CN101960019A - 与肥胖症和/或ⅱ型糖尿病相关的fto基因多态性 - Google Patents

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Abstract

本发明提供人类的肥胖症和/或II型糖尿病的风险评价和/或诊断和/或预测的工具和方法，该方法是以检测属于fasto(FTO)基因上的一套SNP或与其相关的核酸生物标记为基础。本发明也提供用于鉴定人类的肥胖症和/或II型糖尿病易感性相关的SNP单倍型的工具和方法，提供选择预防和/或治疗人类的肥胖症和/或II型糖尿病的药物制剂的工具和方法，提供用于进行人类fasto(FTO)基因的单倍型分析的工具和方法。

Description

与肥胖症和/或Ⅱ型糖尿病相关的FTO基因多态性
本发明涉及诊断、预测、治疗和/或预防人类的肥胖症和/或II型糖尿病的工具。
更准确地说，本发明提供人类的肥胖症和/或II型糖尿病的风险评价和/或诊断和/或预测的工具(means)和方法(methods)，该工具或方法是以核酸生物标记的检测为基础的，所述的生物标记属于肥胖基因(FTO)的一套SNP(单核苷酸多态性)，或与肥胖基因(FTO)的一套SNP(单核苷酸多态性)相关。
本发明还提供鉴定与人类的肥胖症和/或II型糖尿病的易感性相关的SNP单倍型(haplotype)的工具和方法，以及选择用于预防和/或治疗人类的肥胖症和/或II型糖尿病的药物制剂的工具和方法。
肥胖症是这样一种状况，其中人类或其他哺乳动物的脂肪组织中贮存的天然能量储藏增加到一个点，该点与某些健康状况相关或增加死亡率。
肥胖症既是个体临床状况也日益被视为严重的公共的健康问题。现在普遍已知，体重超重易罹患各种疾病，尤其是心血管疾病，睡眠呼吸暂停，骨关节炎和II型糖尿病。更准确地说，肥胖症，尤其是向心性肥胖症(男性型肥胖症或以腰部肥胖为主的肥胖症)是集合多种疾病的“代谢综合征”(“综合征X”)的重要的危险因子，并是非常易于罹患心血管疾病的危险因子。这些危险因子是II型糖尿病，高血压，高血胆固醇和甘油三酯水平(合并高脂血症)。与上述一起出现的炎症状态参与形成动脉硬化的高患病率，并且前血栓形成状态进一步恶化心血管的风险。
在临床环境中，典型地通过测定BMI(体重指数)，腰围和评价危险因子和并发症的出现来评价肥胖症。在流行病学研究中，BMI单独用作肥胖症的患病率和发病率指数。通过将受试者的体重(千克)除以他/她身高(米)的平方而计算出BMI：
BMI＝(kg/m2)或BMI＝[体重(磅)x703/身高(英寸)2]
一般而言，认为：
-BMI低于18.5是体重过轻
-BMI介于18.5-24.9是正常体重
-BMI介于25.0-29.9是超重
-BMI介于30.0-39.9是肥胖
-BMI为40.0或更高是严重(或重度)肥胖
-而且，BMI为35.0或更高，同时患有至少一种其他的明显的并存疾病，则通常被划分为病理性肥胖症。
已经提示有助于肥胖症的发生发展的因素不仅包括进食过多，还包括：
-遗传因素和一些遗传失调(如Prader-Willi综合征)；
-基础性疾病(如甲状腺功能低下)；
-某些药物(如非典型的抗精神病药物)；
-久坐的生活方法；等
经常认为肥胖症是遗传和非遗传因素联合作用的结果。在这方面，仍需鉴定致病基因。
目前，肥胖症是发达国家和新兴国家面对的最大的健康问题。
在所有对抗肥胖症的可用的方法之中，应用外科手术治疗肥胖症日益增多。这一技术由沿胃的顶部放置硅树脂环以帮助限制日常吃入的食物量组成。并且已经使用其它侵入性更大的外科技术，这些侵入性更大的外科技术将消化道的任何部分切除或再造(reroute)。然而，所有这些外科技术给患者带来风险，并且这些技术或者不能保证成功减肥，或者不能降低发病率(morbidity)和死亡率(mortality)。
因此，本领域需要新的对于对抗肥胖症真正有效的药物。在这方面，鉴定参与肥胖症的发病的，并因此是有希望的获选治疗靶的基因，是科学家和医务人员更严重关心的问题之一。
确切地说，本发明旨在通过公开迄今为止在遗传因素和肥胖症之间的最显著相关性来满足这种需要。实际上，本发明是基于在欧洲人群中，在肥胖基因(FTO)座位上的几个SNP(单核苷酸多态性)与肥胖症的早期发病和严重的肥胖症之间，以及与与II型糖尿病相关的肥胖症之间具有高度的和显著的相关性的发现。
SNP代表遗传变异的最普遍的形式中的一种形式。当基因组中的单个核苷酸发生改变(如经取代、添加或缺失)时，这些多态性出现。序列的就多态性位点而言的每一个版本被称为多态性位点的“等位基因”。SNP倾向于从一代之一代之间进化得稳定，因此SNP能用于研究整个人群之中的特异性的遗传异常。如果SNP出现在蛋白质编码区，它能导致变异形式的蛋白质的表达，这些变异形式的蛋白质有时是有缺陷的蛋白质，这些形式的蛋白质的表达可导致遗传性疾病的发生。一些SNP可出现在非编码区，但是虽然如此，仍可导致有差别的或缺陷性的剪切或改变蛋白质的表达水平。因此，SNP能用作遗传性疾病的有效的指示。SNP还能用作鉴定对某种疾病具有遗传易感性(predisposition)的个体的诊断工具，用于对患病个体进行基因分型的工具，和基于发现的靶蛋白在致病过程中的作用的知识，用作促进药物开发的工具。
为了避免被人怀疑，本发明所述的方法不包含在人体上实施的诊断方法。本发明所述的方法优选在以前自个体取出的样品上进行。在下文描述的本发明所述的试剂盒可包括自个体提取样品的方法。
本发明所述的方法能够在发病之初或发病之前精确评价个体健康罹患肥胖症和/或II型糖尿病的风险，因此，降低或减小了肥胖症和/或II型糖尿病的负面效果。尤其是，本发明能够更好地预测患肥胖症和/或II型糖尿病的风险，并因此能够更好地预测患后续的并发症的风险。本发明所述的方法能应用于无临床症状和肥胖症和/或II型糖尿病表现的人，在这些人中有些已经患有肥胖症和/或II型糖尿病，有些具有肥胖症和/或II型糖尿病的家族史，或者有些已经有肥胖症和/或II型糖尿病的危险因子的水平升高。
在本发明的上下文中，“生物标记”(本文也称为“标记”)是一种指示人类的肥胖症和/或II型糖尿病的遗传标记，也就是说，是一种其特异地和显著地参与肥胖症和/或II型糖尿病发病的核酸序列。在本发明的上下文中，这种标记可还被称为“肥胖症和/或II型糖尿病风险SNP标记”或“风险SNP标记”或“风险标记”或“SNP标记”。
通常，本发明所用的遗传标记是与肥胖症和/或II型糖尿病相关的“多态位点”的特定的等位基因。基因组中的在人群中在该位置上可能有一个以上的序列的核苷酸位置被称为“多态位点”。当多态位点是单个核苷酸长时，该位点一般被称为“SNP”。例如，如果在特定的染色体位置上，人群中一个成员是腺嘌呤，而在同一位置人群中另一个成员是胸腺嘌呤，那么这个位置是多态性位点，并且更明确地说，该多态性位点是SNP。由于，例如，插入、缺失、转换、取代、复制或转座，多态性位点可以是几个核酸长。就多态性位点而言的序列的每个版本被称为多态性位点的“等位基因”。因此，在之前的例子中，SNP可以是腺嘌呤等位基因也可以是胸腺嘌呤等位基因。这些等位基因是“变异体”等位基因。核苷酸序列变异体，其位于编码区或者位于非编码区，能导致编码多肽的序列发生改变，因而影响其性能(活性改变，分布改变，稳定性改变等)。或者，核苷酸序列变异体，其位于编码或非编码区，能导致发生影响基因的转录或它的mRNA的翻译的变化。在所有情况下，改变可定性或定量，或既可定性也可定量。
本领域技术人员将可容易地识别出能通过能够确定在多态性位点存在核苷酸的任何方法或技术进行在个体的核酸中在本文所公开的一个或几个SNP标记上存在的核苷酸的分析。例如，一个人能用本发明所述的方法通过进行测序、微测序、杂交、限制性片段分析、寡核苷酸连接检测、等位基因特异性PCR或联合应用上述方法检测生物标记。当然，这一列表仅是示例性的，并且绝不用于限制本发明。本领域技术人员可使用任何合适的方法来实现这种检测。
存在于SNP标记中的核苷酸能从任一核酸链或从双链上被确定，这在本领域是显而易见的。
在本发明的上下文中所用的生物标记是与FTO基因“相关”的，这意味着所述的生物标记是结构上与FTO基因相关，例如，该生物标记或者在FTO基因座内或者在与其高度近似的基因座内，和/或意味着所述的生物标记与FTO基因功能相关，例如与FTO基因或其表达产物相互作用或影响FTO基因或其表达产物的生物标记。
优选地，在本发明所述的方法和试剂盒中所使用的生物标记选自下表2、3和6-9中任何一个表中所列出的单核苷酸多态性(SNP)(见下列实施例的第II部分)。然而优选地，表2、3和6-9中任何一个表中所列出的一些具有高度的显著的预测价值的SNP选自rs9940128、rs1421085、rs1121980、rs17817449、rs3751812、rs11075990、rs9941349、rs7206790、rs8047395、rs10852521、rs1477196或rs4783819。在该组中，SNPrs9940128、rs1421085、rs1121980、rs3751812、rs7206790、rs8047395和rs17817449尤其令人感兴趣。然而更优选的是，将至少使用SNP rs1421085或rs17817449。
另外，生物标记可以是选自下表2、3和6-9中任何一个表中所列的至少一个SNP相关的多态性位点。正如以上定义，术语“相关”意味着所述的生物标记与所述的SNP在结构上和/或功能上相关。更特异的是，术语“相关”意味着所述的生物标记与所述的SNP高度连锁不平衡，即这些生物标记与所述SNP在HapMap欧洲数据集中和/或在如下文所显示的发明人进行的实验性分析的人群中呈现出的关联名为r2的至少0.6，和/或名为D′的为0.5。
然而另外，生物标记可以是与选自下表2、3和6-9中任何一个表中所列的至少一个SNP完全连锁不平衡的多态性位点。
