CN101945864A - 对鞘氨醇-1-磷酸(s1p)具有活性的*二唑衍生物 - Google Patents

对鞘氨醇-1-磷酸(s1p)具有活性的*二唑衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了式(I)的二唑基化合物，其对鞘氨醇-1-磷酸(S1P)具有活性，特别地可用于治疗红斑狼疮。A为苯基或5或6-元杂芳环；B选自下式(a)、(b)、(c)之一。

Description

对鞘氨醇-1-磷酸(S1P)具有活性的二唑衍生物
本发明涉及具有药理学活性的新的
Figure BPA00001207041100012
二唑衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物以及它们在治疗各种疾病中的用途。
鞘氨醇-1-磷酸(S1P)是一种由鞘氨醇激酶磷酸化鞘氨醇而形成的生物活性类脂介体，并且发现其在血液中浓度较高。许多类型细胞都生产并分泌S1P，包括如血小板和肥大细胞等那些造血起源的细胞(Okamoto等，1998 JBiol Chem 273(42)：27104；Sanchez和Hla 2004，J Cell Biochem 92：913)。其生物作用较广，包括对细胞增殖、分化、运动性、血管化的调节以及对炎症细胞和血小板的活化(Pyne和Pyne 2000，Biochem J.349：385)。目前记载有五种亚型的S1P响应受体，S1P1(Edg-1)、S1P2(Edg-5)、S1P3(Edg-3)、S1P4(Edg-6)和S1P5(Edg-8)，它们形成了受体的G-蛋白质偶联的内皮分化基因家族的一部分(Chun，等，2002 Pharmacological Reviews 54：265，Sanchez and Hla2004 J Cellular Biochemistry，92：913)。该5种受体显示不同的mRNA表达，其中S1P1-3被广泛表达，S1P4被表达在淋巴组织和造血组织上，S1P5主要表达在脑中并较低程度地表达在脾脏中。它们通过G蛋白质的不同亚类发出信号，以促成各种生物响应(Kluk和Hla，2002 Biochem et Biophysica Acta1582：72，Sanchez和Hla 2004，J Cellular Biochem 92：913)。
提出的S1P1受体的作用包括运输淋巴细胞、诱导/抑制细胞因子，和对内皮细胞的作用(Rosen和Goetzl，2005 Nat Rev Immunol.5：560)。S1P1受体的激动剂已经被用于许多自身免疫和移植的动物模型中，包括MS的试验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)模型，以减少诱导疾病的严重性(Brinkman等2003 JBC 277：2 1453；Fujino等2003 J Pharmacol Exp Ther 305：70；Webb等2004 J Neuroimmunol 1 53：108；Rausch等2004 J Magn Reson Imaging20：16)。报导认为这种活性通过S1P1激动剂对淋巴细胞经淋巴系统的循环的作用而介导。用S1P1激动剂进行治疗产生了第二淋巴样器官如淋巴结内部淋巴细胞的隔离(sequestration)，包括动物模型中的可逆外周淋巴细胞生成(Chiba等1 998，J Immunology 160：5037，Forrest等2004 J Pharmacol ExpTher 309：758；Sanna等2004 JBC 279：13839)。关于激动剂，已公开的数据表明化合物治疗诱导了S1P1受体从细胞表面因内化的损失(Graler和Goetzl2004FASEB J 18：551；Matloubian等2004Nature 427：355；Jo等2005 ChemBiol 12：703)，以及这种S1P1受体在免疫细胞上的减少有助于减少T细胞从淋巴结运动回到血流。
S1P1基因缺失导致了胚胎致死现象。检查S1P1受体在淋巴细胞迁移和运输中的作用的实验已经包括标记的S1P1缺失的T细胞向辐射后的野生型小鼠的过继转移。这些细胞显示从第二淋巴样器官的流出减少(Matloubian等2004 Nature 427：355)。
S1P1还被认为具有内皮细胞连接调节的作用(Allende等人2003102：3665，Blood Singelton等人2005FASEB J 19：1646)。关于该内皮作用，已经报导了S1P1激动剂对孤立的淋巴结有作用，而孤立淋巴结可能对免疫病变有调节作用。S1P1激动剂造成了淋巴窦的内皮间质“门”的关闭，而所述淋巴窦的内皮间质“门”排空(drain)淋巴结并防止淋巴细胞流出(Wei wtal 2005，Nat.Immunology 6：1228)。
免疫抑制化合物FTY720(JP11080026-A)已经显示减少动物和人体内的循环淋巴细胞，在免疫病变的动物模型中具有疾病调节活性，并且降低了在缓解复发(relapsing remitting)的多发性硬化症中的缓解速率(Brinkman等2002 JBC 277：21453，Mandala等2002 Science 296：346，Fujino等2003 JPharmacology and Experimental Therapeutics 305：45658，Brinkman等2004American J Transplantation 4：1019，Webb等2004 J Neuroimmunology 153：108，Morris等2005 EurJ Immunol 35：3570，Chiba 2005 Pharmacology andTherapeutics 108：308，Kahan等2003，Transplantation 76：1079，Kappos等2006New Eng J Medicine 335：1124)。该化合物是一种前药，其在体内由鞘氨醇激酶磷酸化得到对S1P1、S1P3、S1P4和S1P5受体具有激动剂活性的分子。临床研究表明用FTY720治疗在治疗的头24小时内导致心动过缓(Kappos等2006 New Eng J Medicine 335：1124)。根据许多基于细胞的实验和动物实验，认为该心动过缓是因为对S1P3受体的激动作用。这些实验包括使用不同于野生型小鼠的S1P3敲除动物，其在给药FTY720和使用S1P1选择性化合物后并没有显示出心动过缓。(Hale等2004Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters 14：3501，Sanna等2004JBC 279：13839，Koyrakh等2005American JTransplantation 5：529)。
因此，需要相对于S1P3，对S1P1受体具有选择性的激动剂化合物，可能预期会显示出减小诱导心动过缓的趋势。
下列专利申请描述了作为S1P1激动剂的
Figure BPA00001207041100031
二唑衍生物：WO03/105771、WO05/058848、WO06/047195、WO06/100633、WO06/115188、WO06/131336、WO07/024922和WO07/116866。
下列专利申请描述了作为S1P受体激动剂的四氢异喹啉基-二唑衍生物：WO06/064757、WO06/001463、WO04/113330。
现已发现一类新结构的化合物，其提供了S1P1受体的激动剂。
因此，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001207041100033
A为苯基或5或6-元杂芳环；
R1为至多两个取代基，所述取代基独立地选自：卤素、C(1-3)烷氧基、C(1-3)氟代烷基、氰基、C(1-3)氟代烷氧基、C(1-6)烷基和C(3-6)环烷基；
R2为氢、卤素或C(1-4)烷基；
B选自下列基团之一：
Figure BPA00001207041100034
R3为氢、C(1-3)烷基或(CH2)1-3CO2H；
R4为氢或C(1-3)烷基；
当R2或R4为烷基时，其可任选插入(interrupt)O。
在本发明的一个实施方案中，
A为苯基；和/或
R1为至多两个取代基，所述取代基独立地选自：氯、异丙氧基和氰基；和/或
R2为氢；和/或
B为(a)；和/或
R3为氢、甲基或(CH2)1-3CO2H；和/或
R4为氢。
A为苯基；
R1为至多两个取代基，所述取代基独立地选自：氯、异丙氧基和氰基；
R2为氢或甲基；
B为(a)；
R3为氢、甲基或(CH2)1-3CO2H；
R4为氢。
在一个实施方案中，A为苯基。在另一个实施方案中，A为3，4-二取代的苯基。
在一个实施方案中，R1为两个取代基，其中一个为C(1-3)烷氧基，另一个选自卤素或氰基。在另一个实施方案中，R1为两个取代基，其中一个为异丙氧基，且另一个选自氯或氰基。在另一个实施方案中，R1为两个取代基，其选自氯、异丙氧基和氰基。在另一个实施方案中，R1为氯和异丙氧基。在另一个实施方案中，当A为苯基时，R1为在3-位上的氯和在4-位上的异丙氧基。在另一个实施方案中，R1为异丙氧基和氰基。在另一个实施方案中，当A为苯基时，R1为在3-位上的氰基和在4-位上的异丙氧基。
在一个实施方案中，R2为氢或甲基。
在一个实施方案中，B为(a)。
在一个实施方案中，R3为氢、甲基或(CH2)1-3CO2H。
在一个实施方案中，R4为氢。
术语“烷基”作为基团或基团(如烷氧基或羟基烷基)的一部分，是指所有异构形式的直链或支链烷基。术语“C(1-6)烷基”是指如上定义的烷基，其含有至少1个且至多6个碳原子。这样的烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。这样的烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
合适的C(3-6)环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本文中所用的术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)，且术语“卤”是指卤素：氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)和碘(-I)。
术语“杂芳基”表示包含一个或多个选自O、N或S的杂原子的不饱和环。5或6元杂芳环的实例包括吡咯基、三唑基、噻二唑基、四唑基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、噻唑基、异
Figure BPA00001207041100051
唑基、
Figure BPA00001207041100052
唑基、
Figure BPA00001207041100053
二唑基、呋咱基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和三嗪基。
在某些式(I)化合物中，取决于取代基的性质，存在手性碳原子，并因此式(I)化合物可以立体异构体存在。本发明延伸至式(I)化合物的所有旋光异构体如立体异构体形式，包括对映异构体、非对映异构体及其混合物如外消旋体。不同的立体异构体形式可利用常规的方法彼此之间分离或拆分得到，或任何指定的异构体可利用常规立体选择性或不对称合成得到。
本文中的某些化合物可以不同的互变异构体形式存在，并且应该理解本发明包括所有这些互变异构体形式。
应该理解本发明的某些化合物不但含有酸性基团而且含有碱性基团，因此在某些pH值它们可以两性离子形式存在。
本发明合适的化合物为：
5-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉
2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(1，2，3，4-四氢-5-异喹啉基)-1，2，4-二唑-5-基]苄腈
[5-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-
Figure BPA00001207041100056
二唑-3-基)-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]乙酸
3-[5-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-
Figure BPA00001207041100057
二唑-3-基)-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]丙酸
4-[5-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-
Figure BPA00001207041100058
二唑-3-基)-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]丁酸
