JP4269079B2 - 散乱媒質中微量成分濃度の無侵襲測定装置 - Google Patents

Description

本発明は、無侵襲の血糖計ならびに散乱媒質中の微量成分濃度の測定装置に関する。

近年、高齢化社会の到来とともに糖尿病の患者数は毎年増加の一途をたどっている。また、糖尿病患者は血液中の血糖濃度をコントロールするために血糖値を測定しなければならない。特に重症の患者においては、血中血糖濃度を準リアルタイムにコントロールする必要があることから日に数回にも及ぶ頻繁な血糖測定を必要としている。

現在、実用されている血糖測定法には、静脈からの採血血液から赤血球を取り除いた血漿分について糖分濃度を化学分析的に行う化学分析法と、酵素電極を用いて糖分のみによる電気伝導度を選別的に測定することによって行う酵素電極法とがある。前者は、多項目の血液診断を自動的に行う化学分析装置による方法の１出力項目として得ることもできるし、血糖測定専用器から得ることもできるが、採血は医師、看護婦などの専門医療従事者によって行われるものであり、最低、ミリリットルオーダーの採血量を必要とする。後者は、指先に短い針を浅く突き刺すことによって直径１mm程度の血液の小滴を指先より採取することによって行われるもので、医師の指導によって患者本人が行うことも許されている。特に、在宅療養者においては、専らこの方法が用いられている。いずれにしても、このように侵襲を伴って血糖値を測定することは、患者に対して苦痛と精神的な負担を強いるのみならず、免疫力の低下している患者に対して各種の感染症を引き起こす原因ともなっている。また、測定ごとに使い捨ての針先を必要とすることから、資源的ならびに経済的な問題が発生するのみならず、血液の付着した針先の安全な回収処理の問題も発生する。

以上の問題点にかんがみ、無侵襲で、採血を必要としない血糖値の測定法とその装置の開発が望まれていた。それに対して、１９７９年、赤外光による血糖測定がKaiserらによってはじめて試みられた[非特許文献１]。２０００年代には、近赤外光を用いた無侵襲な血糖測定装置が特許公開されるようになった[特許文献１]、[特許文献２]、[特許文献３]。一方、吸収変化によらない方法も提案され、実験されている[非特許文2]。
特許公開平11-216131「無侵襲血糖値計測装置」 特許公開2000-189404「血糖測定方法及びその装置」 特許公開2000-258343「血糖測定方法及びその装置」 Kaiseret al., IEEE Trans. BME-26, 597 Maier et al., Optics Letters. 19, 2062 Horinaka et al., Optics Letters. 20, 1501

背景技術で例示した先行技術（[非特許文献１]、[特許文献１]、[特許文献２]、[特許文献３]）による方法は、いずれも、ヒト生体組織内の血液中の血糖値を近赤外光の吸収係数によって無侵襲に測ろうとするものである。これらの方式には、実用性において大きな問題がある。一つは、グルコースによる吸収が非常に小さいことである。吸収の測定には近赤外光におけるグルコースの吸収の極大値である1.6μmの波長が選ばれるが、生体の大部分を占める水の吸収が大きなバックグラウンドとして存在するために、グルコースによる吸収変化の検出は困難である。また、水の吸収係数の温度変化の影響を大きく受けることも報告されている。

一方、近赤外光の吸収変化を用いない血糖値の測定法も提案されている（[非特許文献２]）。この方法は生体組織中の血糖値を血液中のグルコース量の変化によって、近赤外光に対して生体組織の呈する散乱係数が変化することを利用して血糖値を測定するものであるが、方法ならびに装置の構成が複雑である。

以上のような理由で、現在、臨床診断の場においても、また自宅療養の場においても、近赤外光を用いる無侵襲血糖計は実用されるに至っていない。

このように、近赤外光による血糖測定が、その吸収係数の変化による方法によっても、また、散乱係数の変化による方法によっても未だ実用されるに至っていない。その大きな原因は、生体の呈する高い散乱係数のために、生体中で発生し、多数回の散乱を経て検知器に到達する光成分（以後、回り込み光と呼ぶ）によって透過光全体から正確に吸収係数を決定できないことによるものである。

これを避けようとして散乱の影響の少ない成分のみを測定する方法が提案されているが、この方法を吸収係数の変化を利用する方法に適用すれば、吸収の有効成分がさらに小さくなるため、かえって得られる信号対ノイズ比が低下し感度が低くなるので、吸収係数の変化を利用する方法には適用できない。

発明者の一人は、散乱係数の変化は、透過光のうち入射光の持つ偏光性を保存した成分（以後、偏光保存成分と呼ぶ）のみを検出することによって測定することができることを提案し、その有効性を実験的に示した [非特許文献３]。この測定方法によれば、散乱媒質の透過光成分測定において従来問題となってきた回り込み光の影響を抑制することが同時に達成できる。その結果、グルコース濃度の変化に対する従来の吸収係数の変化による方式に比べて、信号の変化率が大きく、高散乱体である生体内のグルコース濃度を高い精度で測定することが可能となり、血糖計を構成することができる。

