CN101984959A - 巴西苏木红素注射用冻干粉针注射剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
巴西苏木红素冻干粉针注射剂及其制备方法，属医药技术领域。本发明提供的巴西苏木红素冻干粉针注射剂，含有巴西苏木红素和羟丙基-β-环糊精，巴西苏木红素与羟丙基-β-环糊精的重量比为1∶150～300。其制备方法是先将羟丙基-β-环糊精溶解到蒸馏水中，将巴西苏木红素加入到羟丙基-β-环糊精溶液中，溶液的PH值为6.0～7.5，在30℃～50℃条件下搅伴包合1～3小时，微孔滤膜过滤；再加入活性炭过滤，然后在滤液中加注射用水至全量，分装于西林瓶中，冷冻干燥即得。本发明克服了巴西苏木红素水溶性差，其饱和水溶液浓度不能满足注射剂要求的缺陷，具有复溶性好、稳定性好、安全性高以及便于储存和运输等特点。
Description
技术领域：
本发明提供一种巴西苏木红素注射用冻干粉针注射剂及其制备方法，属医药技术领域。
背景技术
苏木为豆科植物苏木Caesalpinia sappan L.的干燥心材，主要用于行血祛瘀，消肿止痛。现有报道，苏木具有抗动脉粥样硬化，抑制诱导型氮氧化物合酶，抗惊厥的作用。同时，苏木还具有抗补体活性，抗氧化活性及抗菌活性。巴西苏木红素(Brazilein)是苏木中的主要化学成分。动物实验证明，巴西苏木红素可以用来治疗体内血压升高所引起的病症，如各种类型的高血压、动脉粥样硬化、冠心病、脑血栓和脑出血等。经实验研究表明，巴西苏木红素具有抗氧化，保护脑神经原，增加脑血流，抑制Na-K-ATP酶活性的作用。对于脑缺血再灌注引起的脑组织损伤有明显的作用。巴西苏木红素水溶性差，其饱和水溶液浓度不能满足注射剂的要求。因此有必要对巴西苏木红素的溶解性进行改善，以达到注射剂所需浓度要求。
发明内容
本发明的目的是提供一种巴西苏木红素注射用冻干粉针注射剂及其制备方法，以克服巴西苏木红素水溶性差的缺陷，从而满足临床用注射剂所需浓度要求；同时便于运输和储存。
本发明的技术方案如下：
一种巴西苏木红素注射用冻干粉针注射剂，其特征在于：所述的冻干粉针注射剂含有巴西苏木红素和羟丙基-β-环糊精，巴西苏木红素与羟丙基-β-环糊精的重量比为1∶150～300。
上述技术方案中，巴西苏木红素与羟丙基-β-环糊精的优选重量比为1∶200。
本发明还提供了一种巴西苏木红素注射用冻干粉针注射剂的制备方法，其特征在于该方法按如下步骤进行：
1)将羟丙基-β-环糊精溶解到蒸馏水中，控制质量浓度为15～30％；然后将巴西苏木红素加入到羟丙基-β-环糊精溶液中，溶液的PH值为6.0～7.5，在30℃～50℃条件下搅伴包合1～3小时，采用微孔滤膜过滤；
2)加入活性炭，加热搅拌，再用微孔滤膜过滤，然后在滤液中加注射用水至全量，分装于西林瓶中；
3)将西林瓶置于冷冻干燥箱中，将西林瓶置于冷冻干燥箱中，冷冻干燥。
本发明具有以下优点：采用本发明可有效克服巴西苏木红素水溶性差，其饱和水溶液浓度因含药量较低而不能满足注射剂要求的缺陷，不仅具有便于运输和储存的优点，还具有复溶性和稳定性好以及安全性高的特点，完全可以满足临床用注射剂的要求。
附图说明
图1巴西苏木红素结构图。
图2大鼠静脉注射巴西苏木红素后的血药浓度-时间曲线图。
具体实施方式
实验例1 巴西苏木红素粉针剂处方前研究
以苏木为原料提取的巴西苏木红素(brasilein或brazilein)(C16H12O5)的结构式如附图1。
物理化学特征如下：
棕黑色粉末(MeOH)。mp：260-265℃(dec.)。