2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-5-异喹啉基)-1，2，4-
Figure BPA00001207041100059
二唑-5-基]苄腈
[8-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-
Figure BPA000012070411000510
二唑-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-4-基]乙酸
3-[6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-
Figure BPA000012070411000511
二唑-3-基)-5-甲基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]丙酸
[6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-
Figure BPA000012070411000512
二唑-3-基)-5-甲基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]乙酸
6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-5-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉
2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(5-甲基-1，2，3，4-四氢-6-异喹啉基)-1，2，4-
Figure BPA00001207041100062
二唑-5-基]苄腈
[6-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-
Figure BPA00001207041100063
二唑-3-基)-5-甲基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]乙酸
3-[6-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-
Figure BPA00001207041100064
二唑-3-基)-5-甲基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]丙酸
或其药学上可接受的盐。
式(I)化合物的药学上可接受的衍生物包括式(I)化合物的任何药学上可接受的盐、酯、或这些酯的盐，当将其给予接受者时能(直接或间接地)提供式(I)化合物或其活性代谢物或残余物。
式(I)化合物可形成盐。应当理解，对于在药物中使用，式(I)化合物的盐应该是药学上可接受的。合适的药学上可接受的盐是本领域的技术人员显而易见的，并包括在J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中所述的那些盐，例如与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸；以及与有机酸例如琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸形成的酸加成盐。某些式(I)化合物可与一或多当量的酸形成酸加成盐。本发明在其范围内包括所有可能的化学计量的和非化学计量的形式。盐还可以由药学上可接受的碱包括无机碱和有机碱制备。衍生自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括衍生自下述碱的盐：伯胺、仲胺以及叔胺；取代的胺包括天然存在的取代的胺；和环胺。具体的药学上可接受的有机碱包括精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙基胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、葡糖胺、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙基胺、三甲基胺、三丙基胺、三(羟基甲基)氨基甲烷(TRIS，氨基丁三醇)等。盐还可以由碱性离子交换树脂例如多胺树脂形成。当本发明的化合物为碱性的时候，盐可由药学上可接受的酸包括无机酸和有机酸制备。所述的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、乙二磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、半乳糖二酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。
药学上可接受的加成盐可通过与合适的酸或酸衍生物反应而常规地制备。与碱形成的药学上可接受的盐可通过与合适的无机碱或有机碱反应而常规地制备。
式(I)化合物可以以结晶或非结晶形式制备，如果为结晶的话，则可以任选为水合的或溶剂化的。本发明范围包括化学计量的水合物或溶剂化物以及含有可变量的水和/或溶剂的化合物。
式(I)化合物的所有盐、溶剂化物、水合物、络合物、多晶型物、前药、放射标记的衍生物、立体异构体和旋光异构体均包括在本发明的范围内。
本发明化合物对于S1P1受体的效能和功效可以通过如本文所述的在人克隆的受体上进行的GTPγS试验测定。使用本文所述的功能试验也已经证明式(I)化合物对于S1P1受体具有激动活性。
因此，式(I)化合物及它们药学上可接受的盐用于治疗由S1P1受体介导的病症或疾病。特别是，式(I)化合物及它们药学上可接受的盐用于治疗多发性硬化症、自身免疫性疾病、慢性炎性疾病、哮喘、炎性神经病、关节炎、移植、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、红斑狼疮、牛皮癣、缺血-再灌注损伤、实体肿瘤(solid tumours)和肿瘤转移、与血管生成有关的疾病、血管疾病、疼痛病症、急性病毒病、炎性肠病、胰岛素和非胰岛素依赖性糖尿病(后文中称作“本发明的疾病”)。
因此，式(I)化合物及它们药学上可接受的盐用于治疗红斑狼疮。
因此，式(I)化合物及它们药学上可接受的盐用于治疗牛皮癣。
因此，式(I)化合物及它们药学上可接受的盐用于治疗多发性硬化症。
应当理解本文中所用的″治疗″包括预防以及确定症状的减轻。
因此，本发明还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其为用作特别是治疗由S1P1受体所介导的病症或疾病的治疗物质。特别是，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其为用作治疗多发性硬化症、自身免疫性疾病、慢性炎性疾病、哮喘、炎性神经病、关节炎、移植、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、红斑狼疮、牛皮癣、缺血-再灌注损伤、实体肿瘤和肿瘤转移、与血管生成有关的疾病、血管疾病、疼痛病症、急性病毒病、炎性肠病、胰岛素和非胰岛素依赖性糖尿病的治疗物质。
式(I)化合物及它们药学上可接受的盐为用作治疗红斑狼疮的治疗物质。
式(I)化合物及它们药学上可接受的盐为用作治疗牛皮癣的治疗物质。
式(I)化合物及它们药学上可接受的盐为用作治疗多发性硬化症的治疗物质。
本发明还提供了治疗哺乳动物包括人中可由S1P1受体所介导的病症或疾病的方法，所述方法包括给药于患者治疗上安全且有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。特别地，本发明提供了治疗多发性硬化症、自身免疫性疾病、慢性炎性疾病、哮喘、炎性神经病、关节炎、移植、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、红斑狼疮、牛皮癣、缺血-再灌注损伤、实体肿瘤和肿瘤转移、与血管生成有关的疾病、血管疾病、疼痛病症、急性病毒病、炎性肠病、胰岛素和非胰岛素依赖性糖尿病的方法，所述方法包括给药于患者治疗上安全且有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明提供了治疗红斑狼疮的方法，所述方法包括给药于患者治疗上安全且有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明提供了治疗牛皮癣的方法，所述方法包括给药于患者治疗上安全且有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明提供了治疗多发性硬化症的方法，所述方法包括给药于患者治疗上安全且有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由S1P1受体所介导的病症或疾病的药物中的用途。
特别地，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于制备用于治疗多发性硬化症、自身免疫性疾病、慢性炎性疾病、哮喘、炎性神经病、关节炎、移植、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、红斑狼疮、牛皮癣、缺血-再灌注损伤、实体肿瘤和肿瘤转移、与血管生成有关的疾病、血管疾病、疼痛病症、急性病毒病、炎性肠病、胰岛素和非胰岛素依赖性糖尿病的药物。
式(I)化合物及它们药学上可接受的盐，其用于制备用于治疗红斑狼疮的药物。
式(I)化合物及它们药学上可接受的盐，其用于制备用于治疗牛皮癣的药物。
式(I)化合物及它们药学上可接受的盐，其用于制备用于治疗多发性硬化症的药物。
为了在治疗中使用式(I)化合物及其药学上可接受的盐，通常根据标准的制药方法将它们配制成药物组合物。本发明还提供了药物组合物，其包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
在另一方面，本发明提供了制备药物组合物的方法，所述方法包括将式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体或赋形剂相混合。
本发明的药物组合物可以合适地通过在环境温度下以及大气压力下混合制备，通常适合于口服、肠胃外或直肠给药，并且可以以片剂、胶囊、口服液体制剂、粉剂、粒剂、锭剂、可重新配制粉末(reconstitutable powders)、可注射或可输注的溶液或悬浮液或栓剂的形式存在。通常优选口服给药的组合物。
对于口服给药的片剂和胶囊可为单位剂型，并且可含有常规赋形剂，如粘合剂(如预胶化的玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或羟基丙基甲基纤维素)；填充剂(如乳糖，微晶纤维素或磷酸氢钙)；压片润滑剂(如硬脂酸镁，滑石或二氧化硅)；崩解剂(如马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠)；和可接受的润湿剂(如月桂基硫酸钠)。片剂可通过通常的药物实践中熟知的方法进行包衣。
口服液体制剂可以以例如含水或含油悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂的形式存在，或者可以以干产品的形式存在，这种干产品在使用前用水或其它合适的载体(vehicle)重新配制(reconstitution)。这些液体制剂可以含有常规添加剂例如助悬剂(如山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪)，乳化剂(如卵磷脂或阿拉伯树胶)，非水载体(其可以包括食用油如杏仁油，油酯，乙醇或分馏植物油(fractionated vegetable oils))，防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)，以及如果需要的话，该制剂还可以含有常规调味剂(flavouring)或着色剂、缓冲性盐和甜味剂。口服给药制剂可适当地配制成活性化合物的控释释放剂型。
对于肠胃外给药，使用本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及无菌载体配制成液体单位剂量形式。注射用制剂可以使用本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物以及无菌载体，任选地加入防腐剂，例如装在安瓿或多剂量容器中以单位剂型存在。组合物可以采取在油性或水性载体中的混悬液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制试剂，如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。另一方面，活性成分可以是粉末形式，在使用前用合适的载体，如无菌无热原水来配制。根据所用的载体及浓度，可将所述化合物悬浮或溶解在所述载体中。在配制溶液的过程中，为了用于注射可将所述化合物溶解和过滤灭菌，随后填充到合适的小瓶(vial)或安瓿中，然后密封。有利地，将助剂例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶于载体中。为了提高稳定性，可将组合物填充到小瓶中后，将其冷冻并在真空下除去水。除了将所述化合物悬浮在载体中而不是溶于载体中，并且不能通过过滤灭菌外，以基本上相同的方式配制肠胃外悬浮液。在将化合物悬浮于无菌载体中之前，可通过暴露于环氧乙烷中来对所述化合物进行灭菌。有利地，将表面活性剂或润湿剂加入到所述组合物中，以便促进化合物的均匀分布。