因此，本发明的第一方面涉及在人类受试者中进行体外风险评价和/或诊断和/或预测肥胖症和/或II型糖尿病的方法，其至少包含：
a)检测来自所述的人类受试者的样品中的核苷酸中的至少一种与FTO基因相关的生物标记；和
b)将所述的人类受试者中获得的在步骤a)中获得的生物标记的数据与健康和/或患病人群的生物标记数据进行比较，对所述人类受试者做出肥胖症和/或II型糖尿病的风险评价和/或诊断和/或预测。
“风险评价”在本文意味着本发明使评价或评估人类受试者发生肥胖症和/或II型糖尿病的风险成为可能(也可称作“易感性或敏感性评价”)。在这方面，处于患肥胖症和/或II型糖尿病“风险”的个体是至少具有一种带有一个或多个“肥胖症和/或II型糖尿病风险SNP标记”的风险等位基因或单倍型的个体。此外，“存在患病风险”的个体也可有至少一种已知有助于发生肥胖症和/或II型糖尿病的风险因子，包括例如：
-肥胖症和/或II型糖尿病家族史；
-一些遗传性疾病，如Prader-Willi综合征；
-基础性疾病(如甲状腺功能低下)；
-高血压和血压升高；
-与进食有关的疾病；
-某些药物(如非典型的抗精神病药物)；
-久坐的生活方法；
-高血糖(glycemic)饮食，由产生高餐后血糖的膳食组成；
-体重反弹，由多次试图通过节食减肥引起；
-精神应激；
-睡眠不足；
-戒烟等。
预测或风险一般意味着风险增加或下降。
对于可在本发明的上下文中使用的核苷酸的类型没有限制。在这方面，可用例如DNA样品、基因组DNA样品、RNA样品、cDNA样品、hnRNA样品或mRNA样品。
“患病”的人在本发明所述的方法中是指患有肥胖症和/或II型糖尿病的人们。
根据各种具体实施方式，上文描述的方法用于：
-鉴定人类受试者发生肥胖症和/或II型糖尿病的风险；
-诊断人类受试者的肥胖症和/或II型糖尿病；
-对患有肥胖症和/或II型糖尿病的人类受试者选择有效的和安全的治疗方法；
-监测对患有肥胖症和/或II型糖尿病的人类受试者所使用的治疗方法的效果；
-预测在由此治疗需要的人类受试者中治疗肥胖症和/或II型糖尿病的有效性；
-选择对有发生肥胖症和/或II型糖尿病的风险的人类受试者有效安全的预防性的治疗方法；
-监测对有发生肥胖症和/或II型糖尿病的风险的人类受试者所使用的预防性的治疗方法的效果；
-预测在有风险的人类受试者中预防肥胖症和/或II型糖尿病的治疗方法的有效性。
术语“治疗”和“治疗方法”不仅是指减轻与肥胖症和/或II型糖尿病相关的症状，而且是指预防或延迟该病的发病，和/或还是指减轻该病的症状的严重程度或发生频率，和/或也是指预防或延迟该病的另一次发作的发生。
本发明的第二方面涉及在人类受试者中体外鉴定与肥胖症和/或II型糖尿病的敏感性相关的SNP单倍型的方法，其中所述的方法至少包含：
a)检测所述的人类受试者的核酸样品中的FTO基因的至少一种SNP，其中所述的至少一种SNP预示肥胖症和/或II型糖尿病的敏感性；和
b)鉴定所述的人类受试者中的所述的SNP单倍型，其中所述的SNP单倍型包含步骤a)中检测的所述的至少一种SNP。
正如本领域所熟知，“单倍型”是指遗传标记的任何组合。单倍型能包含两个或更多的等位基因。发现本文所述的单倍型(或“风险单倍型”)在具有患肥胖症和/或II型糖尿病风险的个体中比在无肥胖症和/或II型糖尿病患病风险的个体中更频繁和更显著。因此，这些单倍型对于检测肥胖症和/或II型糖尿病风险，或者个体对于肥胖症和/或II型糖尿病的敏感性具有预测价值。“风险单倍型”因此旨在包括本文所述的与肥胖症和/或II型糖尿病高度相关和显著相关的标记上的一种单倍型或单倍型组合。
能通过本领域所熟知的检测多态性位点的序列的方法来进行单倍型的检测。
优选地，在步骤a)中检测的SNP(s)选自下表2、3和6至9中任何一个表中所列的SNP。
本发明的第三方面提供检测试剂盒，所述试剂盒是在人类受试者中进行肥胖症和/或II型糖尿病的风险评价和/或诊断和/或预测的体外方法中使用，其中所述试剂盒包含用于进行下列步骤的适当的工具：
a)评价至少一种与所述的人类受试者的核酸样品中的FTO基因相关的生物标记的类型和/或水平；和
b)将所述的人类受试者的在a)中评价的生物标记数据与健康的和/或患病的人的生物标记数据进行比较，来做出所述的人类受试者的肥胖症和/或II型糖尿病的风险评价和/或诊断和/或预测。
本发明的第四方面与检测试剂盒有关，所述试剂盒在鉴定人类受试者中的与肥胖症和/或II型糖尿病敏感性相关的SNP单倍型的体外方法中使用，所述试剂盒包含用于进行下列步骤的适当的工具：
a)检测所述的人类受试者的核酸样品中的FTO基因的至少一种SNP，其中所述至少一种SNP预示着肥胖症和/或II型糖尿病的敏感性；和
b)鉴定所述的人类受试者的SNP单倍型，其中所述SNP单倍型包含所述在a)中检测的所述至少一种SNP。
术语“检测试剂盒”和“试剂盒”是同义词并可互换使用。
在本发明的上下文中，当是指检测试剂盒时，术语“适当的工具”是指任何用于达到所指明的目的的任何技术手段。作为这种适当的工具的非限制性例子，能列举试剂和/或材料和/或流程和/或说明书和/或软件等。本发明所述的所有试剂盒可包含适当的包装和说明书用于在本文所公开的方法中使用。试剂盒可进一步包含适当的缓冲液和聚合酶，如耐热聚合酶，例如Taq聚合酶。这种试剂盒也包含对照引物和/或探针。
根据优选的具体实施方式，本发明所述的检测试剂盒可至少包含：
a)一对分离的PCR引物，其由正向引物和反向引物组成，用于特异性扩增目的核酸；和/或
b)一对分离的用于特异性延伸目的核酸的引物；和/或
c)一对分离的用于与目的核酸特异性结合的核酸探针；和/或
d)一个分离的特异性结合目的核酸所编码的蛋白质的抗体；和/或
e)一块微阵列或多孔板，其包含上述a)至d)中至少一个。
术语“目的核酸”本文是指含有预示肥胖症和/或II型糖尿病的生物标记的核酸区域或片段。在这方面，目的核酸可比生物标记大，或者可将目的核酸限定为生物标记。
“探针”和“引物”是以碱基特异性的方法与核酸分子的互补链杂交的寡核苷酸。“碱基特异性的方法”是指两个序列必须具备足以使引物或探针与之杂交的核酸互补的程度。因此，引物或探针序列不是必需的是与模板序列完全互补。如果碱基取代不会抑制杂交的话，非互补碱基或修饰碱基能分散于引物或探针内。
探针或引物一般包含与核酸模板的至少约8个，优选约10、12、15个，更优选约20、25、30、35个，且在某些情况下约40、50、60、70个连续的核苷酸杂交的核酸区域。
引物或探针通常与连续的或互补的核酸序列(“模板”)具有至少70％的同一性。同一性优选是至少80％、90％、95％，且更优选是98％、99％、99.5％、99.8％。
有利地，引物和探针进一步包含标记，例如放射性同位素、荧光化合物、酶或酶的辅因子。
本发明的第五方面是针对选择用于预防和/或治疗人类受试者的肥胖症和/或II型糖尿病的药物制剂的方法，其至少包含：
a)将候选制剂施用于含有人的FTO基因的模型生命系统；
b)测定所述的候选制剂对于涉及所述的FTO基因和/或其表达产物的生物机制的效果；和
c)选择具有改变所述的生物机制的效果的制剂，其中所选定的制剂被认为可用于预防和/或治疗人类受试者的肥胖症和/或II型糖尿病。
“药物制剂”是指生物制剂或化学制剂或两者都是，如果这些制剂能被认为可用于预防和/或治疗人类受试者的肥胖症和/或II型糖尿病。生物制剂的例子是核酸，包括siRNA；多肽，包括内毒素、酶、抗体(多克隆抗体或单克隆抗体)；核酸与多肽的组合，等。化学制剂的例子包括化学分子、化学分子复合物、化学基元(chemical moieties)等(如放射性同位素等)。
在第六方面，本发明涉及含有人的FTO基因的模型生命系统在研究肥胖症和/或II型糖尿病中所涉及的病理生理学和/或分子机制中的用途。
当本文是指“模型生命系统”时，优选是指非人的转基因动物，或培养的微生物、昆虫或哺乳动物细胞，或哺乳动物组织或器官。更优选的是，所述的模型生命系统表达或过表达人的FTO基因。
本发明的第七方面涉及一种在人类的受试者中进行FTO基因单倍型分析的体外的方法，其至少包含：
a)在所述的人类受试者的核酸样品中检测在“肥胖症和/或II型糖尿病敏感性单倍型”的每个等位基因位置上的核苷酸，该单倍型包括至少一种在表2、3和6至9中任何一个表中所列的SNP，或者与其连锁不平衡的多态性；和
b)根据在a)中检测到的核苷酸，将所述人类受试者的确定为特定的单倍型。
在优选具体实施方式中，该方法进一步包含根据在步骤b)中确定的特定的单倍型来确定所述的人类受试者发生肥胖症和/或II型糖尿病的风险的步骤。
在每个等位基因的位置上的核苷酸可在上述方法中的步骤a)中用任何适当技术检测。例如，该检测可使用酶催化的扩增来进行，如聚合酶链式反应或等位基因特异性扩增所述的核酸样品。另外，所述的检测可使用测序来检测。
此外，本文所公开的SNP和单倍型可对患者分层(stratification)。鉴定为发生肥胖症和/或II型糖尿病的风险增加或降低的个体的亚群能被用于，尤其是，用于定向临床试验项目和遗传药理学治疗，其中对于多态性的了解用于帮助鉴定最适合用特定药物制剂进行治疗的患者。
本文所述的SNP和单倍型代表有价值的信息资源，其有助于鉴定，例如，就它们的同一性和对于疾病发病/发生的敏感性或用特定药物进行治疗的敏感性而言的个体。
因此，本发明的第八方面是针对选择参与临床试验的人类受试者以评价治疗和/或预防肥胖症和/或II型糖尿病的治疗方法的有效性的方法，其至少包含：
a)将人类受试者根据每个人类受试者所属的特定的FTO基因单倍型进行分组；并且
b)从在a)中获得的至少一个单倍型组中选择至少一个人类受试者，使其包含在所述的临床试验中。