TLC检查：紫外灯365nm下显亮白色荧光。
EI-MSm/z：284(M+)，242，174。
UV(MeOH)nm：205，276，446。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.81(1H，d，J＝8.5Hz)，6.57(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，6.36(1H，d，J＝2.0Hz)，6.33(1H，s)，7.11(1H，s)，4.01(1H，d，J＝11.5Hz)，4.47(1H，d，J＝11.5Hz)，2.85(2H，s)。
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1.含量测定方法
1.1最大吸收波长的选择
取巴西苏木红素适量，精密称定，以甲醇为溶剂制备成每1mL中含1μg药物的溶液，以相应溶剂为空白，照分光光度法(中国药典2005年版二部附录VB)测定，于190～850nm波长范围内进行扫描。巴西苏木红素在甲醇中的最大吸收波长为446nm。
1.2HPLC分析方法的建立
1.2.1色谱条件
色谱柱：Hypersil ODS(4.6mm×150mm，5μm，伊利特公司)；流动相：乙腈∶0.25％三乙胺水溶液(磷酸调pH3)(2∶8)；流速：1mL/分钟；柱温：30℃；检测波长：446nm；进样量：20μL。
1.2.2标准曲线的绘制
精密称取巴西苏木红素对照品适量，甲醇溶解制成浓度为140μg/mL的标准贮备液备用。取巴西苏木红素储备液分别用甲醇稀释成浓度为0.105、0.140、0.280、0.700、1.050、1.400μg/mL的系列溶液，取20μL进样，记录色谱图。以峰面积A对浓度C进行线性回归，标准曲线方程为：y＝27086x+231.64，相关系数r2＝0.9999，表明该方法在0.105～1.400μg/mL范围有良好的线性关系。
1.2.3精密度与准确度
分别取0.140、0.700、1.400μg/mL3个浓度的巴西苏木红素对照品溶液，于1日内重复测定6次，考察日内精密度，连续测定6日，考察日间精密度。取巴西苏木红素标准储备液9份，每份1mL，3份一组，分别加入0.14mg、0.42mg、1.26mg巴西苏木红素对照品，稀释配制成相应浓度的溶液，计算高，中，低3个浓度的加样回收率。结果均符合要求。
2.理化性质研究
2.1稳定性研究
2.1.1光稳定性研究
按照药典规定方法考察光照对巴西苏木红素稳定性的影响。结果表明，巴西苏木红素在实验光照强度下10天内稳定。
2.1.2湿稳定性研究
按照药典规定方法考察湿度对巴西苏木红素稳定性的影响。结果表明，巴西苏木红素在实验湿度条件下10天内稳定。
2.1.3热稳定性研究
将巴西苏木红素样品置于培养皿中，分别放置于60℃和100℃烘箱内，分别于第0、1、2、3、4、5、6小时取样，精密称取适量，甲醇溶解后检测巴西苏木红素的含量，考察温度对巴西苏木红素稳定性的影响。结果显示，巴西苏木红素在60℃条件下，含量在6小时内未发生显著变化；而在100℃条件下，药物逐渐降解，6小时降解超过50％。
2.2溶解度实验
称取巴西苏木红素适量分别于10mL的容量瓶中，用蒸馏水配制成一系列浓度的巴西苏木红素溶液，37℃恒温振荡24小时，吸取溶液1mL，0.45μm滤膜过滤，HPLC测定含量。结果显示，在37℃条件下，巴西苏木红素在水中的溶解度为24.96μg/mL。
2.3油/水分配系数
