CN101947205B - 一种新型加兰他敏缓释制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型加兰他敏缓释制剂及其制备方法，其特征是微晶纤维素、淀粉及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素中的一种或几种混合物作为缓释基质，主要包括将加兰他敏、填充剂、润滑剂和粘合剂通过挤压滚圆法制成含药小丸，再经流化床分别包上隔离层和缓释层制得新型加兰他敏缓释制剂，将膜控技术和骨架技术结合应用于药物释放速率的控制，本发明制备工艺简单易行，制得的加兰他敏缓释制剂解决了阿尔茨海默病患者自主意识差，不便于每日多次给药的问题，提高了病人用药的顺应性。
Description
技术领域：
本发明涉及神经系统药物加兰他敏缓释制剂及其制备方法。
背景技术：
加兰他敏化学名称是：11-甲基-3-甲氧基-4a，5，9，10，11，12-六氢-6H-苯并呋喃[3a，3，2-ef](2)苯并氮杂-6-醇氢溴酸盐。是从石蒜科植物雪莲花Galanthusworonovii和水仙属植物NarcissussPP分离得到的菲啶类生物碱。随着对老年性痴呆病机理认识深入，加兰他敏作为第二代胆碱醋酶抑制剂进行了进一步研究。1987年美国Dav Bonnie率先获得了加兰他敏治疗老年性痴呆专利。加兰他敏于2000年7月被欧盟批准后在英国、爱尔兰首次上市，2001年获美国FDA许可用于治疗阿尔茨海默症，现已在25个国家上市。临床用于改善阿尔茨海默病患者总体功能。该药具有双重作用机制，能较好的刺激和抑制乙酰胆碱酷酶，并且能够调节脑内的烟碱受体位点，可显著改善轻、中度早老性痴呆病人的认知功能，延缓脑细胞功能减退的进程。大多数患者耐受良好，毒副作用较低。常见初始剂量或高剂量的副作用为恶心、呕吐、头晕、口干等症状，在适应或停药后可消失，无心、肝、肾毒性，无致癌作用，故可长期服用，用药周期为2-3个月。我国于60年代从国产紫花石蒜、红花石蒜分离得到加兰他敏，始收载于1977年版中国药典，用其氢溴酸盐来治疗重症肌无力，小儿麻痹症后遗症，术后肠肌麻痹，尿潴留以及作为箭毒的解毒药。我国于1999年批准该药用于良性记忆障碍，提高患者指向记忆、联想学习、图像回忆、无意义图形再认及人像回忆等能力。现已公开的制剂有胶囊、片剂、口服液、分散片等，加兰他敏普通制剂具有在血浆中通常快速上升并快速下降(6-8小时达到低谷)的特点，因此国内临床使用方法为一日4次。老年痴呆症病人自主意识差，每日数次给药，患者易产生对抗的情绪，因此减少给药次数，可提高病人服药的顺应性，将加兰他敏制成缓释制剂，可解决此问题。
本发明将公开一种利用挤出滚圆法制得加兰他敏缓释制剂。与空白丸芯包衣上药制备缓释制剂相比，制备工艺简单，成本低廉，效果优良，避免药物在血浆中峰谷效应，用药由一日4次降至一日2次，提高了病人顺应性。解决了老年痴呆症病人自主意识差，每日需数次给药的问题。
发明内容：
本发明的具体技术特征是：
发明中的缓释制剂其活性成分加兰他敏本发明提供了氢溴酸加兰他敏一种新的药物制剂，该制剂能12小时内提供加兰他敏的释放。本发明的加兰他敏缓释制剂包括片剂、胶囊剂和其他的口服剂型。
本发明的加兰他敏缓释微丸，各组分的组成如下：
加兰他敏10-14％，
缓释基质20-30％
稀释剂60％-70％
粘合剂2～5％
缓释衣外衣10～40％
优选的各组分的组成如下：
加兰他敏10～12％
缓释基质20-25％
稀释剂60～65％
粘合剂2～5％
缓释衣外衣10～35％。
其中，所述缓释基质为羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素的混合物，两者比例为：25∶11，稀释剂选自微晶纤维素，粘合剂选择10％乙醇水溶液。缓释衣层由羟丙甲基纤维素和聚乙二醇(PEG 6000)及20％乙醇水溶液组成，质量比为20∶2∶178。
本发明的加兰他敏缓释微丸制备方法如下：
包括将加兰他敏与适宜的填充剂混合均匀，加入粘合剂制备湿物料，再加入到挤出滚圆机(本发明采用的是Mini-250型低温挤出滚圆微丸机)中挤出制备速释微丸，再通过流化床包衣制备成缓释微丸。
