CN101960294B - 凝胶粒子测定装置 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及当根据凝胶化反应来测定试样中的目的物质时，能够高灵敏度地计测凝胶粒子的生成开始点的凝胶粒子测定装置，该装置具备：用于收纳试样S和含有试剂R的溶液的试样池1；用于搅拌该试样池1内的含有试样S和试剂R溶液的混合溶液W的搅拌装置2；用于向试样池1内的混合溶液W照射相干光B的相干光源3；设置于试样池1的外部并处于相干光源3的相反侧，用于检测透过试样池1内的混合溶液W中的光的透射光检测装置4；基于该透射光检测装置4的检测输出来计测透射光的变化成分的透射光变动计测装置5；基于该透射光变动计测装置5的计测结果至少能判别与混合溶液W从溶胶相向凝胶相的相转变时间有关的凝胶粒子的生成状态的凝胶粒子生成判别装置6。

Description

凝胶粒子测定装置
技术领域
本发明涉及一种凝胶粒子测定装置，该装置用于通过凝胶化反应使作为测定对象的试样中的内毒素和β-D-葡聚糖等目标物质粒子化之后再对其进行测定。 
背景技术
所谓的内毒素(细胞内毒素)，主要是不被采用革兰氏染色法染色的(革兰氏阴性)细菌类的菌体的碎片，其成分是被称为脂多糖的脂质多糖类。具体地，是由被称作脂质A(Lipid A)的脂质和多糖链通过2-酮基-3-脱氧辛酸(KDO)结合而成的脂多糖(LPS)，其中含有的被称为脂质A(Lipid A)的脂质结构部分与细胞的受体相结合而引起炎症，在大多数情况下会引起各种各样的重度的临床症状。这样，内毒素是一种成为所谓败血症或菌血症等致死率高的临床症状的原因的物质，因此，对进入到体内的内毒素进行评估在临床上的要求很高。 
另外，医药品(注射剂等)和医疗用具(血管导管等)等不被内毒素污染(无热原)是非常重要的，在使用细菌制备的医药物品(在重组蛋白质、基因治疗中使用的DNA等)中，完全除去内毒素是不可缺少的。 
这种内毒素的除去确认或者急救医学中的计测，不仅要求测定的试样数多，而且还要求以救命治疗为目的的迅速性。 
为了治疗败血症等，测量内毒素值的研究很早就开始了，人们发现鲎(Limulus)的阿米巴样血细胞成分中所含的基因组与内毒素发生特异反应而凝胶化，并据此尝试使用该鲎的水解物(Limulus Amebocyte Lysate(鲎的变形细胞溶解物)；LAL试 剂或者鲎试剂)对内毒素进行定量测定。 
最初的使用鲎试剂的测定法，仅仅是将其与作为试样的患者血浆混合后静置，在一定时间后倒转过来，通过溶液的凝固来确认是否凝胶化，根据引起凝胶化的最大稀释率来推算内毒素量，这就是所谓的凝胶化法。 
随后，人们着眼于在凝胶化反应过程中浊度的增加，用采用光学测量方法的浊度计，根据伴随凝胶化反应的浊度变化来测定内毒素浓度，这是已知的比浊时间分析法。 
而且，还已知有发色合成底物法，该方法是将鲎试剂反应过程的最终阶段的凝固蛋白原(Coagulogen)转换为凝固素(Coagulin)的凝胶化反应置换为合成底物的发色反应。该方法是通过加入发色合成底物(Boc-Leu-Bly-Arg-对硝基苯胺)来代替凝固过程中的凝固前体物质(凝固蛋白原)，在其水解中使对硝基苯胺游离，利用其黄色发色的比色测定内毒素浓度。 
进而，作为以往的凝胶化反应测定装置或者与其相关的测定装置，可举出例如专利文献1、2所示的装置。 
专利文献1虽然与凝胶化反应测定装置无关，但是能够随着血中的血小板凝聚成块的长大过程，测定血小板凝块的大小和数目，从激光光源向试样池内的试样照射光，用光检测器检测在血小板上向90度侧方散射的散射光的一部分，基于该检测结果，测定血小板凝块的大小和数目。 
另外，专利文献2涉及采用比浊时间分析法的凝胶化反应测定装置，测定由检品(试样)与鲎试剂混合而成的混合液的透射光强度的经时变化，根据规定时间内的变化量测定检品的内毒素浓度。 
此外，利用凝胶化反应的测定技术，不仅可以用于上述的内毒素的测定，而且也可以用于β-D-葡聚糖(β-D-glucan)等的测定。 
β-D-葡聚糖为构成具有真菌特征的细胞膜的多糖(多糖 体)。通过测定β-D-葡聚糖，不仅是诸如念珠菌、曲霉、或隐球菌这类的一般在临床上常见的真菌，而且在含有稀有真菌的广大范围内对真菌感染症的筛分等有效。 
在β-D-葡聚糖的测定中，利用β-D-葡聚糖来使鲎的血细胞提取成分凝胶化，然后采用上述的凝胶化法、比浊时间分析法或发色合成底物法来进行测定。 
内毒素和β-D-葡聚糖的测定方法具有共同点，例如，使用大致相同的测定硬件，通过从鲎的血细胞提取成分中除去G因子(Factor G)成分，能够对内毒素选择性地测定凝胶化反应或发色反应，而且由于通过前处理使试样中的内毒素失活，因此能够对β-D-葡聚糖选择性地测定凝胶化反应或发色反应。 
专利文献1：专利第3199850号公报(实施例，图1) 
专利文献2：特开2004-93536号公报(发明的实施方式，图3) 
发明内容
发明要解决的课题 
然而，在现有的凝胶化法、比浊时间分析法和发色合成底物法中存在下述缺点。 
凝胶化法和比浊时间分析法中，为了生成凝胶，在低浓度下需要约90分钟以上这样长的时间。即，反应溶液的凝胶化时间虽然与作为测定对象的试样中的目的物质的浓度成比例，但由于凝胶化法和比浊时间分析法均由于灵敏度的问题而不能检测出正确的凝胶化开始时间等，因此只能根据凝胶化结束时间来计算反应量，以该凝胶化时间作为基准。 
例如以比浊时间分析法为例进行说明，比浊时间分析法是这样一种定量法，虽然变化开始时的最初含量和变化达到目的时的含量是知道的，但各种变化的开始时间和结束时间却很难知道，通过测定最初和最终的含量之间的一定的含量变化(浊度的增 加)，转变为对凝胶化全体的变化观察，以此进行定量。但是，如果变成低浓度的内毒素，体系全体的凝胶化就会推迟，由此，所观测到的浊度变化也随之变慢，以致于难以测定。在此情况下，灵敏度必然变得迟钝。 
因此，很难说凝胶化法和比浊时间分析法都是适合于需要急救的情况或者可测定许多检品的方法。此外，在比浊时间分析法中往往产生与内毒素无关的非特异性的混浊，因此，有可能欠缺测定精度。而且，凝胶化法的测定界限浓度为3pg/ml左右，比浊时间分析法的测定界限浓度为1pg/ml左右。 
予以说明，作为适用于凝胶化反应测定装置的比浊时间分析法，即使假定适合采用专利文献1所示的散射测光法，但作为替换为凝胶化全体的变化观察的定量法，仍然不能解决上述的问题。 