在这个方法中，特定FTO基因单倍型是有利地在体外通过检测每个人类受试者的核酸样品中的“肥胖症和/或II型糖尿病敏感性单倍型”的每个等位基因的位置上的核苷酸而测定，上述“肥胖症和/或II型糖尿病敏感性单倍型”包括列在表2，3和6至9中任何一个表中所列的至少一种SNP或与其连锁不平衡的多态性。
本发明的第九方面提供根据上述的方法用于体外进行人类受试者FTO基因单倍型分析的检测试剂盒，其中所述的检测试剂盒包含用于下列步骤的适当的工具：
a)检测所述人类受试者的核酸样品中的“肥胖症和/或II型糖尿病敏感性单倍型”的每个等位基因的位置上的核苷酸，该单倍型包括选自列在表2、3和6至9中任何一个表中所列的至少一种SNP或与其连锁不平衡的多态性；和
b)根据在a)中检测到的核酸确定所述的人类受试者的特定的单倍型。
此外，本发明于第十方面涉及上述的检测试剂盒在将人类受试者分成特定单倍型组的各层的用途。
有利地，该检测试剂盒进一步用于从至少一组单倍型组中选择至少一个人类受试者参与临床试验以评价治疗和/或预防肥胖症和/或II型糖尿病的治疗方法的有效性。
第十一方面，本发明涉及体外测定人类FTO基因的至少一种选自表2、3和6至9中任何一个表中所列的SNP的同一性的检测试剂盒，其包含进行该测定的适当的工具。
通过非限制性的下列附图来解释本发明：
图1：连锁不平衡结构和在FTO区域内的相关性。
A)连锁不平衡2个矩阵2个矩阵地出现，深灰色代表非常高的连锁不平衡(r2)，且白色代表SNP之间缺乏关联性。
b)显示对于每个SNP而言，第III类肥胖症(880人)比上对照(2700)分析的p值的log10。
图2：FTO基因在人类组织中的表达。
来自脂肪组织(BioChain Institute，USA)、胰岛、FACS-纯化的β细胞(由the Human Pancreatic Cell Core Facility，University Hospital，Lille，France提供)和多种组织cDNA嵌板(panel)(BD BiosciencesClontech)的人的cDNA中FTO表达，其中1：FTO阴性对照，2：GAPDH，3：GAPDH阴性对照，4：GAPDH+FTO，5：GAPDH+FTO阴性对照，6：分子量标记50bp、150bp、300bp、500bp、750bp和1kb，7：脂肪组织，8：脂肪组织RT阴性对照，9：胰岛，10：胰岛RT阴性对照，11：心脏，12：脑，13：胎盘，14：肺，15：肝，16：骨骼肌，17：肾，18：胰腺，19：胰脏β细胞。甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)用作内对照。β细胞通过免疫化学(98％胰岛素阳性细胞)和PCR(用外分泌细胞特异性的糜蛋白酶引物无扩增，用β细胞特异性的Pdx1引物有扩增)。所用的FTO引物是5′-TGCCATCCTTGCCTCGCTCA-3′(SEQID NO.1)和5′-TGGGGGCTGAATGGCTCACA-3′(SEQ ID No.2)。这两个引物经高性能液相层析纯化。根据说明书，用M-MLV逆转录酶(Promega，USA)随机逆转录1μg脂肪组织、胰岛和β细胞RNA。根据说明书，以1.25mmol/l MgCl2，每种引物0.4μmol/l和5μl单链cDNA，用快速启动(FastStart)Taq DNA聚合酶试剂盒(Roche，Germany)进行PCR，使用如下的改良的热启动PCR方法：95℃4min，40个循环95℃，30s，68℃，2min进行40个循环，然后68℃，3min。在2％(wt/vol)琼脂糖凝胶上分离PCR产物，用溴化乙啶和在紫外线照射下使之显像。
图3：推定的成因基因座在FTO基因上的位置的分布的验后概率的分布。位置在染色体16上以kb表示。点代表单SNP关联性p值的log10。线代表95％、90％和75％可信区间的界限。
在读完下列实施例后将理解本发明所述的其他具体实施方式和优势。
实施例
I.材料和方法：
I.1：统计分析
a)关联性检验。在多重模型(multiplicative model)下，使用对数回归检验病例对照(case-control)中的关联性，且一般关联度模型用皮尔森卡方检验。
复制的p值是单尾的用于试验肥胖儿童和成人中SNP rs1421085(resp.rs17817449)上等位基因C(resp.G)频率增加的特定假说。
基于队列的家族中的两个SNP之间的关联性检验使用TDT检验进行，TDT检验将风险基因传递的数目与其预期进行比较，所述风险基因来自异源亲本传递至受累后代。McNemar χ2检验评价显著性。
费希尔法用于合并不同研究的p值，其中n个p值的自然对数的负和(negative sum)的2倍符合2n的自由度的χ2分布。
b)遗传模型。
计算BMI变量的比例，所述的BMI变量的比例在我们的家族研究的人群(法国肥胖儿童的父母)中的成人建立者(founder)，且莱比锡队列(the Leipzig cohort)研究中的儿童中解释。将BMI标准化并用SDS表达。
使用QTL倾向阈值模型，其具有定量的倾向性L(在整个人群中均值0且SD1)和阈值T，在此之上个体被分为受影响一类。倾向性L后面跟着三个正态分布N(μg，σR)的混合。μg是基因型L均值(取值-a，0和a)，且σ2 R是非由于基因座的剩余方差的比例。对于肥胖症，倾向性L可通过BMI确定，因为以BMI超过某个阈值而定义肥胖症。
用这些参数，可通过术语基因型风险比例(Genotype Risk Ratios)来表达的患病风险，GRRi＝P(受累/G＝i)/P(受累/G＝0)。所研究的基因座的方差直接来源于a和f值，人群风险等位基因的频率：σ2 α＝2.f.(1-f).a2(Eq 1)。以方差(σ2 α)解释的变异百分数来源于线性回归模型，通过插入Eq 1。然后，反复计算与10％的患病率对应的用于普通肥胖症的GRR。
I.2基因型分析
通过应用生物信息公司(the Applied Biosystems)的基于寡核苷酸连接检测(OLA)与多重PCR靶向扩增(http://www.appliedbiosystems.com)的SNPIexTM技术进行最初的病例对照基因型分析。该检测的化学反应基于一套通用的核心试剂盒和一套SNP特异性连接探针，能在一个样品中同时进行48个SNP的多重基因型分析。在检测的每一个步骤使用特异性内参照来包含质量控制的检测(根据生产商说明书)。通过使用应用生物信息公司的3730x1DNA分析仪和GeneMapper3.7软件进行毛细管电泳分析来辨别等位基因。双份样品进行检测，其一致率为100％。
双份样品中的变异体rs1421085和rs17817449使用
Figure G200880015075XD00141
SNPGenotypingAssays(Applied Biosystems，Foster City，Calif.USA)进行高通量的基因型分析。PCR引物和TaqMan探针根据生产商的流程通过Primer Express设计和优化。
所有SNP为哈迪-温伯格平衡(p＞0.05)。在除瑞士肥胖个体外的来自所有人群的全部和病例组和对照组的通知率(call rate)在95％以上。
通知率和HWE检验的p值列于下表1中。
表1
基因型计数，哈迪-温伯格检验和成功进行基因型分析的百分数
Figure G200880015075XD00142
pHWE：哈迪-温伯格失衡检验的p-值
缺失：不能进行基因分型的百分数。
CC、CT和TT(SNP rs1421085)基因型计数，GG、GT和TT(rs17817449)见上表1.
在瑞士人的对照研究中观察到C等位基因(resp.G)罕见的高频率，在所述研究中对照样品具有最高的缺失基因型比率。这可由于在该匿名供体样品中出现未检测的肥胖个体，或由于预示着在通知率和等位基因频率(不同的通知率)之间的关联。
然而，具有最高的通知率和表现出在病例和对照之间(法国成人肥胖症和德国儿童肥胖症)的缺失率无差别的样品显示出通常的等位基因频率差别的排列(0.41至0.51)。因此，观察到的关联性不可能由于病例和对照之间依赖于基因型的通知率的差别。
除一般进行双份之外，535名肥胖儿童和329名III级肥胖的成人在病例对照研究中和在家系研究中进行基因分型。对于两个研究中的SNP，这两种基因分型技术之间的一致率是100％。
I.3：另外的实验程序
a)基因型：
对6833名个体中的39个SNP进行基因分型。在从位置5234790kb(rs1861868)到位置52386696kb(rs13337696)的跨度区域内，它们占了MAF(次级等位基因频率)高于1％的SNP的100％。
73％的个体(N＝5037)成功进行39个SNP的基因分型，且88％(6030名个体)成功进行至少38个SNP的基因分型。平均的通知率是99％。
b)表现型：
计算BMI，且BMI的z-得分根据高尔法(Cole′s法)(Cole et al.，1990)测定。
c)统计分析：
·模型选择：
为了选择就预测疾病的状态而言的能提供最多信息的和花费最少(parsimonious)的单倍型构型，对1至k个多态性所有可能的组合进行系统性分析。因为，SNP是强烈连锁不平衡(LD)，对一种多态性以上的组合进行与单倍型分析类似的评价。对于每个单倍型模型，程序THESIAS产生的可能性转化为贝叶斯信息标准(BayesianInformation Criterion，BIC)值，且然后对于所有进行研究的模型中的每个模型减去获得的最小BIC值，产生对于每个单倍型模型产生重新调整的BIC值。认为这些具有重新调整的BIC-2的模型等同于提供最多信息的模型，且在这些模型之中，认为具有最少的多态性的花费最低的模型是最佳模型。
·单倍型聚类：
