CN101967179B - 一种将含巯基肽从树脂上切落的试剂及切落方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种切肽试剂，具体是指一种将含巯基肽从树脂上切落的试剂；另外，本发明还涉及将含巯基多肽从树脂上的切落的方法，本方法适合于含巯基多肽的工业化生产。一种将含巯基多肽从树脂上切落的试剂，包括以下重量份的试剂：三氟乙酸：85-95份；三异丙基硅烷：1-5份；巯基烷酸：1-4份；苯酚：1-4份；水：1-2份。本发明的有益效果是：由于乙二硫醇是一种国内无生产的化学试剂，其价格昂贵、且反应时气味恶臭；本发明选用巯基丙酸代替现常用的乙二硫醇，不仅能降低生产成本，大大减少了环保污染；同时还能提高切肽反应的效果。同时具有采购成本低、三废减少、粗肽质量佳等特点，非常适合于含巯基多肽的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种切肽试剂，具体是指一种将含巯基肽从树脂上切落的试剂；另外，本发明还涉及将含巯基多肽从树脂上的切落的方法，本方法适合于含巯基多肽的工业化生产。
背景技术
目前，多肽合成主要分为化学合成与酶促肽键合成。化学合成又分为液相多肽合成与固相多肽合成。近年来固相多肽合成占主导地位，这主要是由于它运用了洗涤、过滤等分离技术来纯化反应中间体和最终产物。传统的液相多肽合成既麻烦又费时，而固相多肽合成作为一种日趋成熟的技术越来越受到关注。
固相多肽合成一般以树脂为起始原料，逐个连接氨基酸得到多肽树脂，为了防止副反应的发生，通常参加反应的氨基酸侧链都是被保护的。而反应物的羧基端是游离的，并且在反应之前必须活化。现阶段本领域大多采用固相合成法，其优点主要表现在最初的反应物和产物都是连接在固相载体上，因此可以在一个反应容器中进行所有的反应，便于自动化操作，加入过量的反应物可以获得高产率的产物，同时产物很容易分离。
在固相多肽合成中，氨基酸的极性以及空间位阻和缩合位置都会对多肽的合成难易程度造成影响。一般情况下，在缩合位置相同的条件下，氨基酸极性越大，缩合难度越小；空间位阻越大，缩合难度越大；氨基酸极性越小，缩合难度越大；空间位阻越小，缩合难度越小。因此在多肽合成过程中，要充分综合考虑氨基酸的极性以及空间位阻和缩合位置。在缩合反应过程中，反应时间和反应温度决定着最终产物的纯度和收率。反应时间过长，氨基酸链可能从固相树脂中脱落，导致收率降低。反应时间过短，又不能达到反应终点，导致最终产物纯度降低。反应温度过低，也会造成反应到不了终点，反应温度过高，较易发生消旋等副反应。
目前，在我国固相多肽合成方法有较多应用，已在国内上市的多肽药物中，有许多是含巯基的多肽药物通常均采用固相多肽合成方法生产。如：醋酸奥曲肽（英文名：Octreotide）、生长抑素（英文名：Somatostatin）、依替巴肽（英文名：Eptifibatid）、特利加压素（英文名：Terlipressin）、鲑降钙素（英文名：Calcitonin Salmon）、阿托西班（英文名：Atosiban）、缩宫素（英文名：Oxytocin）、去氨加压素（英文名：Desmopressin）、卡贝缩宫素（英文名：Carbetocin）等。如采用固相合成方法进行生产，则在缩合反应完成后，均需使用“切肽试剂”将肽链从树脂上切落下来得到粗肽即还原型粗肽。然后，再将切落的还原型粗肽，进行氧化环合反应、分离纯化、冷冻干燥等工艺过程，得到药用多肽。