采用正辛醇饱和的pH7.4的缓冲液配制适宜浓度的巴西苏木红素溶液，取该溶液10mL于50mL茄形瓶中，加入经水饱和的正辛醇10mL，密塞，涡旋10分钟，将该混合溶液置25℃恒温水浴中，100rpm振荡24小时，静置分离两相，HPLC测定平衡前后水相药物的浓度，计算得到巴西苏木红素的油水分配系数Papp为7.06，logP＝0.85，表明巴西苏木红素具有较好的脂溶性。
实验例2 巴西苏木红素-羟丙基-β-环糊精包合物的制备实验
1.包合稳定常数的测定
配制1％，5％，10％，15％，20％五个浓度的HP-β-CD水溶液，分别加入过量的巴西苏木红素，超声10分钟。分别于25℃，37℃，50℃恒温震荡24小时，使其达到溶解平衡，静置。取上清液，HPLC测定巴西苏木红素的浓度。以巴西苏木红素的浓度(mmol/L)对HP-β-CD浓度(mmol/L)作图，绘制平衡相溶解度图。对平衡相溶解度图中直线部分进行线形回归，根据回归方程，计算各温度条件下的表观稳定常数Kc，如表1所示。
表1不同温度条件下包合稳定常数
2.制备方法
称取HP-β-CD适量，蒸馏水溶解、稀释至相应浓度。称取巴西苏木红素适量，加入相应浓度的HP-β-CD溶液中，转速100转/分钟恒温搅拌至规定时间，0.22μm微孔滤膜过滤，蒸馏水稀释、定量至规定体积。
3.正交实验优化处方工艺
采用正交设计实验优化包合物的处方和制备工艺。固定处方及工艺其余组成不变，选择对药物利用率有明显影响的四个因素，即投药量(A)、HP-β-CD浓度(B)、包合时间(C)、包合温度(D)四个因素，每个因素三个水平，以药物利用率为指标，采用正交实验设计考察最佳处方及工艺。因素水平表见表2，实验结果见表3，正交实验结果的方差分析结果见表4。
药物利用率＝包合物中药物的量/投药总量×100％
表2正交设计因素水平表
表3正交试验结果
表4实验结果的方差分析表
以上结果中极差R值大小显示，各因素对药物利用率影响大小顺序为：A＞B＞D＞C，方差分析结果表明：各因素影响差异均不显著(P＞0.05)。由以上结果初步得到较好的包合条件为：A1B2C2D2，即投药量10mg，HP-β-CD浓度20％，包合温度40℃，包合时间2小时。
实验例3 巴西苏木红素-羟丙基包合物的验证
1.核磁共振法
巴西苏木红素以氘代二甲基亚砜(DMSO)为溶剂，HP-β-CD和包合物以重水(D2O)为溶剂进行1H-NMR分析。根据1H-NMR结果，HP-β-CD空腔内的H3化学位移从4.026ppm向低场移动到4.064ppm，移动了0.038ppm，而空腔内的H5以及其余各氢的化学位移，包括溶剂峰均向低场移动了0.035ppm。根据以上1H-NMR实验结果，判断巴西苏木红素进入到了HP-β-CD的空腔之中，与H3相连接，表明药物与HP-β-CD形成了包合物。
2.红外光谱法
采用KBr压片，分别测定巴西苏木红素、HP-β-CD、巴西苏木红素与HP-β-CD的物理混合物以及包合物的红外光谱。由样品IR光谱图可知，物理混合物的图谱基本为巴西苏木红素与HP-β-CD两组份图谱的叠加；而在包合物图谱中，1604cm-1和1510cm-1的苯环骨架伸缩振动峰消失，表明其已包埋于HP-β-CD的空腔内。此外，包合物的图谱与原HP-β-CD的图谱相比，也发生了一些改变，说明其分子振动受到药物的影响而不能完全显现其原有的红外特征。以上结果表明，包合物已经形成。
实验例4 溶解度实验