洗剂可用水性或油性基质配制，洗剂一般还包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。滴剂可以用水性或非水性基质配制，还包含一种或多种分散剂、稳定剂、增溶剂或助悬剂。它们还可含有防腐剂。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐还可以制成直肠组合物的形式，如栓剂或者保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基质如可可脂或其它甘油酯。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐还可被配制成长效制剂(depotpreparation)。这些长效制剂可以通过植入(implantation)方式(例如皮下或者肌内)或者通过肌肉注射方式给药。因此，例如本发明的化合物可以用合适的聚合物或者疏水性材料(例如作为在可接受油中的乳液)或离子交换树脂，或以微溶性衍生物例如微溶性盐制成制剂。
对于鼻内给药，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以被配制成通过合适的计量或单一剂量装置给药的溶液，或者用适合的载体配制成粉末混合物，利用适合的递药装置给药。因而，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以被配制成口服、口含、肠胃外、局部(包括眼和鼻)、长效或直肠给药剂型或者被配制成适合于借助吸入或吹入(通过口或鼻)给药的剂型。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以被配制成用于局部给药的软膏剂、霜剂、凝胶剂、洗剂、阴道栓剂、气雾剂或滴剂(例如眼、耳或鼻滴剂)。软膏剂和霜剂例如可以用水性或油性基质加以配制，其中加入适合的增稠剂和/或胶凝剂。眼部给药用软膏剂可以使用经过灭菌的组分、按无菌方式加以制备。
根据给药方法，所述组合物可含有0.1％～99重量％，优选地含有10～60重量％的活性物质。用于治疗前述疾病的化合物的剂量可按常规的方式随疾病的严重程度、患者的体重以及其他类似的因素而改变。但是，作为一般性的指导，合适的单位剂量可为0.05～1000mg，1.0～500mg或1.0～200mg；并且所述的单位剂量可以每天多于一次给药，例如每天两次或三次给药。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以组合制剂(combinationpreparations)的形式使用。例如，本发明化合物可与环孢霉素A、甲氨喋呤、类固醇、雷帕霉素、促炎细胞因子抑制剂、免疫调节剂包括生物制剂或其他治疗上有效的化合物组合使用。
本发明也包括同位素标记的化合物，其与在式I和下面中所述的那些化合物相同，但实际上一个或多个原子被具有不同于自然界中通常存在的原子量或质量数的原子量或质量数的原子所替换。可掺入到本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、碘和氯的同位素，如3H、11C、14C、18F、123I和125I。
含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物及所述化合物的药学上可接受的盐在本发明的范围内。本发明同位素标记的化合物(例如掺入放射性同位素如3H、14C的化合物)可用于药物和/或底物组织分布试验。氚代，即3H，以及碳-14，即，14C，同位素是特别优选的，由于它们易于制备以及检测。11C和18F同位素尤其可用于PET(正电子发射断层扫描术)，且125I同位素特别用于SPECT(单光子发射计算机化断层显象)，它们都用于脑成像。此外，用较重的同位素(如氘，即2H)进行取代能够提供某些治疗优点，因为它们有更好的代谢稳定性，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求，且因此在一些情况下较重的同位素是优选的。同位素标记的本发明的式(I)化合物及下述化合物一般可通过实施在下述方案和/或在实施例中公开的方法，利用易得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来进行制备。
在另一方面，本发明提供了制备式(I)化合物的方法。
式(I)化合物，其中B为
Figure BPA00001207041100111
且R3为(CH2)1-3CO2H，可根据方案1制备，其中R1、R2、R4和A如式(I)中所定义，n为3，hal为氯、溴或碘，P为保护基和R表示烷基(例如乙基或叔丁基)。
方案1
Figure BPA00001207041100121
式(ii)化合物(例如按照Tetrahedron(2006)，62(29)，6869-6875中所述的制备)可使用合适的保护试剂如焦碳酸双(1，1-二甲基乙基)酯转化为合适保护的衍生物(iii)，其中P例如为叔丁氧基羰基。式(iii)化合物可在合适的碱如碳酸氢钠存在下，通过与羟基胺反应转化为式(iv)化合物。式(iv)化合物可在合适的碱如N，N-二异丙基乙基胺存在下，任选在催化剂如4-二甲基氨基吡啶存在下，通过与式(v)的酰基氯反应转化为式(vi)化合物。该反应可最初在室温下进行，随后加热引起环化得到
Figure BPA00001207041100122
二唑。可将式(vi)化合物例如使用合适的酸如盐酸进行脱保护基反应，得到式(vii)化合物，其中P表示叔丁氧基羰基。式(vii)化合物可通过在合适的碱如碳酸铯存在下，与式(viii)的烷基化试剂反应转化为式(ix)化合物。通过用合适的碱如氢氧化锂或(对于R＝叔丁基)合适的酸如盐酸或三氟乙酸水解，可将式(ix)化合物转化为某些式(I)化合物。式(v)化合物是已知的化合物，或可通过常规方法由相应的酸制备，所述酸本身是已知的化合物或可通过常规方法制备。
其中R2在四氢异喹啉环系的5-位，且氰基在四氢异喹啉环系的6-位上的式(iii)化合物可按照方案2中所示的制备，其中R1如式(I)中所定义，R4为氢且P为保护基。
方案2
Figure BPA00001207041100131
式(x)化合物可在合适的碱如乙酸铵存在下，通过与硝基甲烷反应转化为式(xii)化合物。式(xi)化合物可在氯代三甲基甲硅烷存在下，通过使用合适的还原剂如硼氢化锂还原转化为式(xii)化合物。式(xii)化合物可通过与合适的甲酰化试剂如甲酸乙酯反应转化为式(xiii)化合物。式(xiii)化合物可在合适的酸催化剂如甲酸存在下，通过与合适的甲醛源如多聚甲醛反应转化为式(xiv)化合物。
式(xiv)化合物可通过与合适的脱甲基化试剂如三溴化硼反应转化为式(xv)化合物。
式(xv)化合物可使用合适的保护试剂如焦碳酸双(1，1-二甲基乙基)酯转化为式(xvi)的合适保护的衍生物，其中P例如为叔丁氧基羰基。式(xvi)化合物可通过与合适的三氟甲磺酰化试剂如三氟甲磺酸酐反应转化为式(xvii)化合物。
式(xvii)化合物可在合适的催化剂如四(三苯基膦)合钯(0)存在下，通过与合适的氰化物源如氰化锌反应转化为式(iii)化合物(其中R2在5-位，R4为氢，且氰基在6-位)。
在本说明书中所引用的所有出版物，包括但不局限于专利和专利申请，在此将它们引入作为参考，就像每个单独的出版物具体地和单独地在此被充分阐述地引用作为参考。
下面说明和实施例举例说明了本发明化合物的制备。
缩写：
g-         克
mg-        毫克
ml-        毫升
μl-       微升
MeCN-      乙腈
MeOH-      甲醇
EtOH-      乙醇
Et2O-      乙醚
EtOAc-     乙酸乙酯
DCM-       二氯甲烷
DIAD-      偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA-     N，N-二异丙基乙基胺
DMAP-      N，N-二甲基-4-吡啶胺
DME-       1，2-双(甲氧基)乙烷
DMF-       N，N-二甲基甲酰胺
DMSO-      二甲基亚砜
EDAC-      N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐
EDC-       N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐
EDCl-      N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐
HOBT/HOBt- 羟基苯并三唑
IPA-          异丙醇
NCS-          N-氯琥珀酰亚胺
PyBOP-        苯并三唑-1-基-氧基三(吡咯烷基)
Figure BPA00001207041100151
六氟磷酸盐
THF-          四氢呋喃
dba-          二亚苄基丙酮
RT-           室温
℃-           摄氏度
M-            摩尔浓度
H-            质子
s-            单峰
d-            二重峰
t-            三重峰
q-            四重峰
MHz-          兆赫兹
MeOD-         氘代甲醇
LCMS-         液相色谱-质谱联用法
LC/MS-        液相色谱-质谱联用法
MS-           质谱
ES-           电喷雾
MH+-          质量离子(mass ion)+H+
MDAP-         质量检测的自动制备液相色谱法(Mass DirectedAutomated Preparative liquid chromatography)
sat.-          饱和的
Boc-           叔丁氧基羰基
SCX或SCX-3-    含有固定在固相上的苯磺酸残基的固相萃取(SPE)柱(例如IST IsoluteTM柱)。
一般的化学部分
下述方法用于说明的目的，制备实施例的中间体可不必由所述的具体物料制备。
制备例1
5-[(羟基氨基)(亚氨基)甲基]-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure BPA00001207041100161
将1，2，3，4-四氢-5-氰基异喹啉盐酸盐(5.0g/25.7mmol，得自于Fluorchem)在DCM(100mL)和2N NaOH之间分配。收集DCM层，干燥(疏水性砂芯(hydrophobic frit))并蒸发。将游离碱1，2，3，4-四氢-5-氰基异喹啉溶于无水DCM(100mL)中，并用焦碳酸双(1，1-二甲基乙基)酯(1.1当量，6.17g)处理。将该反应在RT下在氩气下搅拌18小时，用2N NaOH(100mL)、2N HCl(100mL)洗涤，干燥(疏水性砂芯)并蒸发，得到粗的5-氰基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸1，1-二甲基乙基酯，将其不需进一步纯化而使用(LCMS 100％，NMR为与tBuOH的2∶1混合物)。分离得到7.58g。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(尤其)7.52(1H，d)，7.35-7.16(2H，m)，4.60(2H，br.s)，3.71(2H，t)，3.04(2H，t)，1.5(9H，s)；m/z(API-ES)203[M+H-56]+。
将由上述获得的粗物质、羟基胺.HCl(14.31g，206mmol)和碳酸氢钠(21.63g，257mmol)加入到含有乙醇(200mL)的500mL圆底烧瓶中。将反应混合物于65℃加热24小时。蒸发冷却的反应混合物，并在DCM(2x 100mL)和水(100mL)之间分配。将合并的DCM层收集并干燥。通过LC/MS分析显示该物质纯度为～80％。将该物质溶于乙醇(100mL)中，并过滤除去不溶的杂质。通过LC/MS分析显示该物质纯度为～92％。不需进一步纯化使用5-[(羟基氨基)(亚氨基)甲基]-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸1，1-二甲基乙基酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(1H，br.s)，7.36-7.16(3H，m)，4.80(2H，br.s)，4.58(2H，br.s)，3.59(2H，br.t)，2.98(2H，t)，1.49(9H，s)；m/z(API-ES)292[M+H]+。