然而，这些含巯基的多肽从树脂上的切落时，所采用的“切肽试剂”大多采用TFA/EDT/TIS/H2O等混合溶液（简称EDT法切肽），其中EDT（中文名为：乙二硫醇）是一种无国内生产的化学试剂，其价格昂贵，且反应时气味恶臭。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述背景技术的不足，提供一种将含巯基多肽从树脂上切落的试剂，该试剂应具有原料来源方便、价格低廉、切肽收率高的特点。
本发明还提供了一种制备上述含巯基多肽从树脂上切落的试剂的方法，该方法具有得率高、无污染、简单实用的特点。
本发明采用的技术方案是：一种将含巯基多肽从树脂上切落的试剂，包括以下重量份的试剂：三氟乙酸：9份；三异丙基硅烷：4份；巯基烷酸：3份；苯酚：2份；水：1份。
所述的巯基烷酸为巯基丙酸、巯基乙酸中的任意一种。
所述的巯基丙酸为2-巯基丙酸、3-巯基丙酸中的任意一种。
所述的将含巯基多肽从树脂上切落的方法，按以下步骤进行：
1）将上述比例的三氟乙酸、三异丙基硅烷、巯基烷酸、苯酚和水混合均匀，冷却至0-15℃；
2）在含有巯基多肽的树脂中，加入上述切肽试剂；
3）将上述溶液在室温下搅拌1-3小时，用砂芯漏斗过滤除去树脂，树脂用50份三氟乙酸分二次洗涤。
4）在上述得到的滤液与洗涤液中，加入500-1000份冷乙醚，0-10℃静置0.5-5小时；
5）过滤上述制备得到的白色沉淀，并收集该沉淀；
6）将收集到的沉淀用200份乙醚分数次洗涤后，真空干燥至恒重，得到多肽粗品。
所述的将含巯基多肽从树脂上切落的方法，所述步骤2）中加入上述切肽试剂，用量为5-15ml/g含有巯基多肽的树脂。
所述的将含巯基多肽从树脂上切落的方法，步骤2）中加入含巯基多肽的树脂中的切肽试剂，其温度不能高于20℃。
所述的将含巯基多肽从树脂上切落的方法，步骤4）中加入的冷乙醚温度在0-10℃，用量为切肽试剂的5-10倍，沉淀30分钟以上。此处乙醚最佳采用无水乙醚，也可采用甲基叔丁基醚等醚类溶剂。
由于三氟乙酸溶液与乙醚的混合过程是一个放热过程，为避免含巯基肽遇高温破坏，故沉淀用乙醚需低温。
所述的将含巯基多肽从树脂上切落的方法，步骤5）中白色沉淀用漏斗过滤收集或离心收集。
所述的将含巯基多肽从树脂上切落的方法，步骤6）将上述收集得到的沉淀用乙醚充分洗涤，除去“切肽试剂”及副产物。此处乙醚优选无水乙醚，也可采用丙酮、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚等溶剂。
在真空条件下干燥至恒重，其中优选P2O5真空条件下干燥。
本发明中，最后一步的裂解是固相合成中最重要的步骤，肽链上的许多侧链保护基，在用三氟乙酸处理时也被同时除去。此步反应中产生的烷基正离子会使有些氨基酸的侧链烷基化，因而同样需要加入正离子清除剂：如TIS，H2O，苯酚等。
含巯基的多肽，如“-Cys(Trt)-”从树脂上的切落时，通常采用的“切肽试剂”大多含“乙二硫醇”，利用“乙二硫醇”的巯基（-SH）来保护Cys上的巯基（-SH）不被氧化，同时也可清除正离子（Trt＋）。目前，常用的切肽试剂是：TFA/EDT/TIS/H2O等混合溶液，其中乙二硫醇(1)在三氟乙酸环境中会产生环硫乙烷(2)和硫化氢气体，所以此反应特别臭，给环保带来很大的压力；此外，整个切肽反应的效果也不够理想。
本发明采用巯基丙酸（英文名：Mercaptopropionic acid，分子式：C3H6O2S，分子量：106.14）替代EDT。巯基丙酸(3)在三氟乙酸环境中会产生丙硫内酯(4)和水。该反应是一个可逆反应，即丙硫内酯和水会开环成巯基丙酸。此反应过程中不会产生硫化氢气体，大大减少了环保污染；同时切肽反应的效果也好。
