CN101977711B - 被覆金属微粒及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种被覆金属微粒的制造方法，其特征在于，其是制造在金属的核粒子上依次被覆Ti氧化物和硅氧化物而成的被覆金属微粒的方法，通过将含有TiC及TiN的粉末与标准生成自由能(ΔGM-O)满足ΔGM-O＞ΔGTiO2的关系的金属M的氧化物粉末混合，在非氧化性气氛中进行热处理，从而将所述金属M的氧化物利用所述含有TiC及TiN的粉末还原，并且在将所得的金属M的粒子表面用Ti氧化物被覆后，再将所述Ti氧化物的被覆的表面用硅氧化物被覆，筛分所得的粒子，以使得中值粒径(d50)为0.4～0.7μm，且表示粒径分布宽度的变动系数(＝标准偏差/平均粒径)达到35％以下。本发明还提供一种在金属的核粒子上依次被覆Ti氧化物和硅氧化物而成的被覆金属微粒，其特征在于，中值粒径(d50)为0.4～0.7μm，表示粒径分布宽度的变动系数(＝标准偏差/平均粒径)为35％以下。

Description

被覆金属微粒及其制造方法
技术领域
本发明涉及在磁带或磁记录盘等磁记录介质、电波吸收体、电感器或印刷电路板等电子器件(磁轭等软磁性体)、光催化剂、核酸提取用磁珠子、医疗用微球体等中使用的被覆金属微粒及其制造方法。 
背景技术
随着电子机器及电子器件的高性能化及小型轻质化，对于构成它们的材料要求实现高性能化及微粒化。例如对于涂布在磁带上的磁性粒子，出于提高磁记录密度的目的，要求同时实现微粒化和磁化的提高。 
另外，为了将抗原等蛋白质分离、回收而诊断过敏等疾病，磁分离法逐渐得到广泛地使用，对具有高磁化且耐腐蚀性优异的微粒的磁珠子的要求不断提高。 
磁性微粒主要是利用共沉淀法或水热合成法等液相合成法制造的。利用液相合成法得到的磁性微粒是铁氧体或四氧化三铁等氧化物粒子。最近还采用利用了有机金属化合物的热分解的方法，例如由Fe(CO)6来制造Fe的磁性微粒。 
由于金属的磁性粒子与铁氧体等氧化物粒子相比磁化更大，因此对于在工业上的利用的期待更大。例如，由于金属Fe的饱和磁化为218Am2/kg，与氧化铁相比非常大，因此具有磁场响应性优异、可以获得大的信号强度的优点。但是，金属Fe等的金属微粒容易氧化，例如如果制成具有100μm以下、特别是1μm以下的粒径的微粒状，则由于比表面积的增大，在大气中剧烈地燃烧，因此在干燥状态下很难处理。由此，铁氧体或四氧化三铁等氧化物粒子被广泛地应用。 
在处置干燥了的金属微粒的情况下，不使金属直接接触大气(氧)地将粒子表面被覆是不可缺少的。但是，日本特开2000-30920号中记载的用粒子自身的金属氧化物将表面被覆的方法常常会使金属氧化劣化。 
日本特开平9-143502号提出如下的方法，即，通过将炭黑、天然石墨等碳物质粒子、与金属单质的粒子或金属化合物粒子(金属化合物选自金属氧化物、金属碳化物及金属盐。)混合，在惰性气体气氛中以1600～2800℃进行热处理，以45℃/分钟以下的冷却速度冷却，从而制造石墨被覆金属微粒。但是，该方法由于在1600～2800℃这样极高的温度下对含有金属的物质粒子进行热处理，因此有可能造成金属微粒的烧结，并且生产效率低。另外，由于石墨具有石墨烯片层叠的结构，因此在将球状的金属微粒被覆的情况下，必然会导入晶格缺陷。由此，不能满足磁珠子等要求高耐腐蚀性的用途。所以，希望有高耐腐蚀性的金属微粒、以及可以廉价制造它的工业生产性优异的方法。 
发明内容
所以，本发明的目的在于，提供耐腐蚀性优异、具有高磁化的被覆金属微粒及其制造方法。 
鉴于上述目的，进行了深入研究，结果本发明人等发现，通过将含有TiC及TiN的粉末和具有比TiO2更高的标准生成自由能的金属氧化物粉末混合，进行热处理，就可以得到由Ti氧化物被覆了的金属粒子，此外通过将上述Ti氧化物被覆金属粒子的表面再用硅氧化物被覆，进行筛分，就可以得到分散稳定性优异的磁性二氧化硅粒子。 
即，制造被覆金属微粒的本发明的方法的特征在于，其是制造在金属的核粒子上依次被覆Ti氧化物和硅氧化物而成的被覆金属微粒的方法，其通过将含有TiC及TiN的粉末、与标准生成自由能(ΔGMO)满足ΔGMO＞ΔGTiO2的关系的金属M的氧化物粉末混合，在非氧化性气氛中进行热处理，而将上述金属M的氧化物利用上述含有TiC及TiN的粉末还原，并且在将所得的金属M的粒子表面用Ti氧化物被覆，然后再将上述Ti氧化物被覆的表面用硅氧化物被覆，筛分所得的粒子，以使得中值粒径(d50)为0.4～0.7μm以及表示粒径分布宽度的变动系数(＝标准偏差/平均粒径)达到35％以下。 
上述筛分优选利用借助磁分离的方法、借助倾析的方法、借助过滤器的方法、借助离心分离装置的方法、或它们的组合来进行。 
上述含有TiC及TiN的粉末优选含有10～50质量％的TiN。TiN的含有率是利用以下的式(1)定义的。 
TiN含有率(质量％)＝[TiN(质量％)]/[TiC(质量％)+TiN(质量％)]…式(1) 
优选其特征在于，上述Ti氧化物以TiO2作为主体。以TiO2作为主体的Ti氧化物被覆层为高结晶性，可以充分地保护成为芯的金属微粒(金属的芯粒子)。这里所说的“以TiO2作为主体”是指，在与也包括以X射线衍射测定检测出的TiO2以外的Ti氧化物(例如不定比组成的TinO2n-1)相当的Ti氧化物的衍射峰当中，与TiO2相当的峰的强度最大。从均匀性的观点考虑，优选实质上由TiO2构成。这里所说的“实质上由TiO2构成”是指，TiO2的比例多到在X射线衍射谱图中无法清楚地确认TiO2以外的Ti氧化物的峰的程度。所以，即使在X射线衍射谱图中以噪音程度存在TiO2以外的Ti氧化物的峰，也满足“实质上由TiO2构成”的条件。 
上述金属M优选为包含选自Fe、Co及Ni中的至少一种元素的磁性金属，特别优选为Fe。由于Ti与Fe相比氧化物的标准生成自由能小，因此可以将Fe的氧化物有效地可靠地还原。所以，就可以得到饱和磁化高而耐腐蚀性优异的磁性金属微粒。通过将磁性金属设为核，就可以作为磁珠子用于磁分离工序中。 
金属M的氧化物优选为Fe2O3。为了得到顽磁力降低、分散性提高的被覆金属微粒，优选含有TiC及TiN的粉末，相对于金属M的氧化物粉末和含有TiC及TiN的粉末的合计的比率为30～50质量％。 
上述热处理优选在650～900℃条件下进行。 
本发明的被覆金属微粒的特征在于，其是在金属的核粒子上依次被覆Ti氧化物和硅氧化物而成的金属微粒，中值粒径(d50)为0.4～0.7μm，表示粒径分布宽度的变动系数(＝标准偏差/平均粒径)为35％以下。 
通过被覆硅氧化物，就会体现出作为核酸提取载体的特性。另外，即使在使用酸或碱的固定化处理中，也会显示出高耐腐蚀性，适于将抗体等固定化的用途。 
如果中值粒径(d50)超过0.7μm，则溶液中的粒子的沉降就会加快，因而不够理想。如果小于0.4μm，则每一个粒子的磁化就会降低，磁分离 等的效率降低。如果变动系数超过35％，则脱离0.4～0.7μm的粒径范围的粒子的比例就会增加，因此会产生上述的问题。通过将变动系数设为35％以下，在构成磁珠子时的免疫检查(immunoassay)中的抗原检测灵敏度就会变高，变动系数优选为30％以下。 
本发明的被覆金属微粒优选碳含量为0.2～1.4质量％，氮含量为0.01～0.2质量％，更优选碳含量为0.2～1.1质量％，氮含量为0.04～0.12质量％。碳与氮的含量的合计优选为0.24～0.6质量％，如果是0.25～0.55质量％，则可以获得更高的磁化，因此优选。 