本发明的加兰他敏缓释制剂的最终形式是缓释胶囊，即将本发明的缓释微丸装入胶囊得到，其他剂型如片剂等可通过制剂学常规技术制备。其在稳定性、释放度，生物利用度，副作用、治疗效果等方面均优于现有技术。与现已公开的加兰他敏缓控释制剂相比(专利：加兰他敏缓释制剂及其制备方法，申请号：200310115720及2003105256)，本发明的加兰他敏缓释制剂采用的膜控技术控制加兰他敏的释放速率，已经公开的专利采用的骨架系统控制加兰他敏的释放。骨架技术应用于药物缓释主要是通过形成凝胶骨架控制药物释放的速率，膜控技术主要是在制剂外层包上一层控释薄膜衣以达到缓释药物的目的。如在专利(控释加兰他敏组合物，申请号：99814988中，采用先将加兰他敏氢溴酸盐通过包衣技术包裹在惰性微丸上，再采用包裹水溶性聚合物膜材，通过膜控释放而制成加兰他敏缓控释制剂。在本发明中，加兰他敏的水溶性较大，单独使用高粘度的骨架材料不能获得良好的缓释效果。一般通过使用延缓溶出的材料包衣或加入疏水性阻滞剂可进一步控制药物的溶出。本发明采用的是膜控技术与骨架控释技术有机结合起来。实验研究结果表明，与单纯使用某一种技术相比，本发明制得的加兰他敏缓释制剂释放稳定，缓释效果优越，显著避免了药物在血浆中峰谷效应，用药次数降至一日1-2次，提高了病人的顺应性，且本发明所涉及的制备工艺简便，成本低廉，工业化生产可能性大。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果：
处方筛选：
不同粘合剂用量对制备的微丸收率和圆整度影响
释放度实验
参照中国药典2010版二部收载其它品种的释放度测定方法对实施例1制备的氢溴酸加兰他敏缓释胶囊进行释放度测定，溶出介质为900ml的0.1mol/L的盐酸溶液，溶出仪转篮转速为50rpm。取样时间点为1、2、6、12、16、24h。其释放曲线如图所示。
附图说明：
图1为氢溴酸加兰他敏缓释胶囊的释放度曲线。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明。
实施例1：
氢溴酸加兰他敏缓释制剂的制备
氢溴酸加兰他敏缓释胶囊：8mg/粒(以加兰他敏计)
氢溴酸加兰他敏 20.5g
羟丙基甲基纤维素(HPMC) 12.0g
微晶纤维素 125.0g
乙基纤维素 36.0g
共制成2000粒量所需的小丸。
制备工艺：
将氢溴酸加兰他敏、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素分别粉碎过80目筛，混合均匀，以6％乙醇水溶液为粘合剂制备湿物料，放入挤出滚圆机(Mini-250型低温挤出滚圆微丸机)，挤出滚圆，干燥，筛分，制得含药微丸。
按照羟丙甲基纤维素(HPMC，规格E4CR)和聚乙二醇(PEG 6000)及20％乙醇水溶液的质量比为20∶2∶178配制缓释层包衣液，采用流化床(STREA-1TM，德国)包衣，包衣参数为：进口温度50℃，包衣速度为1.2ml/min。按增重20％计算包衣液体积需要250ml。包衣结束后经18目筛网筛分，装入胶囊即得。
实施例2：
氢溴酸加兰他敏缓释胶囊：8mg/粒(以加兰他敏计)
氢溴酸加兰他敏 22.5g
羟丙基甲基纤维素(HPMC) 20.0g
微晶纤维素 130.0g
乙基纤维素 30.0g
共制成2000粒量所需的小丸。
制备工艺：
将氢溴酸加兰他敏、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素分别粉碎过80目筛，混合均匀，以8％乙醇水溶液为粘合剂制备湿物料，放入挤出滚圆机(Mini-250型低温挤出滚圆微丸机)，挤出滚圆，干燥，筛分，制得含药微丸。
按照羟丙甲基纤维素(HPMC，规格E4CR)和聚乙二醇(PEG 6000)及20％乙醇水溶液的质量比为20∶2∶178配制缓释层包衣液，采用流化床(STREA-1TM，德国)包衣，包衣参数为：进口温度60℃，包衣速度为1.3ml/min。按增重20％计算包衣液体积需要250ml。包衣结束后经18目筛网筛分，装入胶囊即得。
实施例3：
氢溴酸加兰他敏缓释胶囊：8mg/粒(以加兰他敏计)
氢溴酸加兰他敏 24g
羟丙基甲基纤维素(HPMC) 16.0g
微晶纤维素 135g
乙基纤维素 26g
共制成2000粒量所需的小丸。
制备工艺：
