发明内容:
本发明的具体技术特征是:
发明中的缓释制剂其活性成分加兰他敏本发明提供了氢溴酸加兰他敏一种新的药物制剂,该制剂能12小时内提供加兰他敏的释放。本发明的加兰他敏缓释制剂包括片剂、胶囊剂和其他的口服剂型。
本发明的加兰他敏缓释微丸,各组分的组成如下:
加兰他敏10-14%,
缓释基质20-30%
稀释剂60%-70%
粘合剂2~5%
缓释衣外衣10~40%
优选的各组分的组成如下:
加兰他敏10~12%
缓释基质20-25%
稀释剂60~65%
粘合剂2~5%
缓释衣外衣10~35%。
其中,所述缓释基质为羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素的混合物,两者比例为:25∶11,稀释剂选自微晶纤维素,粘合剂选择10%乙醇水溶液。缓释衣层由羟丙甲基纤维素和聚乙二醇(PEG 6000)及20%乙醇水溶液组成,质量比为20∶2∶178。
本发明的加兰他敏缓释微丸制备方法如下:
包括将加兰他敏与适宜的填充剂混合均匀,加入粘合剂制备湿物料,再加入到挤出滚圆机(本发明采用的是Mini-250型低温挤出滚圆微丸机)中挤出制备速释微丸,再通过流化床包衣制备成缓释微丸。
本发明的加兰他敏缓释制剂的最终形式是缓释胶囊,即将本发明的缓释微丸装入胶囊得到,其他剂型如片剂等可通过制剂学常规技术制备。其在稳定性、释放度,生物利用度,副作用、治疗效果等方面均优于现有技术。与现已公开的加兰他敏缓控释制剂相比(专利:加兰他敏缓释制剂及其制备方法,申请号:200310115720及2003105256),本发明的加兰他敏缓释制剂采用的膜控技术控制加兰他敏的释放速率,已经公开的专利采用的骨架系统控制加兰他敏的释放。骨架技术应用于药物缓释主要是通过形成凝胶骨架控制药物释放的速率,膜控技术主要是在制剂外层包上一层控释薄膜衣以达到缓释药物的目的。如在专利(控释加兰他敏组合物,申请号:99814988中,采用先将加兰他敏氢溴酸盐通过包衣技术包裹在惰性微丸上,再采用包裹水溶性聚合物膜材,通过膜控释放而制成加兰他敏缓控释制剂。在本发明中,加兰他敏的水溶性较大,单独使用高粘度的骨架材料不能获得良好的缓释效果。一般通过使用延缓溶出的材料包衣或加入疏水性阻滞剂可进一步控制药物的溶出。本发明采用的是膜控技术与骨架控释技术有机结合起来。实验研究结果表明,与单纯使用某一种技术相比,本发明制得的加兰他敏缓释制剂释放稳定,缓释效果优越,显著避免了药物在血浆中峰谷效应,用药次数降至一日1-2次,提高了病人的顺应性,且本发明所涉及的制备工艺简便,成本低廉,工业化生产可能性大。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果:
处方筛选:
不同粘合剂用量对制备的微丸收率和圆整度影响
释放度实验
参照中国药典2010版二部收载其它品种的释放度测定方法对实施例1制备的氢溴酸加兰他敏缓释胶囊进行释放度测定,溶出介质为900ml的0.1mol/L的盐酸溶液,溶出仪转篮转速为50rpm。取样时间点为1、2、6、12、16、24h。其释放曲线如图所示。
具体实施方式:
以下通过实施例进一步说明本发明。
实施例1:
氢溴酸加兰他敏缓释制剂的制备
氢溴酸加兰他敏缓释胶囊:8mg/粒(以加兰他敏计)
氢溴酸加兰他敏 20.5g
羟丙基甲基纤维素(HPMC) 12.0g
微晶纤维素 125.0g
乙基纤维素 36.0g
共制成2000粒量所需的小丸。
制备工艺:
将氢溴酸加兰他敏、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素分别粉碎过80目筛,混合均匀,以6%乙醇水溶液为粘合剂制备湿物料,放入挤出滚圆机(Mini-250型低温挤出滚圆微丸机),挤出滚圆,干燥,筛分,制得含药微丸。
按照羟丙甲基纤维素(HPMC,规格E4CR)和聚乙二醇(PEG 6000)及20%乙醇水溶液的质量比为20∶2∶178配制缓释层包衣液,采用流化床(STREA-1TM,德国)包衣,包衣参数为:进口温度50℃,包衣速度为1.2ml/min。按增重20%计算包衣液体积需要250ml。包衣结束后经18目筛网筛分,装入胶囊即得。