被覆金属微粒的饱和磁化优选为80Am2/kg以上。80Am2/kg以上的饱和磁化在四氧化三铁等氧化物磁性体中无法得到。饱和磁化优选为180Am2/kg以下。具有80～180Am2/kg的范围的饱和磁化的被覆金属微粒可以取得被覆层与磁性体(磁性芯)的量的平衡，具有优异的耐腐蚀性及磁特性。通过具有这样的高的饱和磁化，就可以明显地提高被覆金属微粒的磁捕集效率。饱和磁化更优选为95～180Am2/kg，最优选为100～180Am2/kg。 
被覆金属微粒优选具有8kA/m以下的顽磁力。具有此种顽磁力的被覆金属微粒由于残留磁化非常小，因此磁凝聚变得极少，分散性优异。更优选的顽磁力为4kA/m以下。 
在PBS缓冲液中均匀地分散被覆金属微粒，以静置状态测定该分散液的吸光度时的吸光度的减少速度优选为每秒0.01～0.03％。通过使被覆金属微粒的沉降速度慢，就可以充分地捕捉液中的对象物质。如果吸光度的减少速度小于每一秒0.01％，则液中的粒子移动距离过小，因此难以捕捉从磁铁中脱离的物质，效率会降低。 
优选在被覆金属微粒的X射线衍射谱图中TiO2的最大峰的半值宽度为0.3°以下，并且TiO2的最大峰与金属M的最大峰的强度比为0.03以上。最大峰强度比更优选为0.05以上。 
在本发明的被覆金属微粒的借助X射线光电子分光分析的O、Ti及Fe的定量分析中，优选Fe含量为14～20原子％，金属Fe成分的比率为Fe整体的7～11％。通过含有Fe，就可以获得高饱和磁化。 
对于本发明的被覆金属微粒而言，在1mL浓度为6M的胍盐酸盐水溶 液中将25mg上述被覆金属粒子以25℃浸渍24小时的情况下，优选其Fe离子溶出量为50mg/L以下。即使在高离液盐(chaotropic salt)浓度下也显示出高耐腐蚀性的被覆金属微粒适用于DNA提取等用途。 
本发明的被覆金属微粒优选为进行了碱处理的材料。 
被覆金属微粒优选用于免疫检查的抗原的检测中。 
本发明的被覆金属微粒优选还在表面固定化选自氨基、羧基、醛基、硫醇基、甲苯磺酰基及羟基中的至少一种而成。这样，就可以很容易地将各种物质固定化。 
本发明的被覆金属微粒优选还在表面固定化配体而成。可以使用配体的特异性反应来捕捉对象物质。 
本发明的被覆金属微粒优选还被覆封闭剂(blocking agent)而成。利用封闭剂可以抑制非特异性吸附。优选将固定化有氨基等或配体的部分以外的表面用封闭剂覆盖。 
利用本发明的方法，可以廉价并且简单地得到耐腐蚀性优异、捕捉能力优异的被覆金属微粒。依次被覆Ti氧化物和硅氧化物而成的本发明的被覆金属微粒具有高耐腐蚀性，可以在腐蚀性的溶液中使用。此外，由于具有小的粒径及窄的粒径分布，因此粒子的沉降速度慢，可以充分地捕捉液中的对象物质。因此，适用于DNA提取等用途、将抗体等固定化而检测出抗原的用途等中。 
附图说明
图1是表示参考例1的试样粉末的X射线衍射谱图的曲线图。 
图2是用扫描型电子显微镜拍摄参考例1的试样粉末的照片。 
图3是表示参考例25及参考例26的DNA提取量与耐久试验时间的关系的曲线图。 
图4是表示使用流式细胞仪测定时的参考例28、参考例29及比较例A的FITC荧光强度与粒子数的关系的曲线图。 
图5是表示使用流式细胞仪测定时的参考例30、参考例31及比较例B的FITC荧光强度与粒子数的关系的曲线图。 
图6是表示使用流式细胞仪测定时的参考例32A、参考例32B及比较例C的PE荧光强度与粒子数的关系的图表。 
图7是表示使用被覆金属微粒制作的ELISA的示意图。 
图8是表示参考例35的人脂联素(adiponectin)浓度与信号强度的关系的曲线图。 
图9是表示参考例36及参考例37的人脂联素浓度与信号强度的关系的曲线图。 
图10是表示实施例4及比较例2的被覆金属微粒的分散液的吸光度的时间变化的曲线图。 
图11是表示实施例4及比较例2～4的磁珠子的中值粒径与生物素结合量的关系的曲线图。 
图12是表示检测灵敏度与磁珠子粒径的变动系数的关系的曲线图。 
具体实施方式
[1]被覆金属微粒的制造方法 
在金属的核粒子上依次被覆Ti氧化物和硅氧化物而成的被覆金属微粒是在金属上被覆了Ti氧化物的Ti被覆金属微粒上，再被覆硅氧化物而制造的。通过将所得的二氧化硅被覆金属微粒(也称作“磁性二氧化硅粒子”。)筛分，就可以得到中值粒径(d50)为0.4～0.7μm且表示粒径分布宽度的变动系数(＝标准偏差/平均粒径)为35％以下的二氧化硅被覆金属微粒。 
(1)Ti被覆金属微粒的制作 
Ti被覆金属微粒是通过如下操作制作的，即，通过将标准生成自由能(ΔGM-O)满足ΔGM-O＞ΔGTiO2的关系的金属M的氧化物粉末、与含有TiC及TiN的粉末混合，将所得的混合粉末在非氧化性气氛中进行热处理，而将金属M的氧化物利用TiC及TiN还原，并且将所得的金属M的粒子表面用以TiO2为主体的Ti氧化物被覆。 
(i)金属M的氧化物粉末 
金属M的氧化物粉末的粒径可以与被覆金属微粒的目标粒径匹配地选择，然而优选为0.001～5μm的范围内。如果粒径小于0.001μm，就会明 显地引起二次凝聚，以下的制造工序中的处置变得困难。另外如果超过5μm，则金属氧化物粉末的比表面积就会过小，因此还原反应的进行很慢。金属氧化物粉末的实用的粒径为0.005～1μm。金属M从过渡金属、贵金属及稀土类金属中选择，然而如果是磁性材料用，则优选Fe、Co、Ni或它们的合金，作为其氧化物可以举出Fe2O3、Fe3O4、CoO、Co3O4、NiO等。特别是Fe由于饱和磁化高，因此优选，作为氧化物，从廉价的方面考虑，优选Fe2O3。由于Ti与Fe相比氧化物的标准生成自由能小，因此可以将Fe氧化物有效地并且可靠地还原。 
只要是标准生成自由能(ΔGM-O)满足ΔGM-O＞ΔGTiO2的关系的金属M的氧化物，就可以利用含有TiC及TiN的粉末还原。ΔGM-O是金属M的氧化物的标准生成自由能，ΔGTiO2(＝-889kJ/mol)是Ti的氧化物的标准生成自由能。例如Fe2O3(ΔGFe2O3＝-740kJ/mol)由于满足ΔGFe2O3＞ΔGTiO2，因此可以利用含有TiC及TiN的粉末还原。当利用还原形成TiO2的被覆时，被覆金属微粒的比重就会降低。此外由于TiO2亲水性高，因此TiO2被覆金属微粒例如适用于像磁珠子用途那样分散于溶液中(水中等)而使用的情况。 
(ii)含有TiC及TiN的粉末 
为了将M氧化物还原而形成以Ti氧化物来被覆、M与TiO2以外的相减少了的M金属的微粒，使用含有TiC及TiN的粉末。通过将TiN与TiC并用，C残存量就会减少。 
为了有效地进行还原反应，含有TiC及TiN的粉末的粒径优选为0.01～20μm。如果是小于0.01μm的粒径，在大气中粉末就容易氧化，因此难以处理。另外，如果超过20μm，则比表面积小，还原反应难以进行。为了在抑制大气中的氧化的同时，使还原反应充分地进行，特别优选0.1～5μm的粒径。 
(iii)还原反应 
含有TiC及TiN的粉末相对于M氧化物的粉末的比率优选至少为还原反应的化学计量比。如果Ti不足，则在热处理中M氧化物粉末就会烧结，从而结块化。 