生体における散乱特性を決定する散乱係数は、散乱体である微小生体物質（赤血球、白血球、血小板、細胞膜など）と媒質（血漿）の屈折率の差に依存している。微小生体物質の屈折率は媒質である血漿の屈折率よりも大きいことが知られている。血漿中に溶解しているグルコース（糖質）の濃度が増加すると、媒質の屈折率が大きくなる。その結果、媒質と散乱体との屈折率の差が小さくなり、生体を透過する光に対する生体の散乱係数は小さくなると考えられる。したがって、散乱係数の変化を測定すればグルコース濃度を見積もることができる。

物質中の微量物質の濃度測定は、微小散乱物体を含む媒質からなる物質（以後、散乱構成体と呼ぶ）中において、媒質中に含まれる微量物質の濃度を、散乱係数の顕著な微量物質濃度への依存性を利用し、入射光の偏光状態を保存している成分のみを透過光中から選択的に検出することによって、被測定散乱構成体中に含まれる微量物質の濃度を高い精度で測定することができる。

請求項１に記載の微量物質の濃度測定のための散乱係数測定装置は、楕円率が時間的に変化する楕円偏光を、電気光学効果や歪光学効果を利用した位相変調器によって発生させ、ロックインアンプを用いて検知器の出力から位相変調器の変調周波数に同期して変化する成分を検出することで構成できる。
この構成によって回り込み光を抑制した高精度の散乱係数測定装置として構成できる。

請求項２に記載の微量物質の濃度測定のための散乱係数測定装置は、楕円の軸方向が時間とともに変化する楕円偏光を、位相板を回転することで発生させ、ロックインアンプを用いて検知器の出力から位相板の回転角周波数に同期して変化する成分を検出することで構成できる。
この構成によって回り込み光を抑制した高精度の散乱係数測定装置として構成できる。

請求項３に記載の微量物質の濃度測定のための散乱係数測定装置は、互いに直交する直線偏光状態を持つ２個の半導体レーザーあるいは２個の発光ダイオードの交互の点灯によって入射光の偏光状態を周期的に変化させ、ロックインアンプを用いて検知器の出力から点灯周波数に同期して変化する成分を検出することで構成できる。
この構成によって高精度の散乱係数測定装置を比較的簡単に安価に実現することができる。

本発明の微量物質の濃度測定法あるいは血糖値測定法は、吸収係数測定による方法のように測定波長に依存する測定法ではないので、安価な光源と高感度検出器が得られる波長帯で実施することができる。特に、血糖値測定においては、生体の窓と呼ばれる吸収の少ない800nm付近を測定波長として選ぶことができ、また、偏光状態の位相変調を用いた同期検波を利用しているので光学系の構成は比較的簡単であり、小型、安価、安全な無侵襲血糖計が実現できる。

散乱媒質を透過する光の強度の散乱係数に対する変化は、図１に破線で示したようにランバートベール則に従うことが知られている。したがって、透過光強度の変化を測定することで媒質内の微量成分濃度による散乱係数の変化を検出することができる。しかし、生体のように高い散乱係数の媒質の中では回り込み光の影響が現れ、ある散乱係数の値A（図１中にA点で示す）より大きい散乱係数数の領域でランバートベール則は満たされず、図１の実線のように散乱係数に対する透過光強度の変化割合は極端に小さくなり、殆どフラットになる。これは散乱にもとづくランバートベール則が、A点より大きい散乱係数の範囲では、散乱物体による検出器への光の回り込み成分の増大によってマスクされてしまうからである。したがって、血糖値測定の場合のように、生体のような散乱係数の大きい測定対象の場合、微量成分であるグルコース濃度の変化による散乱係数の変化がA点より大きい散乱係数の領域にあれば、これを検出することができない。

そこで、回り込み光を抑制しランバートベール則に従う散乱係数の領域を増大するために、本発明では散乱光成分のなかから準直進光成分を抽出するのに有効な偏光保存成分（フォトン）検出法を用いる。すなわち、直線偏光などの偏光状態の確定した光を用い、被測定物透過光中に含まれる光源の偏光状態を保存している成分のみを検出する。半導体レーザーは、通常、直線偏光光源であり、小形、高効率であることから、半導体レーザーは、本発明の測定用光源として適している。発光ダイオードの光を偏光子に通して直線偏光とした光であってもよい。
以下に、本発明の好適な実施例を血糖計に適用した場合について図２から図６を用いて説明する。