称取巴西苏木红素2mg，分别称3份于具塞试管中；巴西苏木红素包合物相当于纯品2mg的量，分别称3份于具塞试管中，各加入1mL水，37℃振摇24小时，静置4小时，0.45μm滤膜过滤，HPLC测定巴西苏木红素含量，计算平均值。结果显示巴西苏木红素包合前的溶解度为24.96±0.153μg/mL，包合后的溶解度为1861.37±2.588μg/mL。溶解度提高了74.57倍。
实验例5 注射用巴西苏木红素冻干粉注射剂的制备
1.支架剂的筛选
分别对不加支架剂、加入不同量的山梨醇、甘露醇、甘氨酸等处方进行考察，以冻干后的外观为指标考察支架剂的种类与用量，结果如表5所示。根据实验结果，确定处方中不再加入其他支架剂，而仅以HP-β-CD本身为支架剂进行冻干。
表5支架剂筛选结果
2.活性炭用量的筛选
注射剂常用活性炭对热原进行吸附，用量为0.05-0.5％。按包合物制备方法，将药物搅拌、包合后，在溶液中分别加入0、0.1％、0.2％、0.3％的活性炭，于60℃加热搅拌45分钟，0.22μm滤膜过滤后，观察药液的澄明度，并检测药物含量，实验结果见表6。
表6活性炭用量筛选结果
由结果可知，加入不同用量的活性炭，药液的澄明度均符合药典要求。活性炭对药物含量的影响不大，但随着活性炭用量的增加，其对巴西苏木红素的吸附作用略有增加，故选择加入0.1％的活性炭作为热原去除方法。
3.最低共熔点的测定
将搅拌包合后的溶液放入DSC用密封坩埚中，置于-20℃冰箱内预冻2小时后取出，迅速压盖，放入差示扫描量热仪中，按照2℃/分钟的升温速度从-20℃升温至20℃，记录图谱。结果显示巴西苏木红素-HP-β-CD包合物溶液的最低共熔点为-1.97℃。
4.冻干曲线的确定
将巴西苏木红素-HP-β-CD溶液稀释至适宜浓度后分装于西林瓶中，每瓶2.5mL。将西林瓶置于冷冻干燥箱中，-45℃预冻5小时；升华温度-30℃，抽真空≤35pa，升华18小时；升华温度-20℃，抽真空≤25pa，升华5小时；升华温度0℃，抽真空≤25pa，升华时间3小时；然后升温干燥，干燥温度20℃，干燥时间4小时。
实验例6 巴西苏木红素冻干粉针的质量评价
1.澄明度检查
按照药典方法配制浊度标准液。在室温条件下，将用水稀释至一定浓度的供试品溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管内，在浊度标准液制备5分钟后，在暗室内垂直同置于伞棚灯下，照度为1000lx，从水平方向观察，比较用以检查溶液的澄清度。供试品溶液的澄清度未超过0.5号浊度标准液。结果符合要求。
2.蛋白质
取注射液1mL，加新鲜配制的30％磺基水杨酸试液1mL，混合放置5分钟未见混浊。结果符合要求。
3.鞣质
取注射剂1mL，加新鲜配制的含1％鸡蛋清的生理盐水5mL放置10分钟，未见混浊或沉淀。取注射液1mL，加稀醋酸1滴，再加新鲜配制的明胶氯化钠试液(含明胶1％、氯化钠10％的水溶液)4～5滴，未见混浊或沉淀。结果符合要求。
4.重金属
按照药典方法配制标准铅溶液。取25mL纳氏比色管两支，甲管中加标准铅溶液一定量与醋酸盐缓冲液(pH3.5)2mL后，加水稀释至25mL，乙管中加入供试液25mL，再在甲乙两管中分别加硫代乙酰胺试液各2mL，摇匀，放置2分钟，同置白纸上，自上而下透视，乙管中显出的颜色浅于甲管。结果符合要求。
5.草酸盐
取注射液2mL，加3％氯化钙试液2-3滴，放置10分钟，未见混浊或沉淀。结果符合要求。
6.树脂
取注射液5mL加浓盐酸1滴、半小时后未见无树脂状物析出。结果符合要求。
7.复溶性
取冻干产品1瓶，加入2.5mL注射用水，振摇，样品在30秒内全部溶解。冻干产品复溶性良好。
8.配伍实验