单倍型聚类用于进行推测性查找单倍型的病例富集聚类，这些单倍型在在推定的风险增加的变异体附近相似。预测在聚类之内的单倍型带有风险增加等位基因。该算法得出贝尔斯因子来总结成因变异体和来自对其位置进行验后分布的样品的表现。当前版本(在www.daimi.au.dk/～mauund/HapCluster/免费得到)使得等位基因模型适于附加效果，并接受未分期(unphased)的基因型数据。对于Waldron等人(2006)描述的算法进行这两种改进。
II.结果：
II.1肥胖症研究结果
II.1.A：首次实验结果和实施例：
为了评价在法国高加索人病例对照肥胖症数据组中的中立SNP的分布，最初在不同基因间区域选择48个SNP。令人惊奇的是，发现位于染色体16q12.2上的SNP rs1121980与严重的III级成人肥胖症(BMI＞40kg/m2)强烈相关联((OR＝1.55[1.39-1.73]，p-值＝5.3.10-16)。
似乎是这个SNP实际上位于最近描述的命名为fatso或FTO(Peters et al.，1999)的第一内含子内，在人类该基因具有九个预测的外显子并在NCBI36.1人类基因组集合上包含大的410,507bp基因组区域。此外在60-kb区域(该SNP的每一边为30kb)检测SNP，该区域跨rs1121980所在的LD块。该区域包括FTO基因的部分第一内含子、第二外显子和第二内含子的第一部分。选择标志所有常见的r2＞0.7的标记(MAF＞0.05)的SNP以及位于潜在功能元件(转录因子结合位点或其它调节性元件和物种之间的保守区域)内的SNP和具有最初的SNP rs1121980的r2＞0.8的SNP。最终选择25个SNP，且23个成功进行基因分型。病例对照样品包含896名III级肥胖的成人(BMI＞40kg/m2)，且2700名非肥胖的法国高加索人对照(BMI＜27kg/m2)。以前描述过这两类肥胖成人个体和对照(Meyre et al.，2005)。
结果如下表2所显示。发现几个SNP与III级肥胖症强烈相关联(1.9.10-16＜p＜5.10-9)。令人感兴趣的是，基于计算11个脊椎动物物种的phastCons保守性评分(Siepel et al.，2005)和基于计算7个物种的调节潜力评分(King et al.，2005)，推定五个之中有三个最显著相关联的SNP，rs17817449、rs3751812和rs1421085是具有功能的。进行基因分型的SNP的信息列于下表2和3.
表2
一般和附加模型中的基因型分布和关联性检验
Figure G200880015075XD00171
MAF：次级等位基因频率。
N11、N12和N22分别是常见的等位基因纯合子、杂合子和少见的等位基因纯合子的基因型频率。
一般：比较比例和对照之间的基因型频率的一般检验模型检验，自由度为2的皮尔森χ2检验的结果。
附加：对风险等位基因的病例对照状态的对数回归结果。
表3
SNP推定功能评价
  位置   rs   genomatix   保守性   调节潜力
  52357007   rs9937053   0   -
  52357405   rs9928094   0.000708661   0
  52357477   rs9930333   0.00283465   0
  52358068   rs9939973   0.00283465   0
  52358129   rs9940646   0   0.0695239
  52358254   rs9940128   0   0.24681
  52358454   rs1421085   1   0.31981
  52359049   rs9923147   0.0136693   0.0697798
  52359485   rs9923544   0   0
  52361074   rs1558902   0   0.0609172
  52362707   rs11075985   0   0
  52366747   rs1121980   0   0
  52368186   rs7193144   0   0
  52370867   rs17817449      ＊   0.992126   0.286477
  52370950   rs8043757   0.0393701   0.0860575
  52373775   rs8050136   0.304016   0.198246
  52374252   rs8051591   0   0
  52374338   rs9935401   0.00179528   0
  52375960   rs3751812      ＊   1   0.326163
  52376669   rs9936385   0.0393701   0.029236
  52376698   rs9923233   0   0.0498732
  52377377   rs11075989   0   -
  52377393   rs11075990   0   -
  52379362   rs7201850   0.0060315   0
  52380151   rs7185735   0   0
  52382988   rs9941349   0.76378   0
  52384679   rs9931494   0   0.00920513
  52385566   rs17817964   0.661748   0.158021
  52387952   rs9930501   0   0
  52387965   rs9930506   0   0
  52387991   rs9932754   0.0530236   0
对于每一个SNP而言，据在上表3中报道用NCBI集合构造35(NCBI assembly Build 35)以bp表示的物理位置，于11个脊椎动物物种上计算的phastCons保守性评分和于7个物种上计算的调节潜力评分。当SNP插入或删除转录因子结合位点时加上星号(用GenomatixSuite的SNP检查工具)。粗体表示三个具有最高评分的，且然后是最有可能是具有功能SNP。
还检验了在整个区域观察到的相关联性是否反映了一种唯一的信号或者是否任何其它SNP或单倍型表现出与其自身的相关联性，且得出风险等位基因是互相的近似完美的代理的结论。因此，至少这三个SNP可能反映出一种与来源等位基因(来自NCBI)组合的单倍型唯一的关联以对照的40％的频率。
正如最近所概括的(Ott，2004)，附加样品中关联性的数据的重复对于排除站不住脚的结论是必要的，尤其是当对于基因的含义是预研究几率低时，其是fatso的例子。对于进行这些分析，选择SNP rs1421085和rs17817449进行这些分析，因为他们表现出非常高的关联性证据，且推定其具有功能。所有p-值在这些分析中是单尾的。
首次比较了选定的SNP在1010名非肥胖的法国个体(Hercberg etal.1998)(SUVIMAX cohort，BMI＜27kg/m2)和在736名肥胖儿童(平均年龄＝11岁，BMI＞97th百分位数)中的等位基因频率，并发现与肥胖症的早期发病具有显著的关联性(对于rs1421085和rs17817449分别是OR＝1.28[1.11-1.47]p＝2.10-5和OR＝1.25[1.09-1.44]p＝5.10-4)。然后，分析532名非肥胖年轻法国成人(Vu-Hong et al.，2006)(Haguenaucohort，中间年龄＝21岁，BMI＜25kg/m2)和来自Saint Vincent de Paul医院的BMI＞97th百分位数的505名法国肥胖儿童(Le Fur et al.，2002)。此外，发现与早期发生肥胖症关联性的相似的趋势(对于rs1421085和rs17817449分别是OR＝1.47[1.23-1.75]，p＝1.17.10-5和OR＝1.52[1.28-1.81]，p＝1.82.10-6)。最后，将700名瘦的儿童(平均年龄＝11.7岁，BMI在16th和85th百分位数之间)和283名肥胖儿童(平均年龄＝11.7岁，BMI＞90th百分位数)，和两德国高加索起源(Korner etal.，2007)进行基因分型。对两个SNP(对于rs1421085和rs17817449分别是OR＝1.69[1.38-2.06]，p＝3.46.10-7，和OR＝1.65[1.35-2.01]，p＝1.23.10-6)再次确认关联性。下表4显示估计的效果值(effect size)。
表4
rs1421085估计效果值
  m ZBMI   m年龄   a   σ2 a   GRR1   PAR
法国人   1.02SDS   55y   0.19[0.09-0.28]   0.017[0.004-0.038]   1.41[1.17-1.69]   0.27[0.13-0.40]
德国人   0.46SDS   11.7y   0.12[0.03-0.20]   0.007[0.0005-0.019]   1.24[1.05-1.44]   0.18[0.04-0.29]
  1.31[1.16-1.48]   0.22[0.12-0.31]
m ZBMI：以标准差表示的BMI均值
m年龄：被研究人群平均年龄
a：附加效果，根据ZBMI对风险等位基因的回归曲线的斜率而估计
σ2 a：遗传变异(本文假设附加模型无偏差)。由于整个偏差是1，遗传变异等同于遗传率(heritability)
GRR1：野生型纯合子和杂合子的外显率之间的基因型风险比率
PAR：人群贡献风险