本发明的有益效果是：由于乙二硫醇是一种国内无生产的化学试剂，其价格昂贵、且反应时气味恶臭；本发明选用巯基丙酸代替现常用的乙二硫醇，不仅能降低生产成本，大大减少了环保污染；同时还能提高切肽反应的效果。同时具有采购成本低、三废减少、粗肽质量佳等特点，非常适合于含巯基多肽的工业化生产。
本文所涉及的试剂之间的重量份均为体积份。
以下通过表格形式将缩写对应的英文名和中文名进行详细说明：
| 缩写 | 英文名 | 中文名 |
| EDT | Ethanedithiol | 乙二硫醇 |
| TFA | Trifluoroacetic acd | 三氟醋酸 |
| TIS | Triisopropylsilane | 三异丙基硅烷 |
| MPA | Mercaptopropionic acid | 巯基丙酸 |
| MAA | Mercaptoacetic acid | 巯基乙酸 |
| C6H5OH | Phenol | 苯酚 |
| H2O | Water | 水 |
| P2O5 | Phosphorus pentoxide | 五氧化二磷 |
附图说明
图1是本发明实施例1中还原型奥曲肽质谱图；
图2是本发明实施例2中还原型生长抑素质谱图；
图3是本发明实施例3中还原型依替巴肽质谱图；
图4是本发明实施例4中还原型缩宫素质谱图；
图5是本发明实施例5中还原型硅降钙素质谱图；
图6是本发明实施例6中还原型阿托西班质谱图；
图7是本发明实施例7中还原型特利加压素质谱图；
图8是本发明实施例8中还原型去氨加压素质谱图；
图9是本发明实施例9中还原型卡贝缩宫质谱图。
具体实施方式
以下通过具体实施方式对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例1
将1g含保护基的奥曲肽树脂｛D-Phe-Cys(Trt)-Phe-D-Trp-Lys(Boc)-Thr(tBu) -Cys(Trt)-Th(tBu)-ol-树脂，取代度为0.404mmol/g，上海旭新化工科技有限公司提供｝，加入到冷却至5℃的切肽试剂｛三氟醋酸9.0ml，三异丙基硅烷4ml，巯基丙酸3ml，苯酚2ml，水1ml｝，室温下，磁力搅拌1小时。用砂芯漏斗减压过滤，树脂用5ml三氟醋酸洗涤二次。弃去树脂，将母液与洗涤液合并，加入80ml冷乙醚，5℃静置1.5小时后，有白色沉淀析出。过滤收集该白色沉淀，沉淀用10ml无水乙醚反复洗涤五次。抽干，在五氧化二磷真空环境下干燥至恒重，得还原型奥曲肽粗品410mg（0.402mmol），切肽收率：99.50％，HPLC纯度为：79.93％。
奥曲肽分子式为：C49H66N10O10S2，理论分子量为：1019.2。还原型奥曲肽分子式为：C49H68N10O10S2；理论分子量为：1020.4，质谱测定分子量为：1020.55 （1021.55([M+H]+)－1＝1020.55），与理论值一致。见附图一。
实施例2
将1g含保护基的生长抑素肽树脂｛Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-Asn(Trt)-Phe- Phe-Trp-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Cys(Trt)-树脂，取代度为0.312 mmol/g，上海旭新化工科技有限公司提供｝，加入冷却至5℃的切肽试剂｛三氟醋酸9.0ml，三异丙基硅烷4ml，巯基丙酸钠3ml，苯酚2ml，水1ml｝，室温下，磁力搅拌2小时。用砂芯漏斗减压过滤，树脂用5ml三氟醋酸洗涤二次。弃去树脂，将母液与洗涤液合并，加入约80ml冷乙醚， 7℃静置0.5小时后，有白色沉淀析出；过滤收集该白色沉淀，沉淀用10ml无水乙醚洗涤五次，抽干，五氧化二磷真空干燥至恒重，得还原型生长抑素粗品510mg（0.311mmol），切肽收率：99.68％，HPLC纯度为64.72％。