取冻干产品1瓶，用2.5mL注射用水溶解后，取2份各1mL分别加入10mL0.9％氯化钠注射液和10mL5％葡萄糖注射液中，振摇混合，室温放置，于第0，2，4，6，8小时取样，HPLC检测含量。以第0h样品浓度作为对照进行比较，计算在氯化钠和葡萄糖注射液中巴西苏木红素含量的变化率。实验结果表明，巴西苏木红素冻干粉针与氯化钠注射液和葡萄糖注射液均不存在配伍问题。
9.含水量
取冻干粉针3支，置于干燥至恒重的称量瓶中，精密称定。将称量瓶放入60℃烘箱中，分别于第12小时、24小时取出置于干燥器中放冷至室温，然后精密称定重量。从减失的重量计算样品的含水量。样品含水量为0.54±0.23％。
实验例7 巴西苏木红素冻干粉针的安全性评价
1.肌肉刺激性实验
健康无伤的雄性家兔2只，分别在其左右两腿股四头肌内以无菌操作法各注入供试品1毫升，注射48小时后处死动物，解剖取出股四头肌，纵向切开，肉眼观察注射部位无充血、水肿、坏死。将注射部位肌肉、注射部位5cm外肌肉取材，制作病理切片。结果表明，注射部位和远离注射部位处肌肉比较未见明显异常改变。
2.血管刺激性实验
取体重2公斤健康无伤的雄性家兔2只，分别经家兔左耳耳缘静脉注射供试品1mL，右耳耳缘静脉注射生理盐水1mL作为对照。连续注射三日，每日一次，给药后肉眼观察注射部位血管未见异常反应。末次给药24小时后，处死家兔，取注射部位血管，制作病理切片。结果表明，巴西苏木红素冻干粉针与生理盐水对照组家兔血管比较未见明显异常改变。
3.过敏实验
取体重250-350g的健康豚鼠6只，连续3次，间日腹腔注射供试品0.5mL，然后分为两组，每组3只，分别在第一次注射后14日及21日静脉注射本品1mL，在注射后15分钟内，均未出现竖毛、呼吸困难、喷嚏、干呕、咳嗽、死亡等过敏性反应。结果符合要求。
4.溶血实验
家兔耳中央动脉采血，用玻璃棒搅动血液除去纤维蛋白原、使成脱纤血液，加约10倍量的生理盐水，摇匀，1500转/分离心15分钟，除去上清液，沉淀的红血球再用生理盐水如法洗涤2次，至上清液不显红色。将所得红血球用生理盐水配成2％的混悬液。取试管6只，按表7配比量依次加入2％红细胞混悬液和生理盐水、混匀后，于37℃恒温箱放置半小时，然后按表7分别加入不同量的药液(第6管为对照管)，摇匀后，置37℃恒温箱中。分别于第0、15、30、45、60、120、180、240、300、360分钟肉眼观察有无溶血现象。末次观察后，将各试管充分振摇，观察有无沉淀和凝集现象。实验结果表明，注射用巴西苏木红素冻干粉针无溶血及凝集现象。
表7体外溶血试验
实验例8 巴西苏木红素冻干粉针的药代动力学评价
1.血浆样品处理方法
将冷冻的血浆样品在室温下溶解。精密吸取100uL的血浆到离心管中，加入1mL甲醇(含5％三乙胺和20％乙醚)溶液，涡旋1分钟，15000转/分离心10分钟，吸取上清液，0.22μm微孔滤膜过滤，精密吸取续滤液1.0mL，常温下氮气吹干，用100μL甲醇(含10％高氯酸)溶液复溶，涡旋10秒，取20μL进样测定。
2.HPLC检测方法
2.1HPLC色谱条件
色谱柱：Hypersil ODS(4.6mm×150mm，5μm，伊利特公司)；流动相：乙腈∶0.25％三乙胺水溶液(磷酸调pH 3)(2∶8)；流速：1mL/分钟；柱温30℃；检测波长：446nm；进样量20μL。
2.2标准曲线
精确称取巴西苏木红素对照品适量，用甲醇溶解、稀释配制成一系列浓度为0.238，0.476，0.952，2.380，4.760μg/mL的巴西苏木红素对照品储备液。取离心管数支，分别精密加入不同浓度的巴西苏木红素对照品标准液后用氮气吹干，加入大鼠空白血浆100μL，涡旋振荡30秒，配成血浆中含巴西苏木红素分别为0.238，0.476，0.952，2.380，4.760μg/mL的标准系列浓度。