557名III级肥胖成人和541名匿名瑞士供体也进行了基因分型，且进一步重复了最初的fatso和肥胖症之间的关联性(对于rs1421085和rs17817449分别是OR＝1.26[1.07-1.49]，p＝0.0032和OR＝1.21[1.02-1.43]p＝0.01)。值得注意的是，尽管瑞士肥胖受试者的等位基因频率与法国肥胖受试者的最初的观察结果(MAF＝O.50)一致，然而未进行肥胖症试验的瑞士血液供体团体(cohort)表现出更高的等位基因频率(f＝0.46vs.0.41)，这可通过在这些匿名个体团体中肥胖症的出现而得到解释。
对每个状态而言，总体显著性使用费舍尔法评价，该方法将每个独立分析的p值组合起来。在每一步中使用的进行有效检验的数目(Nyholt，2004)分别是16.72和1.2当用于计算SNP之间的相关联性时来对多重检验进行校正。荟萃分析联合肥胖关联性的证据产生显著的结果：对于rs1421085和rs17817449分别是p值＝1.67.10-26和p＝1.07.10-24。
为了排除潜在未检测的分层效果，在法国肥胖儿童和III级肥胖成人的父母亲和近亲属中进行这两个SNP的基因分型。观察了SNPrs1421085(rs17817449，分别)肥胖症“风险”C(分别G)等位基因传递(over-transmission)传递至肥胖儿童和成人(对于rs1421085和rs17817449在肥胖儿童分别是％传递＝57％，p值＝1.10-4和％传递＝66％，p值＝0.00045；对于rs1421085和rs17817449在肥胖成人分别是％传递＝57％，p值＝2.5.10-4和％传递＝62％，p值＝0.005)。进一步分析了包含154个家族的与瑞典起源的严重肥胖症(具有至少一个III级肥胖和一个瘦的近亲属)不一致的附加团体，且还观察到同一等位基因传递至肥胖的后代(对于两个SNP都是％传递＝61％，p值＝0.05)。这三个组合的基于家系的研究的整个的显著性是2.8.10-6。
此外，在法国儿童肥胖症家族建立者数据集中，发现这两个SNP与校正年龄和性别的BMI有非常强的相关联性(对于rs1421085和rs17817449分别是β＝0.19[0.09-0.29]，p＝8.10-5和β＝0.17[0.07-0.27]，p＝4.10-4)。所有重复结果列于下表5中，基因型计数见上表1。
表5
在研究人群中的分析和效果估计
Figure G200880015075XD00211
对于每个团体的病例对照和基于家系的分析结果见上表5的A、B、D部分。肥胖和非肥胖个体的与基因型频率比较的关联性分析使用对数回归。OR是根据风险等位基因的数目的风险增加。
组合所有成人和儿童的病例对照研究的荟萃分析的显著性见C部分。在加入费舍尔检验统计之前，每个p值通过由LD矩阵推论的有效的检验的数目来校正。
D部分显示在三个家系样品中传递(Tr.)和非传递(非Tr.)的等位基因的数目。
*所有p值是单尾的，除了那些最初样品。
**包括最初的儿童肥胖症研究中的三个一组的祖父母和父母。
II.1.B：附加实验结果和实施例：
使用单倍型聚类方法(Molitor et al.，2003)，进行精细定位分析以限定潜在成因变异体的位置。对6933名个体(包括2446名对照和1935名肥胖成人和儿童，见下表6)的39个SNP，跨100kb还包括47kb邻近区块进行基因分型。该设计覆盖所有在该区域显示出MAF高于1％的HapMapSNP(r2＞0.8)。
表6
  SNP   A1   F肥胖   F瘦   A2   χ2   P   OR   较低-较高
  rs4280233   4   0.04473   0.05002   3   1.242   0.2652   0.8894   [0.7236-1.093]
  rs9925311   1   0.03215   0.02949   3   0.4973   0.4807   1.093   [0.853-1.402]
  rs6499640   3   0.3662   0.3895   1   4.688   0.03038   0.9058   [0.8282-0.9907]
  rs16952479   4   0.06127   0.06012   1   0.04812   0.8264   1.02   [0.8519-1.222]
  rs16952482   2   0.1072   0.1107   4   0.2608   0.6096   0.9645   [0.8394-1.108]
  rs6499641   4   0.4766   0.4975   1   3.411   0.06477   0.9199   [0.8419-1.005]
  rs9933611   3   0.02262   0.02391   1   0.1498   0.6987   0.9447   [0.7084-1.26]
  rs7186521   3   0.5145   0.4787   1   10.52   0.001182   1.154   [1.058-1.258]
  rs13334933   3   0.1873   0.1825   1   0.307   0.5795   1.032   [0.9234-1.153]
  rs16952517   1   0.1309   0.1194   3   2.524   0.1122   1.111   [0.9757-1.265]
  rs6499643   2   0.1256   0.1583   4   16.73   4.303e-05   0.7638   [0.6711-0.8693]
  rs4784323   1   0.295   0.3192   3   5.604   0.01792   0.8926   [0.8125-0.9807]
  rs7206790   2   0.4327   0.5139   3   54.24   1.778e-13   0.7217   [0.6616-0.7873]
  rs8047395   3   0.3979   0.4725   1   46.28   1.026e-11   0.7379   [0.6759-0.8055]
  rs9940128   1   0.5247   0.4385 3   61.41   4.642e-15   1.414   [1.296-1.542]
  rs1421085   2   0.5115   0.4231   4   64.99   7.541e-16   1.427   [1.309-1.557]
  rs16952520   3   0.03309   0.03853   1   1.724   0.1892   0.854   [0.6745-1.081]
  rs10852521   4   0.3997   0.4717   2   43.24   4.847e-11   0.7456   [0.6831-0.8139]
  rs16952522   3   0.05676   0.04565   2   5.423   0.01988   1.258   [1.037-1.526]
  rs1477196   1   0.305   0.3592   3   26.65   2.44e-07   0.7829   [0.7134-0.8592]
  rs1121980   1   0.5273   0.4402   3   56.7   5.072e-14   1.418   [1.295-1.554]
  rs16945088   3   0.06847   0.08512   1   7.766   0.005323   0.79   [0.6691-0.9327]
  rs17817449   3   0.4964   0.4134   4   57.52   3.343e-14   1.399   [1.282-1.526]
  rs8063946   4   0.04396   0.05283   2   3.413   0.06467   0.8244   [0.6716-1.012]
  rs4783819   3   0.3067   0.3621   2   27.87   1.3e-07   0.7792   [0.7102-0.8549]
  rs3751812   4   0.4938   0.4106   3   57.91   2.74e-14   1.4   [1.284-1.527]
  rs11075990   3   0.4964   0.4127   1   58.51   2.027e-14   1.403   [1.286-1.53]
  rs9931164   3   0.008224   0.01356   1   5   0.02535   0.6034   [0.3857-0.9439]
  rs9941349   4   0.5023   0.4241   2   51.02   9.16e-13   1.371   [1.257-1.495]
  rs2111650   3   0.01647   0.01841   1   0.4422   0.5061   0.8929   [0.6394-1.247]
  rs6499646   2   0.0774   0.08874   4   3.389   0.06564   0.8616   [0.7351-1.01]
  rs17218700   1   0.111   0.1232   3   2.929   0.08703   0.8884   [0.7757-1.017]
  rs11075994   1   0.274   0.3014   3   7.372   0.006623   0.8748   [0.7943-0.9635]
  rs1421090   2   0.2742   0.2698   4   0.2103   0.6466   1.023   [0.9284-1.127]