図２に偏光保存フォトン検出法による第１の実施例についての基本的な構成を示す。偏光保存フォトン検出法では、上に述べたように、半導体レーザー、または、発光ダイオード１からの光を使う。発光ダイオードの場合は、偏光子２に通して直線偏光に変換する。半導体レーザー光の場合にも、自然発光成分を除去する上で、偏光子２を通すことが望ましい。このようにして得られた直線偏光度を位相変調器３に入射させる。位相変調器３によって入射光の偏光状態を時間的に変化させた光として、これを被測定物４、血糖値測定においては、指、耳たぶなどに入射させる。被測定物４を透過した光の中で入射光の偏光状態を保って変化する成分は、検光子５通過することでその強度が時間的に変化する。これを検知器６で検出し、その出力信号を位相変調器３を駆動している位相変調器駆動回路７からの駆動信号に同期しているロックインアンプ８を用いて同期検波し、その直流出力をA／D変換器を含むパーソナルコンピュータ９に出力する。パーソナルコンピュータの示す数値は偏光保存フォトン数に比例しており、これから散乱係数の変化が得られる。

偏光状態を保存している成分は、散乱による偏光の解消度が小さい。これは、偏光状態を保存している成分は、検出器に到達するまでの散乱回数が少なく、散乱時に受ける偏光の解消の総和が小さいためである。検出器への経路上の散乱回数が少ないことは、散乱媒質中を検出器に向かってほぼ直線的に進行する経路を通過してきた光（フォトン）成分である。このような光の成分は準直進光成分と呼ばれる。すなわち、散乱光成分から準直進成分を抽出すれば、回り込み成分を抑制できたことになり、ランバートベール則に従う領域を広げることができるために、生体のような高散乱体中においてもグルコース濃度の変化を測定することができる。

図２に示した第１の実施例について、半導体レーザーまたは発光ダイオード光源１として、波長７８５nm、出力約１０mWの半導体レーザーを用いた。位相変調器３には液晶位相変調器、偏光子２および検光子５にはプリズム型偏光子、検知器６には光電子増倍管を用いて実験を行なった。信号処理にロックインアンプ８を用い、位相変調器３に同期させることで偏光保存フォトン成分を測定した。偏光保存フォトン成分との比較のために全透過光強度を測定する必要があった。このために、光源の直後に光チョッパーを挿入し、位相変調器３を停止して、光チョッパーに同期させたロックインアンプ８からの出力を強度変調による全透過光強度として用いた。

試料としては、幅２０mm、厚さ（伝搬方向）1０mmの透明容器の中に散乱媒質としてイントラリピッド１０％水溶液を分散したものを用いた。イントラリピッド水溶液は、水の中に大豆油の微粒子が浮かんでものであり、生体に散乱特性が類似しており、生体類似の標準散乱媒質としてよく用いられる。

図３に測定結果を示す。散乱媒質濃度が５％までは、強度変調による全透過光強度（●で示した）も位相変調器を用いた偏光保存成分（○で示した）もランバートベール則に従って直線的に変化している。しかし５％以上の濃度では、位相変調による偏光保存成分では、濃度１０％に至まで順調にランバートベール則に従うのに対して、強度変調による全透過光強度の場合は５％以上の濃度になるとほとんど変化がなくなる。これは、全透過光には回り込み光も混入して同時に検出されているのに対して、位相変調による偏光保存成分の場合は、偏光保存成分を構成している準直進光のみを検出しているためと考えられる。

図３の透過光強度の散乱媒質濃度に対する傾斜から求められる水中に分散したイントラリピッドの前方散乱係数で補正した等価散乱係数は約０.２１mm^-1／％である。報告されている生体の等価散乱係数を考えると、約７％濃度の場合に生体の散乱状態に相当することになる。そこで、生体の散乱係数に匹敵する７％の濃度の散乱媒質を用いてグルコース濃度に対する透過光強度の変化を測定した。

図４に測定結果を示す。グルコース濃度に対する全透過光強度（■）の変化はごく僅かであるが、位相変調を用いた偏光保存成分（□）の変化は大きく、正常者と糖尿病患者の境界といわれている０.２％のグルコース濃度においても約１６％の変化を示している。偏光保存フォトン検出法を用いて回り込み光を抑制することによって、グルコース濃度の変化による透過光強度の変化を高い精度で検出できることが示された。

正常者と糖尿病患者の境界といわれている微量な０.２％のグルコース濃度に対して、従来の吸収係数の変化を測定する方式の信号変化は極めて小さい。以上に示したように本発明による方式では充分な信号変化が得られている。さらに、本方式による血糖値測定装置は、構成がシンプルであり安価で小型化が容易である。したがって、臨床診断の場だけでなく、在宅診療に適した血糖モニターとして役立つと考えられる。

