JP2010523097A - 肥満及び/あるいは2型糖尿病に関連するfto遺伝子多型 - Google Patents
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Abstract
Description
BMI=(kg/m2)またはBMI=[体重(ポンド)]×703/身長(インチ)2]
通常は、以下のように考えられる:
− BMI18.5未満は過少体重
− BMI18.5〜24.9は普通体重
− BMI25.0〜29.9は過体重
− BMI30.0〜39.9は肥満
− BMI40.0以上は、重度の(病的な)肥満
− また、BMI35.0以上で、最低他に1つ重大な併存疾患が存在する場合、通常病的な肥満に分類される。
− 遺伝因子およびいくつかの遺伝性疾患(例:プラダーウィリ症候群)
− 基礎疾患(例:甲状腺機能低下症)
− 特定の薬物(例:非定型抗精神病薬)
− 座りがちな生活習慣、他。
肥満はよく、遺伝的および非遺伝的因子の組み合わせによるものであるとされる。この点において、原因遺伝子はまだ特定されていない。
a)前記人体実験の被験者からの核酸試料において、FTO遺伝子に関連した少なくとも1つのバイオマーカーを検出する工程、
b)前記人体実験の被験者における肥満及び/または2型糖尿病のリスク評価及び/または診断及び/または予後をするために、工程a)で前記人体実験の被験者から取得したバイオマーカーのデータを、健常者及び/または疾患患者からのバイオマーカーのデータとを比較する工程。
− 肥満及び/あるいは2型糖尿病の家族歴
− 遺伝性疾患(例:プラダーウィリ症候群)
− 基礎疾患(例:甲状腺機能低下症)
− 高血圧及び血圧高騰
− 摂食障害
− 特定の医薬品(例:非定型抗精神病薬)
− 座ることの多いライフスタイル
− 高グリセミック指数食(食後血糖値の高い食事)
− ダイエットを繰り返し試みることによる体重ヨーヨー現象
− ストレスを感じやすい性格
− 睡眠不足
− 禁煙、その他。
− 肥満及び/あるいは2型糖尿病を発症するリスクのある人体実験の被験者の特定。
− 人体実験の被験者の肥満及び/あるいは2型糖尿病の診断。
− 肥満及び/あるいは2型糖尿病を持つ人体実験の被験者のための安全で効率の良い療法の選択。
− 肥満及び/あるいは2型糖尿病を持つ人体実験の被験者に施された療法の効力のモニタリング。
− 肥満及び/あるいは2型糖尿病の治療を必要とする、人体実験の被験者に対する療法の有効性の予知。
− 肥満及び/あるいは2型糖尿病を発症するリスクのある、人体実験の被験者に対する安全で効率の良い予防法の選択。
− 肥満及び/あるいは2型糖尿病を発症するリスクのある、人体実験の被験者に施された予防法の効果のモニタリング。
− リスクのある人体実験の被験者に対して肥満及び/あるいは2型糖尿病を予防する療法の有効性の予知。
a)前記人体実験の被験者からの核酸試料において、FTO遺伝子に関連した少なくとも一つのSNPを検出する工程であって、その少なくとも一つのSNPは肥満及び/あるいは2型糖尿病の罹患性を示す工程、および、
b)前記人体実験の被験者における前記SNPハプロタイプを特定する工程であって、前記SNPハプロタイプは工程a)で検出した前記SNPを少なくとも一つ含む工程。
a)前記人体実験の被験者からの核酸試料中のFTO遺伝子に関連するバイオマーカーのうち少なくとも一つのタイプ及び/あるいはレベルを評価する工程、および、
b)前記人体実験の被験者からの工程a)で評価されたバイオマーカーのデータを健常者及び/あるいは疾患患者からのバイオマーカーのデータと比較する工程であって、前記人体実験の被験者における肥満及び/あるいは2型糖尿病のリスク評価及び/あるいは診断及び/あるいは予後を行う工程。
a)前記人体実験の被験者からの核酸試料中のFTO遺伝子の少なくとも一つのSNPを検出する工程であって、少なくとも一つの前記SNPは肥満及び/あるいは2型糖尿病罹患性を示す工程、および、
b)前記人体実験の被験者のSNPハプロタイプを特定する工程であって、前記SNPハプロタイプはa)で検出された少なくとも一つの前記SNPを含む工程。