  rs9939811   2   0.2649   0.2552   4   1.017   0.3133   1.052   [0.9534-1.16]
  rs9972717   1   0.1818   0.1807   3   0.01635   0.8982   1.007   [0.9005-1.127]
  rs11075995   1   0.2441   0.2268   4   3.395   0.06538   1.101   [0.9939-1.22]
  rs11075997   4   0.4549   0.4481   2   0.3921   0.5312   1.028   [0.9426-1.121]
  rs7195539   3   0.03607   0.04031   1   0.9829   0.3215   0.8909   [0.7088-1.12]
使用HapCluster程序(Waldron et al.，2006)获得的验后位置可能性的分布(图3)强调了SNP rs7206790、rs8047395、rs9940128、rs1421085，其还个体性的显示出非常显著性的关联的证据(2.10-12-5.10-16，上表6)。95％可信区间是20kb长(chr16：52354480-52374503)而90％和75％可信区间使感兴趣的区域分别减少至16kb(chr16：52354480-52370450)和9kb(Chr16：52354480-52363464)(图3)。
实际上，似乎在区间chr16：52344480-5240000内的高LD r2＞0.7的rs1421085(在欧洲人群中)的所有标记是本发明的上下文的兴趣所在(表7).
表7
在Hap Map中鉴定出的SNP列表
rs1421085
rs1558902
rs7193144
rs7185735
rs17817964
rs9937053
rs8043757
rs8050136
rs9935401
rs3751812
rs9939609
rs12149832
rs8051591
rs11075990
rs17817449
rs11075989
rs9923233
rs9940128
rs9923147
rs9923544
rs1121980
rs9928094
rs9939973
rs9941349
rs9930333
rs11075985
rs9940646
rs9931494
rs11642841
rs9936385
rs7201850
rs9930506
rs9922708
rs9930501
表7(续)
rs9932754
rs9922619
rs17817288
rs8057044
rs8055197
rs1861866
rs10852521
rs9922047
rs8047395
rs8044769
rs11075987
因此，尽管在该区域内LD非常高，沿该区域发现的与肥胖症状态的关联性具有显著的区别。验后概率分布与小尺度(fine-scale)重组数据一致，正如从HapMap(www.hapmap.org)寻回的数据(图3)。
将96个个体就其20kb区域进行测序。这可鉴定66个新的SNP(dbSNP(“单核苷酸多态性数据库”)尚未报道)，这些SNP根据其位置列于下表8A。这些SNP至今尚未鉴定出来的原因至少是因为用于人类基因组序列集合的个体数目对于检测所有频率的遗传变异并未大到足以确保统计学效能(statistical power)。使用96个个体第一次给出充分的效能以发现常见SNP(MAF＞0.05)。通过上述再测序程序验证的62dbSNP列于下表8B。通过上述再测序程序未发现的26dbSNP列于下表8C。
因为这是迄今为止在这个区域最大的测序研究(96个个体)，发明人既能鉴定新的SNP(即既没有列在dbSNP也没有列在HapMap中的SNP)，也能确认(或排除)以前鉴定的SNP(在dbSNP，HapMap或在任何其它公共数据库中)。值得注意的是，所有SNP(确认的和新的)是在本发明所述的范围内，由于它们与定义的风险SNP(包括rs1421085)强烈连锁不平衡(高r2和/或D′)。
表8A
通过测序鉴定的SNP列表(通过它们在NCBI 36中的位置鉴定)
SNP#     rs#(dbSNP)    MAF             pos.NCBI36.1
SNPneg4  无            0，194736842    52353168
SNPneg3  无            0，005263158    52353634
SNPneg2  无            0，005263158    52353765
SNPneg1  无            0，410526316    52354389
SNP1     无            0，115789474    52354669
SNP2     无            0，089473684    52354683
SNP3     无            0，005263158    52354785
SNP4     无            0，089473684    52354952
SNP9     无            0，005376344    52355481
SNP10    无            0，026881725    2355646
SNP13    无            0，068421053    52356074
SNP16    无            0，094736842    52356142
SNP17    无            0，005263158    52356154
SNP18    无            0，005555556    52356744
SNP19    无            0，477777778    52356772
SNP20    无            0，477777778    52356779
SNP21    无            0，477777778    52356779
SNP24    无            0，005263158    52357344
SNP31    无            0，015789474    52357886
SNP34    无            0，049450549    52358079
SNP35    无            0，049450549    52358081
SNP37    无            0，005494505    52358134
SNP40    无            0，484210526    52358842
SNP41    无            0，010526316    52358949
SNP44    无            0，005263158    52359216
SNP47    无            0，010526316    52360019
SNP48    无            0，010638298    52360259
SNP52    无            0，484210526    52360723
SNP53    无            0，010526316    52360915
SNP56    无            0，005263158    52361963
SNP61    无            0，015789474    52363026
SNP62    无            0，010526316    52363102
SNP63    无            0，047368421    52363330
SNP66    无            0，484210526    52363953
SNP67    无            0，005263158    52364046
SNP68    无            0，026315789    52364496
SNP69    无            0，110526316    52364505
SNP70    无            0，005263158    52364632
SNP73    无                            52365511
SNP75    无            0，021052632    52365927
SNP77    无            0，484210526    52366623
SNP79    无            0，005263158    52367338
SNP80    无            0，068421053    52367361
SNP81    无            0，015789474    52367580
SNP82    无            0，005263158    52367812
SNP84    无            0，026315789    52368135
SNP86    无            0，389473684    52368443
SNP87    无            0，010526316    52368871
SNP88    无            0，005263158    52369038
SNP89    无            0，352631579    52369288