在将TiC及TiN并用的情况下，TiN的含有率优选为10～50质量％。 这里TiN的含有率是利用式(1)：TiN含有率(质量％)＝[TiN(质量％)]/[TiC(质量％)+TiN(质量％)]定义的。在TiN的含有率小于10质量％的情况下，无法充分地获得减少元素C的效果。如果TiN含有率超过50质量％，则因C不足，而使从氧化物到金属M的还原不够充分，无法获得完全的被覆金属微粒。在M氧化物粉末与含有TiC及TiN的粉末的混合中，使用乳钵、搅拌器、V字形混合器、球磨机、振动式磨机等搅拌机。 
如果将M氧化物粉末与含有TiC及TiN的粉末的混合粉末在非氧化性气氛中进行热处理，则会引起M氧化物粉末与含有TiC及TiN的粉末的氧化还原反应，生成由以TiO2为主体的Ti氧化物被覆了的金属M的粒子。热处理气氛优选为非氧化性。作为非氧化性气氛，例如可以举出Ar、He等惰性气体、N2、CO2、NH3等气体，然而并不限定于它们。热处理温度优选为650～900℃。如果小于650℃，则还原反应不能充分地进行，另外如果超过900℃，则会生成不定比组成的TinO2n-1。TinO2n-1是因在超过900℃时金属M从TiO2中摄取氧、或TiO2在非氧化性气氛中放出氧而生成的。其结果是，金属M的氧化物的还原不够充分，或被覆层变得不完全。在热处理温度为650～900℃的情况下，可以形成由缺陷少、均匀性高的近乎TiO2构成的被覆(被覆层)。由TiO2构成的被覆适于制作光催化剂用的被覆金属微粒。 
(iv)磁分离 
由于所得的磁性被覆金属微粒有时含有非磁性成分(仅由以TiO2为主体的Ti氧化物构成的粒子)，因此优选根据需要使用永久磁铁进行多次磁分离操作，仅将磁性粒子回收。 
(2)二氧化硅被覆金属微粒的制作 
在Ti被覆金属微粒上，再被覆二氧化硅，制作二氧化硅被覆金属微粒。向分散于醇溶剂(甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇等)中的Ti被覆金属微粒中，添加烷氧基硅烷(四甲氧基硅烷、四乙氧基硅烷、四丙氧基硅烷、四丁氧基硅烷、二乙氧基二甲氧基硅烷、氨基丙基三甲氧基硅烷等)，通过在碱性催化剂(氨、胺、NaOH或KOH)存在下进行水解及缩聚，而在Ti被覆金属微粒表面被覆二氧化硅。所得的二氧化硅被覆金属微粒优选根据需要使用永久磁铁进行多次磁分离操作，仅将磁性粒子回 收。 
烷氧基硅烷也可以添加其他的金属醇盐(异丙醇铝等)而使用。金属醇盐的添加量优选为烷氧基硅烷的10质量％以下。通过添加金属醇盐，硅氧化物与金属氧化物就会结合，形成致密的结构。 
(3)二氧化硅被覆金属微粒的筛分 
将二氧化硅被覆金属微粒利用借助磁分离的方法、借助倾析的方法、借助过滤器的方法、借助离心分离装置的方法、或它们的组合，筛分为中值粒径(d50)为0.4～0.7μm，且表示粒径分布宽度的变动系数(＝标准偏差/平均粒径)为35％以下。优选在筛分时预先消除凝聚，优选在上述筛分处理之前实施分散处理。作为分散处理，可以举出机械的破碎处理、超声波照射分散处理、利用气压差的分散处理等。 
[2]被覆金属微粒的结构及特性 
(1)被覆金属微粒的粒径及粒径分布 
利用上述方法得到的被覆金属微粒的粒径依赖于M氧化物粉末的粒径。为了获得高的耐腐蚀性及分散性，被覆金属微粒的中值粒径(d50)为0.4～0.7μm。如果中值粒径小于0.4μm，则无法确保足够的厚度的被覆，耐腐蚀性降低，而且每一个粒子的磁化非常小，磁响应性降低。如果中值粒径(d50)超过0.7μm，则分散性降低，液体中的粒子沉降变快，从而难以处理。 
表示被覆金属微粒的粒度分布宽度的变动系数优选为35％以下。如果变动系数超过35％，则由于在0.4～0.7μm的粒径范围之外的粒子的比例增加，因此会产生上述耐腐蚀性的降低、磁响应性的降低、分散性的降低等问题。通过使变动系数为35％以下，每一个粒子的磁化的不均就会变小，因此在对分散了的粒子进行磁捕捉时的集磁性就会变得良好。 
中值粒径(d50)及变动系数可以用借助激光衍射的湿式粒径测定器来测定。中值粒径(d50)是在根据粒径分布(体积基准)求出的累积分布曲线中50％的累积值处的粒径值。变动系数是粒径分布的标准偏差相对于平均粒径的比例，可以用变动系数(％)＝[(标准偏差/平均粒径)×100]表示。这里平均粒径是以粒子体积为基准的算术平均粒径。 
(2)被覆结构 
在被覆金属微粒中，在M金属粒子的外周形成依次具有Ti氧化物被覆层和以硅氧化物为主体的被覆层(也称作“硅氧化物被覆层“。)的三重结构。M金属粒子与Ti氧化物被覆层不需要形成1对1的芯-壳结构，也可以是在以TiO2为主体的Ti氧化物层中分散有2个以上的M金属粒子的结构。如果在Ti氧化物中含有2个以上的M金属粒子，则金属M就为高含有率，并且被可靠地被覆，因此优选。本发明的方法中，由于同时地进行借助M氧化物的还原的M金属微粒的形成、和Ti氧化物被覆的形成，因此在M金属微粒与Ti氧化物被覆之间看不到M金属氧化物层。另外，利用650℃以上的热处理得到的Ti氧化物被覆的结晶性高，与利用溶胶-凝胶法得到的非晶体或低结晶性的Ti氧化物被覆相比显示出更高的耐腐蚀性。另外，具有以TiO2为主体的被覆的本发明的被覆金属微粒由于在被覆中缺陷少，因此与具有不定比组成的TinO2n-1的被覆的微粒相比显示出更高的耐腐蚀性。 
通过在Ti氧化物被覆层上再形成硅氧化物被覆层，就可以使之具有作为核酸提取或抗原捕捉载体的特性。硅氧化物被覆层可以通过将烷氧基硅烷、或烷氧基硅烷及金属醇盐水解和缩聚而形成。 
(3)被覆厚度 
以TiO2为主体的Ti氧化物被覆的厚度优选为1～1000nm。如果厚度小于1nm，则被覆金属微粒不具有足够的耐腐蚀性。另外如果厚度超过1000nm，则被覆金属微粒过大，不仅在液中的分散性低，而且在磁性金属微粒的情况下，饱和磁化低。更优选的Ti氧化物被覆的厚度为5～300nm。硅氧化物被覆的厚度优选为5～500nm，更优选为5～100nm。被覆的厚度是利用被覆金属微粒的透射电子显微镜(TEM)照片求得的。在被覆的厚度不均匀的情况下，将最大厚度与最小厚度的平均值作为被覆的厚度。而且，金属微粒虽然也可以不是由以TiO2为主体的Ti氧化物及硅氧化物完全地被覆，而是局部地在表面露出金属粒子，然而优选完全地被覆。 
(4)Ti氧化物的结晶性 
在被覆金属微粒的X射线衍射谱图的TiO2的最大峰的半值宽度为0.3°以下，TiO2的最大峰相对于金属M的最大峰的强度比为0.03以上的情况下，Ti氧化物的结晶性良好，被覆金属微粒显示出耐腐蚀性。在TiO2 为非晶体或低结晶性的情况下，由于观察不到衍射峰或峰很宽，因此最大峰强度比小，半值宽度大。最大峰强度比更优选为0.05以上。如果最大峰强度比变高，则被覆的比例增多，饱和磁化降低。由此，最大峰强度比优选为3以下。 
(5)作为磁性粒子的功能 