制备例2
3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯
Figure BPA00001207041100171
在室温下，将3-氯-4-羟基苯甲酸甲酯(50g，0.27摩尔)、K2CO3(74g，0.54摩尔)和碘丙烷(29.5ml，0.23摩尔)在DMF(100mL)中搅拌。18小时后，真空蒸发除去溶剂，并将残余物经硅胶60柱用EtOAc/己烷(1∶1)进行色谱法纯化，得到标题化合物，为油状物(55g，90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(1H，d)，7.89(1H，dd)，6.94(1H，d)，4.60-4.72(1H，m)，3.89(3H，s)，1.41(6H，d)；m/z(API-ES)229[M+H]+。
制备例3
5-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-
Figure BPA00001207041100172
二唑-3-基)-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸1，1-二甲基乙基酯
将5-[(羟基氨基)(亚氨基)甲基]-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸1，1-二甲基乙基酯(制备例1)(2g，6.86mmol)溶于四氢呋喃(THF)(100mL)中，并在氩气下在室温下与氢化钠(60％的分散体，0.302g，7.55mmol)一起搅拌30分钟。然后加入3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯(制备例2)(2.355g，10.30mmol)，并将该反应在回流温度下加热1.5小时。蒸发冷却的反应混合物，并在DCM(2x100mL)和水(100mL)之间分配。将水层用DCM(50mL)洗涤，并将合并的DCM层干燥(疏水性砂芯)并蒸发。将粗产物通过细硅胶填料(silica pad)的色谱法纯化，用DCM洗脱，得到5-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-
Figure BPA00001207041100174
二唑-3-基)-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸1，1-二甲基乙基酯(2.57g，5.47mmol，80％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(1H，s)，8.05(1H，d)，7.95(1H，d)，7.34(1H，t)，7.27(1H，d)，7.06(1H，d)，4.76-4.63(1H，m)，4.66(2H，br.s)，3.67(2H，br.t)，3.25(2H，br.t)，1.51(9H，s)，1.45(6H，d)；m/z(API-ES)414，416[M+H-56]+。
制备例4
5-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-
Figure BPA00001207041100181
二唑-3-基)-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure BPA00001207041100182
向3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸(其可按照WO2005/58848中所述的制备，737mg，3.59mmol)和草酰氯(360μl)的DCM(20mL)溶液中加入DMF(20μl)。将该溶液在室温下搅拌90分钟，然后真空浓缩，并再溶于干燥的DMF(6mL)中。将5-[(羟基氨基)(亚氨基)甲基]-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸1，1-二甲基乙基酯(制备例1，1.05g，3.60mmol)、N，N-二甲基-4-吡啶胺(DMAP)(20mg)和N，N-二异丙基乙基胺(DIPEA)(1.31ml，7.50mmol)分别地溶于DMF(10mL)中。将5mL的第一批DMF溶液加入到第二批溶液中，并将黄色溶液在室温下搅拌1小时，然后于95℃搅拌18小时。将该反应真空浓缩，然后在DCM(50mL)和饱和的NaHCO3水溶液(50mL)之间分配。将有机物用饱和的NaHCO3水溶液(50mL)(50mL)洗涤，然后将合并的水溶液用DCM(20mL)萃取。将合并的有机物真空浓缩，得到粗的褐色油状物。经快速色谱法(梯度为[0.5-4％]MeOH的DCM溶液)纯化，并真空浓缩，得到标题化合物，为淡黄色固体(512mg，37％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(1H，d)，8.34(1H，dd)，7.96(1H，d)，7.34(1H，t)，7.29(1H，d)，7.13(1H，d)，4.80(1H，sept)，4.67(2H，s)，3.68(2H，t)，3.24(2H，t)，1.51(9H，s)，1.48(6H，d)；m/z(ES)361[M+H-100]+。
制备例5
[5-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-
Figure BPA00001207041100183
二唑-3-基)-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]乙酸乙酯甲酸盐
Figure BPA00001207041100184
将2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(1，2，3，4-四氢-5-异喹啉基)-1，2，4-
Figure BPA00001207041100185
二唑-5-基]苄腈(实施例3，28.8mg，0.080mmol)、溴乙酸乙酯(35.5μl，0.32mmol)和Cs2CO3(130mg，0.40mmol)在DMF(2mL)中的悬浮液在室温下搅拌1小时，并然后在微波中于60℃辐射5分钟。将悬浮液加入到SCX柱中，并将产物用氨的甲醇溶液洗脱。真空浓缩，得到粗产物(43mg)，将其通过MDAP纯化，得到标题化合物，为透明的薄膜(11.6mg，32％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(1H，d)，8.33(1H，dd)，8.09(1H，br.s)，8.01(1H，d)，7.34(1H，表观(apparent)t)，7.21(1H，d)，7.12(1H，d)，4.80(1H，sept)，4.24(2H，q)，4.00(2H，s)，3.52(2H，s)，3.35(2H，t)，3.07(2H，t)，1.48(6H，d)，1.31(3H，t)；m/z(ES)447[M+H]+。
制备例6
3-[5-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-
Figure BPA00001207041100191
二唑-3-基)-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]丙酸甲酯甲酸盐
Figure BPA00001207041100192
将2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(1，2，3，4-四氢-5-异喹啉基)-1，2，4-
Figure BPA00001207041100193
二唑-5-基]苄腈(实施例3，28.8mg，0.080mmol)、3-溴丙酸甲酯(35μl，0.32mmol)和Cs2CO3(130mg，0.40mmol)在DMF(2mL)中的悬浮液在室温下搅拌1小时，并然后在微波中于60℃辐射5分钟。加入另外的3-溴丙酸甲酯(35μl，0.32mmol)，并将悬浮液在室温下搅拌3.5小时，并然后在微波中辐射使温度升高直至达到150℃持续30分钟。将悬浮液过滤，并真空浓缩，然后通过MDAP纯化，得到标题化合物，为黄色薄膜(5.9mg，17％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(1H，d)，8.33(1H，dd)，8.21(1H，br.s)，8.04(1H，d)，7.35(1H，t)，7.24(1H，d)，7.13(1H，d)，4.80(1H，sept)，3.99(2H，s)，3.72(3H，s)，3.38(2H，t)，3.12-3.06(4H，m)，2.78(2H，t)，1.48(6H，d)；m/z(ES)447[M+H]+。
制备例7
4-[5-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-
Figure BPA00001207041100194
二唑-3-基)-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]丁酸乙酯甲酸盐
Figure BPA00001207041100201
将2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(1，2，3，4-四氢-5-异喹啉基)-1，2，4-二唑-5-基]苄腈(实施例3，28.8mg，0.080mmol)、4-溴丁酸乙酯(45.8μl，0.32mmol)和Cs2CO3(130mg，0.40mmol)在DMF(2mL)中的悬浮液在室温下搅拌1小时，并然后在微波中于60℃辐射5分钟。加入另外的4-溴丁酸乙酯(45.8μl，0.32mmol)，并将悬浮液在室温下搅拌3.5小时。然后将其过滤，真空浓缩，并通过MDAP纯化，得到标题化合物，为黄色薄膜(8.0mg，21％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(1H，d)，8.34(1H，dd)，8.27(br.s)，8.09(1H，d)，7.39(1H，t)，7.27(1H，d)，7.13(1H，d)，4.80(1H，sept)，4.19(2H，s)，4.13(2H，q)，3.47(2H，t)，3.28(2H，t)，2.99(2H，t)，2.44(2H，t)，2.10(2H，quin)，1.48(6H，d)，1.25(3H，t)；m/z(ES)475[M+H]+。
制备例8
3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰氯
Figure BPA00001207041100203
向圆底烧瓶中装入3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸(得自于ParagosProduct List，10.2g，47.5mmol)、二氯甲烷(158mL)和草酰氯(8.29ml，95mmol)。将反应混合物在冰/水浴中冷却至0℃，随后加入N，N-二甲基甲酰胺(0.158mL)。将该溶液温热至环境温度过夜。蒸发溶剂，得到标题化合物，为淡黄色固体(11.4g)。
1H NMR(氯仿-d)d：8.14(d，1H)，8.00(dd，2.5Hz，1H)，6.98(d，1H)，4.73(spt，1H)，1.44(d，6H)
制备例9
2-甲基-1-(甲氧基)-3-[(E)-2-硝基乙烯基]苯
Figure BPA00001207041100211
向2-甲基-3-(甲氧基)苯甲醛(得自于Allichem Product List；20g；133mmol)的硝基甲烷(400ml)溶液中加入乙酸铵(6.16g；80mmol)，并将生成的橙色混合物于100℃搅拌1小时，然后冷却至室温并真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯(x2)和盐水之间分配，并将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。用二氯甲烷/乙醚研磨，得到标题化合物，为黄色固体(6.6g)。
1H NMR(CDCl3)δ：8.35(d，1H)，7.48(d，1H)，7.22(t，1H)，7.11(d，1H)，6.96(d，1H)，3.86(s，3H)，2.33(s，3H)
在将母液蒸发后，通过用乙醚研磨得到另外的产物(7.22g)。将母液再次蒸发，并将残余物通过色谱法纯化，用5-10％乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱，用乙醚研磨后得到另外的产物(3.45g)。
制备例10