a)関心のある核酸を特に増幅するための、前進プライマーと後退プライマーを含む一つの独立PCRプライマー及び/あるいは
b)関心のある核酸を特に伸長させるための独立のプライマー及び/あるいは
c)関心のある核酸に特に結合する独立の核酸プローブ及び/あるいは
d)関心のある核酸によってコードされたタンパク質を特に結合させる独立の抗体及び/あるいは
e)上記a)乃至d)のうちの少なくとも一つを含むマイクロアレイあるいは多重井戸型プレート。
a)ヒトのFTO遺伝子を包含するモデル生体系に候補薬剤を投与する工程、
b)前記候補薬剤の、前記FTO遺伝子及び/あるいはその発現産物に関わる生体メカニズムへの効果を判定する工程、および、
c)前記生体メカニズムへの変更効果を持つ薬剤を選択する工程であって、選択された薬剤は人体実験の被験者における肥満及び/あるいは2型糖尿病の予防及び/あるいは治療に役立つとみなされる工程。
a)前記人体実験の被験者からの核酸試料中で、「肥満及び/あるいは2型糖尿病罹患性ハプロタイプ」の各対立遺伝子位置に存在するヌクレオチドを検出する工程であって、ハプロタイプは表2、表3、表6乃至表9のいずれかにリストされているSNP、あるいはそれらと連鎖不平衡にある遺伝子を少なくとも一つ含む工程、および
b)工程a)において検出されたヌクレオチドに従って、前記人体実験の被験者に対して特定のハプロタイプを割当てる工程。
a)各人体実験の被験者が属する特定のFTO遺伝子ハプロタイプに従って人体実験の被験者をグループに分ける工程、および、
b)前記臨床試験に含めるため、工程a)で取得されたハプロタイプの少なくとも一つのグループから少なくとも一人の人体実験の被験者を選択する工程。
a)各人体実験の被験者からの核酸試料中の、「肥満及び/あるいは2型糖尿病罹患性ハプロタイプ」の各対立遺伝子位置に存在するヌクレオチドを検出する工程であって、ハプロタイプは表2、表3、表6乃至表9のいずれかにリストされているグループから選択されたSNPの少なくとも一つあるいはそれらと連鎖不平衡にある遺伝子多型を含む工程、および、
b)工程a)で検出されたヌクレオチドに従って、前記人体実験の被験者に特定のハプロタイプを割当てる工程。
A)連鎖不平衡を2x2のマトリックスとして表わしている。濃グレーは高度な連鎖不平衡(r2)を示し、白はSNP間に相関関係が存在しないことを示す。
B)各SNPにおいて、肥満度III(880人)のp値のlog10対コントロール(2700)分析を表わす
脂肪組織(BioChain Institute, USA)、膵島、FACS分離ベータセル(Human Pancreatic Cell Core Facility提供(フランスのリル市大学病院))、多組織cDNAパネル(BD Biosciences Clontech)からのヒトcDNAにおけるFTO発現、ここで1:FTOネガティブコントロール、2:GAPDH、3:GAPDHネガティブコントロール、4:GAPDH+FTO、5:GAPDH+FTOネガティブコントロール、6:分子重量マーカー50bp、150bp、300bp、500bp、750bp、1kb、7:脂肪組織、8:脂肪組織RTマイナスコントロール、9:膵島、10:膵島RTマイナスコントロール、11:心臓、12:脳、13:胎盤、14:肺、15:肝臓、16:骨格筋、17:腎臓、18:膵臓、19:膵ベータ細胞。インターナル・コントロールとしてグリセルアルデヒド-3-リン酸脱水素酵素(GAPDH)が使用された。ベータ細胞の純度は、免疫化学(98%インスリン陽性細胞)及びPCR(外分泌細胞に対して特異的なキモトリプシン・プライマーによって増幅なし、ベータ細胞に対して特異的なPdx1プライマーによって増幅あり)によって確認された。使用されたFTOプライマーは5’−TGCCATCCTTGCCTCGCTCA−3’(SEQ ID No.1)及び5’-TGGGGGCTGAATGGCTCACA−3’(SEQ ID No.2)。これらの二つのプライマーは、高性能液体クロマトグラフィーにより精製された。1μgの脂肪組織、膵島及びベータ細胞RNAは指示に従い、M−MLV逆転写酵素(Promega, USA)を使用して無作為に逆転写された。FastStart Taq DNAポリメラーゼ・キット(ロッシュ、ドイツ)を使用して、1.25mmol/lのMgCl2、各プライマー0.4μmol/l、5μl単鎖cDNAで、ホット・スタート法により、指示に従いPCRがなされた。ホット・スタート法は以下のように修正された。95℃で4分、95℃で30秒を40サイクル、68℃で2分、その後68℃で3分。PCR産物は、2%(重量/容量)のアガロースゲル上で分離され、臭化エチジウムとUVトランスイルミネーションを使用して、可視化された。