另一方面，虽然发色合成底物法与凝胶化法和比浊时间分析法相比，测定时间为约30分钟左右的较短时间，但是存在伪阳性反应的情况，难以进行特异度较高的测定，而且，测定准备工作繁杂，测定界限浓度也为3pg/ml，与比浊时间分析法相比更差。 
本发明提供一种凝胶粒子测定装置，当利用凝胶化反应测定试样中的目的物质时，该装置能够高灵敏度地测定与含有试样和试剂溶液的混合溶液从溶胶相向凝胶相的相转变时间有关的凝胶粒子的生成状态。 
解决课题的手段 
发明1所述的发明为凝胶粒子测定装置，该装置是通过凝胶化反应使试样中的目的物质发生粒子化来进行测定的，其特征在于，该装置具备：试样池、搅拌装置、相干光源、透射光检测装置、透射光变动计测装置和凝胶粒子生成判别装置；上述试样池至少具有能使光从一方向另一方透过的透射部，用于收纳含有作为测定对象的目的物质的试样和含有用于使上述目的物质发生 凝胶化的试剂的溶液；上述搅拌装置用于搅拌该试样池内的含有试样和试剂溶液的混合溶液，以便抑制上述混合溶液全体发生凝胶化；上述相干光源设置于上述试样池的透射部的外部，用于向上述试样池内含有试样和试剂溶液的混合溶液照射相干光；上述透射光检测装置设置于上述试样池的透射部的外部并处于上述相干光源的相反侧，用于检测透过上述试样池内含有试样和试剂溶液的混合溶液中的光；上述透射光变动计测装置基于该透射光检测装置的检测输出来计测透射光的变化成分；上述凝胶粒子生成判别装置基于该透射光变动计测装置的计测结果，至少能判别与上述混合溶液从溶胶相向凝胶相的相转变时间有关的上述混合溶液内的凝胶粒子的生成状态。 
发明2所述的发明为发明1所述的凝胶粒子测定装置，其特征在于，在该凝胶粒子测定装置中，在透射光检测装置与试样池之间，具备散射光除去装置，该散射光除去装置用于除去被凝胶粒子散射的相位偏离的散射光中射向透射光检测装置的那部分散射光成分。 
发明3所述的发明为发明1或2所述的凝胶粒子测定装置，其特征在于，在该凝胶粒子测定装置中，凝胶粒子生成判别装置基于透射光变动计测装置的计测结果，以透射光的变动变位由稳定状态变成不稳定状态的变化点作为凝胶粒子的出现时间来进行判别。 
发明4所述的发明为发明1～3任一项所述的凝胶粒子测定装置，其特征在于，在该凝胶粒子测定装置中，相干光源为激光光源。 
发明5所述的发明为发明1～4任一项所述的凝胶粒子测定装置，其特征在于，在该凝胶粒子测定装置中，试样池在其池容器内内置可直接搅拌试样和试剂溶液的搅拌装置。 
发明6所述的发明为发明1～5任一项所述的凝胶粒子测定装置，其特征在于，在该凝胶粒子测定装置中，试样池设置在恒 温槽内。 
发明7所述的发明为发明1～6任一项所述的凝胶粒子测定装置，其特征在于，在该凝胶粒子测定装置中，具备用于显示由凝胶粒子生成判别装置作出的判别结果的显示装置。 
发明8所述的发明为发明1～7任一项所述的凝胶粒子测定装置，其特征在于，在该凝胶粒子测定装置中，凝胶粒子生成判别装置是基于凝胶粒子的生成状态来定量试样中的目的物质的装置。 
发明9所述的发明为凝胶粒子测定装置，该装置是通过凝胶化反应使试样中的目的物质发生粒子化来进行测定的，其特征在于，该装置具备：试样池、搅拌装置、相干光源、通过光检测装置、通过光变动计测装置和凝胶粒子生成判别装置；上述试样池至少具有能使光透过的透射部，用于收纳含有作为测定对象的目的物质的试样和含有用于使上述目的物质发生凝胶化的试剂的溶液；上述搅拌装置用于搅拌该试样池内的含有试样和试剂溶液的混合溶液，以便抑制上述混合溶液全体发生凝胶化；上述相干光源设置于上述试样池的透射部的外部，用于向上述试样池内含有试样和试剂溶液的混合溶液照射相干光；上述通过光检测装置设置于上述试样池的透射部的外部并处于与上述相干光源不同的部位，用于检测通过上述试样池内含有试样和试剂溶液的混合溶液中的光；上述通过光变动计测装置基于该通过光检测装置的检测输出来计测通过光的变化成分；上述凝胶粒子生成判别装置基于该通过光变动计测装置的计测结果至少能够判别与上述混合溶液从溶胶相向凝胶相的相转变时间有关的上述混合溶液内的凝胶粒子的生成状态。 
发明10所述的发明为发明9所述的凝胶粒子测定装置，其特征在于，在该凝胶粒子测定装置中，凝胶粒子生成判别装置基于通过光变动计测装置的计测结果，以通过光的变动变位由稳定状态变成不稳定状态的变化点作为凝胶粒子的出现时间来进行 判别。 
发明11所述的发明为发明9所述的凝胶粒子测定装置，其特征在于，在该凝胶粒子测定装置中，相干光源向上述混合溶液照射相干光，使相干光靠近上述试样池的中心而通过；通过光检测装置检测通过试样池内的上述混合溶液内的由相干光源发出的光中的散射光。 
发明12所述的发明为发明9所述的凝胶粒子测定装置，其特征在于，在该凝胶粒子测定装置中，相干光源向上述混合溶液照射相干光，使相干光靠近上述试样池的中心而通过，通过光检测装置检测通过试样池内的上述混合溶液内的由相干光源发出的光中的透射光和散射光。 
发明13所述的发明为发明1～12任一项所述的凝胶粒子测定装置，其特征在于，在该凝胶粒子测定装置中，作为测定对象的目的物质为内毒素，用于使其凝胶化的试剂为鲎试剂。 
发明效果 
根据发明1所述的发明，当利用凝胶化反应测定试样中的目的物质时，基于透过含有试样和试剂溶液的混合溶液的透射光的变化成分，可以高灵敏度地计测与上述混合溶液从溶胶相向凝胶相的相转变时间有关的凝胶粒子的生成状态。 
根据发明2所述的发明，可以更加提高透射光检测装置的检测精度，在此情况下，可以高灵敏度地计测混合溶液从溶胶相向凝胶相的相转变时的凝胶粒子的生成状态。 
根据发明3所述的发明，通过判别凝胶粒子的出现时间，可以迅速地定量试样中的目的物质的浓度。 
根据发明4所述的发明，可以简单地提供相干光源。 
根据发明5所述的发明，可以更确实地搅拌含有试样和试剂溶液的混合溶液，可以使凝胶粒子的生成条件一致。 
根据发明6所述的发明，可以在恒温环境下稳定地进行凝胶化反应。 
根据发明7所述的发明，可以通过目测读出凝胶粒子生成判别装置的判别结果。 
根据发明8所述的发明，可以直接地定量试样中的目的物质的产生。 
根据发明9所述的发明，当利用凝胶化反应测定试样中的目的物质时，基于通过含有试样和试剂溶液的混合溶液的通过光的变化成分，可以高灵敏度地测定与上述混合溶液从溶胶相向凝胶相的相转变时间有关的凝胶粒子的生成状态。 