{2-[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]乙基}胺
Figure BPA00001207041100212
在室温下，用0.5分钟的时间，向硼氢化锂(2M的THF溶液；2.0ml；4.0mmol)(混浊的)中滴加氯代三甲基甲硅烷(1.02ml；8.00mmol)。形成沉淀物，大约3分钟后，用5分钟的时间，通过注射器滴加2-甲基-1-(甲氧基)-3-[(E)-2-硝基乙烯基]苯(制备例9，193mg；1.0mmol)的THF(4ml)溶液，同时确保温度保持在约25℃(使用水冷却浴)。将该溶液在室温下搅拌过夜。将该混合物用冰浴冷却，缓慢加入甲醇，并将溶剂真空除去。将残余物在25％氢氧化钠水溶液和二氯甲烷之间分配。将水相分离，并用二氯甲烷萃取三次，将合并的有机层蒸发。通过固相萃取(SCX柱)纯化残余物，使用甲醇、随后用2N氨的甲醇溶液洗脱，然后蒸发含氨的级分，得到标题化合物(80mg)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.10(t，1H)，6.78(d，1H)，6.73(d，1H)，3.81(s，3H)，2.91(t，2H)，2.77(t，2H)，2.18(s，3H)，1.76(br.s.，2H)
制备例11
{2-[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]乙基}甲酰胺
Figure BPA00001207041100221
将{2-[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]乙基}胺(制备例10；1.75g；10.6mmol)和甲酸乙酯(97％；15ml)一起加热回流15小时。除去溶剂，得到粗产物(约2g)，将其通过硅胶色谱法纯化，用13-63％乙酸乙酯的环己烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物(1.57g)。
MS m/z 194[MH+]
制备例12
5-甲基-6-(甲氧基)-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉甲醛
Figure BPA00001207041100222
向{2-[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]乙基}甲酰胺(制备例11；1.93g；10.0mmol)的甲酸(20ml)溶液中加入多聚甲醛(0.315g；10.5mmol)，并将生成的混合物加热回流(100℃)20分钟。将该混合物使用冰冷却的水快速冷却至室温，并除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化，使用甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，，得到白色固体的标题化合物(1.64g)，其不需进一步纯化而使用。
MS m/z 206[MH+]
制备例13
5-甲基-1，2，3，4-四氢-6-异喹啉醇
Figure BPA00001207041100223
在0℃下，在氮气下，向5-甲基-6-(甲氧基)-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉甲醛(制备例12；1.49g；7.26mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中缓慢地加入三溴化硼(9.09g；36.3mmol)。在0℃下85分钟后，缓慢地加入甲醇(25ml)，并将生成的混合物在室温下静置三天。除去溶剂，并用甲醇/二氯甲烷研磨，得到白色固体的残余物；将母液浓缩，并将残余物加到SCX固相萃取柱(20g)中，用甲醇、随后用2N氨的甲醇溶液洗脱，以洗脱出产物。将溶剂蒸发后，得到标题化合物(780mg)，为淡黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.91(br.s.，1H)，6.62(d，1H)，6.56(d，1H)，3.70(s，2H)，2.92(t，2H)，2.48(t，2H)，1.96(s，3H)
制备例14
6-羟基-5-甲基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure BPA00001207041100231
在0℃下，向5-甲基-1，2，3，4-四氢-6-异喹啉醇(制备例13；163mg；1.0mmol)在二氯甲烷(5ml)中的悬浮液中加入三乙胺(0.21ml；1.50mmol)，随后加入焦碳酸双(1，1-二甲基乙基)酯(240mg；1.10mmol)。蒸发溶剂，并将残余物在乙酸乙酯和盐水之间分配。将该水层进一步用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层干燥(MgSO4)，并蒸发，得到黄色油状物。通过快速色谱法纯化，用5-25％乙酸乙酯的环己烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫状物质(232mg)。
MS m/z 262[M-H]
制备例15
5-甲基-6-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure BPA00001207041100241
在-30℃下，在氮气下，向6-羟基-5-甲基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸1，1-二甲基乙基酯(制备例14；263mg；1.00mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入吡啶(0.162ml；2.00mmol)，随后缓慢地加入三氟甲磺酸酐(0.186ml；1.10mmol)。在-30℃至-20℃之间0.5小时后，除去溶剂，并将残余物溶于乙酸乙酯中。将该溶液用1N盐酸、随后用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩，得到浅黄色油状的标题化合物(368mg)。
MS m/z 394[M-H]
制备例16
6-氰基-5-甲基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure BPA00001207041100242
将5-甲基-6-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸1，1-二甲基乙基酯(制备例15；395mg；1.00mmol)的DMF(4ml)溶液在高真空下搅拌下除气15分钟，随后在氮气下加入氰化锌(153mg；1.30mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(116mg；0.10mmol)。将生成的深黄色混合物在100℃下搅拌6小时。除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中，并将溶液用饱和的碳酸氢钠洗涤。将该水层进一步用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发，得到粗产物。通过硅胶快速色谱法纯化，用5-25％乙酸乙酯的环己烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物(214mg)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ：7.44(d，1H)，7.04(d，1H)，4.60(s，2H)，3.69(t，2H)，2.75(t，2H)，2.46(s，3H)，1.49(s，9H)
制备例17
6-[(羟基氨基)(亚氨基)甲基]-5-甲基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure BPA00001207041100251
在80℃下，将6-氰基-5-甲基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸1，1-二甲基乙基酯(制备例16；404mg；1.48mmol)与羟基胺盐酸盐(619mg；8.90mmol)和碳酸氢钠(748mg；8.9mmol)的乙醇(10mL)溶液一起搅拌过夜。加入另外的碳酸氢钠(400mg)和羟基胺盐酸盐(300mg)，并继续加热大约8小时。将该混合物冷却至室温，并除去生成的固体，用乙醇洗涤，并在高真空下干燥，得到白色固体的标题化合物(431mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.06(d，1H)，6.99(d，1H)，4.48(br.s.，2H)，3.58(t，2H)，2.67(t，2H)，2.19(s，3H)，1.42(s，9H)(未列出可交换的；没有清楚地观察到)。
制备例18
6-[{[({3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}羰基)氧基]氨基}(亚氨基)甲基]-5-甲基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure BPA00001207041100261
向6-[(羟基氨基)(亚氨基)甲基]-5-甲基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸1，1-二甲基乙基酯(制备例17；435mg；1.42mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三乙胺(0.30ml；2.14mmol)，随后加入3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰氯(制备例8；365mg；1.57mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。30分钟后，将该反应浓缩，并将残余物在乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠之间分配。将该水层进一步用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化，用10-50％乙酸乙酯的环己烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫状物质(413mg)。
MS m/z 500[M-H]
制备例19
6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-
Figure BPA00001207041100262
二唑-3-基)-5-甲基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure BPA00001207041100263
将6-[{[({3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}羰基)氧基]氨基}(亚氨基)甲基]-5-甲基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸1，1-二甲基乙基酯(制备例18；413mg；0.823mmol)在1，4-二烷(15m1)中的溶液在110℃搅拌大约18小时。将该混合物冷却至室温，并除去溶剂。通过快速硅胶色谱法纯化，用5-25％乙酸乙酯的环己烷溶液，随后用13-63％乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫状物质(220mg)。
1H NMR(氯仿-d)δ：8.24(d，1H)，8.05(dd，1H)，7.76(d，1H)，7.10(d，1H)，7.06(d，1H)，4.72(spt，1H)，4.63(s，2H)，3.71(t，2H)，2.84(t，2H)，2.52(s，3H)，1.51(s，9H)，1.45(d，6H)
制备例20
3-[6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-
Figure BPA00001207041100272
二唑-3-基)-5-甲基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]丙酸乙酯
Figure BPA00001207041100273