I.1:統計的分析
a)相関テスト:乗法的モデルのケースコントロールにおける相関の検定にはロジスティック回帰検定が、一般相関モデルにはピアソンのカイ二乗検定が使用された。
肥満の子供及び成人におけるrs1421085及びrs17817449のSNPのそれぞれの対立遺伝子C及びGの頻度増加に関する特定の仮説を検定するためのレプリケーションのp値は片側の値である。
σ2 α=2.f.(1−f).a2(式1)
から直接導いた。分散(σ2 α)によって説明される変動のパーセンテージは、式1を逆にして、線形回帰モデルから導いた。そして、普通の肥満に用いられる有病率10%に対応するGRRを反復計算により求めた。
最初のケース・コントロール・ジェノタイピングは、Applied Biosystems SNPlex Technology により、オリゴヌクレオチドライゲーション定量(OLA)とマルチプレックスPCR標的増幅を組み合わせることによりなされた(http://www.appliedbiosystems.com)。分析の化学は、Universal core reagent kitのセットとSNP特異のライゲーション・プローブのセットに依存し、ユニークな試料の48のSNPのマルチプレックス・ジェノタイピングを同時に行うことができる。品質コントロール対策は、分析の各工程のための特別なインターナル・コントロールを使用することにより(製造者の指示による)、含まれていた。対立遺伝子差別化は、Applied Biosystems 3730xlDNA Analyzer及びGeneMapper 3.7ソフトウェアを使用して、キャピラリー電気泳動分析によって行われた。複製試料は、100%の一致率で分析された。
コール率及びHWE検定p値は下記表1に示されている。
不在:ジェノタイプ失敗のパーセンテージ
CC,CT及びTT(rs1421085のSNP)、GG、GT、及びTT(rs17817449)のジェノタイプ・カウントは上記表1に示されている。
a)ジェノタイプ:
6833名の個体における39のSNPがジェノタイプされた。これらは、位置5234790kb(rs1861868)から位置52386696kb(rs13337696)にわたる領域において、MAF(Minor Allele Frequency)が1%より高いSNPを100%捕らえる。
個体(N=5037)の73%は39のSNPが、そして88%(6030名の個体)は少なくとも38のSNPが首尾よくジェノタイプされた。コール率の平均は99%であった。
BMIが計算され、BMIのz-スコアがColeの方法(Cole et.al, 1990)によって決定された。
・モデル選択:
疾患の状況を予測することに関して、一番有益で簡潔なハプロタイプ形状を選択するため、1からkの遺伝子多型の、可能性のあるすべての組み合わせの系統的解析が行われた。SNPは強い連鎖不平衡(LD)にあるため、1つを上回る遺伝子多型の組み合わせの尤度を、ハプロタイプ解析から推定した。THESIASというプログラムによって生成された尤度は、各ハプロタイプモデル毎にBayesian Information Criterion (BIC)値に変換され、すべての研究したモデルにおいて、各モデルについて得られた最小BIC値を引き、各ハプロタイプモデルに基準を変更したBIC値を与えた。基準変更後のBIC−2を持つモデルは一番益効なモデルとみなされ、これらのモデルのうち、遺伝子多型の数が一番少ない一番簡潔なモデルが最高のモデルとみなされる。
