要抗癌成分(斑蝥素)的化学结构，去1，2位甲基后人工合成的一种新型抗癌药物。目前临床上用于原发性肝癌、消化道肿瘤如食管癌、胃癌、贲门癌等适用于白细胞低下症、肝炎、肝硬化、乙型肝炎病毒携带者。亦可作为术前用药或用于联合化疗中。

目前市售的去甲斑蝥素片剂主要为糖衣片。CN1857256公开了一种去甲斑蝥素薄膜衣片及其制备方法。该专利的创新之处是以直径0.5～0.8cm的扁圆形去甲斑蝥素素片为片基，片表面喷雾涂覆有一层厚0.3～1.0mm的包衣材料薄膜衣层。其所采用的片基仍然是采用传统的制备工艺，即将原料粉碎，与稀释剂混合后，加入淀粉糊制成软材后制粒，再烘干整粒，加入润滑剂、压片。然而事实上，去甲斑蝥素原粉可压性差，密度较高，原粉与稀释剂不易均匀混合，所制颗粒原料药含量均匀度差，产品质量难以控制。特别是去甲斑蝥素的服用剂量小(通常每片药片中仅含原料5mg)，因而原料药含量是否均匀就尤为重要。再者，去甲斑蝥素素本身具有较强的挥发性，对粘膜有强烈的刺激性，而传统方法工艺流程长，尤其是还需要进行干燥，故在制备过程中一方面会对生产人员和环境造成严重影响，另一方面也可导致药物的大量挥发，从而影响了生产效率。

发明内容

本发明的目的就是要提供一种含量均匀度好的去甲斑蝥素片，同时提供一种该片剂的制备方法，以克服上述现有技术的不足之处。

本发明的目的是这样实现的：

本发明所提供的去甲斑蝥素片，由以下重量份比的组分制成：去甲斑蝥素1份，赋形剂3～20份；其中的赋形剂由辅料-I与润滑剂组成，辅料-I占赋形剂总重量的90～99.9％；辅料-I由微晶纤维素与乳糖组成，其重量份比为2～1∶1。

本发明所选用的特定稀释剂(辅料-I)与去甲斑蝥素原粉混合后，有效改善了去甲斑蝥素原粉的流动性，继而改善了去甲斑蝥素片剂原粉含量的均匀度。

本发明中去甲斑蝥素和赋形剂优选的重量份比为1∶13。

本发明中的润滑剂可选用硬脂酸镁、硬脂酸和微粉硅胶。其中的硬脂酸镁以其成本低、润滑效果好为优选对象。

为了进一步改善本片剂原粉含量的均匀度，所述的辅料-I占赋形剂总重量的优选百分比为95～99.5。

本发明的第二个目的是这样实现的：

本发明所提供的去甲斑蝥素片的制备方法，包括以下步骤：

(a)配方：

去甲斑蝥素1份，赋形剂5～20份；

其中的赋形剂由辅料-I与润滑剂组成；辅料-I占赋形剂总重量的90～99.9％；辅料-I由微晶纤维素与乳糖组成，其二者的重量份比为2～1∶1；

(b)先将微晶纤维素与乳糖，充分混合，加水搅拌成粘稠膏状，平铺于平盘中，置于冻干箱内，按照以下冻干工艺冻干：

(1)预冻：-38～-42℃保温2～4小时；

(2)升华：真空度保持在10～20Pa，-20～-28℃保温8～12小时；

(3)干燥：真空度保持在10Pa以下，40～43℃保温4～6小时出箱；

由此制成辅料-I；

(c)将去甲斑蝥素原料与辅料-I，按照所述重量份比进行混合；

(d)加入润滑剂，混合；

(e)混合后的物料直接压片。

本发明所制辅料-I具有更好的分散特性，从而改善了去甲斑蝥素原粉的流动性。

本发明方法中的润滑剂可选用硬脂酸镁、硬脂酸和微粉硅胶。其中硬脂酸镁因其具有成本低、润滑效果好的特定，故为优选对象。

在上述方法中，所述的平铺其厚度优选10～15cm，如此既可保证冻干效果，又有利于提高生产效率。

本发明方法中去甲斑蝥素和赋形剂的重量份比优选1∶13。

辅料-I占赋形剂总重量的百分比优选95～99.5。

本发明方法所采用的稀释剂与原粉具有良好的混合性好，使其满足了直接压片法对粉体粒径分布、粒子形态堆密度、流动性、充填性、可压性、稳定性等技术条件的要求。由此不仅实现了采用直接压片法制备去甲斑蝥素片，还解决了所制颗粒原料药含量均匀度差的问题。同时还避免了传统工序中加热干燥对原粉含量的影响，从而降低了生产过程中原粉的挥发，减少了原粉挥发对生产人员及环境造成的的不良影响。

本发明中所述的含量均匀度(content uniformity)系指每片去甲斑蝥素含量偏离标示量的程度。

本发明方法提供的去甲斑蝥素片，可以制成糖衣片、薄膜衣片。也可在该素片的基础上，根据制药领域的常规技术制成去甲斑蝥素缓释片。

本发明方法所提供的去甲斑蝥素片，其临床适应症以及用法用量均与普通的去甲斑蝥素片相同。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明作进一步的详述，但其不以任何方式限制本发明的保护范围。所有示例中的压片条件(如压片机、压片机的转速和压力)完全相同。

实施例1

去甲斑蝥素片

(a)配方：(10000片)