向6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-5-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉三氟乙酸盐(实施例10；90mg；0.18mmol)在乙腈(3ml)中的悬浮液中加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU；0.16ml；1.09mmol)。将丙烯酸乙酯(0.03ml；0.27mmol)加入到该溶液中，并将生成的混合物于70o℃搅拌0.5小时。将该混合物冷却至室温，并除去溶剂。将残余物在乙酸乙酯和盐水之间分配，并将水层进一步用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩，得到标题化合物(90mg)。
MS m/z 484[MH+]
制备例21
[6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-5-甲基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]乙酸乙酯
在氮气下在室温下，向6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-
Figure BPA00001207041100282
二唑-3-基)-5-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉三氟乙酸盐(实施例10；90mg；0.18mmol)在DMF(3ml)中的悬浮液中加入碳酸铯(177mg；0.54mmol)，随后加入溴乙酸乙酯(0.026ml；0.23mmol)。35分钟后，将该混合物用乙酸乙酯稀释，并除去沉淀物。将该溶液用水洗涤，并将水层进一步用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩，得到标题化合物(75mg)。
MS m/z 470[MH+]
制备例22
6-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-
Figure BPA00001207041100283
二唑-3-基)-5-甲基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure BPA00001207041100284
将草酰氯(571mg，4.5mmol)加入到3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸(得自于AK Scientific Product Catalog；800mg，3.90mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中，随后加入DMF(催化量)。将反应混合物搅拌45分钟，加入另外的草酰氯(0.1mL)和DMF(1滴)，并继续搅拌20分钟。蒸发溶剂，将残余物与甲苯共同蒸发，然后在高真空下干燥30分钟。将粗的酰基氯溶于乙腈(10mL)中，并加入到6-[(羟基氨基)(亚氨基)甲基]-5-甲基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸1，1-二甲基乙基酯(制备例17；916mg，3.00mmol)和三乙胺(607mg，6.00mmol)在乙腈(15mL)中的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌40分钟，然后加热回流24小时。将反应混合物冷却，并蒸发溶剂。将残余物在乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠溶液之间分配。分离有机相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到粗产物(1.3g)。将残余物通过色谱法纯化，用8-38％乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱，得到标题化合物(486mg)。
1H NMR(氯仿-d)δ：8.42(d，1H)，8.33(dd，1H)，7.76(d，1H)，7.12(d，1H)，7.11(d，1H)，4.80(spt，1H)，4.64(s，2H)，3.72(t，2H)，2.84(t，2H)，2.52(s，3H)，1.51(s，9H)，1.48(d，6H)
制备例23
[6-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-
Figure BPA00001207041100291
二唑-3-基)-5-甲基-3，4- 二氢-2(1H)-异喹啉基]乙酸乙酯
Figure BPA00001207041100292
将2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(5-甲基-1，2，3，4-四氢-6-异喹啉基)-1，2，4-
Figure BPA00001207041100293
二唑-5-基]苄腈三氟乙酸盐(实施例11；100mg，0.20mmol)、溴乙酸乙酯(44mg，30μl，0.26mmol)和碳酸铯(200mg，0.61mmol)在无水DMF(3ml)中的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x5mL)萃取。将合并的萃取液干燥并蒸发。通过硅胶色谱法纯化，用10％乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(85mg)。MS m/z 461[MH]+。
制备例24
3-[6-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-5-甲基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]丙酸乙酯
Figure BPA00001207041100295
将2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(5-甲基-1，2，3，4-四氢-6-异喹啉基)-1，2，4-
Figure BPA00001207041100296
二唑-5-基]苄腈三氟乙酸盐(实施例11；100mg，0.20mmol)、丙烯酸乙酯(31mg，33μl，0.31mmol)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU；187mg，185μl，1.23mmol)在乙腈(3ml)中的混合物在室温下搅拌3小时。蒸发溶剂，并将残余物溶于乙酸乙酯(10ml)中；将该溶液用水(5ml)洗涤，干燥并蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用10％乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(86mg)。MS m/z 475[MH]+。
实施例1
5-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-
Figure BPA00001207041100301
二唑-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
Figure BPA00001207041100302
将5-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-
Figure BPA00001207041100303
二唑-3-基)-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸1，1-二甲基乙基酯(制备例3)(2.57g，5.47mmol)在4M HCl的1，4-二
Figure BPA00001207041100304
烷(100mL)溶液中搅拌。1小时后，该反应变成混浊，并继续再搅拌16小时。蒸发得到5-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-
Figure BPA00001207041100305
二唑-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(2.23g，5.49mmol，100％产率)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.43(2H，s)，8.19(1H，s)，8.11(1H dd)，8.03-8.00(1H，m)，7.51-7.45(3H，m)，4.89(1H，sept.)，4.38(2H，s)，3.43(2H，t)，3.35-3.32(2H，m)，1.37(6H，d)；m/z(API-ES)370，372[M+H]+。
实施例2
2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(1，2，3，4-四氢-5-异喹啉基)-1，2，4-
Figure BPA00001207041100306
二唑-5-基]苄腈盐酸盐
将5-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-
Figure BPA00001207041100308
二唑-3-基)-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸1，1-二甲基乙基酯(制备例4；53.7mg，0.117mmol)和4MHCl在二
Figure BPA00001207041100309
烷(2ml)中的混合物在室温下搅拌64小时。将该混合物真空浓缩，将残余物用Et2O研磨，并真空干燥，剩下淡褐色固体(35.1mg，76％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.52(2H，br.s)，8.52(1H，d)，8.40(1H，dd)，8.02(1H，dd)，7.57，(1H，d)，7.51-7.48(2H，m)，4.99(1H，sept.)，4.38(2H，s)，3.39-3.34(4H，m)，1.39(6H，d)；m/z(ES)361[M+H]+。
实施例3
2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(1，2，3，4-四氢-5-异喹啉基)-1，2，4-
Figure BPA00001207041100311
二唑-5-基]苄腈
Figure BPA00001207041100312
将5-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-
Figure BPA00001207041100313
二唑-3-基)-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸1，1-二甲基乙基酯(制备例4，512mg，1.11mmol)和4MHCl在二
Figure BPA00001207041100314
烷(20ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。将该混合物真空浓缩，得到浅黄色固体，将其再溶于MeOH中。将该溶液加到SCX-3柱(10g)中，并将产物用1％NH3的MeOH溶液洗脱。浓缩得到黄色油状物，将其静置过夜变成固体(366mg，91％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.38(1H，d)，8.32(1H，dd)，7.94(1H，d)，7.32-7.17(2H，m)，7.13(1H，m)，4.80(1H，sept)，4.10(2H，s)，3.20-3.14(4H，m)，1.48(6H，d)；m/z(ES)361[M+H]+。
实施例4
[5-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-
Figure BPA00001207041100315
二唑-3-基)-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]乙酸盐酸盐
Figure BPA00001207041100316
在微波中，将[5-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-
Figure BPA00001207041100317
二唑-3-基)-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]乙酸乙酯甲酸盐(制备例5，11.6mg，0.026mmol)和LiOH(0.3mg)在THF-MeOH-水(300μl，300μl，200μL)中的溶液辐射至100℃持续3分钟。加入2M的HCl水溶液(1mL)，然后将该溶液用DCM(2x2mL)萃取。将合并的有机物真空浓缩，得到标题化合物，为白色固体(10.1mg，85％)。1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.48(1H，d)，8.44(1H，dd)，8.21(1H，d)，7.44(1H，t)，7.47(2H，表观d)，4.97(1H，sept)，4.70(2H，s)，4.32(2H，s)，3.67(2H，t)，3.57(2H，t)，1.47(6H，d)；m/z(ES)419[M+H]+。