将氢溴酸加兰他敏、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素分别粉碎过80目筛，混合均匀，以9％乙醇水溶液为粘合剂制备湿物料，放入挤出滚圆机(Mini-250型低温挤出滚圆微丸机)，挤出滚圆，干燥，筛分，制得含药微丸。
按照羟丙甲基纤维素(HPMC，规格E4CR)和聚乙二醇(PEG 6000)及20％乙醇水溶液的质量比为20∶2∶178配制缓释层包衣液，采用流化床(STREA-1TM，德国)包衣，包衣参数为：进口温度60℃，包衣速度为1.4ml/min。按增重20％计算包衣液体积需要250ml。包衣结束后经18目筛网筛分，装入胶囊即得。
实施例4：
氢溴酸加兰他敏缓释胶囊：8mg/粒(以加兰他敏计)
氢溴酸加兰他敏 26g(或者更多)
羟丙基甲基纤维素(HPMC) 28g
微晶纤维素 140g
乙基纤维素 22g
共制成2000粒量所需的小丸。
制备工艺：
将氢溴酸加兰他敏、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素分别粉碎过80目筛，混合均匀，以10％乙醇水溶液为粘合剂制备湿物料，放入挤出滚圆机(Mini-250型低温挤出滚圆微丸机)，挤出滚圆，干燥，筛分，制得含药微丸。
按照羟丙甲基纤维素(HPMC，规格E4CR)和聚乙二醇(PEG 6000)及20％乙醇水溶液的质量比为20∶2∶178配制缓释层包衣液，采用流化床(STREA-1TM，德国)包衣，包衣参数为：进口温度60℃，包衣速度为1.5ml/min。按增重20％计算包衣液体积需要250ml。包衣结束后经18目筛网筛分，装入胶囊即得。
实施例5
氢溴酸加兰他敏缓释胶囊：8mg/粒(以加兰他敏计)
氢溴酸加兰他敏 28g
羟丙基甲基纤维素(HPMC) 32g
微晶纤维素 145g
乙基纤维素 18g
共制成2000粒量所需的小丸。
制备工艺：
将氢溴酸加兰他敏、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素分别粉碎过100目筛，混合均匀，以12％乙醇水溶液为粘合剂制备湿物料，放入挤出滚圆机(Mini-250型低温挤出滚圆微丸机)，挤出滚圆，干燥，筛分，制得含药微丸。
按照羟丙甲基纤维素(HPMC，规格E4CR)和聚乙二醇(PEG 6000)及20％乙醇水溶液的质量比为20∶2∶188配制缓释层包衣液，采用流化床(STREA-1TM，德国)包衣，包衣参数为：进口温度60℃，包衣速度为1.5ml/min。按增重20％计算包衣液体积需要250ml。包衣结束后经18目筛网筛分，装入胶囊即得。
Claims (7)
1.一种加兰他敏缓释微丸，各组分的组成如下：
适量的粘合剂和缓释衣层，
共制成2000粒量所需的小丸，
其中，粘合剂为10％乙醇水溶液，缓释衣层由羟丙甲基纤维素和聚乙二醇6000及20％乙醇水溶液组成。
2.权利要求1所述的加兰他敏缓释微丸的制备方法，由下列工艺步骤组成：将加兰他敏与羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、粘合剂混合，采用挤压滚圆法制备含药微丸，并经14目和60目筛网整粒，40℃干燥2h，取18～24目微丸采用流化床包缓释层衣，在40℃烘箱中陈化12h。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，缓释衣层处方：由羟丙甲基纤维素和聚乙二醇6000及20％乙醇水溶液组成，质量比为20∶2∶178。
4.含有权利要求1所述的加兰他敏缓释微丸的药物制剂。
5.权利要求4的药物制剂，是胶囊剂。
6.权利要求4的药物制剂，是片剂。
7.权利要求4的药物制剂的制备方法，步骤如下：
将氢溴酸加兰他敏、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素分别粉碎过80目筛，混合均匀，以6％乙醇水溶液为粘合剂制备湿物料，放入挤出滚圆机，挤出滚圆，干燥，筛分，制得含药微丸，
按照羟丙甲基纤维素和聚乙二醇6000及20％乙醇水溶液的质量比为20∶2∶178配制缓释层包衣液，采用流化床包衣，包衣参数为：进口温度50℃，包衣速度为1.2ml/min，按增重20％计算包衣液体积需要250ml，包衣结束后经18目筛网筛分，装入胶囊即得。
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