去甲斑蝥素50g，赋形剂650g；

其中的赋形剂由辅料-I与硬脂酸镁组成；其中辅料-I 646.75g，硬脂酸镁3.25g；

辅料-I由微晶纤维素与乳糖组成，其中微晶纤维素323.25g，乳糖323.25g。

(b)将微晶纤维素与乳糖充分混合20～30分钟后，加水搅拌成粘稠膏状，平铺于平盘中，平铺厚度为12cm左右，置于冻干箱内，按照以下冻干工艺冻干：

(1)预冻：在-40℃保温2小时；

(2)升华：真空度保持在10Pa，-20℃保温10小时；

(3)干燥：真空度保持在10Pa以下，40～43℃保温4小时出箱；

由此制成辅料-I。

(c)将将去甲斑蝥素原料过80目筛，与辅料-I充分混合20分钟；

(d)加入硬脂酸镁，混合5分钟；

(e)混合后的物料直接压片。每片重70mg，含去甲斑蝥素5mg。

实施例2 本发明的去甲斑蝥素片

(a)配方：(10000片)

去甲斑蝥素50g，赋形剂400g；

其中的赋形剂由辅料-I与硬脂酸镁组成；其中辅料-I 399.6g，硬脂酸镁0.4g；

辅料-I由微晶纤维素与乳糖组成，其中微晶纤维素239.76g，乳糖159.84g。

(b)将微晶纤维素与乳糖充分混合30分钟后，按照辅料-I与水的质量比为2∶1的比例，加水搅拌成粘稠膏状，平铺于平盘中，置于冻干箱内，按照以下冻干工艺冻干：

(1)预冻：在-40℃保温4小时；

(2)升华：真空度保持在10Pa，-20℃保温10小时；

(3)干燥：真空度保持在10Pa以下，40～43℃保温6小时出箱；

由此制成辅料-I。

(c)将将去甲斑蝥素原料过80目筛，与辅料-I充分混合20分钟；

(d)加入硬脂酸镁，混合10分钟；

(e)混合后的物料直接压片。每片重45mg，含去甲斑蝥素5mg。

对照例1

工艺配方：(10000片)

去甲斑蝥素50g，赋形剂400g；

其中的赋形剂由淀粉150g、乳糖200g、聚维酮46g；硬脂酸镁4g；

将主药去甲斑蟹素过100目，乳糖粉碎后过80目，淀粉过80目筛、硬脂酸镁过40目筛；先将乳糖和淀粉同去甲斑蛰素混合均匀后，再加入聚维酮；最后加入硬脂酸镁混合均匀后，测定含量；(5)压片：调节好压片机的转速和压力，将定量后的颗粒送入压片机，压制成直径1cm的扁圆形去甲斑蛮素素片。

实施例3

按2005版中国药典以及WS-10001-(HD-0036)-2002药品标准，对上述实施例1、2及对比例1的各5个生产批次的产品质量进行检测，结果详见表1。

表1：

以上数据说明本发明所制备的去甲斑蝥素片质量尤于对照例1。

实施例4

对实施例1、2及对照例1生产的8个批次产品的含量均匀度进行检测。

其测定方法为：

取供试品10片，按照WS-10001-(HD-0036)-2002药品标准项下规定的含量测定方法，分别测定每片以标示量为100的相对含量X，求其均值X和标准差S以及标示量预均值之差的绝对值A(A＝100-X)；如A+1.80S≤15.0，则供试品的含量均匀度符合规定；若A+S＞15.0，则不符合规定；

结果详见表2。

表2：

上述实验结果表明，本发明提供的产品其质量稳定，含量均匀度好，批次间差异小，其效果明显优于对照例。也由此说明本发明方法可操作性强，连续生产有保证，尤其适合GMP要求的生产管理。

Claims

1.一种去甲斑蝥素片，其特征在于它由以下重量份比的组分制成：去甲斑蝥素1份，赋形剂5～20份；其中的赋形剂由辅料-I与润滑剂组成，辅料-I占赋形剂总重量的90～99.9％；辅料-I由微晶纤维素与乳糖组成，其重量份比为2～1∶1。

2.根据权利要求1所述的去甲斑蝥素片，其特征在于所述的去甲斑蝥素和赋形剂的重量份比为1∶13。

3.根据权利要求1或2所述的去甲斑蝥素片，其特征在于所述的润滑剂是硬脂酸镁。

4.根据权利要求3所述的去甲斑蝥素片，其特征在于所述的辅料-I占赋形剂总重量的95～99.5％。

5.一种去甲斑蝥素片的制备方法，其特征在于它包括以下步骤：

(a)配方：

去甲斑蝥素1份，赋形剂5～20份；

(1)预冻：-38～-42℃保温2～4小时；

(2)升华：真空度保持在10～20Pa，-20～-28℃保温8～12小时；

(3)干燥：真空度保持在10Pa以下，40～43℃保温4～6小时出箱；

由此制成辅料-I；

(d)加入润滑剂，混合；

(e)混合后的物料直接压片。

6.根据权利要求5所述的去甲斑蝥素片的制备方法，其特征在于所述的润滑剂是硬脂酸镁。

7.根据权利要求5所述的去甲斑蝥素片的制备方法，其特征在于所述的平铺其厚度为10～15cm。

8.根据权利要求5所述的去甲斑蝥素片的制备方法，其特征在于所述的去甲斑蝥素和赋形剂的重量份比为1∶13。

9.根据权利要求5所述的去甲斑蝥素片的制备方法，其特征在于所述的辅料-I占赋形剂总重量的95～99.5％。