实施例5
3-[5-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-
Figure BPA00001207041100321
二唑-3-基)-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]丙酸盐酸盐
Figure BPA00001207041100322
在微波中，将3-[5-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-
Figure BPA00001207041100323
二唑-3-基)-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]丙酸甲酯甲酸盐(制备例6，5.9mg，0.0132mmol)和LiOH(0.15mg)在THF-MeOH-水(300μl，300μl，100μl)中的溶液辐射至100℃持续3分钟。依次加入2M的HCl水溶液(1mL)和DCM(2ml)，并形成沉淀物。过滤，得到白色固体的标题化合物(6.5mg，定量)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.71(1H，br s)，11.41(1H，br s)，8.53(1H，d)，8.41(1H，dd)，8.05(1H，d)，7.57(1H，d)，7.53(1H，t)，7.46(1H，d)，4.99(1H，sept)，4.53(2H，br s)，3.46-3.43(4H，m)，3.65(2H，br s)，2.98(2H，t)，1.39(6H，d)；m/z(ES)433[M+H]+。
实施例6
4-[5-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-
Figure BPA00001207041100324
二唑-3-基)-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]丁酸盐酸盐
Figure BPA00001207041100325
按照类似于实施例4的方法，用4-[5-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-
Figure BPA00001207041100326
二唑-3-基)-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]丁酸乙酯甲酸盐(制备例7，8.0mg)代替[5-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-
Figure BPA00001207041100327
二唑-3-基)-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]乙酸乙酯，制备标题化合物。得到白色固体的标题化合物(10.1mg)。1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.36(1H，d)，8.33(1H，dd)，8.23(1H，d)，7.43(1H，t)，7.37(1H，d)，7.35(1H，d)，4.85(1H，sept)，4.52(2H，br s)，3.63-3.54(4H，br.m)，3.30(2H，表观dd)，2.43(2H，t)，2.06(2H，quin)，1.36(6H，d)；m/z(ES)447[M+H]+。
实施例7
2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-5-异喹啉基)-1，2，4-二唑-5-基]苄腈
向2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(1，2，3，4-四氢-5-异喹啉基)-1，2，4-
Figure BPA00001207041100333
二唑-5-基]苄腈(实施例3，25.0mg，0.069mmol)和甲醛(37％w/v的H2O溶液，8.0μL，0.10mmol)的DCM(5mL)溶液中加入NaBH(OAc)3(29mg，0.14mmol)，并将生成的溶液在室温下搅拌20分钟，加入盐水(5mL)，并将水相用DCM(5mL)萃取。将合并的有机物真空浓缩，得到白色固体。将该固体再溶于DMSO-MeOH中，加入到SCX柱中，并用MeOH洗涤。将该产物用NH3的MeOH溶液洗脱；真空浓缩，得到白色固体(20.1mg，78％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(1H，d)，8.32(1H，dd)，7.98(1H，d)，7.29(1H，t)，7.20(1H，d)，7.12(1H，d)，4.79(1H，sept)，3.67(2H，s)，3.30(2H，t)，2.75(2H，t)，2.49(3H，s)，1.47(6H，d)。
实施例8
3-[6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-5-甲基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]丙酸
Figure BPA00001207041100335
在室温下，向3-[6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-
Figure BPA00001207041100336
二唑-3-基)-5-甲基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]丙酸乙酯(制备例20；90mg；0.186mmol)在乙醇(2mL)和THF(2ml)中的溶液中加入2N氢氧化钠(0.186ml；0.372mmol)，并将生成的混合物在室温下搅拌大约2.5小时。除去大部分的溶剂，用大约1ml的水稀释，随后加入乙酸(大约300μl)，得到沉淀。将该混合物用二氯甲烷萃取，除去溶剂后并用乙醚研磨，得到白色固体的标题化合物(40mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.15(d，1H)，8.09(dd，1H)，7.64(d，1H)，7.43(d，1H)，7.09(d，1H)，4.88(spt，1H)，3.64(s，2H)，2.76(br.s.，4H)，2.72(t，2H)，2.44(t，2H)，2.41(s，3H)，1.36(d，6H)
MS m/z 456[MH+]
实施例9
[6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-
Figure BPA00001207041100341
二唑-3-基)-5-甲基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]乙酸
Figure BPA00001207041100342
在室温下，向[6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-5-甲基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]乙酸乙酯(制备例21；75mg；0.16mmol)在乙醇(2mL)和THF(2ml)中的溶液中加入2N氢氧化钠，并将生成的混合物在室温下搅拌40分钟。除去溶剂，并将残余物溶于水(约1mL)中。加入乙酸(1ml)，除去所有的溶剂，并将残余物与甲苯共同蒸发，得到浅黄色固体。将该固体用乙醚研磨，得到标题化合物，将其滤出，为淡黄色固体(50mg)。
MS m/z 442[MH+]
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.16(br.s.，1H)，8.10(d，1H)，7.62(d，1H)，7.44(d，1H)，7.05(d，1H)，4.88(spt，1H)，3.70(br.s.，2H)，2.91(br.s.，2H)，2.77(br.s.，4H)，2.42(br.s.，3H)，1.36(d，6H)。
实施例10
6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-5-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉三氟乙酸盐
Figure BPA00001207041100351
在0℃下，向6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-
Figure BPA00001207041100352
二唑-3-基)-5-甲基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸1，1-二甲基乙基酯(制备例19；210mg；0.434mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中滴加三氟乙酸(3ml)。将生成的混合物于0℃搅拌1小时，得到浅黄色溶液。除去溶剂，并与甲苯共同蒸发，并与甲苯共同蒸发，得到白色固体，将其用乙醚研磨，得到白色固体的标题化合物(206mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.08(br.s.，2H)，8.17(d，1H)，8.10(dd，1H)，7.78(d，1H)，7.45(d，1H)，7.28(d，1H)，4.84-4.94(m，1H)，4.38(br.s.，2H)，3.45-3.52(m，2H)，2.98(t，2H)，2.46(s，3H)，1.36(d，6H)
MS m/z 384[MH+]
实施例11
2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(5-甲基-1，2，3，4-四氢-6-异喹啉基)-1，2，4-
Figure BPA00001207041100353
二唑-5-基]苄腈三氟乙酸盐
Figure BPA00001207041100354
将三氟乙酸(3ml)加入到冰冷却的6-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-
Figure BPA00001207041100355
二唑-3-基)-5-甲基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸1，1-二甲基乙基酯(制备例22；486mg，1.02mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。蒸发溶剂，并将残余物与甲苯共同蒸发(x2)。将残余物用乙醚研磨，得到标题化合物，为无色固体，将其滤出，并干燥(485mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48(6H，d)，2.54(3H，s)，3.09(2H，m)，3.5(2H，被残余的溶剂遮蔽)，4.36(2H，s)，4.80(1H，m)，7.08-7.15(2H，m)，7.85(1H，d)，8.33(1H，d)，8.42(1H，s)，10.20(2H，br s).MS m/z 375[MH]+。
实施例12
[6-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-
Figure BPA00001207041100361
二唑-3-基)-5-甲基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]乙酸
Figure BPA00001207041100362
将2M氢氧化钠(2ml)加入到[6-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-
Figure BPA00001207041100363
二唑-3-基)-5-甲基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]乙酸乙酯(制备例23；80mg，0.17mmol)在乙醇(2mL)中的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂，并将残余物用水(5mL)稀释。将该溶液用乙酸酸化，并用乙酸乙酯(3x5mL)萃取。将水相蒸发，并将残余物通过MDAP纯化，得到标题化合物，为无色固体(7mg)。1H NMR(400MHz，d4MeOH)δ：1.46(6H，d)，2.55(3H，s)，3.19(2H，t)，3.35(2H，s)，3.67(2H，t)，3.78(2H，s)，4.53(2H，s)，4.95(1H，m)(被水峰部分遮蔽)，7.20(1H，d)，7.54(1H，d)，7.85(1H，d)，8.50-8.60(2H，m).MS m/z 433[MH]+。