按血样处理方法处理，HPLC检测含量。以峰面积为纵坐标，巴西苏木红素的血药浓度为横坐标，通过加权最小二乘法进行回归计算，所得直线方程即为标准曲线。结果表明血浆中巴西苏木红素在0.238-4.760μg/mL的浓度范围内有良好的线性关系。回归方程为Y＝6983x-512.45，(r2＝0.9999)。
2.3精密度与准确度
取大鼠空白血浆100μL配成血浆中含巴西苏木红素对照品分别为0.595，1.190，2.380μg/mL的血浆，每个浓度配制6份，按照血样处理方法进行处理后，进行HPLC分析，将测得的结果与相应浓度对照品溶液测得的结果相比较，计算绝对回收率。取上述高、中、低浓度样品一日内连续测定6次，计算日内精密度，连续测定6天，计算日间精密度。结果均符合要求。
2.4冻融稳定性
配制成浓度分别为0.595，1.190，2.380μg/mL的含药血浆，分别测定在冻-融3次后及室温放置24小时后的血浆浓度，考察其稳定性，结果符合要求。
3.给药及采血方案
参比制剂：巴西苏木红素原料药
实验制剂：巴西苏木红素冻干粉针
对健康SD大鼠进行颈静脉插管手术，禁食不禁水24小时后按5mg/Kg的剂量进行尾静脉注射给药。给药后第5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时于颈静脉取血0.3mL，肝素钠抗凝，立即以1500转/分的转速离心10分钟，分离出血浆备用。
4.血药浓度-时间曲线的绘制
按照血浆样品处理方法对血浆进行处理后，采用HPLC检测血药浓度。以巴西苏木红素浓度为纵坐标，采血时间为横坐标，绘制实验制剂和参比制剂的血药浓度-时间曲线图。结果见附图2(大鼠静脉注射巴西苏木红素后的血药浓度-时间曲线，n＝3.给药剂量5mg/kg)。
5.生物利用度的计算
采用DAS2.0数据处理系统对所得药代动力学数据进行分析处理，分别计算实验制剂和参比制剂中巴西苏木红素的药-时曲线下面积和生物利用度等药代动力学参数。分析拟合的最佳房室模型为二室模型，参数计算结果见表8。
表8药代动力学参数
根据AUC0-t计算得到巴西苏木红素冻干粉针的相对生物利用度为97.44％。以上实验结果表明，巴西苏木红素在制备成冻干粉针后，其体内药代动力学与原料药相比，没有显著性差异。
下述实施例均能够实现上述实验例所述的效果。同时又不应将下列实施例看作是对本发明的限制。
实施例1
巴西苏木红素0.010g 羟丙基-β-环糊精2g
称取羟丙基-β-环糊精2g，加蒸馏水10mL，超声溶解，恒温(40℃)。称取巴西苏木红素0.010g，加入羟丙基-β-环糊精溶液中，PH6.0，转速100r/min搅拌2小时，0.22μm微孔滤膜过滤。在滤液中加入0.1％(w/v)的活性炭，于60℃加热搅拌45分钟，0.22μm滤膜过滤，加注射用水至20mL，分装于西林瓶中，每瓶2.5mL。将西林瓶置于冷冻干燥箱中，-45℃预冻5小时；升华温度-30℃，抽真空≤35pa，升华18小时；升华温度-20℃，抽真空≤25pa，升华5小时；升华温度0℃，抽真空≤25pa，升华时间3小时；然后升温干燥，干燥温度20℃，干燥时间4小时。即得。
实施例2
巴西苏木红素0.015g 羟丙基-β-环糊精3g