根据发明10所述的发明，当利用凝胶化反应测定试样中的目的物质时，可以高灵敏度地计测凝胶粒子的出现时间。 
根据发明11所述的发明，基于通过试样池内的混合溶液的散射光的变化成分，可以高灵敏度地计测与混合溶液从溶胶相向凝胶相的相转变时间有关的凝胶粒子的生成状态。 
根据发明12所述的发明，基于通过试样池内的混合溶液的透射光和散射光的变化成分，可以高灵敏度地计测与混合溶液从溶胶相向凝胶相的相转变时间有关的凝胶粒子的生成状态。 
根据发明13所述的发明，可适用于对作为试样中的目的物质的内毒素进行定量测定。 
附图说明
图1为示出本发明所使用的凝胶粒子测定装置的实施方案的概要说明图。 
图2中，(a)为示意性示出凝胶化反应的说明图；(b)为示出凝胶化反应的进行工序I～III的说明图；(c)为示出在凝胶化反应的进行工序中反应时间与透射光度的关系的说明图。 
图3为示意性示出使用鲎试剂时内毒素的凝胶化反应过程的说明图。 
图4中，(a)为实施方案1所述的凝胶粒子测定装置的正面说明图；(b)为其平面说明图。 
图5为示出实施方案1所述的凝胶粒子测定装置的数据解析处理一例的流程图。 
图6为示出实施方案2所述的凝胶粒子测定装置一例的说明图。 
图7为示出实施方案3所述的凝胶粒子测定装置一例的说明图。 
图8为示出实施方案4所述的凝胶粒子测定装置一例的说明图。 
图9为示出使用实施例1所述的凝胶粒子测定装置测定各种内毒素浓度(ETX浓度)下在各反应时间的透射光度的结果的曲线图。 
图10为示出使用图9所示曲线图的校准曲线绘制例的说明图。 
图11中，(a)为示出使用实施例2所述凝胶粒子装置在规定内毒素浓度(ETX浓度)下对于与各反应时间的透射光度相对应的浊度测定2次的结果的曲线图；(b)为使用相同装置在规定ETX浓度下对于与各反应时间的散射光度相对应的散射度测定2次的结果的曲线图。 
图12中，(a)为示出使用实施例3所述凝胶粒子测定装置在各种内毒素浓度(ETX浓度)下对于与各反应时间的透射光度相对应的浊度测定的结果的曲线图；(b)为示出使用相同装置在各种ETX浓度下对于与各反应时间的散射光度相对应的散射度测定的结果的曲线图。 
图13中，(a)为示出使用实施例4所述凝胶粒子测定装置在各种内毒素浓度(ETX浓度)下对于与各反应时间的透射光度相对应的浊度测定的结果的曲线图；(b)为示出使用同装置在各种ETX浓度下对于与各反应时间的散射光度相对应的散射度测定的结果的曲线图。 
图14为示出使用实施例5所述凝胶粒子装置在规定内毒素 浓度(ETX浓度)下对于与各反应时间的散射光度测定1次的结果的曲线图。 
符号说明 
1…试样池，2…搅拌装置，3…相干光源，4…透射光检测装置，5…透射光变动计测装置，6…凝胶粒子生成判别装置，7…散射光除去装置，8…恒温槽，9…显示装置，S…试样，R…试剂，W…混合溶液，Bm…光 
具体实施方式
◎实施方案的概要 
图1为示出本发明使用的实施方案所述的凝胶粒子测定装置的概要说明图。 
在该图中，凝胶粒子测定装置是通过凝胶化反应使试样S中的目的物质发生粒子化来进行测定的，该装置具备：试样池1、搅拌装置2、相干光源3、透射光检测装置4、透射光变动计测装置5、以及凝胶粒子生成判别装置6；其中，上述试样池1至少具有能使光从一方向另一方透过的透射部，用于收纳含有作为测定对象的目的物质的试样S和含有用于使上述目的物质发生凝胶化的试剂R的溶液；上述搅拌装置2用于搅拌上述混合溶液W，以便抑制该试样池1内含有试样S和试剂R溶液的混合溶液W全体发生凝胶化；上述相干光源3设置于上述试样池1的透射部的外部，用于向上述试样池1内含有试样S和试剂R溶液的混合溶液W照射相干光Bm；上述透射光检测装置4设置于上述试样池1的透射部的外部并处于上述相干光源3的相反侧，用于检测透过上述试样池1内含有试样S和试剂R溶液的混合溶液W中的光Bm；上述透射光变动计测装置5基于该透射光检测装置4的检测输出来计测透射光的变化成分；上述凝胶粒子生成判别装置6基于该透射光变动计测装置5的计测结果，至少能判别与上述混合溶液W从溶胶相向凝胶相的相转变时间有关的上述混合 溶液W内的凝胶粒子的生成状态。 
在这样的技术装置中，只要本发明的目的物质是一种可与规定的试剂之间发生凝胶化反应，生成凝胶粒子的物质，就可以广泛地包括各种目标物质。例如可举出，内毒素和β-D-葡聚糖，作为此时的规定试剂，可举出鲎试剂。 
另外，虽然试样池1可以全部由透射性材料构成，但不限定于此，只要在光Bm透射的部分至少具有透射部即可。 
另外，从将测定条件保持一定的观点考虑，优选该试样池1设置在恒温槽8内的方案。 
进而，作为搅拌装置2，只要是能够对含有试样S和试剂R溶液的混合溶液W赋予搅拌作用的，就可广泛地包括各种搅拌装置，采用内置而直接进行搅拌的方案当然可以，也可以适宜地选择利用空气实施搅拌作用、利用振荡实施搅拌作用等方案。 
此处，搅拌装置2的搅拌程度，要求达到能够抑制试样池1内含有试样S和试剂R溶液的混合溶液W全体发生凝胶化。 
特别地，从利用搅拌装置2确实地进行搅拌动作的观点考虑，试样池1优选在其池容器内内置能够直接搅拌含有试样S和试剂R溶液的混合溶液W的搅拌装置2。 
进而，作为相干光源3，只要是能够照射相干光的光源即可，不限定于由激光光源发出的激光，也可以制成例如能使钠灯的光那样的单色光通过针孔那样的光源。 
另外，作为透射光检测装置4，只要是能够检测以从相干光源3发出的光中透过试样S和试剂R溶液中的透射光为主的光的装置即可。该情况下，被凝胶粒子散射的散射光的一部分可作为杂散光被透射光检测装置4检测，但由于检测输出的大部分为透射光成分，因此，也可以含有一部分杂散光成分，从避免受杂散光成分影响的观点考虑，可以采用除去杂散光成分的方法，或者也可以用透射光变动计测装置5进行校正等。 
此处，作为除去杂散光成分的方法，优选在透射光检测装置 4与试样池1之间，具备能够除去被凝胶粒子散射的相位偏离的散射光中射向透射光检测装置4的成分的散射光除去装置7的方案。作为该散射光除去装置7，可举出可将散射光成分遮蔽而仅仅使透射光成分通过的偏振光滤光器。 
进而，作为透射光变动计测装置5，只要能够基于透射光检测装置4的检测输出来计测透射光的变化成分即可，可举出例如在将检测输出平均化或者平稳化的同时进行滤光化的方法。 
进而，作为凝胶粒子生成判别装置6，广泛地包含至少能够判别与上述混合溶液W从溶胶相向凝胶相的相转变时间有关的上述混合溶液W内的凝胶粒子的生成状态的装置。 