SNP90    无            0，005263158    52369652
SNP91    无            0，026315789    52369843
SNP92    无            0，021052632    52369917
SNP96    无            0，026315789    52370646
SNP101   无            0，021052632    52371452
SNP102   无            0，005263158    52371611
SNP104   无            0，005263158    52371763
SNP105   无            0，021052632    52371788
SNP108   无            0，236842105    52371970
SNP109   无            0，005263158    52372172
SNP110   无            0，015789474    52372327
SNP111   无            0，005263158    52372419
SNP114   无            0，1            52373229
SNP115   无            0，021276596    52373248
SNP117   无            0，005319149    52373665
SNP123   无            0，126315789    52374818
表8B
经验证的dbSNP列表
  rs#(dbSNP) MAF   pos.NCBI36.1
  rs13334933   0.2   52353136
  rs16952517   0.067   52354557
  rs6499642   0.021052632   52355006
  rs6499643   0.157894737   52355018
  rs4784323   0.278947368   52355065
  rs7206790   0.430107527   52355408
  rs28429148   0.446236559   52355819
  rs8047395   0.378947368   52356023
  rs8049424   0.012195122   52356113
  rs8047587   0.408536585   52356122
  rs9937521   0.477777778   52356796
  rs28562191   0.477777778   52356803
  rs9937354   0.484210526   52357347
  rs9928094   0.484210526   52357405
  rs9930333   0.484210526   52357477
  rs9930397   0.484210526   52357485
  rs9940278   0.484210526   52357700
  rs9932600   0.263157895   52357772
  rs12446228   0.284210526   52357887
  rs9939973   0.484210526   52358068
  rs9940646   0.483516484   52358129
  rs9940128   0.483516484   52358254
  rs1421085   0.472527473   52358454
  rs35418808   0.021052632   52358996
  rs9923147   0.484210526   52359049
  rs9923544   0.484210526   52359485
  rs11642015   0.478947368   52359994
  rs16952520   0.052631579   52360538
  rs8055197   0.373684211   52360656
  rs1558901   0.473684211   52360687
  rs1558902   0.484210526   52361074
  rs1861866   0.373684211   52361840
  rs10852521   0.373684211   52362465
  rs12447107   0.042105263   52362592
  rs11075985   0.473684211   52362707
  rs11075986   0.1   52362844
  rs2058908   0.184210526   52363645
  rs9922047   0.373684211   52363780
  rs16952522   0.168421053   52364998
  rs17817288   0.415789474   52365264
  rs1477196   52365758
  rs16952523   0.026315789   52366194
表8B(续)
Figure G200880015075XD00291
表8C
通过再测序未发现的dbSNP列表
  rs#(dbSNP)   pos.NCBI36.1
  rs34467788   52353146
  rs13336126   52353565
  rs28595108   52353664
  rs35186040   52354012
  rs28525169   52355433
  rs17217467   52355624
  rs4784324   52355886
  rs12929439   52356770
  rs11383210   52356984
  rs28715938   52357937
  rs28690649   52358303
  rs1421086   52358843
  rs35592467   52358958
  rs13335913   52359213
  rs7190757   52363517
  rs35744826   52363745
  rs5816907   52364505
  rs10718688   52364506
表8C(续)
Figure G200880015075XD00301
II.2：II型糖尿病研究结果
下表9显示对2400名对照(在上述肥胖症研究中使用的部分对照)和2200名法国高加索起源的II型糖尿病患者的病例对照分析的结果。
在附加模型下进行分析。
表9
与II型糖尿病在FTO区域内的关联性
Figure G200880015075XD00302
III.结论：
Fatso(FTO)的功能主要是未知的。小鼠的FTO联接的(syntenic)融合脚趾(Fused toe，Ft)杂合子通过前肢和提示程序性细胞死亡受累的严重的胸腺增生的部分并趾(syndactyly)而鉴定。纯合Ft/Ft胚胎于妊娠中期死亡，且显示出颅面结构的严重畸形。然而，这个物理性失活包括在区域内的几个基因并因此这些表现型并非必要地涉及FTO。在人类，在包括fatso(FTO)基因座的大的染色体16q12.2区域鉴定出小的染色体复制(Stratakis et al.，2000)。除了精神退行，面部异形和指状畸形(digital anomalies)，作者还报道肥胖症为首发症状。最近还报道了Fatso(FTO)基因座变异是适度地与法国加拿大高血压家族的代谢症状相关联(Seda et al.，2005)。
在几种人类组织中检测了FTO基因表达，尤其是在肥胖症中感兴趣的组织，如脑、脂肪组织，且发现人类fatso基因在所有11中被检测的组织(如图2所示)都表达。此外，诺华研究基金会基因组研究所(“GNF”/SymAtlas)的基于芯片的基因表达数据库提示fasto在人下丘脑、垂体和肾上腺中高表达提示在参与体重调节的下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)中的潜在作用(Su et al.，2004)(http://symatlas.gnf.org/SymAtlas/)。而且，该蛋白质没有已经鉴定的的结构性结构域(Peters et al.，1999)，且不含有连接至任何其它蛋白质的信息的网络(Ingenuity软件工具)，其能有助于预测它的功能和它的生理作用。
本文显示fatso(FTO)基因座上几个潜在具有功能的SNP在欧洲人群中于早期发病和严重的肥胖症高度关联。计算的人群贡献风险是0.22，其可通过风险单倍型的高频率得到解释，为推定对于人群庞大(corpulence)的重要影响提供了证据。这似乎是迄今为止对于肥胖症最显著的相关联性的报道(Lyon et al.，2007)。而且，本文显示相同的SNP与II型糖尿病高度相关。
最近，显示尽管遗传领域的大多数研究结果可能是偶然的，强烈关联性的多次重复大大地增强了研究结果是真的阳性推定值，尽管预研究几率(odd)低(Moonesinghe et al.，2007)。在这方面，fatso似乎显著地有助于发生肥胖症和II型糖尿病，尽管其在葡萄糖稳态中的作用未知。
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巴斯德研究院里尔分院
C·R·迪纳
S·C·加利纳德拉马尔
J-C·谢弗尔
D·J-C·梅雷
P·弗罗盖尔
 