生长抑素分子式为：C76H104N18O19S2理论分子量为：1637.9。还原型分子式为：C76H106N18O19S2。理论分子量为：1639.9，测得其质谱分子量为：1639.8（820.90([M+2H]2+)×2－2＝1639.8），与理论值一致。见附图二。
实施例3
将1g含保护基的依替巴肽树脂｛Mpa(Trt)-Har(Pbf)-Gly-Asp(OtBu)-Trp- Pro-Cys(Trt)-树脂，取代度为0.560mmol/g，上海旭新化工科技有限公司提供｝，加入冷却至5℃的切肽试剂｛三氟醋酸9.0ml，三异丙基硅烷4ml，巯基乙酸3ml，苯酚2ml，水1ml｝，室温下，磁力搅拌3小时。用砂芯漏斗减压过滤，树脂用5ml三氟醋酸洗涤二次。弃去树脂，将母液与洗涤液合并，加入80ml冷乙醚，5℃静置1小时后，有白色沉淀析出;过滤收集沉淀，沉淀用10ml无水乙醚反复洗涤五次，抽干，五氧化二磷真空干燥，得还原型依替巴肽粗品466mg（0.558mmol），切肽收率：99.64％，HPLC纯度为：77.35％。
依替巴肽分子式为：C35H49N11O9S2，理论分子量为：832.4。还原型依替巴肽分子式为：C35H51N11O9S2理论分子量为：834.4，测得其质谱分子量为：834.4（835.40([M+H]+)－1＝834.4），与理论值一致。见附图三。
实施例4
将1g含保护基的缩宫素肽树脂｛Cys(Trt)-Tyr(tBu)-Ile-Gln(Trt)-Asn(Trt) -Cys(Trt)-Pro-Leu-Gly-树脂，取代度为0.475 mmol/g，上海旭新化工科技有限公司提供｝，加入冷却至10℃以下的切肽试剂｛三氟醋酸TFA 9.0ml，三异丙基硅烷4ml，巯基乙酸铵3ml，苯酚2ml，水1ml｝，室温下，磁力搅拌2小时。用砂芯漏斗减压过滤，树脂用5ml三氟醋酸洗涤二次。弃去树脂，将母液与洗涤液合并，加入80ml冷乙醚，有白色沉淀析出，5℃静置1小时后，过滤收集沉淀，沉淀用10ml无水乙醚洗涤五次，抽干，五氧化二磷真空干燥，得还原型缩宫素粗品478mg（0.474mmol），切肽收率：99.79％，HPLC纯度为：70.95％。
缩宫素分子式为：C43H66N12O12S2；理论分子量为：1007.2。还原型缩宫素分子式为：C43H68N12O12S2；理论分子量为：1009.2，测得其质谱分子量为：1008.55（1009.55([M+H]+)－1＝008.55），与理论值一致。见附图四。
实施例5
将1g含保护基的鲑降钙素肽树脂｛Cys(Trt)-Ser(tBu)-Asn(Trt)-Leu-Ser(tBu)- Thr(tBu)-Cys(Trt)-Val-Leu-Gly-Lys(Boc)-Leu-Ser(tBu)-Gln(Trt)-Glu(tBu)-Leu-His(Trt)-Lys(Boc)-Leu-Gln(Trt)-Thr(tBu)-Tyr(tBu)-Pro-Arg(Pbf)-Thr(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Gly-Ser(tBu)-Gly-Thr(tBu)-Pro-树脂，取代度为0.163mmol/g，上海旭新化工科技有限公司提供｝，加入冷却至5℃的切肽试剂｛三氟醋酸9.0ml，三异丙基硅烷4ml，2-巯基丙酸3ml，苯酚2ml，水1ml｝，室温下，磁力搅拌2小时。用砂芯漏斗减压过滤，树脂用5ml三氟醋酸洗涤二次。弃去树脂，将母液与洗涤液合并，加入80ml冷乙醚，有白色沉淀析出，5℃静置1小时后，过滤收集沉淀，沉淀用10ml无水乙醚洗涤五次，抽干，五氧化二磷真空干燥，得还原型鲑降钙素粗品561mg（0.163mmol），切肽收率：100.0％，HPLC纯度为：58.22％。