另外，“判别凝胶粒子的生成状态”是指，能够直接判别与凝胶粒子的生成状态有关的信息当然可以，而且还包括判别可基于凝胶粒子的生成状态判别的信息(例如目的物质的定量信息)。 
此处，凝胶粒子的生成状态是指，广泛地包括凝胶粒子的生成开始(出现)时点、生成过程的变化、生成结束时间点、生成量等，因此，在本发明中，只要至少包括上述混合溶液W从溶胶相向凝胶相的相转变时间即可，此外还可以包括其他事项。 
特别地，为了判别凝胶粒子的生成开始时间点，只要基于透射光变动计测装置5的计测结果，将透射光的变动变位从稳定状态变化为不稳定状态的变化点作为凝胶粒子的出现时间进行判别即可。 
进而，从可通过目测读出由透射光变动计测装置5得到的计测结果的观点考虑，优选具备能够显示由透射光变动计测装置5得到的计测结果的显示装置9。 
下面，说明图1所示的凝胶粒子测定装置的工作情况。 
首先，凝胶化反应示意性地示于图2(a)。 
在该图中，当存在对试样S的目的物质St具有特异性反应的试剂R时，就会按照依赖于试样S中的目的物质St的浓度的比例，引起该目的物质St与试剂R发生特异性反应的现象。在 该反应过程中，试剂R受到目的物质St的刺激，使规定的因子活化，作为其起因，是在规定的酶发生活化时，例如水溶性的蛋白质由于酶的作用而引起分解反应时，就会转变成不溶性的蛋白质，从而引起凝胶粒子G出现。 
更具体地，以内毒素为例，如要示意性示出内毒素的凝胶化反应过程，可见图3。 
在该图中，一旦(1)所示的内毒素的刺激传递到鲎试剂，首先，如(2)所示，因子C(Factor C)被活化，成为活化因子C(Activated Factor C)，接着，由于活化因子C的作用，如(3)所示，因子B(Factor B)被活化，成为活化因子B(Activated Factor B)。然后，由于活化因子B的作用，如(4)所示，凝固酶原变成凝固酶，如(5)所示，该凝固酶将凝固蛋白原(水溶性蛋白质)分解，生成凝固素(不溶性蛋白质)。该凝固素(不溶性蛋白质)一旦由于搅拌作用，全体的凝胶化被抑制，就会作为凝胶粒子G出现，一旦静置，则如(6)所示，发生聚合化/凝胶化。 
总之，可以理解，其反应过程如下：在试样S的目的物质St为内毒素的情况下，通过向混合溶液W赋予一定的搅拌状态，既可以抑制混合溶液W全体的凝胶化，同时在该状态下，当内毒素的刺激一旦传递给鲎试剂R时，就可能在凝固酶的周围，产出凝固素(不溶性蛋白质)的凝胶粒子G，凝固素(不溶性蛋白质)作为凝胶粒子G生成后，凝胶粒子G就逐渐生成。 
另外还发现，内毒素的刺激传递给鲎试剂R的速度(鲎反应速度)依赖于内毒素浓度，内毒素浓度越高，鲎反应速度越快，含有凝固素(不溶性蛋白质)的凝胶粒子G的出现时间越快。 
因此，只要能够精度良好地检测透射光变化，就可以把握作为凝胶粒子G的生成开始点的含有上述凝固素(不溶性蛋白质)的凝胶粒子G的出现时间，这是本实施方案中凝胶粒子测定装置的测定原理的基础。 
这种凝胶粒子测定装置的测定原理，与例如现有的凝胶化法或比浊时间分析法的测定原理(在利用鲎试剂R的反应过程中，在静置的条件下，在被活化的酶的影响下最终达到凝胶化，利用浊度来测定该凝胶化的状态的方案)完全不同。 
此处，凝胶粒子测定装置的测定原理示意性地示于图2(b)。 
本实施方案的凝胶粒子测定装置中，如图2(b)的工序I所示，在试样S和试剂R溶液的混合溶液W中没有凝胶粒子的情况(相当于混合溶液W为溶胶相的情况)下，从图中未示出的相干光源发出的透射光Bm1没有被凝胶粒子遮住，因此，该透射光Bm1的透射光度保持大致恒定(参见图2(c)的I工序P1)。 
另外，如图2(b)的工序II所示，在试样S和试剂R溶液的混合溶液W中开始生成凝胶粒子G的情况(相当于混合溶液W开始从溶胶相向凝胶相的相转变的情况)下，例如在内毒素的情况下，一旦凝固素(不溶性蛋白质)的凝胶粒子G开始产出，从图中未示出的相干光源发出的透射光Bm2，由于存在含有所产生的凝固素(不溶性蛋白质)的凝胶粒子G而被遮住一部分，因此，该透射光Bm2的透射光度从大致恒定的水平向衰减趋势变化(参见图2(c)II工序P2)。 
然后，如图2(b)的工序III所示，在试样S和试剂R溶液的混合溶液W中逐渐生成凝胶粒子G的情况下，从图中未示出的相干光源发出的透射光Bm3，由于存在逐渐生成的许多凝胶粒子G而被遮住，该透射光Bm3的透射光度从衰减变化点P2开始逐渐衰减(参见图2(c)的III工序P3)。 
在上述的实施方案中，示出了基于透过混合溶液W的透射光的变化成分，至少判别与混合溶液从溶胶相向凝胶相的相转变时间有关的凝胶粒子的生成状态的方案。 
然而，已经判明，上述的作用不但对于混合溶液W的透射光显著起作用，而且对于透射光以外的散射光也起这种作用。 
此外，作为图1所示的实施方案所述的凝胶粒子测定装置， 是通过凝胶化反应使试样S中的目的物质发生粒子化来进行测定的凝胶粒子测定装置，该装置具备：试样池1、搅拌装置2、相干光源3、通过光检测装置(未图示)、通过光变动计测装置(未图示)以及凝胶粒子生成判别装置6；其中，上述试样池1至少具有能使光透过的透射部，用于收纳含有作为测定对象的目的物质的试样S和含有用于使上述目的物质发生凝胶化的试剂R的溶液；上述搅拌装置2用于搅拌上述混合溶液W，以便抑制该试样池1内含有试样S和试剂R溶液的混合溶液W全体发生凝胶化；上述相干光源3设置于上述试样池1的透射部的外部，用于向上述试样池1内含有试样S和试剂R溶液的混合溶液W照射相干光；上述通过光检测装置设置于上述试样池1的透射部的外部并处于与上述相干光源3不同的部位，用于检测通过上述试样池1内含有试样S和试剂R溶液的混合溶液W中的光；上述通过光变动计测装置基于该通过光检测装置的检测输出来计测通过光的变化成分；上述凝胶粒子生成判别装置6基于该通过光变动计测装置的计测结果至少能够快速判别与上述混合溶液W从溶胶相向凝胶相的相转变时间有关的上述混合溶液W内的凝胶粒子的生成状态。 
在本方案中，在通过试样池1内的混合溶液W中的通过光中，作为通过光检测装置的检测对象的通过光，不限定于透射光，也包括散射光。 
另外，在本方案中，作为凝胶粒子生成判别装置6的代表性实施方案，可举出基于通过光变动计测装置的计测结果，将通过光的变动变位从稳定状态开始发生变化的变化点判别为凝胶粒子的出现时间的装置。 