推定リスク増加変異体の近辺において類似のハプロタイプのケースが豊富なクラスターの確率的探索のため、HapClusterが使用された。クラスター内のハプロタイプはリスク増加対立遺伝子を持つことが予測されている。アルゴリスムは原因変異体の証拠を要約するためベイズ因子と、その場所の事後分布からの試料をもたらす。最新版は、www.daimi.au.dk/~mailund/HapCluster/において自由に入手でき、相加効果に適する対立遺伝子モデルが可能であり、相分離されていないジェノタイプ・データも受容する。Waldron et al(2006)に記述されているこれらのアルゴリスムへの改善が適用された。
II.1:肥満研究の結果
II.1.A:最初の実験結果と例
フランス人白人のケース‐コントロール肥満データセットにおける中性SNP分布を推定するため、まず異なる遺伝子間領域の48のSNPが選択された。驚くべきことには、染色体16q12.2に位置するrs1121980SNPは、肥満度IIIの重度の(BMI>40kg/m2)成人肥満に大きく関連していることがわかった(OR=1.55[1.39−1.73]、p値=5.3x10-16)。
N11、N12、及びN22は、それぞれ高頻度対立遺伝子ホモ接合体、ヘテロ接合体、及び稀対立遺伝子ホモ接合体のジェノタイプ頻度である。
一般:一般検定モデル検定の結果、ケース及びコントロールにおけるジェノタイプ頻度の比較を行う自由度2のピアソンカイ二乗検定。
相加:リスクのある対立遺伝子数に関するケース-コントロールのステータスのロジスティック回帰の結果。
mAge:研究母集団における平均年齢
a:リスクのある対立遺伝子数に対してZBMIの回帰スロープにより推定された相加効果。
σ2 a:遺伝的変異(ここでは相加モデルからの逸脱なしと想定している)。全変異は1であるから、遺伝的変異は遺伝率に等しい。
GRR1:野生型ホモ接合体とヘテロ接合体の浸透度の間のジェノタイプリスク率
PAR:母集団寄与リスク
セクションCにおいては、すべての成人と子供のケース‐コントロール研究を統合したメタ解析の有意性が示されている。各p値は、フィッシャー検定統計に加えられる前に、LDマトリックスで推測された効果試験の数を使用して修正されている。
セクションDは、三つの家族性試料における伝達(Tr)及び非伝達(Non Tr.)対立遺伝子の数を示す。
*p値は、最初の試料を除きすべて片側の値である。
**最初の子供時代の肥満研究の祖父母と両親のトリオを含む。
ハプロタイプ・クラスタリング方法(Molitor et al., 2003)を使用して、根本原因変異体の局所化を制限するため、精細マッピング解析がなされた。2446名のコントロール及び1935名の肥満の成人及び子供を含む6933名の個体において、47kbの隣接ブロックを含む100kbにわたる39のSNPがジェノタイプされた(下記表6)。このデザインは、r2>0.8で、この領域において1%より高いMAFを示すすべてのHapMapのSNPを網羅する。
下記表9は、2400名のコントロール(上記で説明された肥満研究に使用されたコントロールの一部)及びフランス人白人の血統を持つ2200名の2型糖尿病患者のケース・コントロール解析の結果を示す。
解析は、相加モデルのもとで行われた。
fatso(FTO)の機能は、ほとんど知られていない。FTOシンテニック合指症(Ft)のマイスヘテロ接合は、プログラム細胞死が影響を受けていることを示す前肢の部分的合指症と、巨大胸腺肥大症によって特徴づけられる。ホモ接合Ft/Ft胎芽は、妊娠中期において死亡し、頭蓋顔面構造の重大な奇形を示す。しかしながら、この物理的不活性は、同領域におけるいくつかの遺伝子が関与し、このためこれらのフェノタイプはFTO自体とは必ずしも関係していない。ヒトにおいて、小さな染色体複製が、fatso(FTO)位置を含む大きな染色体16q12.2領域において特定された(Stratakis et al., 2000)。知的障害、異形顔貌、及び指異常の他に、著者は一次的症状として肥満も報告している。fatso(FTO)位置変異も、最近フランス系カナダ人の高血圧症の家族におけるメタボリック症候群と若干相関があることが報告されている(Sede et al., 2005)。
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Claims (15)
- 被験者における肥満及び/あるいは2型糖尿病のリスク評価及び/あるいは診断及び/あるいは予後のインビトロ方法であって、