鲑降钙素分子式为：C145H240N44O48S2；理论分子量为：3431.9。还原型鲑降钙素分子式为： C145H242N44O48S2；理论分子量为：3433.9，测得其质谱分子量为：3434.1（1145.70([M+3H]3+)×3－3＝3434.1），与理论值一致。见附图五。
实施例6
将1g含保护基的阿托西班肽树脂（Mpa(Trt)-D-Tyr(OEt)-Ile-Thr(tBu)-Asn(Trt) -Cys(Trt)-Pro-Orn(Boc)-Gly-树脂，取代度为0.415mmol/g，上海旭新化工科技有限公司提供），加入冷却至10℃以下的切肽试剂｛三氟醋酸9.0ml，三异丙基硅烷4ml，β-巯基丙酸3ml，苯酚2ml，水1ml｝，室温下，磁力搅拌2小时。用砂芯漏斗减压过滤，树脂用5ml三氟醋酸洗涤二次。弃去树脂，将母液与洗涤液合并，加入80ml冷乙醚，有白色沉淀析出，5℃静置1小时后，过滤收集沉淀，沉淀用10ml无水乙醚洗涤五次，抽干，五氧化二磷真空干燥，得还原型阿托西班粗品411mg（0.413mmol），切肽收率：99.52％，HPLC纯度为：64.93％。
阿托西班分子式为：C43H67N11O12S2，理论分子量为：993.4。还原型阿托西班分子式为：C43H69N11O12S2。理论分子量为：995.4。测得其质谱分子量为：995.55（996.55([M+H]+)－1＝995.55），与理论值一致。见附图六。
实施例7
将1g含保护基的特利加压素肽树脂｛Gly-Gly-Gly-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-Phe- Gln(Trt) -Asn(Trt)-Cys(Trt)-Pro-Lys(Boc)-Gly-树脂，取代度为0.333mmol/g，上海旭新化工科技有限公司提供｝，加入冷却至10℃以下的切肽试剂｛三氟醋酸9.0ml，三异丙基硅烷4ml，3-巯基丙酸3ml，苯酚2ml，水1ml｝，室温下，磁力搅拌2小时。用砂芯漏斗减压过滤，树脂用5ml三氟醋酸洗涤二次。弃去树脂，将母液与洗涤液合并，加入80ml冷乙醚，有白色沉淀析出，5℃静置1小时后，过滤收集沉淀，沉淀用10ml无水乙醚洗涤五次，抽干，五氧化二磷真空干燥，得还原型特利加压素粗品407mg（0.331mmol），切肽收率：99.40％，HPLC纯度为：85.69％。
特利加压素分子式为：C52H74N16O15S2；理论分子量为：1226.5。还原型特利加压素分子式为：C52H76N16O15S2；理论分子量为：1228.5。测得其质谱分子量为：1228.7（1229.7([M+H]+)－1＝1228.7），与理论值一致。见附图七。
实施例8
将1g含保护基的去氨加压素肽树脂｛Mpa(Trt)-Tyr(tBu)-Phe-Gln(Trt) -Asn(Trt) -Cys(Trt)-Pro-D-Arg(Pbf)-Gly-树脂，取代度为0.363mmol/g，上海旭新化工科技有限公司提供｝，加入冷却至5℃的切肽试剂｛三氟醋酸9.0ml，三异丙基硅烷4ml，巯基丙酸钙3ml，苯酚2ml，水1ml｝，室温下，磁力搅拌2小时。用砂芯漏斗减压过滤，树脂用5ml三氟醋酸洗涤二次。弃去树脂，将母液与洗涤液合并，加入80ml冷乙醚，有白色沉淀析出，5℃静置1小时后，过滤收集沉淀，沉淀用10ml无水乙醚洗涤五次，抽干，五氧化二磷真空干燥，得还原型去氨加压素粗品388mg（0.363mmol），切肽收率：100.0％，HPLC纯度为：46.17％。