进而，在通过光检测装置检测作为通过光的散射光的实施方案中，作为优选的方案，可举出相干光源3按照靠近试样池1的中心而通过的方式向混合溶液W照射相干光，通过光检测装置只要能够检测通过试样池1内的混合溶液W内的从相干光源3 发出的光中的散射光即可。 
此处，作为通过光检测装置，只要是能检测出散射光的位置，设置在任意的位置都无妨，但从能够充分确保散射光度、以及设置的容易性方面考虑，优选使其按照夹住试样池1的方式设置在相干光源3的相反侧区域的方案。 
进而，在通过光检测装置检测作为通过光的透射光和散射光的实施方案中，作为优选方案，可举出相干光源3按照靠近试样池1的中心通过的方式向混合溶液W照射相干光，通过光检测装置只要能够检测通过试样池1内的混合溶液W内的从相干光源3发出的光中的透射光和散射光即可。 
此处，作为通过光检测装置，只要是能检测出透射光和散射光的位置，设置在任意的位置都无妨，但从能够充分确保散射光度、以及设置的容易性方面考虑，优选使其按照夹住试样池1的方式与透射光检测装置4一起设置在相干光源3的相反侧区域的方案。 
以下基于附图所示的实施方案更详细地说明本发明。 
◎实施方案1 
本实施方案1所述的凝胶粒子测定装置，如图4(a)(b)所示，例如通过使用鲎试剂的凝胶化反应来测定作为试样S的目的物质的内毒素的浓度。 
在该图中，符号10为使用例如透明性树脂材料或者玻璃材料整体成型而成的试样池，用于收纳包含含有内毒素的试样S和鲎试剂R的混合溶液W。 
此处，在本实施方案中，试样池10是由例如上部有开口且横截面呈圆形的有底筒体构成，例如通过测定阶段的开闭盖(未图示)的开闭动作，能够将上部开口打开或关闭。 
另外，在本实施方案中，试样池10配置在恒温槽15内，将含有试样S和试剂R溶液的混合溶液W在一定的恒温环境(例如37℃)下放置，使测定条件为恒定。 
另外，符号20为用于搅拌试样池10内的混合溶液W的搅拌装置，例如向混合溶液W赋予一定的搅拌状态，以便抑制混合溶液W全体发生凝胶化。 
特别地，在本例中，搅拌装置20具备在试样池10内的底壁内内置的由磁性体构成的搅拌棒21、设置在试样池10的底壁外部且使上述搅拌棒21因磁力而产生搅拌力的搅拌驱动源(磁力搅拌器)22。 
进而，符号30为设置在试样池10的侧周壁的一侧且用于照射相干光的激光光源，符号40为按照夹住试样池10的方式设置在激光光源30的相反侧，用于检测激光光源30发出的透射光B的透射光检测器。作为该透射光检测器40，可以广泛使用例如光电二极管等光学部件。 
在本实施方案中，激光光源30发出的相干光Bm，如图4(b)所示，大致沿着将试样池10的直径部分横切的通路进行照射，其光直径设定为比所生成的凝胶粒径(例如0.5～20μm左右)充分大的值(例如1mm左右)。 
另一方面，透射光检测器40具有可检测激光光源30发出的透射光Bm的光束区域的检测面，透射光检测器40的检测精度，设定为能够检测出在透射光Bm的通过面积内由于是否存在1个～多个凝胶粒子所引起的透射光量变化的那种程度。 
进而，在本实施方案中，在试样池10与透射光检测器40之间配置偏光滤光器50。该偏光滤光器50用于除去激光光源30发出的光Bm中被混合溶液W内生成的凝胶粒子G所散射的散射光中射向透射光检测器40的成分的杂散光。用该偏光滤光器50除去杂散光的原理是，当激光光源30发出的相干光Bm被凝胶粒子G散射时，该散射光的相位就会发生偏移，利用这一点，就可以将透射光Bm的相位以外的相位成分的杂散光成分遮蔽。 
予以说明，在激光光源30、透射光检测器40和试样池10之间，在决定光路和照射光直径时，当然也可以根据需要配置聚 光透镜、镜子等光学部件。 
符号60为数据解析装置，用于输入来自透射光检测器40的检测输出，实施例如图5所示的数据解析处理；符号70为显示器，用于显示被数据解析装置60解析的解析结果。 
该数据解析装置60是由包括CPU、ROM、RAM、I/O接口等的计算机系统构成，例如预先将图5所示的数据解析处理程序存储于ROM内，基于来自透射光检测器40的检测输出，用CPU进行数据解析处理程序。 
予以说明，来自透射光检测器40的检测输出通过例如图中未示出的增幅器使电流电压改变后，用AD变换器进行AD变换，输入到数据解析装置60中。 
其次，说明本实施方案所述的凝胶粒子测定装置的工作情况。 
本实施方案中，向图4(a)(b)所示的凝胶粒子测定装置的试样池10中投入含有内毒素的试样S和鲎试剂R，关闭测定阶段的图中未示出的开闭盖，然后按下图中未示出的启动开关，从而开始利用凝胶粒子测定装置的测定程序。 
该测定程序用搅拌装置20对试样池10内的含有试样S和鲎试剂R的混合溶液W进行搅拌。因此，混合溶液W全体的凝胶化被抑制。 
进一步的测定程序如下，利用激光光源30照射光Bm，用透射光检测器40检测通过试样池10内的混合溶液W的透射光Bm，同时，将透射光检测器40的检测输出输入到数据解析装置60中。 
另一方面，在试样池10内，内毒素的刺激传递给鲎试剂R，引起图3所示的鲎反应，在混合溶液W全体的凝胶化被抑制的状态下，逐渐生成凝胶粒子G。 
在本实施方案中，以在激光光源30发出的光Bm的通过面积内生成例如1个凝胶粒子G的时间点作为凝胶粒子G的生成起始 点，随后便是透射光的衰减变化点的时间。 
在这种反应过程中，例如如图5所示，数据解析装置60把来自透射光检测器40的检测输出作为透射光量数据(数字数据)来读入，然后进行平均化、过滤化(滤光化)处理，计测透射光量数据的变化成分。 
其次，基于透射光量数据的变化成分求出透射光的衰减变化点(相当于图2的P2)，通过参照预先规定的校准曲线来确定试样S的内毒素浓度(ETX浓度)，在显示器70上显示。 
在本例中，校准曲线显示出内毒素浓度(ETX浓度)与透射光到达衰减变化点为止的时间阈值的关系，基于透射光的衰减变化点的时间与校准曲线的关系来确定内毒素浓度(ETX浓度)。另外，在显示器70上，除了内毒素浓度(ETX浓度)以外，还交替显示透射光量数据的时间序列数据以及透射光量数据的变化成分的时间序列计测数据等数据。 
予以说明，对于校准曲线的制作方法，在后述的实施例中示出具体例。 
这样，在本实施方案中，凝胶粒子测定装置检测到，在规定的恒温环境中搅拌含有试样S和鲎试剂R的混合溶液W时，出现了在混合溶液W中产生的由凝固素粒子构成的凝胶粒子G，由此遮住了一部分透射光而使光线减弱，从而捕捉到凝胶化的开始时期。 