a)前記被験者からの核酸試料において、FTO遺伝子に関連した少なくとも一つのバイオマーカーを検出する工程と、
b)工程a)で前記被験者から取得したバイオマーカーのデータを、健常者及び/または疾患患者からのバイオマーカーのデータと比較して、前記被験者における肥満及び/あるいは2型糖尿病のリスク評価及び/あるいは診断及び/あるいは予後を行う工程と、
を少なくとも含む方法。 - 請求項1に記載された方法において、前記バイオメーカーの少なくとも一つが表2、表3、及び表6乃至9のいずれかにリストされている一塩基多型(SNP)のグループから選択されている方法。
- 請求項1に記載された方法において、前記バイオマーカーの少なくとも一つが表2、表3、及び表6乃至9のいずれかにリストされているグループから選択されたSNPの少なくとも一つに関連している多型部位である方法。
- 請求項1に記載された方法において、前記バイオマーカーの少なくとも一つが表2、表3、及び表6乃至9のいずれかにリストされているグループから選択されたSNPの少なくとも一つと完全連鎖不平衡の状態にある多型部位である方法。
- 請求項1乃至4のいずれかに記載された方法において、前記方法が、肥満及び/あるいは2型糖尿病を発症するリスクがある、被験者を特定するためのものである方法。
- 請求項1乃至4のいずれかに記載された方法において、前記方法が、被験者において肥満及び/あるいは2型糖尿病を診断するためのものである方法。
- 請求項1乃至4のいずれかに記載された方法において、前記方法が、肥満及び/あるいは2型糖尿病を持つ被験者にとって効率が良く安全な療法を選択するためのものである方法。
- 請求項1乃至4のいずれかに記載された方法において、前記方法が、肥満及び/あるいは2型糖尿病を持つ被験者に施された療法の効果をモニタリングするためのものである方法。
- 請求項1乃至4のいずれかに記載された方法において、前記方法が、肥満及び/あるいは2型糖尿病の治療を必要とする被験者を治療するために施されたその療法の効果を予測するためのものである方法。
- 請求項1乃至4のいずれかに記載された方法において、前記方法が、肥満及び/あるいは2型糖尿病を発症するリスクのある被験者に施す効率が良く安全な予防療法を選択するためのものである方法。
- 請求項1乃至4のいずれかに記載された方法において、前記方法が、肥満及び/あるいは2型糖尿病を発症するリスクのある被験者に施された予防療法の効果をモニタリングするためのものである方法。
- 請求項1乃至4のいずれかに記載された方法において、前記方法が、リスクのある被験者における肥満及び/あるいは2型糖尿病を予防する療法の効果を予測するためのものである方法。
- 請求項1乃至12のいずれかに記載された方法において、表2、表3、表6乃至表9のいずれかにリストされている前記SNPの少なくとも一つがrs9940128、rs1421085、rs1121980、rs17817449、rs3751812、rs11075990、rs9941349、rs7206790、rs8047395、rs10852521、rs1477196、及びrs4783819から選択されている方法。
- 請求項13に記載された方法において、表2、表3、表6乃至表9のいずれかにリストされている前記SNPの少なくとも一つがrs9940128、rs1421085、rs1121980、rs3751812、rs7206790、rs8047395、及びrs17817449から選択されている方法。
- 請求項1乃至14のいずれかによるインビトロ方法に使用されるテストキットであって、
a)被験者からの核酸試料中のFTO遺伝子と関連のある少なくとも一つのバイオマーカーのタイプ及び/あるいはレベルを評価する手段と、
b)手段a)で評価された前記被験者からのバイオマーカーのデータを健常者及び/あるいは疾患患者からのバイオマーカーのデータと比較し、前記被験者の肥満及び/あるいは2型糖尿病のリスク評価及び/あるいは診断及び/あるいは予後を行う手段と、
を適切な手段として含むテストキット。
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