在金属M为磁性金属Fe的情况下，利用上述制法得到的被覆金属微粒具有50～180Am2/kg的范围的饱和磁化，作为磁性粒子发挥作用。这相当于如下的情况，即，在被覆金属微粒由磁性金属Fe和TiO2形成时，Ti相对于Fe+Ti的比率为11～67质量％。如果磁性粒子的饱和磁化小于50Am2/kg，则对磁场的响应迟钝。另外如果超过180Am2/kg，则Ti氧化物及硅氧化物的含有率小，无法将金属Fe粒子充分地用Ti氧化物及硅氧化物被覆，因此耐腐蚀性低，磁特性容易劣化。所以，为了同时地获得高饱和磁化及足够的耐腐蚀性，被覆金属微粒的饱和磁化优选为180Am2/kg以下。为了在用于磁珠子等中时的回收效率或磁分离性能优异，因此被覆金属微粒的饱和磁化更优选为95～180Am2/kg。该范围的饱和磁化在将只有92Am2/kg左右的饱和磁化的四氧化三铁(Fe3O4)粒子用于磁珠子等中的情况下是无法获得的。如果是该范围的饱和磁化，则在粒子表面捕捉对象物质而进行磁捕集时可以获得足够的磁场响应性。从分散性的观点考虑，被覆金属微粒的顽磁力优选为15kA/m以下，更优选为8kA/m(100Oe)以下，最优选为4kA/m以下。虽然即使在顽磁力大的情况下，只要增厚TiO2被覆，也可以获得高分散性，然而被覆金属微粒的饱和磁化会降低。如果顽磁力超过8kA/m，则即使没有磁场，磁性粒子也会磁性地凝聚，因此在液中的分散性降低。 
(6)含有元素的浓度 
被覆金属微粒中含有的C的量优选为0.2～1.4质量％。所含有的C主要来源是作为原料使用的TiC粉的剩余部分的残留。在将金属M的氧化物主要以Ti作为还原剂向金属M还原的本发明的制法中，TiC中的C也起到还原剂的作用，辅助性地还原金属M的氧化物。C量小于0.2质量％意味着M氧化物的还原不够充分，因此不够理想。如果C量超过1.4质量％，则金属成分的含有率降低，在该金属以选自Fe、Co及Ni中的至少一 种元素作为主成分的情况下，会导致饱和磁化的降低。另外，因C的残留而使被覆金属微粒变为疏水性，在水溶液中的分散性降低，因此在用于磁珠子等用途的情况下特别不优选。C含量更优选为0.2～1.1质量％。 
被覆金属微粒中所含的N的量优选为0.01～0.2质量％。所含的N是由热处理中剩余的Ti氮化而带来的N以及在作为原料使用的TiN粉末的热处理后来源于残留部分的N。如果N量小于0.01质量％，则无法获得TiN的还原效果，因此不够理想。如果N量超过0.2质量％，则非磁性成分的氮化钛的含有率增加，饱和磁化降低，因此不够理想。此外为了将成为芯的金属M的微粒充分地被覆，优选在一定程度上过剩地存在Ti，作为其结果，优选将一部分的Ti在热处理中氮化。更优选的N量为0.04～0.2质量％。 
为了确保饱和磁化更高，将被覆金属微粒中所含的C和N的总量控制在规定的范围十分重要，所含的C与N的合计(C+N)优选为0.24～1.6质量％，更优选为0.24～0.60质量％。如果C+N小于0.24质量％，就会脱离上述的C及N含量的合适范围，如果超过1.6质量％，则会导致饱和磁化的降低。为了在将金属M的微粒充分地被覆的同时，获得高饱和磁化，特别优选为0.60质量％以下。 
这里上述被覆金属微粒中的C含量是利用高频加热红外吸收法测定的，N含量是利用惰性气体中加热热传导法或基耶达(Kjeldahl)测氮法测定的。 
(7)耐腐蚀性 
在摩尔浓度为6M的胍盐酸盐水溶液1mL中，将金属M为Fe的被覆金属微粒25mg以25℃浸渍24小时后的Fe离子溶出量优选为50mg/L以下。具有这样的Fe离子溶出量的被覆金属微粒即使在高离液盐浓度下也会显示出高耐腐蚀性，因此适于需要离液盐水溶液中的处理的DNA提取等用途中。虽然Fe离子溶出量为50mg/L以下的耐腐蚀性水平即使在不实施碱处理的情况下有时也会体现出来，然而为了可靠地获得上述耐腐蚀性水平，优选进行碱处理。需要说明的是，从本申请说明书的耐腐蚀性或X射线衍射的记述中可以看到，本发明的被覆金属微粒是作为与被覆金属微粒集合体(粉末)相当的用语使用的。 
(8)被覆金属微粒表面 
优选在被覆金属微粒表面，固定化氨基、羧基、醛基、硫醇基、甲苯磺酰基、羟基的至少一种。通过将这些官能团固定化，就可以轻易地将各种配体固定化。另外，还可以利用官能团来调整在溶液中的分散性。 
优选在被覆金属微粒表面固定化配体。所谓配体是与特定的物质特异性地结合的物质。所谓配体是抗生物素蛋白(avidin)、生物素、链霉亲合素(streptavidin)、二次抗体、G蛋白、A蛋白、A/G蛋白、L蛋白、抗体、抗原、外源凝集素(lectin)、糖链、激素、核酸等。这些物质既可以单独地被固定化，也可以固定化多个。通过将抗生物素蛋白或链霉亲合素固定化在被覆金属微粒表面，就可以与进行了生物素标识的物质，例如生物素标识抗体、生物素标识DNA、生物素标识荧光物质特异性地结合。另外，由于抗生物素蛋白和链霉亲合素具有4个与生物素的结合部位，因此抗生物素蛋白或链霉亲合素可以与固定化有生物素的被覆金属微粒结合，进而可以与进行了生物素标识的物质结合。二次抗体由于与特定的抗体选择性地结合，因此可以将一次抗体固定化。G蛋白由于与免疫球蛋白G(IgG)，特别是与Fe部位牢固地结合，因此可以与IgG选择性地结合。A蛋白随IgG的种类不同而在结合能方面有很大的差别，可以与特定的IgG选择性地结合。另外，由于A蛋白与IgG的结合具有pH依赖性，因此在暂时性地捕捉后，通过改变pH，就可以将其解离，因而可以将修饰有A蛋白的被覆金属微粒应用于IgG等的提纯用途中。A/G蛋白是将A蛋白和G蛋白的特性组合了的融合蛋白质，可以作为配体理想地使用。L蛋白由于与牛、山羊、绵羊、鸡以外的Ig结合，因此可以从含有牛、山羊、绵羊、鸡的血清中选择性地捕捉牛、山羊、绵羊、鸡以外的Ig。抗体、抗原可以利用抗原抗体反应与特定的抗原、抗体进行结合。例如，可以将固定化有抗体或抗原的被覆金属微粒应用于免疫学的测定法(Immunoassay)中。另外，抗体、抗原、外源凝集素、糖链、激素可以将特定的物质特异性地捕捉，例如可以适用于蛋白质、细胞的回收等中。另外，例如通过将与所需的核酸或所需的核酸的一部分互补的核酸固定化在被覆金属微粒表面，就可以将所需的核酸选择性地回收。 
被覆金属微粒表面优选用封闭剂涂覆。这样就可以抑制非特异性吸 附。所谓非特异性吸附(nonspecificity)是指吸附所需的物质以外的情况。作为封闭剂可以使用牛血清白蛋白(BSA)、脱脂奶等。可以使用市售的封闭剂，例如可以使用Block Ace(雪印乳业株式会社)等具有抑制非特异性吸附的效果的材料。 
(9)粒子沉降性 
在作为核酸提取或抗原捕捉载体使用的情况下，被覆金属微粒最好在溶液中沉降速度慢。沉降速度是在静置状态下测定均匀地分散于PBS缓冲液中的被覆金属微粒的分散液的吸光度来求出的，以每一秒降低的吸光度的比例(％)表示。为了使对象物质与粒子充分地反应而将其捕捉，沉降速度(每一秒的吸光度的降低率)优选为0.01～0.03％。如果沉降速度超过0.03％，则由于粒子沉降速度快，因此粒子与对象物质的反应就会变得不充分。如果沉降速度小于0.01％，则粒子在溶液中的移动距离过小，无法将溶液中的对象物质均匀地捕捉。 
具备以上的要件的被覆金属微粒由于与溶液中的对象物质的反应性特别高，可以高灵敏度地检测出对象物质，因此适于用作免疫检查用磁珠子。 
利用以下的实施例对本发明进行进一步详细说明，然而本发明并不限定于它们。 
参考例1 
将中值粒径0.03μm的α-Fe2O3粉末与中值粒径1μm的TiC粉末以7∶3的质量比利用球磨机混合10小时，将所得的混合粉末在氧化铝舟皿内，在氮气中以700℃热处理2小时。将所得的试样粉末的X射线衍射谱图示于图1中。图1的横轴表示衍射的2θ(°)，纵轴表示衍射强度(相对值)。基于MDI公司制分析软件“Jade，Ver.5”的分析的结果是，衍射峰被鉴定为α-Fe及TiO2(金红石结构)。 