特别地，在本例中，为了使透射光检测器40的检测精度成为高灵敏度，利用属于称为激光的相干光的强光，而且，为了检测微细的变化，在低浓度下的变化中，特别是利用散射的杂散光照射到由凝固素粒子构成的凝胶粒子G时会发生相位偏离这一点，用偏光滤光器50将杂散光成分除去，因此只有来自激光光源30的透射光成分才能入射到透射光检测器40中，在此情况下，能够正确地检测透射光变化。 
◎变化方案 
在本实施方案中，利用例如测定阶段的开闭盖来使试样池10的上部开口开闭，但不限定于此，也可以是例如在试样池10的池容器内预先收纳搅拌棒21和鲎试剂R，然后将上部开口用图中未示出的密闭部件密闭。这种试样池10只要能够作为凝胶粒子测定装置的附属品或测定试剂盒供给用户即可。 
另外，作为本实施方案的将试样S导入试样池10的导入法，可举出例如在密闭部件上用注射针之类的穿孔器穿孔，通过该穿孔注入试样S的方法。进而，为了使试样S的导入容易地进行，可以设定密闭部件的密闭方式，以便使试样池10内相对于大气压保持规定的负压水平。 
另外，在本实施方案中，示出适用于一个检品(试样S)成分的试样池10的凝胶粒子测定装置，但在要求同时处理多个检品(试样)的情况下，只要准备一种例如能将多个试样池一体化的多试样池，并分别配置与各试样池相对应的激光光源30、透射光检测器40，就可以同时测定多个检品(试样)。 
进而，在实施方案1中，公开了作为测定对象的物质为内毒素的情况，但不限定于此，例如使用相同测定硬件、且使用相同或类似的鲎试剂、以β-D-葡聚糖为测定对象物质也是可以的。 
另外，也可以敏锐地测定反应所产生的粒子或者由粒子聚合所产生的物质的反应。 
◎实施方案2 
图6(a)(b)示出实施方案2所述的凝胶粒子测定装置的主要部分。 
在该图中，作为实施方案2所述的凝胶粒子测定装置，试样池10内收纳含有内毒素的试样S和鲎试剂R，将它们的混合溶液W用搅拌装置20(搅拌棒21，搅拌驱动源22)搅拌，同时，向混合溶液W内照射由激光光源30发出的光Bm’，用散射光检 测器140检测被鲎反应中生成的凝胶粒子G散射到侧方的一部分散射光，将该散射光检测器140的检测输出输入到数据解析装置60中，对凝胶粒子G的产生时期进行演算处理。 
根据该实施方案2所述的凝胶粒子测定装置，散射光与透射光相比，其比例本来就小，而且只能计测其中的一部分，因此，必须尽可能抑制散射光的衰减。因此，在该实施方案2中，为了防止散射光的衰减，要求严密的光学回路，如图6(b)所示，必须按照能使入射角和散射反射角相对于试样池10的混合溶液W的表面为直角的位置关系的条件来设置激光光源30和散射光检测器140，如此来计测散射光。因此，试样池10也可以采用衰减少的容器壁薄的特殊容器结构，另外，必须注意将激光光源30、散射光检测器140的设置精度设定为极高。 
关于这一点，在实施方案1中，不仅能够确保透射光成分象原来那样多，而且作为试样池10的容器结构无需特意地采用特殊的结构，可以使用容器壁厚的牢固的试样池，另外，激光光源30、透射光检测器40相对于试样池10的设置，也是只要大致上朝向试样池10的直径方向沿直线相向地设置即可，并且允许伴随试样池10的更替所导致的设置精度在某种程度上降低一些。 
◎实施方案3 
图7(a)(b)示出实施方案3所述的凝胶粒子测定装置的主要部分。 
在该图中，作为实施方案3所述的凝胶粒子测定装置，在试样池10内收纳含有内毒素的试样S和鲎试剂R，将它们的混合溶液W用搅拌装置20(搅拌棒21，搅拌驱动源22)搅拌，同时，使激光光源30发出的光Bm向混合溶液W内照射，使该光Bm靠近试样池10的中心通过，用散射光检测器140检测在鲎反应生成的凝胶粒子G处，夹住试样池10向着激光光源30的相反侧透过散射的散射光的一部分，将该散射光检测器140的检测输出输 入到数据解析装置60中，对凝胶粒子G的产生时期进行演算处理。 
在本方案中，当试样池10的混合溶液W发生从溶胶相向凝胶相的相转变而生成凝胶粒子G时，散射光检测器140就会检测到由于凝胶粒子G的存在而发生透过散射的散射光(正确地说，在与透射光的行进方向不同的方向上散射的光)的一部分。此处，散射光检测器140的灵敏度可按下述方法选定，即，由于在不生成凝胶粒子的情况下不会发生散射光，而在生成凝胶粒子的情况下就会发生散射光，因此只要选定能够感知凝胶粒子开始生成时的散射光水平的灵敏度即可。 
然后，把被散射光检测器140检测的散射光输出输入到数据解析装置60中，基于散射光的变化成分来判别散射光输出的上升变化点，将上升变化点时期作为凝胶粒子G的产生时期进行演算。 
另外，在本方案中，散射光检测器140只要有一个即可，但也可以设置多个，这样可将检测输出平均化，可在多个散射光检测器140中适宜地选择一个用于判别凝胶粒子G的产生时期，而将其他的散射光检测器140用于判别其他凝胶粒子G的生成状态等。 
予以说明，在本实施方案中，如图7(b)的实线所示，散射光检测器140按照夹住试样池10的方式设置在激光光源30的相反侧，但也可以如图7(b)的虚线所示，例如在试样池10的周围相对于激光光源30的位置为约90度左右变化的部位设置散射光检测器140’，也可以用散射光检测器140’检测激光光源30发出的照射光Bm中被混合溶液W内的凝胶粒子G散射到侧方的散射光，但是该侧方散射光成分比图7(b)中实线所示的透过散射光成分少，因此，优选使散射光检测器140’的灵敏度高于散射光检测器140的灵敏度。 
◎实施方案4 
图8(a)(b)示出实施方案4所述的凝胶粒子测定装置的主要部分。 
在该图中，作为实施方案4所述的凝胶粒子测定装置，在试样池10内收纳含有内毒素的试样S和鲎试剂R，将它们的混合溶液W用搅拌装置20(搅拌棒21，搅拌驱动源22)搅拌，同时，使激光光源30发出的光Bm向混合溶液W内照射，使该光Bm靠近试样池10的中心通过，用透射光检测器40检测在鲎反应生成的凝胶粒子G处，夹住试样池10射向激光光源30的反对侧的通过光中、透过凝胶粒子G的透射光的一部分，同时，用散射光检测器140检测与透射光不同的被凝胶粒子G透过散射的散射光的一部分，将各光检测器40、140的检测输出输入到数据解析装置60中，对凝胶粒子G的产生时期进行演算处理。 
在本方案中，数据解析装置60也可以在随着时间经过的同时对来自各光检测器40、140的检测输出进行演算，或者，也可以至少对于任一个检测输出，转换成基于透射光度或者散射光度的变化的参数(例如浊度)等再进行演算。 