<120>与肥胖症和/或II型糖尿病相关的FTO基因多态性
 
<130>D25418
 
<150>US 60/909826
<151>2007-04-03
 
<150>EP 07108984.1
<151>2007-05-25
 
<160>2
 
<170>PatentIn version 3.3
 
<210>1
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>Fto引物
 
<400>1
tgccatcctt  gcctcgctca    20
 
<210>2
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>Fto引物
 
<400>2
tgggggctga atggctcaca    20

Claims (15)

1.一种在人类受试者中进行肥胖症和/或II型糖尿病的风险评价和/或诊断和/或预测的体外方法，其至少包含：
a)检测所述的人类受试者的核酸样品中的至少一个与FTO基因相关联的生物标记；和
b)将来自所述的人类受试者的在步骤a)中获得的生物标记数据与来自健康和/或患病的人的生物标记数据进行比较以作出所述的人类受试者的肥胖症和/或II型糖尿病的风险评价和/或诊断和/或预测。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述的至少一个生物标记选自表2、3和6至9中任何一个表中所列的单核苷酸多态性(SNP)。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述的至少一个生物标记是与至少一个选自表2、3和6至9中任何一个表中所列的SNP相关联的多态性位点。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述的至少一个生物标记是与选自表2、3和6至9中任何一个表中所列的至少一个SNP完全连锁不平衡的多态性位点。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述的方法是用于鉴定有患肥胖症和/或II型糖尿病风险的人类受试者。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述方法是用于诊断人类受试者的肥胖症和/或II型糖尿病。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述方法是用于选择对患有肥胖症和/或II型糖尿病的人类受试者有效和安全的治疗方法。
8.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述方法是用于监测施用于患有肥胖症和/或II型糖尿病的人类受试者的治疗方法的效果。
9.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述方法是用于预测治疗需要此种治疗的人类受试者的治疗肥胖症和/或II型糖尿病的治疗方法的有效性。
10.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述方法是用于选择对于有患肥胖症和/或II型糖尿病风险的人类受试者有效和安全的预防性治疗方法。
11.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述方法是用于监测施用于有患肥胖症和/或II型糖尿病风险的人类受试者的预防性治疗方法的效果。
12.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述方法是用于预测有风险的人类受试者中预防肥胖症和/或II型糖尿病的治疗方法的有效性。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中列于表2、3和6至9中任何一个表中的所述的至少一个SNP选自rs9940128、rs1421085、rs1121980、rs17817449、rs3751812、rs11075990、rs9941349、rs7206790、rs8047395、rs10852521、rs1477196或rs4783819。
14.根据权利要求13所述的方法，其中列于表2、3和6至9中任何一个表中的所述的至少一个SNP选自rs9940128、rs1421085、rs1121980、rs3751812、rs7206790、rs8047395或rs17817449。
15.一种在如权利要求1至14中任一项所述的体外方法中使用的检测试剂盒，其包含用于下列步骤的适当的工具：
a)评价人类受试者的核酸样品中与FTO基因相关联的至少一种生物标记的类型和/或水平；和
b)将所述的人类受试者的在a)中评价的生物标记数据与健康和/或患病的人的生物标记数据进行比较以作出所述的人类受试者的肥胖症和/或II型糖尿病的风险评价和/或诊断和/或预测。
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