使用谢勒公式根据α-Fe的(200)峰的半值宽度算出的Fe的平均微晶尺寸为90nm。2θ＝27.5°时得到的TiO2的最大衍射峰的半值宽度为0.14，TiO2的最大衍射峰强度相对于α-Fe的最大衍射峰[(110)峰]强度的比为0.18。由此可知，TiO2具有高结晶性。用激光衍射型粒度分布测定装置(HORIBA制：LA-920)测定出的该试样粉末的中值粒径(d50)为3.1μm。 
根据图2所示的SEM照片可知，被覆金属微粒具有数μm的粒径。大部分的被覆金属微粒在多个Fe粒子2上被覆TiO2层1而形成1个微粒。例如，以箭头1表示的TiO2层中包含的Fe粒子2(图2中白色的部分)的粒径约为0.5μm。 
由于Fe氧化物的标准生成自由能ΔGFe2O3＝-740kJ/mol，而Ti氧化物的ΔGTiO2＝-889kJ/mol，因此TiO2的标准生成能一方更小。所以可以说，α-Fe2O3被TiC还原，生成TiO2。 
将所得的试样粉末5g和50mL的异丙醇(IPA)投入100mL的烧瓶中，照射10分钟的超声波。然后使永久磁铁接触烧瓶的外面1分钟，仅使磁性粒子吸附于烧瓶内壁上，除去黑灰色的上清液。将该磁分离操作反复进行50次，将所得的提纯磁性粒子在室温下干燥。将最大施加磁场设为1.6MA/m，利用VSM(振动型磁力计)测定出该磁性粒子的磁特性。提纯了的磁性粒子中的Fe与Ti的质量比是在根据X射线衍射谱图确认被覆金属微粒由Fe和TiO2构成后，根据被覆金属微粒的饱和磁化的测定值算出的。将结果示于表1中。 
参考例2～参考例5 
除了将α-Fe2O3粉末与TiC粉末的质量比如表1所示地变更以外，与参考例1相同地进行试样粉末的制作及提纯，得到磁性粒子。与参考例1相同地测定出这些磁性粒子的组成及磁特性。将结果示于表1中。 
将α-Fe2O3粉末与TiC粉末的质量比设为4∶6而得的参考例5的磁性粒子具有高耐腐蚀性，然而饱和磁化Ms变为48Am2/kg，低于50Am2/kg，顽磁力iHc变为18kA/m，超过15kA/m。根据以上情况可知，为了利用金属Fe粒子的特性而维持高的饱和磁化的值，TiC配合比优选为30～50质量％。 
[表1] 
注：(1)原料(混合粉末)中的α-Fe2O3与TiC的质量比。 
(2)提纯了的磁性粒子中的Fe∶Ti的质量比。 
参考例6 
除了将热处理温度设为800℃以外，与参考例1相同地得到磁性被覆金属微粒。对该试样粉末与参考例1相同地测定出磁特性。试样粉末中的C量是利用高频加热红外吸收法(HORIBA制EMIA-520)测定的，N量是在惰性气体中利用加热热传导法(HORIBA制EMGA-1300)测定的。将结果示于表2中。 
参考例7～参考例11 
除了以表2中所示的原料配合比，将TiC粉末的一部分置换为中值粒径2.8μm的TiN粉末以外，与参考例6相同地得到磁性被覆金属微粒。与参考例6相同地评价了该试样粉末的磁特性以及C、N的含量。将结果示于表2中。 
[表2] 
Figure BPA00001228265600171
随着TiN的添加量增加，C及N的含量降低，饱和磁化Ms提高。特别是在TiN含有率为20～40质量％(参考例8～参考例10)的情况下，C量为1.3质量％以下，且N量为0.2质量％以下，这些元素的含量极少。此外，TiN含有率为40质量％的参考例10的Ms提高到158Am2/kg。但是TiN含有率为50质量％的参考例11虽然C及N量少，然而与不含有TiN的参考例6相比，Ms反而降低。这可以认为是因为，因C不足，而使还原反应的进行不够充分。但是，参考例11的磁性被覆金属微粒由于顽磁力iHc非常小，因此剩磁少，可以抑制磁凝聚。由此，适用于磁珠子等要求再分散性的用途。 
参考例12～参考例17 
除了在原料混合中使用珠磨机以表3中所示的时间进行混合以外，与参考例10相同地得到磁性被覆金属微粒。利用激光衍射型粒度分布测定装置(HORIBA制LA-920)测定出该磁性粉末的中值粒径(d50)。将结果示于表3中。另外，将磁特性以及C及N的含量也示于表3中。C的含量是利用与参考例6相同的方法使用Kokusai电子工业制HFT-9测定的。N的含量是使用基耶达测氮法将试样中所含的N进行了氨化后，利用靛酚蓝吸光光度法通过分光光度计(岛津制作所制UV-1600)测定的。这些实施例的C及N的含量与表2的结果相比，在整体上更低，C为0.24～0.54 质量％，N为0.01～0.02质量％。另外，C与N的含量的合计最小为参考例15的0.26质量％，最大为参考例17的0.55质量％。 
[表3] 
Figure BPA00001228265600181
另外，对参考例6及参考例8～参考例10的试样粉末利用Ulvac-phi制：PHI-Quantera SXM实施了X射线光电子分光(XPS)分析。对O的1s、Fe的2p3及Ti的2p轨道电子分别测定窄谱，进行了定量分析。将结果示于表4中。 
[表4] 
随着TiN含有率增加，有Fe含量增加、Ti含量减少的趋势。也就是说，因TiN的添加，Fe含有率增加。这意味着Ti氧化物的被覆层变薄。但是如后所述，由于氧化Fe的比例并未增加，因此Fe芯粒子的被覆并非不充分。可以认为，由于可以在将Fe粒子充分地覆盖的同时，将作为非磁性成分的被覆层的体积限制为最小限度，因此可以看到磁特性的提高。另外，伴随着TiN含有率的增加，氧化Fe的比例减少，金属Fe的比例增加。特别是在TiN含有率为20～40质量％的情况下，金属Fe成分的比率(金属Fe/全部Fe)都为6％以上。这是因为，因TiN的添加而使被覆度变得更加完全，尽管所形成的Ti氧化物的被覆层变薄，然而金属Fe未被氧化，而是得到维持。 
参考例18～参考例21 
将参考例6、参考例8、参考例9及参考例10中得到的各试样粉末1g投入50mL的NaOH水溶液(浓度1M)中，在60℃进行24小时的浸渍处理(碱处理)。在该碱处理后，水洗而将试样粉末干燥。将所得的各试样粉末25mg在1mL的胍盐酸盐水溶液(浓度6M)中以25℃浸渍24小时(浸渍试验)后，利用ICP分析装置(SII Nanotechnology公司制：SPS3100H)测定出的Fe离子溶出量。将结果示于表5中。 
[表5] 
Figure BPA00001228265600191
利用碱处理，Fe离子溶出量降低为50mg/L以下。另外，TiN含有率 越大，Fe离子溶出量越小。特别是在TiN含有率为40质量％时，即使在实施碱处理前Fe离子溶出量也极小，小于10mg/L，可知耐腐蚀性优异。 
另外，对表3所示的参考例12～参考例17的被覆金属微粒未实施碱处理，而与参考例18相同地测定出Fe离子溶出量。将结果示于表6中。Fe离子溶出量为2.1mg/L以下，耐腐蚀性极为优异。 
[表6] 
对参考例7～参考例11以及参考例18～参考例21中得到的试样粉末，与参考例1相同地进行了X射线衍射，其结果是，任何的试样粉末的TiO2的最大峰的半值宽度都为0.3°以下，并且TiO2的最大峰与金属M的最大峰的强度比为0.03以上。 
参考例22 
对参考例10中得到的金属被覆微粒，利用以下的方法实施了二氧化硅被覆处理。将被覆金属微粒5g分散于100mL的乙醇溶剂中，添加1mL的四乙氧基硅烷。一边搅拌所得的分散液，一边添加22g的纯水与4g的氨水(25％)的混合溶液，搅拌1小时。搅拌后，在用磁铁将磁性粒子捕捉在烧瓶内壁的同时，除去上清液。对所得的磁性粒子再重复进行2次上 述的二氧化硅被覆处理，最后用异丙醇进行溶剂置换后，干燥而得到磁性二氧化硅粒子。 