另外，在本方案中，激光光源30可以是一个，各光检测器40、140只要设置至少各一个即可，但也可以根据需要，设置多个各光检测器40、140。 
根据这种方案的凝胶粒子测定装置，可由透射光检测器40检测出透射光的变化成分，另一方面，可由散射光检测器140检测出散射光的变化成分，数据分析装置60基于由各光检测器40、140获得的透射光或散射光的变化成分，可以对试样池10的混合溶液W内凝胶粒子G的产生时期进行判别，但是，通过将二者的数据综合，可以更正确地判别凝胶粒子G的产生时期。 
予以说明，在本方案中，不限定于使用光检测器40、140二者来判别凝胶粒子G的产生时期的方案，也可以使用任一方光检测器40或140来判别凝胶粒子G的产生时期，再用另一方光检测器140或40来判别凝胶粒子G的产生时期以外的凝胶粒子G的生成状态。另外，对于检测散射光的散射光检测器140，与实施方案3同样地，当然也可以使用用于检测向侧方散射的散射光的散射光检测器140’。 
实施例 
◎实施例1 
本实施例将实施方案1所述的凝胶粒子测定装置更具体化。此处，实施例1的条件如下。 
·激光光源30：红色光或者绿色光， 
·透射光检测器40：光电二极管 
·搅拌棒21的旋转数：1000rpm 
·恒温条件：37℃ 
在本实施例中，对于添加了各种内毒素浓度(10、1、0.1pg/ml)的试样时的鲎试剂，用凝胶粒子测定装置调节透射光度的变化。 
图9为将跟踪10pg/ml 2次、1pg/ml、0.1pg/ml的各经过时间的透射光度绘制而成的曲线图。 
在该图中，各条件的透射光度的变化均显示出维持大致恒定水平的那部分在某个时间有衰减降低的倾向。该透射光度的衰减变化点相当于凝胶粒子的生成开始点(凝胶化开始时间)，可以认定，这意味着由于凝胶化开始时导致的光线减弱。 
为了求出该凝胶化开始时间，在本实施例中，在图9的曲线图中，通过手工操作，求出近似恒定透射光度的部分的直线与近似透射光度呈衰减倾斜的变化部分的直线之间的交点，由此求出各凝胶化开始时间(反应时间)t1(10)、t2(10)、t(1)、t(0.1)。在实施例中， 
10pg/ml：t1(10)＝16(min.) 
t3(10)＝19(min.) 
1pg/ml：t(1)＝28(min.) 
0.1pg/ml：t(0.1)＝70(min.) 
顺便说一下，当使用采用和光纯药工业株式会社制的比浊时间分析法的内毒素试剂盒(凝胶化反应测定装置)，考察内毒素浓度和凝胶化时间时，得到以下的结果。 
Figure DEST_PATH_GSB00000488626400021
进而，在本实施例中，使用从图9的曲线图求出的凝胶化开始时间t1(10)、t2(10)、t(1)、t(0.1)的值，绘制校准曲线。 
在本实施例的校准曲线中，如果以X轴为作为内毒素浓度的ETX浓度(log变换)、以Y轴为凝胶化开始时间(log变换)，则获得直线关系，显示出相关系数为-0.9804的高的相关性，该校准曲线的有用性得到证明。 
◎实施例2 
在本实施例中，将实施方案4所述的凝胶粒子测定装置具体化。 
此处，实施例2的条件如下。 
·激光光源30：蓝色，20mW 
·透射光检测器40：光电二极管 
·散射光检测器140：光电二极管 
·搅拌棒21的旋转数：1000rpm 
·恒温条件：37℃ 
在本实施例中，相对于添加规定的内毒素浓度(10pg/ml)的试样时的鲎试剂，考察2次透射光度和散射光度的变化。予以说明，本实施例中，关于透射光度，由浊度演算的结果以与透射光度相对应的参数表示；关于散射光度，由散射度演算的结果以与散射光度相对应的参数表示。 
图11(a)为将跟踪向鲎试剂中添加内毒素浓度为10pg/ml的试样时随时间经过的与透射光度相对应的浊度绘制而成的图。 
图11(b)为将跟踪向鲎试剂中添加内毒素浓度为10pg/ml的试样时随时间经过的与散射光度相对应的散射度绘制而成的图。 
根据图11(a)，与透射光度相对应的浊度的变化，显示出维持大致恒定水平的部分达到某一时间时有衰减降低的倾向。与该透射光度相对应的浊度的衰减变化点相当于凝胶粒子的生成开始点(凝胶化开始时间)，可以认定，这意味着与凝胶化开始时导致的光线减弱相伴的浊度降低。 
另一方面，根据图11(b)，与散射光度相对应的散射度，显示出维持大致恒定水平的部分达到某一时间时有增加上升的倾向。该散射度的增加变化点相当于凝胶粒子的生成开始点(凝胶化开始时间)，可以认定，这意味着与凝胶化开始时导致的散射相伴的散射度增加。 
予以说明，虽然观察到，图11(b)所示的与散射光度相对应的散射度的增加变化点，比图11(a)所示的与透射光度相对应的浊度的衰减变化点有若干滞后，但可以推测，这是由到达光检测器40或140的透射光或散射光的到达时间差所导致的。 
◎实施例3 
本实施例与实施例2同样地，将实施方案4所述的凝胶粒子测定装置具体化。 
此处，实施例3的条件与实施例2大致相同，但使用40mW的蓝色二极管作为激光光源30。 
本实施例中，对于添加各种内毒素浓度(10、1、0.1、0.001pg/ml)的试样时的鲎试剂，用凝胶粒子测定装置考察与透射光度相对应的浊度的变化和与散射光度相对应的散射度的变化。 
图12(a)为将跟踪向鲎试剂中添加各种内毒素浓度的试样时随时间经过的与透射光度相对应的散射度绘制而成的图。 
图12(b)为将跟踪向鲎试剂中添加各种内毒素浓度的试样时随时间经过的与散射光度相对应的浊度绘制而成的图。 
此处，根据图12(a)，对于各内毒素浓度的试样，与透射光度相对应的浊度的变化，显示出维持大致恒定水平的部分达到某一时间时有衰减降低的倾向。与该透射光度相对应的浊度的衰减变化点相当于凝胶粒子的生成开始点(凝胶化开始时间)，虽然可以认定，这意味着与凝胶化开始时导致的光线减弱相伴的浊度降低，但可以理解为，内毒素浓度越高，与各透射光度相对应的浊度的衰减变化点(凝胶粒子的生成开始点)越提前。 
另一方面，根据图12(b)，对于各内毒素浓度的试样，与散射光度相对应的散射度，显示出维持大致恒定水平的部分达到某一时间时有增加上升的倾向。该散射度的增加变化点相当于凝胶粒子的生成开始点(凝胶化开始时间)，虽然可以认定，这意味着与凝胶化开始时导致的散射相伴的散射度增加，但可以理解，内毒素浓度越高，各散射度的增加变化点(凝胶粒子的生成开始点)越提前。 