称取羟丙基-β-环糊精3g，加蒸馏水10mL，超声溶解，恒温(50℃)。称取巴西苏木红素0.015g，加入羟丙基-β-环糊精溶液中，PH6.5，转速100转/分搅拌3小时，0.22μm微孔滤膜过滤。在滤液中加入0.1％(w/v)的活性炭，于60℃加热搅拌45分钟，0.22μm滤膜过滤，加注射用水至20mL，分装于西林瓶中，每瓶2.5mL。将西林瓶置于冷冻干燥箱中，-45℃预冻5小时；升华温度-30℃，抽真空≤35pa，升华18小时；升华温度-20℃，抽真空≤25pa，升华5小时；升华温度0℃，抽真空≤25pa，升华时间3小时；然后升温干燥，干燥温度20℃，干燥时间4小时。即得。
实施例3
巴西苏木红素0.005g 羟丙基-β-环糊精1.5g
称取羟丙基-β-环糊精1.5g，加蒸馏水10mL，超声溶解，恒温(30℃)。称取巴西苏木红素0.005g，加入羟丙基-β-环糊精溶液中，PH7.0，转速100转/分搅拌1小时，0.22μm微孔滤膜过滤。在滤液中加入0.1％(w/v)的活性炭，于60℃加热搅拌45分钟，0.22μm滤膜过滤，加注射用水至20mL，分装于西林瓶中，每瓶2.5mL。将西林瓶置于冷冻干燥箱中，-45℃预冻5小时；升华温度-30℃，抽真空≤35pa，升华18小时；升华温度-20℃，抽真空≤25pa，升华5小时；升华温度0℃，抽真空≤25pa，升华时间3小时；然后升温干燥，干燥温度20℃，干燥时间4小时。即得。
实施例4
巴西苏木红素0.015g 羟丙基-β-环糊精2.5g
称取羟丙基-β-环糊精2.5g，加蒸馏水10mL，超声溶解，恒温(45℃)。称取巴西苏木红素0.015g，加入羟丙基-β-环糊精溶液中，PH7.5，转速100转/分搅拌2小时，0.22μm微孔滤膜过滤。在滤液中加入0.1％(w/v)的活性炭，于60℃加热搅拌45分钟，0.22μm滤膜过滤，加注射用水至20mL，分装于西林瓶中，每瓶2.5mL。将西林瓶置于冷冻干燥箱中，-45℃预冻5小时；升华温度-30℃，抽真空≤35pa，升华18小时；升华温度-20℃，抽真空≤25pa，升华5小时；升华温度0℃，抽真空≤25pa，升华时间3小时；然后升温干燥，干燥温度20℃，干燥时间4小时。即得。
Claims (3)
1.一种巴西苏木红素注射用冻干粉针注射剂，其特征在于：所述的冻干粉针注射剂含有巴西苏木红素和羟丙基-β-环糊精，巴西苏木红素与羟丙基-β-环糊精的重量比为1∶150～300。
2.按照权利要求1所述的巴西苏木红素注射用冻干粉针注射剂，其特征在于：巴西苏木红素与羟丙基-β-环糊精的重量比为1∶200。
3.如权利要求1所述巴西苏木红素注射用冻干粉针注射剂的制备方法，其特征在于该方法按如下步骤进行：
1)将羟丙基-β-环糊精溶解到蒸馏水中，控制质量浓度为15～30％；然后将巴西苏木红素加入到羟丙基-β-环糊精溶液中，溶液的PH值为6.0～7.5，在30℃～50℃条件下搅伴包合1～3小时，采用微孔滤膜过滤；
2)加入活性炭，加热搅拌，再用微孔滤膜过滤，然后在滤液中加注射用水至全量，分装于西林瓶中；
3)将西林瓶置于冷冻干燥箱中，冷冻干燥。
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Citations (3)
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- 2010-11-09 CN CN2010105369601A patent/CN101984959A/zh active Pending
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