去氨加压素分子式为：C46H64N14O12S2；理论分子量为：1067.1，还原型去氨加压素分子式为：C46H66N14O12S2；理论分子量为：1069.0；测得其质谱分子量为：1068.55（1069.55([M+H]+)－1＝1068.55），与理论值一致。见附图八。
实施例9
将1g含保护基的卡贝缩宫素肽树脂（c(CH2-CH2-CH2-CO-Tyr(OMe)-Ile- Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys(Trt))-Pro-Leu-Gly-树脂，取代度为0.348mmol/g，上海旭新化工科技有限公司提供），加入冷却至5℃的切肽试剂｛三氟醋酸9.0ml，三异丙基硅烷4ml，巯基乙酸钠3ml，苯酚2ml，水1ml｝，室温下，磁力搅拌2小时。用砂芯漏斗减压过滤，树脂用5ml三氟醋酸洗涤二次。弃去树脂，将母液与洗涤液合并，加入80ml冷乙醚，有白色沉淀析出，5℃静置1小时后，过滤收集沉淀，沉淀用10ml无水乙醚洗涤五次，抽干，五氧化二磷真空干燥，得还原型卡贝缩宫素粗品335mg（0.332mmol），切肽收率：99.10％，HPLC纯度为93.58％。
卡贝缩宫素分子式为：C45H69N11O12S2；理论分子量为：987.5。还原型卡贝缩宫素分子式为：C45H71N11O12S2，理论分子量为：989.5；测得其质谱分子量为：989.52（990.52 ([M+H]+)－1＝989.52），与理论值一致。见附图九。
通过上述实验数据，现将MPA法切肽与EDT法切肽得到的还原型粗肽的质量（经HPLC测定的纯度）对比列于下表：
上述实验表明，通过现有MPA切肽方法制备得到的粗肽质量较EDT切肽方法有明显提高。从而，降低了生产成本，减少了环境污染；同时还能提高切肽反应的效果。因此，本法具有试剂采购成本低、三废减少、粗肽质量佳等特点，非常适合于含巯基多肽的工业化生产。
Claims (6)
1.一种将含巯基多肽从树脂上切落的试剂，包括以下体积份的试剂：
三氟乙酸：9份；三异丙基硅烷：4份；巯基烷酸：3份；苯酚：2份；水：1份。
2. 根据权利要求1所述的将含巯基多肽从树脂上切落的试剂，其特征在于：所述的巯基烷酸为巯基丙酸、巯基乙酸中的任意一种。
3. 根据权利要求2所述的将含巯基多肽从树脂上切落的试剂，其特征在于：所述的巯基丙酸为2-巯基丙酸、3-巯基丙酸中的任意一种。
4. 使用如权利要求1所述试剂将含巯基多肽从树脂上切落的方法，按以下步骤进行：
1）将9份三氟乙酸、4份三异丙基硅烷、3份巯基烷酸、2份苯酚和1份水混合均匀，冷却至0-15℃；
2）在含有巯基多肽的树脂中，加入上述切肽试剂；
3）将上述溶液在室温下搅拌1-3小时，用砂芯漏斗过滤除去树脂，树脂用50份三氟乙酸分二次洗涤；
4）在上述得到的滤液与洗涤液中，加入500-1000份冷乙醚，0-10℃静置0.5-5小时；
5）过滤上述制备得到的白色沉淀，并收集该沉淀；
6）将收集到的沉淀用200份乙醚分数次洗涤后，真空干燥至恒重，得到多肽粗品。
5. 权利要求4所述的将含巯基多肽从树脂上切落的方法，所述步骤2）中加入上述切肽试剂，用量为5-15ml/g含有巯基多肽的树脂。
6. 权利要求5所述的将含巯基多肽从树脂上切落的方法，所述步骤2）中加入含巯基多肽的树脂中的切肽试剂，其温度不能高于20℃。
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