另外，根据这些结果，与实施例1所示基本同样操作，使用作为凝胶化开始点的凝胶化开始时间，就能绘制成校准曲线。此时，只要考虑透射光、散射光的变化成分这两者来判别凝胶化开始点，就可以排除由噪音等导致的外部干扰，在该情况下，可以更准确地判别凝胶化开始点。 
◎实施例4 
本实施例与实施例3同样地，将实施方案4所述的凝胶粒子测定装置具体化，但与实施例3不同之处在于，使用40mW的红色二极管作为激光光源。予以说明，本实施例的条件与实施例3大致相同。 
本实施例中，与实施例3同样地，对于添加各种内毒素浓度(10、1、0.1、0.001pg/ml)的试样时的鲎试剂，使用凝胶粒子测定装置考察与透射光度相对应的浊度的变化和与散射光度相对应的散射度的变化。结果示于图13(a)(b)。 
图13(a)为将跟踪向鲎试剂中添加各种内毒素浓度的试样时随时间经过的与透射光度相对应的浊度绘制而成的图。 
另一方面，图13(b)为将跟踪向鲎试剂中添加各种内毒素浓度的试样时随时间经过的与散射光度相对应的散射度绘制而成的图。 
根据这些图，虽然存在着激光光源30的差异，但获得了与实施例3大致相同的结果，可以确认，可以将它们用于绘制上述的校准曲线等。 
◎实施例5 
在本实施例中，将实施方案3所述的凝胶粒子测定装置(使用散射光检测器140’的方案)更加具体化。 
本实施例采用与实施例2的条件大致相同的条件，对添加规定的内毒素浓度(10pg/ml)的试样时的鲎试剂，考察1次侧方散射光度的变化。 
结果示于图14。 
图14为将跟踪向鲎试剂中添加内毒素浓度10pg/ml的试样时随时间经过的侧方散射光度绘制而成的图。 
根据该图，侧方散射光度显示出维持大致恒定水平的部分达到某一时间时有增加上升的倾向。该散射光度的增加变化点相当于凝胶粒子的生成开始点(凝胶化开始时间)，可以认定，这意味着与凝胶化开始时所导致的散射相伴的光度增加。 
产业实用性 
本发明广泛地适用于以使用鲎试剂的将内毒素或β-D-葡聚糖等作为测定对象的凝胶粒子测定装置为代表的、以通过凝胶化反应可生成凝胶粒子的目的物质或原有粒子发生聚合的反应过程作为测定对象的测定装置。 

Claims (13)

1.凝胶粒子测定装置，该装置通过凝胶化反应使试样中的目的物质发生粒子化来进行测定，其特征在于，该装置具备：试样池、搅拌装置、相干光源、透射光检测装置、透射光变动计测装置和凝胶粒子生成判别装置；
上述试样池至少具有能使光从一方向另一方透过的透射部，用于收纳含有作为测定对象的目的物质的试样和含有用于使上述目的物质发生凝胶化的试剂的溶液；
上述搅拌装置用于搅拌该试样池内的含有试样和试剂溶液的混合溶液，以便抑制上述混合溶液全体发生凝胶化；
上述相干光源设置于上述试样池的透射部的外部，用于向上述试样池内含有试样和试剂溶液的混合溶液照射相干光；
上述透射光检测装置设置于上述试样池的透射部的外部并处于上述相干光源的相反侧，用于检测透过上述试样池内含有试样和试剂溶液的混合溶液中的光；
上述透射光变动计测装置基于该透射光检测装置的检测输出来计测透射光的变化成分；
上述凝胶粒子生成判别装置基于该透射光变动计测装置的计测结果，能判别与上述混合溶液从溶胶相向凝胶相的相转变时间有关的上述混合溶液内的凝胶粒子的生成状态，所述凝胶粒子的生成状态至少包括凝胶粒子的生成开始时间点。
2.权利要求1所述的凝胶粒子测定装置，其特征在于，在透射光检测装置与试样池之间，具备散射光除去装置，该装置用于除去被凝胶粒子散射的相位偏离的散射光中射向透射光检测装置的那部分散射光。
3.权利要求1或2所述的凝胶粒子测定装置，其特征在于，凝胶粒子生成判别装置基于透射光变动计测装置的计测结果，以透射光的变动变位由稳定状态变成不稳定状态的变化点作为凝胶粒子的出现时间，即生成开始时间点来进行判别。
4.权利要求1或2所述的凝胶粒子测定装置，其特征在于，相干光源为激光光源。
5.权利要求1或2所述的凝胶粒子测定装置，其特征在于，试样池在其池容器内内置可直接搅拌试样和试剂溶液的搅拌装置。
6.权利要求1或2所述的凝胶粒子测定装置，其特征在于，试样池设置在恒温槽内。
7.权利要求1或2所述的凝胶粒子测定装置，其特征在于，具备用于显示由凝胶粒子生成判别装置作出的判别结果的显示装置。
8.权利要求1或2所述的凝胶粒子测定装置，其特征在于，凝胶粒子生成判别装置是基于凝胶粒子的生成状态来定量试样中的目的物质的装置。
9.凝胶粒子测定装置，该装置通过凝胶化反应使试样中的目的物质发生粒子化来进行测定，其特征在于，该装置具备：试样池、搅拌装置、相干光源、通过光检测装置、通过光变动计测装置和凝胶粒子生成判别装置；
上述试样池至少具有能使光透过的透射部，用于收纳含有作为测定对象的目的物质的试样和含有用于使上述目的物质发生凝胶化的试剂的溶液；
上述搅拌装置用于搅拌该试样池内的含有试样和试剂溶液的混合溶液，以便抑制上述混合溶液全体发生凝胶化；
上述相干光源设置于上述试样池的透射部的外部，用于向上述试样池内含有试样和试剂溶液的混合溶液照射相干光；
上述通过光检测装置设置于上述试样池的透射部的外部并处于与上述相干光源不同的部位，用于检测通过上述试样池内含有试样和试剂溶液的混合溶液中的光；
上述通过光变动计测装置基于该通过光检测装置的检测输出来计测通过光的变化成分；
上述凝胶粒子生成判别装置基于该通过光变动计测装置的计测结果，能够判别与上述混合溶液从溶胶相向凝胶相的相转变时间有关的上述混合溶液内的凝胶粒子的生成状态，所述凝胶粒子的生成状态至少包括凝胶粒子的生成开始时间点。
10.权利要求9所述的凝胶粒子测定装置，其特征在于，凝胶粒子生成判别装置基于通过光变动计测装置的计测结果，以通过光的变动变位由稳定状态变成不稳定状态的变化点作为凝胶粒子的出现时间，即生成开始时间点来进行判别。
11.权利要求9所述的凝胶粒子测定装置，其特征在于，
相干光源向上述混合溶液照射相干光，使相干光以靠近上述试样池中心的方式通过；
通过光检测装置检测通过试样池内的上述混合溶液内的由相干光源发出的光中的散射光。
12.权利要求9所述的凝胶粒子测定装置，其特征在于，
相干光源向上述混合溶液照射相干光，使相干光以靠近上述试样池中心的方式通过，
通过光检测装置检测通过试样池内的上述混合溶液内的由相干光源发出的光中的透射光和散射光。
13.权利要求1或9所述的凝胶粒子测定装置，其特征在于，作为测定对象的目的物质为内毒素，用于使其凝胶化的试剂为鲎试剂。
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