实施例2:
氢溴酸加兰他敏缓释胶囊:8mg/粒(以加兰他敏计)
氢溴酸加兰他敏 22.5g
羟丙基甲基纤维素(HPMC) 20.0g
微晶纤维素 130.0g
乙基纤维素 30.0g
共制成2000粒量所需的小丸。
制备工艺:
将氢溴酸加兰他敏、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素分别粉碎过80目筛,混合均匀,以8%乙醇水溶液为粘合剂制备湿物料,放入挤出滚圆机(Mini-250型低温挤出滚圆微丸机),挤出滚圆,干燥,筛分,制得含药微丸。
按照羟丙甲基纤维素(HPMC,规格E4CR)和聚乙二醇(PEG 6000)及20%乙醇水溶液的质量比为20∶2∶178配制缓释层包衣液,采用流化床(STREA-1TM,德国)包衣,包衣参数为:进口温度60℃,包衣速度为1.3ml/min。按增重20%计算包衣液体积需要250ml。包衣结束后经18目筛网筛分,装入胶囊即得。
实施例3:
氢溴酸加兰他敏缓释胶囊:8mg/粒(以加兰他敏计)
氢溴酸加兰他敏 24g
羟丙基甲基纤维素(HPMC) 16.0g
微晶纤维素 135g
乙基纤维素 26g
共制成2000粒量所需的小丸。
制备工艺:
将氢溴酸加兰他敏、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素分别粉碎过80目筛,混合均匀,以9%乙醇水溶液为粘合剂制备湿物料,放入挤出滚圆机(Mini-250型低温挤出滚圆微丸机),挤出滚圆,干燥,筛分,制得含药微丸。
按照羟丙甲基纤维素(HPMC,规格E4CR)和聚乙二醇(PEG 6000)及20%乙醇水溶液的质量比为20∶2∶178配制缓释层包衣液,采用流化床(STREA-1TM,德国)包衣,包衣参数为:进口温度60℃,包衣速度为1.4ml/min。按增重20%计算包衣液体积需要250ml。包衣结束后经18目筛网筛分,装入胶囊即得。
实施例4:
氢溴酸加兰他敏缓释胶囊:8mg/粒(以加兰他敏计)
氢溴酸加兰他敏 26g(或者更多)
羟丙基甲基纤维素(HPMC) 28g
微晶纤维素 140g
乙基纤维素 22g
共制成2000粒量所需的小丸。
制备工艺:
将氢溴酸加兰他敏、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素分别粉碎过80目筛,混合均匀,以10%乙醇水溶液为粘合剂制备湿物料,放入挤出滚圆机(Mini-250型低温挤出滚圆微丸机),挤出滚圆,干燥,筛分,制得含药微丸。
按照羟丙甲基纤维素(HPMC,规格E4CR)和聚乙二醇(PEG 6000)及20%乙醇水溶液的质量比为20∶2∶178配制缓释层包衣液,采用流化床(STREA-1TM,德国)包衣,包衣参数为:进口温度60℃,包衣速度为1.5ml/min。按增重20%计算包衣液体积需要250ml。包衣结束后经18目筛网筛分,装入胶囊即得。
实施例5
氢溴酸加兰他敏缓释胶囊:8mg/粒(以加兰他敏计)
氢溴酸加兰他敏 28g
羟丙基甲基纤维素(HPMC) 32g
微晶纤维素 145g
乙基纤维素 18g
共制成2000粒量所需的小丸。
制备工艺:
将氢溴酸加兰他敏、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素分别粉碎过100目筛,混合均匀,以12%乙醇水溶液为粘合剂制备湿物料,放入挤出滚圆机(Mini-250型低温挤出滚圆微丸机),挤出滚圆,干燥,筛分,制得含药微丸。
按照羟丙甲基纤维素(HPMC,规格E4CR)和聚乙二醇(PEG 6000)及20%乙醇水溶液的质量比为20∶2∶188配制缓释层包衣液,采用流化床(STREA-1TM,德国)包衣,包衣参数为:进口温度60℃,包衣速度为1.5ml/min。按增重20%计算包衣液体积需要250ml。包衣结束后经18目筛网筛分,装入胶囊即得。