図５に偏光保存フォトン検出法による第２の実施例についての構成を示す。図中の構成要素のうち、第１実施例の図２中で示した構成要素と同一のものには同一の符号を付し、本実施例で新しく示したものには新たな符号を付して示した。この実施例においては、偏光状態を時間的に変化させる位相変調器として、図５に示すような回転位相板駆動用モーター１１で回転される回転位相板（２分の１波長板）１０が用いられている。回転位相板１０の回転によって直線偏光の偏光面を回転させられる。この場合には、位相板が１回転すると、偏光面は２回転し、検光子５を透過する光の強度は４周期の変化をする。したがって、位相板の回転数の４倍の周波数をロックインアンプの参照信号として同期検波を行う。

図６に偏光保存フォトン検出法による第３の実施例についての構成を示す。図中の構成要素のうち、第１実施例の図２あるいは第３実施例の図５中で示した構成要素と同一のものには同一の符号を付し、本実施例で新しく示したものには新たな符号を付して示した。この実施例においては、偏光状態を時間的に変化させるのに、２個の半導体レーザーまたは発光ダイオード１２、１２’ を用い、図６中に示すように、交互に点灯させる（図中のA、A’の波形で示す）。２個の半導体レーザーを用いる場合には、それぞれの出力光が偏光ビームスプリッター１３を通過できる方向にそれぞれの直線偏光方向を設定する。発光ダイオードの場合は、偏光ビームスプリッター１３が偏光子の役をも果たすので、実施例１、２の場合のように偏光子を別個に置く必要がない。光源１２、１２’の光は偏光ビームスプリッター１３によって１本のビームに重ね合わされ、被測定物４に投射される。ロックインアンプの参照信号には２個の半導体レーザーまたは発光ダイオードを駆動する半導体レーザードライバー１４内の切り換え信号を用いる。この実施例は位相変調器を必要とせず、また、可動部分も無いために、装置の小型化、低価格化に有効である。

本発明の微量物質の濃度測定法あるいは血糖値測定法は、吸収係数測定による方法のように測定波長に依存する測定法ではないので、多くの産業分野に広く利用可能である。血糖値測定においては、小型、安価、安全な無侵襲血糖計が実現できるので、臨床診断の場だけでなく自宅療養の場においても適用できる血糖計が実現できる。

本発明で散乱係数の測定のために偏光保存成分を検出する必要性を説明する図 位相変調器を用いる実施例１の構成を説明する図 図２の構成によって測定した散乱係数の変化による透過光強度の変化 図２の構成によって測定したグルコース濃度に対する透過光強度の変化 回転位相板を用いる実施例２の構成を説明する図 ２個の半導体レーザー、または、２個の発光ダイオードを用いる実施例３の構成を説明する図

符号の説明

１ 半導体レーザー、または、発光ダイオード
２ 偏光子
３ 位相変調器
４ 被測定物
５ 検光子
６ 検知器
７ 位相変調器駆動回路
８ ロックインアンプ
９ パーソナルコンピュータ
１０ 回転位相板
１１ 回転位相板駆動用モーター
１２,１２’ 半導体レーザー、または、発光ダイオード
１３ 偏光ビームスプリッター
１４ 半導体レーザー、または、発光ダイオードドライバー

Claims (3)

1. レーザーあるいは発光ダイオードと偏光子、位相変調器を用いて楕円率が時間的に変化する楕円偏光を生成し、媒質中の微粒子による光散乱を示す被測定物に入射させ、検光子を通過した被測定物の透過光を検知器で受光し、検知器の電気信号の中から位相変調器に同期して変化する成分をロックインアンプで検出することで、入射時の偏光状態を保存した透過光成分を抽出し、光散乱係数を求め、グルコース濃度を測定することを特徴とする装置。
2. レーザーあるいは発光ダイオードと偏光子、回転する位相板を用いて楕円の軸方向が時間とともに変化する楕円偏光を生成し、媒質中の微粒子による光散乱を示す被測定物に入射させ、検光子を通過した被測定物の透過光を検知器で受光し、検知器の電気信号の中から回転位相板の回転に同期して変化する成分をロックインアンプで検出することで、入射時の偏光状態を保存した透過光成分を抽出し、光散乱係数を求め、グルコース濃度を測定することを特徴とする装置。
3. 偏光状態が時間的に変化する光を生成するために偏光状態が直交する直線偏光状態を持つ2個の半導体レーザーあるいは2個の発光ダイオードを交互に点灯させ、媒質中の微粒子による光散乱を示す被測定物に入射させ、検光子を通過した被測定物の透過光を検知器で受光し、検知器の電気信号の中から入射光の偏光の変化に同期して変化する成分をロックインアンプで検出することで、入射時の偏光状態を保存した透過光成分を抽出し、光散乱係数を求め、グルコース濃度を測定することを特徴とする装置。

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