所得的磁性二氧化硅粒子的磁珠子性能是通过使用Roche公司制DNA提取试剂盒“MagNA Pure LC DNA Isolation Kit I”测定来自100μL马血的DNA提取量而进行评价的。除了将在150μL的异丙醇(IPA)中分散了12mg的磁性二氧化硅粒子的溶液分别作为磁珠子液使用以外，依照上述试剂盒的规程提取出DNA。提取液中的DNA量是使用UV光谱测定机(日立Hightechnology公司制二极管阵列型生物光度计U-0080D)测定的。其结果是，从100μL的马血中提取出的DNA量为2.7μg。 
比较例1 
使用市售的磁珠子(Roche制、MagNAPure LC DNA Isolation Kit中附带)，与参考例22相同地提取出DNA，其结果是，DNA提取量为2.7μg。 
根据以上情况可知，参考例22的被覆金属微粒的DNA回收量与上述市售的磁珠子相同，适于作为DNA提取用磁珠子。 
参考例23 
除了将原料粉末的混合时间设为100分钟以外，与参考例10相同地制作被覆金属微粒，对该金属微粒与参考例22相同地实施二氧化硅被覆处理，得到磁性二氧化硅粒子。将该磁性二氧化硅的中值粒径(d50)、比表面积及磁特性示于表7中。而且，比表面积是借助利用了氮气的吸附的BET法(株式会社Mountech制Macsorb-1201)测定的。 
参考例24 
除了将原料粉末的混合时间设为100分钟以外，与参考例6相同地制作被覆金属微粒，对该金属微粒与参考例22相同地实施二氧化硅被覆处理，得到磁性二氧化硅粒子。与参考例23相同地评价了该磁性二氧化硅的中值粒径(d50)、比表面积及磁特性。将结果示于表7中。 
对比较例1中使用的市售的磁珠子也同样地测定了各种特性。将结果示于表7中。参考例23及参考例24与比较例1相比，具有更微小的粒子，并且具有更高的饱和磁化(2倍以上)以及更低的顽磁力(十分之一左右)。 
[表7] 
Figure BPA00001228265600221
接下来，对表7的各例子中所用的磁珠子评价了从人全血中的DNA提取性能。除了将人全血100μL作为样品、以及将磁性二氧化硅粒子变更为表8所示的质量以外，与参考例22相同地从全血中提取出DNA。所得的提取液中的DNA量是通过利用以下的方法：利用具有向DNA的双链上嵌入的性质的荧光试剂来标识DNA，测定其荧光强度而测定的。即，向2μL的DNA提取液中添加198μL的荧光试剂(Invitrogen制PicoGreen)的200倍稀释液[用TE溶液(10mM的Tris-HCl及1mM的EDTA)稀释]，使DNA与荧光试剂反应，用分光荧光光度计(日立制作所制F-4500)测定出其荧光强度。用波长480nm的光激发，测定出波长520nm的荧光强度。将各磁珠子的DNA提取量示于表8中。另外，使用表7中所示的比表面积的值，算出磁性二氧化硅粒子的每单位表面积的DNA提取量，示于表8中。 
如果以相同质量(12mg)比较，则与比较例1相比，参考例23的每单位面积的DNA提取量多出约2.7倍。另外，即使将所用的珠子减少到2mg(每单位面积的DNA提取量达到12mg的情况的约6倍。)，DNA提取量也是约为2μg，十分稳定。由于参考例23的磁性二氧化硅粒子与比较例1相比，中值粒径小而对于DNA提取有效的表面多，因此即使在珠子的使用量少的情况下，也可以充分地提取DNA。另外，由于饱和磁化高(参照表7)，因此可以对捕捉了DNA的磁珠子高效率地进行磁捕集，并且清洗工序等中的损失极少，所以与比较例1相比每单位面积的DNA提取量十分高。虽然参考例24的磁性二氧化硅粒子与参考例23相比略差， 然而相对于比较例1来说显示出很高的DNA提取性能。 
[表8] 
Figure BPA00001228265600231
参考例25 
对参考例17中得到的被覆金属微粒，与参考例22相同地实施二氧化 硅被覆处理，得到磁性二氧化硅粒子。为了评价该磁性二氧化硅粒子的作为磁珠子的性能稳定性，实施以下所述的耐久试验，评价了试验后的磁性二氧化硅粒子的DNA提取性能。耐久试验是将0.32g的磁性二氧化硅粒子和4mL的异丙醇(IPA)填充于6mL容量的螺口瓶中，在60℃各保持1、10、50、100h的时间而进行的。通常来说，磁珠子是室温或冷藏保存的，然而通过像这样在60℃保温，就可以强制性地使其劣化而评价耐久性。使用耐久试验后的各磁珠子，与参考例16相同地从100μL马血中提取出DNA。图3中示出DNA提取量与耐久试验时间的关系。 
参考例26 
在参考例17中得到的被覆金属微粒中添加1mL的四乙氧基硅烷的同时，还添加了0.05g的异丙醇铝(相当于四乙氧基硅烷的5质量％)，除此以外，与参考例22相同地实施二氧化硅被覆处理，得到磁性二氧化硅粒子。对该磁性二氧化硅粒子实施与参考例25相同的耐久试验，通过评价耐久试验后的DNA提取性能而研究了磁珠子性能的稳定性。将结果示于图3中。 
参考例25及参考例26的DNA回收量都很稳定，即使在IPA中的浸渍时间经过100h(相对于室温保存为24倍的加速试验)，DNA回收量也基本上没有变化。即，参考例25及参考例26的磁性二氧化硅粒子的DNA提取性能具有优异的耐久性。这表明，由于被覆金属微粒如表3所示耐腐蚀性优异，因此即使在IPA中以60℃加热、保持，也不会引起被覆金属微粒的变质或特性的劣化。即，这些被覆金属微粒体现出稳定的DNA提取性能，在应用于磁珠子的情况下，性能的长期稳定性优异。 
参考例27 
除了在原料配合时使用了珠磨机以外，与参考例10相同地得到磁性被覆金属微粒。当用激光衍射型粒度分布测定装置(HORIBA制：LA-920)测定该试样粉末的粒径时，为0.8μm。 
比较例A 
除了使用参考例27中得到的被覆金属微粒以外，与参考例22相同地进行二氧化硅被覆处理，得到磁性二氧化硅粒子。 
参考例28 
除了使用参考例27中得到的被覆金属微粒以外，与参考例22相同地进行二氧化硅被覆处理，得到磁性二氧化硅粒子。将所得的磁性二氧化硅粒子0.1g与2mL的3-氨基丙基三乙氧基硅烷(APS)水溶液混合，搅拌1小时后，在大气中干燥而得到固定化有氨基的磁珠子(涂覆氨基的磁珠子)。在所得的涂覆氨基的磁珠子上，使用Bang Laboratories公司制的BioMag Plus Amine Particle Protein Coupling Kit，依照下述的步骤将链霉亲合素固定化。首先，将15mg的涂覆氨基的磁珠子、与600μL的利用试剂盒附带的吡啶洗涤缓冲液(PWB)调整为5％的戊二醛混合，在室温下搅拌3小时。将该分散液的非磁性成分利用磁分离除去，用PWB清洗4次。将在PWB中悬浊有所得的磁珠子的液体与链霉亲合素(和光纯药公司制)混合，在4℃下搅拌16小时。加入600μL的试剂盒附带的猝灭溶液，在室温下搅拌30分钟，利用磁分离除去非磁性成分，用PWB清洗4次，得到将链霉亲合素固定化了的被覆金属微粒(涂覆链霉亲合素的磁珠子)。 
参考例29 
通过在用与参考例28相同的方法制作的涂覆氨基的磁珠子上，使用琥珀酸酐将羧基固定化，继而使用碳二亚胺将其活化，由此得到将链霉亲合素固定化了的被覆金属微粒(涂覆链霉亲合素的磁珠子)。 
将比较例A、参考例28及参考例29中得到的被覆金属微粒用生物素化异硫氰酸荧光素(fluorescein isothiocyanate、FITC)(Molecular Probes公司制fluorescein biotin)进行染色后，用Beckman Coulter公司制流式细胞仪EPICS ALTRAa使用流式细胞术测定，测定出链霉亲合素的固定化量。将结果示于图4中。 
流式细胞仪是测定每一个粒子的荧光强度的装置。测定多个粒子，其直方图向荧光强度强的一方位移表明在粒子表面存在更多的荧光物质。另外已知，生物素是利用生物素-抗生物素蛋白键合与链霉亲合素亲和性地结合的。使在表面固定化有链霉亲合素的磁珠子与生物素化FITC反应，用流式细胞仪测定，所得的直方图向FITC荧光强度强的一方位移表明，固定化在粒子表面的链霉亲合素的固定化量更多。 
从图4可以清楚地看到，参考例28及参考例29的涂覆链霉亲合素的磁珠子与未固定化链霉亲合素的比较例A的被覆金属微粒相比，FITC荧 光强度更强，可知链霉亲合素被固定化。 
参考例30 
使生物素化了的抗体(biomeda公司制Epithelial Specific Antigen-Biothin Labeled，Affinity Pure)与参考例28的涂覆链霉亲合素的磁珠子反应，得到将抗体固定化了的被覆金属微粒(抗体固定磁珠子)。用二次抗体(Beckman Coulter公司制PE标识Goat F(ab’)2Anti Mouse IgG(H+L))进行染色，使用流式细胞仪进行了测定。将结果示于图5中。 
参考例31 
除了取代链霉亲合素而使用了VU-1D9抗体以外，用与参考例29相同的方法得到将VU-1D9抗体固定化了的被覆金属微粒(抗体固定磁珠子)。用二次抗体(Beckman Coulter公司制PE标识Goat F(ab’)2Anti Mouse IgG(H+L))染色，使用流式细胞仪进行了测定。将结果示于图5中。 
二次抗体与抗体选择性地结合。使在表面固定化有抗体的磁珠子与PE化二次抗体反应，用流式细胞仪测定，所得的直方图向PE荧光强度强的一方位移表明，固定化在粒子表面的抗体的固定化量更多。 
从图5中可以清楚地看到，参考例30及参考例31的抗体固定磁珠子与没有将抗体固定化的参考例28(比较例B)的被覆金属微粒相比，PE荧光强度更强，可知抗体被固定化。 
参考例32 
除了取代链霉亲合素而使用了小鼠IgG抗体以外，用与参考例29相同的方法制作将小鼠IgG抗体固定化了的被覆金属微粒，将其在封闭剂(雪印乳液株式会社制Block Ace)的溶液中浸渍一晚，得到涂覆封闭剂的磁珠子。使用流式细胞仪对用与被固定化的小鼠IgG抗体特异性地反应的二次抗体(Beckman Coulter公司制PE标识Goat F(ab’)2Anti Mouse IgG(H+L))染色了的参考例32A、用不特异性地反应的二次抗体(Beckman Coulter公司制PE标识Goat F(ab’)2Anti Mouse IgM)染色了的参考例32B、以及未染色的参考例32(比较例C)进行测定。将结果示于图6中。 
从图6中可以清楚地看到，参考例32的涂覆封闭剂的磁珠子仅与特异性地反应的二次抗体反应。也就是说，可知不会引起非特异性吸附。 
参考例35 
如图7所示，在参考例29中制作的固定化有链霉亲合素16的被覆金属微粒17上，培育生物素标识抗人脂联素抗体(小鼠)15(R&D SYSTEMS公司制Anti-human Adipoectin/Acrp30Antibody Biotin labeled)30分钟，得到将抗体15固定化了的被覆金属微粒17。使用该被覆金属微粒17，进行三明治式ELISA(Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay)法。最初，培育将固定化有抗体15的被覆金属微粒17和人脂联素14(Bio Vendor公司制Human Adiponectin，His-Tagged Fusion Protein)。其后，将被覆金属微粒17与人脂联素ELISA试剂盒(大冢制药)附带的抗人脂联素抗体(兔)13(第一抗体液)培育并清洗后，再与辣根过氧物酶(HRP)标识兔IgG多克隆抗体(山羊)12(酶标识抗体液)培育并进行清洗。与基质反应后，用反应停止液停止反应，使用UV光谱测定机测定出信号强度(450nm的吸光度)。变更人脂联素14的浓度，进行相同的操作，得到人脂联素14浓度与信号强度的关系。将结果示于图8中。 
从图8中可以清楚地看到，在人脂联素的浓度与信号强度之间可以看到相关关系。通过在使用浓度已知的人脂联素液制成校准线后，测定浓度未知的人脂联素液的信号强度，就可以求出人脂联素浓度。也就是说明，该被覆金属微粒适于免疫检测(Immunoassay)。 
参考例36 
除了使用参考例26的磁性二氧化硅粒子以外，用与参考例35相同的方法，得到固定化有生物素标识抗人脂联素抗体(小鼠)的被覆金属微粒。使用上述被覆金属微粒，用与参考例35相同的方法，进行了三明治式ELISA(Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay)法。将结果示于图9中。 
参考例37 
除了使用参考例25的磁性二氧化硅粒子以外，用与参考例35相同的方法，得到固定化有生物素标识抗人脂联素抗体(小鼠)的被覆金属微粒。使用上述被覆金属微粒，用与参考例35相同的方法，进行了三明治式ELISA(Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay)法。将结果示于图9中。 
从图9中可以清楚地看到，在人脂联素的浓度与信号强度之间可以看到相关关系，说明这些被覆金属微粒适于免疫检测(Immunoassay)。 
参考例38 
在参考例17的被覆金属微粒上，用以下的方法被覆了二氧化硅。将被覆金属微粒5g分散于100mL的乙醇中，添加1mL的四乙氧基硅烷及0.05g的异丙醇铝。一边搅拌所得的分散液，一边添加22g的纯水与4g的氨水(25％)的混合溶液，搅拌1小时。搅拌后，在用磁铁将磁性粒子捕捉在烧瓶内壁的同时，除去上清液。对所得的磁性粒子再重复进行2次上述的二氧化硅被覆处理，最后用异丙醇进行溶剂置换后，干燥而得到磁性二氧化硅粒子。该磁性二氧化硅粒子的中值粒径(d50)为0.8μm，变动系数为47％。而且，中值粒径(d50)及变动系数是用激光衍射型粒度分布测定装置(HORIBA制LA-920)测定的。 
实施例1 
将参考例38中得到的二氧化硅磁性粒子30g与500mL的异丙醇(IPA)混合，照射30分钟的超声波而分散。将分散液用24小时自然沉降后，回收上清液，磁分离出其中所含的磁性粒子。所得的磁性粒子的中值粒径(d50)为0.5μm，变动系数为27％。 
实施例2 
将参考例38的磁性二氧化硅粒子1g与50mL的异丙醇(IPA)混合，实施与实施例1相同的分散处理后，以3000rpm的转速离心分离120秒，使粗大粒子沉降，磁分离出上清液中所含的磁性粒子。所得的磁性粒子的中值粒径(d50)为0.5μm，变动系数为26％。 
实施例3 
将参考例38的磁性二氧化硅粒子0.1g与100mL的IPA混合，实施与实施例1相同的分散处理。使用孔径1μm的滤纸(whatman制GF/B)将分散液抽滤，磁分离出滤液中所含的磁性粒子。所得的磁性粒子的中值粒径(d50)为0.6μm，变动系数为28％。 
将实施例1～实施例3中得到的微粒的磁特性示于表9中。磁特性是与参考例1相同地利用VSM测定的。饱和磁化都为80Am2/kg以上，即使是0.5～0.6μm的微粒，每一个粒子的磁化也很高。 
[表9] 
Figure BPA00001228265600291
实施例4 
在实施例1的磁性二氧化硅微粒的表面，与参考例29相同地固定化链霉亲合素。所得的磁性粒子的中值粒径(d50)为0.5μm，变动系数为27％。将该涂覆链霉亲合素的磁珠子以0.25mg/mL的粒子浓度分散于PBS缓冲液中，照射1分钟超声波而进行分散处理。用UV光谱测定机(日立Hightechnology公司制二极管阵列型生物光度计U-0080D)测定900秒该分散液1mL的波长550nm的吸光度变化，测定出磁珠子的沉降速度。将结果示于图10中。如果进行直线近似，则吸光度的时间变化的斜率为-0.0001s-1。即，每一秒的吸光度的降低率为0.01％。 
比较例2 
在参考例38的磁性二氧化硅粒子的表面，与参考例29相同地固定化链霉亲合素。所得的磁性粒子的中值粒径(d50)为0.8μm，变动系数为47％。与实施例4相同地测定出该涂覆链霉亲合素的磁珠子的沉降速度。将结果示于图10中。与实施例4相同地求出的吸光度的降低率为0.04％。 
由于实施例4的磁性二氧化硅粒子与比较例2相比粒径较小，因此在溶液中的沉降速度慢。因此在作为免疫检查用途使用的情况下，由于磁珠子可以与在液中浮游的目标物质充分地反应，因此检测灵敏度提高。 
比较例3 
除了将混合时间设为200分钟以外，与参考例1相同地制作被覆金属微粒，通过用与参考例22相同的方法实施二氧化硅被覆处理，得到平均 粒径4.1μm、变动系数56％的二氧化硅磁性粒子。在该二氧化硅磁性粒子上与参考例29相同地固定化了链霉亲合素。 
比较例4 
除了将混合时间设为100分钟以外，与参考例1相同地制作被覆金属微粒，通过用与参考例22相同的方法实施二氧化硅被覆处理，得到平均粒径6.7μm、变动系数44％的二氧化硅磁性粒子。在该二氧化硅磁性粒子上与参考例29相同地固定化了链霉亲合素。 
使用实施例4及比较例2～比较例4的各磁珠子(实施例4及比较例2为n＝2)，利用下述的方法测定出每mg的生物素结合量。将结果示于图11中。实施例4由于粒径小，因此链霉亲合素固定化量多，生物素结合量提高到200pmol以上。根据该情况可知，微粒的磁珠子在免疫反应中可以以更高的灵敏度检测出目标物质。 
生物素结合量的测定方法 
将0.3mM biotin-4-fluorescein(Invitrogen公司、B10570)的二甲亚砜溶液用缓冲液A-T(100mM NaCl，50mM NaH2PO4，1mM乙二胺四乙酸，0.1％吐温20)稀释为15μM，制作出work液。将磁珠子0.1mg移液到600μl微管中，加入200μl纯水，施加10秒超声波，使珠子粒子分散。进行磁分离而抛弃上清液，然后用缓冲液A-T液清洗1次，再次加入缓冲液A-T液300μl而搅拌。向该珠子悬浊液100μl中加入上述work液8μl，并添加缓冲液A-T液，使得总量达到400μl。将该悬浊液遮光，在室温下搅拌1小时，通过使用日立制Fluorescence Spectrophotometer F-4500，测定照射490nm的激发光时的525nm的荧光强度，从而将残存于经磁分离的上清液中的未反应的biotin-4-fluorescein定量。根据残存于上清液中的未反应的biotin-4-fluorescein量，求出磁珠子的生物素结合量。 
比较例5 
除了将热处理时间变更为8小时以外与参考例17相同地制作的磁性被覆金属微粒，在该磁性被覆金属微粒上与参考例38相同地被覆二氧化硅，制作出二氧化硅被覆微粒。 
实施例5及实施例6 
除了将TiC与TiN的配合比如表10所示地变更，用球磨机进行72小 时的原料的混合以外，与比较例5相同地制作出二氧化硅被覆微粒。 
将实施例5、实施例6及比较例5的二氧化硅被覆微粒的磁特性等示于表10中。 
[表10] 
Figure BPA00001228265600311
实施例7、实施例8及比较例6 
在实施例5、实施例6及比较例5的二氧化硅被覆微粒的表面，与参考例29相同地固定化链霉亲合素，分别得到实施例7、实施例8及比较例6的链霉亲合素固定化磁珠子。将所得的链霉亲合素固定化磁珠子的中值粒径(d50)及变动系数示于表11中。 
[表11] 
Figure BPA00001228265600312
使用这些链霉亲合素固定化磁珠子，进行参考例35中记载的三明治式ELISA(Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay)法。将人脂联素(Bio Vendor公司制Human Adiponectin，His-Tagged Fusion Protein)的浓度固定在250ng/mL，比较来自变动系数不同的这些试样的信号检测灵敏度。将检测灵敏度的变动系数依赖性示于图12中。检测灵敏度随着变动系数的减少而增加，在35％以下饱和。 

Claims (12)

1.一种被覆金属微粒的制造方法，其特征在于，其是制造在金属的核粒子上依次被覆Ti氧化物和硅氧化物而成的被覆金属微粒的方法，
通过将含有TiC及TiN的粉末、与标准生成自由能ΔGM-O满足ΔGM-O＞ΔGTiO2的关系的金属M的氧化物粉末混合，在非氧化性气氛中进行热处理，从而利用所述含有TiC及TiN的粉末将所述金属M的氧化物还原，并且在将所得的金属M的粒子表面用Ti氧化物被覆之后，再将所述被覆了Ti氧化物的表面用硅氧化物被覆，筛分所得的粒子，以使得中值粒径d50为0.4～0.7μm，且表示粒径分布宽度的变动系数达到35％以下，
其中，所述变动系数如下定义，
变动系数＝标准偏差/平均粒径。
2.根据权利要求1所述的被覆金属微粒的制造方法，其特征在于，所述筛分之前实施分散处理。
3.根据权利要求1或2所述的被覆金属微粒的制造方法，其特征在于，利用磁分离的方法、倾析的方法、使用过滤器的方法、使用离心分离装置的方法或它们的组合来进行所述筛分。
4.根据权利要求1所述的被覆金属微粒的制造方法，其特征在于，所述含有TiC及TiN的粉末含有10～50质量％的TiN。
5.根据权利要求1所述的被覆金属微粒的制造方法，其特征在于，所述Ti氧化物以TiO2作为主体。
6.根据权利要求1所述的被覆金属微粒的制造方法，其特征在于，在650～900℃下进行所述热处理。
7.一种被覆金属微粒，其特征在于，是在金属的核粒子上依次被覆Ti氧化物和硅氧化物而成的金属微粒，中值粒径d50为0.4～0.7μm，表示粒径分布宽度的变动系数为35％以下，
其中，所述变动系数如下定义，
变动系数＝标准偏差/平均粒径。
8.根据权利要求7所述的被覆金属微粒，其特征在于，碳含量为0.2～1.4质量％，且氮含量为0.01～0.2质量％。
9.根据权利要求8所述的被覆金属微粒，其特征在于，碳与氮的含量的合计为0.24～0.6质量％。
10.根据权利要求7所述的被覆金属微粒，其特征在于，饱和磁化为80Am2/kg以上，顽磁力为4kA/m以下。
11.根据权利要求7所述的被覆金属微粒，其特征在于，以静置状态测定在PBS缓冲液中分散而成的分散液的吸光度时，吸光度的减少速度为每秒0.01～0.03％。
12.根据权利要求7所述的被覆金属微粒，其特征在于，其在免疫检查的抗原的检测中使用。
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