实施例13
3-[6-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-
Figure BPA00001207041100364
二唑-3-基)-5-甲基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]丙酸钠盐
Figure BPA00001207041100365
在60℃下，将2M氢氧化钠(2ml)加入到3-[6-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-
Figure BPA00001207041100366
二唑-3-基)-5-甲基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]丙酸乙酯(制备例24；80mg，0.17mmol)的乙醇(2ml)溶液中。将反应混合物于60℃搅拌2小时，冷却至室温，并用水(2mL)稀释。将该固体滤出，用少量的水洗涤，并干燥，得到标题化合物，为无色固体(55mg)。1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ：1.39(6H，d)，2.08(2H，t)，2.44(3H，s)，2.59-2.78(6H，m)，3.56(2H，s)，4.98(1H，m)，7.09(1H，d)，7.55(1H，d)，7.65(1H，d)，8.40(1H，dd)，8.50(1H，s).MSm/z 447[MH]+。
S1P1 GTPγS试验的膜的制备
所有膜制备的步骤都在4℃下进行。稳定表达人S1P1受体的大鼠肝癌细胞或稳定表达人S1P3受体的大鼠嗜碱性白血病细胞(RBL)生长至80％汇合，然后收集至10ml的磷酸盐缓冲液(PBS)中，并在1200rpm下离心5分钟。除去上清液后，将沉淀物(pellet)重悬浮，并在玻璃韦林氏(Waring)搅切器内在200ml的缓冲液(50mM HEPES，1mM亮肽酶素，25μg/ml杆菌肽，1mM EDTA，1mM PMSF，2μM胃蛋白酶抑制剂A)中通过两个15秒的破裂(burst)将细胞均质化。在第一次破裂后，将搅切器浸在冰中5分钟，且在最后一次破裂后，将搅切器浸在冰中10-40分钟以消散泡沫。然后将该物质在500g下旋转20分钟，并将上清液在48,000g下旋转36分钟。将沉淀物重悬于与上述相同，但不含有PMSF和胃蛋白酶抑制剂A的缓冲液中。然后将该物质强制通过0.6mm针头，制成所需的体积，(通常为初始细胞沉淀物体积的4倍)，等分试样，并在-80℃下冷冻保藏。
S1P1 GTPγS试验的另一种膜的制备
所有步骤都在4℃下进行。在玻璃韦林氏搅切器内在200ml的缓冲液(50mM HEPES，1mM亮肽酶素，25μg/ml杆菌肽，1mM EDTA，1mM PMSF，2μM胃蛋白酶抑制剂A)中通过两个15秒的破裂(burst)将细胞均质化。在第一次破裂后将搅切器浸入冰中5分钟，并在最终的破裂后，将搅切器浸在冰中10-40分钟以消散泡沫。然后将该物质在500g下旋转20分钟，将上清液在48000g下旋转36分钟。将沉淀物重悬于与上述一样但是不含PMSF和胃蛋白酶抑制剂A的缓冲液中。然后将该物质强制通过0.6mm的针头，得到所需体积(通常为初始细胞沉淀物体积的4倍)，等分试样并于-80℃冷冻储存。
S1P1 GTPγS试验
将人S1P1大鼠肝癌膜(1.5μg/孔)粘附于试验缓冲液(HEPES 20mM，MgCl210mM，NaCl 100mM，使用KOH 5M调节pH为7.4，还加入GDP 10μMFAC(最终试验浓度)和皂苷90μg/ml FAC)中的麦胚凝集素(WGA)涂覆的闪烁迫近测定(SPA)珠上(0.125mg/孔)。
于冰上预偶联30分钟后，将珠与膜悬浮液分加至白色Greiner聚丙烯LV384孔板中(5μl/孔)，其中含有0.1μl的化合物。然后将用试验缓冲液制成的5μg/孔的[35S]-GTPγS(0.5nM最终放射性配体浓度)加至激动剂板上。然后在1000rpm下离心最终的试验混合物(cocktail)(10.1μl)5分钟，立即在Viewlux读出器上读数。
将所有的测试化合物以10mM的浓度溶于DMSO中，并使用四倍(1 in 4)稀释步骤用100％DMSO制备，得到11点的剂量反应曲线。将稀释液转移至测定板上，确保DMSO浓度对于所有试验在整个板上是恒定的。
所有数据都对各板上16个高和16个低对照孔的平均值标准化。然后应用四参数曲线拟合。
S1P1 GTPγS试验的另一方法
将表达S1P1的RH7777膜(1.5μg/孔)通过23G针头来均质化。然后将它们粘附于试验缓冲液(HEPES 20mM，MgCl2 10mM，NaCl 100mM，使用KOH 5M调节pH为7.4)中的WGA-涂覆的SPA珠上(0.125mg/孔)。还加入GDP 10μM FAC和皂苷90μg/ml FAC。
于冰上预偶联30分钟后，将珠与膜悬浮液分加至白色Greiner聚丙烯LV 384孔板中(5μl/孔)，其中含有0.1μl的化合物。然后将用试验缓冲液制成的5μg/孔的[35S]-GTPγS(对于S1P1，最终放射性配体浓度为0.5nM；对于S1P3，最终放射性配体浓度为0.3nM)加至板上。然后将最终的试验混合物(cocktail)(10.1μl)密封，在离心机上旋转，然后在Viewlux仪器上直接读数。
本发明的实施例化合物的pEC50＞5。实施例1-7、8、9、11-13的化合物的pEC50＞7。实施例2、4、6和8化合物的pEC50＞8。
S1P3
将来自大鼠嗜碱性白血病细胞(RBL-2H3)的S1P3膜(1.5μg/孔)粘附于试验缓冲液(HEPES 20mM，MgCl23mM，NaCl 100mM，使用KOH 5M调节pH为7.4，还加入GDP 10μM FAC和皂苷90μg/ml FAC)中的WGA-涂覆的SPA珠上(0.125mg/孔)。
于冰上预偶联30分钟后，将珠与膜悬浮液分加至白色Greiner聚丙烯LV384孔板中(5μl/孔)，其中含有0.1μl的化合物。然后将用试验缓冲液制成的5μg/孔的[35S]-GTPγS(0.5nM的最终放射性配体浓度)加至激动剂板上。在1000rpm下离心最终的试验混合物(10.1μl)5分钟，然后立即在Viewlux读出器上读数。
将所有的测试化合物以10mM的浓度溶于DMSO中，并使用四倍(1 in 4)稀释步骤在100％DMSO中制备，得到11点的剂量反应曲线。将稀释液转移至测定板上，确保DMSO浓度对于所有试验在整个板上是恒定的。
所有数据都对各板上16个高和16个低对照孔的平均值标准化。然后应用四参数曲线拟合。
S1P3 GTPγS试验的另一方法
将表达S1P3的RBL膜(1.5μg/孔)通过23G针头来均质化。然后将它们粘附于试验缓冲液(HEPES 20mM，MgCl2 10mM，NaCl 100mM，使用KOH5M调节pH为7.4)中的WGA-涂覆的SPA珠上(0.125mg/孔)。还加入GDP 10μM FAC和皂苷90μg/ml FAC
于冰上预偶联30分钟后，将珠与膜悬浮液分加至白色Greiner聚丙烯LV384孔板中(5μl/孔)，其中含有0.1μl的化合物。然后将用试验缓冲液制成的5μg/孔的[35S]-GTPγS(对于S1P1，最终放射性配体浓度为0.5nM；对于S1P3，最终放射性配体浓度为0.3nM)加至板上。然后将最终的试验混合物(10.1μl)密封，在离心机上旋转，然后在Viewlux仪器上直接读数。
在该试验中测试本发明的实施例化合物具有pEC50＜6，很多化合物具有pEC50＜5。实施例1、4、8-10、12和13的化合物具有pEC50＜5。

Claims (12)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FPA00001207041000011
A为苯基或5或6-元杂芳环；
R1为至多两个取代基，所述取代基独立地选自：卤素、C(1-3)烷氧基、C(1-3)氟代烷基、氰基、C(1-3)氟代烷氧基、C(1-6)烷基和C(3-6)环烷基；
R2为氢、卤素或C(1-4)烷基；
B选自下列基团之一：
Figure FPA00001207041000012
R3为氢、C(1-3)烷基或(CH2)1-3CO2H；
R4为氢或C(1-3)烷基；
当R2或R4为烷基时，其可任选插入O。
2.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
A为苯基；
R1为至多两个取代基，所述取代基独立地选自：氯、异丙氧基和氰基；
R2为氢或甲基；
B为(a)；
R3为氢、甲基或(CH2)1-3CO2H；
R4为氢。
3.化合物，其选自：
5-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-
Figure FPA00001207041000013
二唑-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉
2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(1，2，3，4-四氢-5-异喹啉基)-1，2，4-
Figure FPA00001207041000014
二唑-5-基]苄腈
[5-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-
Figure FPA00001207041000021
二唑-3-基)-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]乙酸
3-[5-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-
Figure FPA00001207041000022
二唑-3-基)-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]丙酸
4-[5-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-
Figure FPA00001207041000023
二唑-3-基)-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]丁酸
2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-5-异喹啉基)-1，2，4-二唑-5-基]苄腈
[8-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-3，4-二氢-2H-色烯-4-基]乙酸
3-[6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-
Figure FPA00001207041000026
二唑-3-基)-5-甲基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]丙酸
[6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-
Figure FPA00001207041000027
二唑-3-基)-5-甲基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]乙酸
6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-5-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉
2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(5-甲基-1，2，3，4-四氢-6-异喹啉基)-1，2，4-
Figure FPA00001207041000029
二唑-5-基]苄腈
[6-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-
Figure FPA000012070410000210
二唑-3-基)-5-甲基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]乙酸
3-[6-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-
Figure FPA000012070410000211
二唑-3-基)-5-甲基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]丙酸
及其药学上可接受的盐。
4.权利要求1-3中任一项的化合物在治疗由S1P1受体介导的病症或疾病中的用途。
5.根据权利要求4的用途，其中所述病症或疾病为多发性硬化、自身免疫性疾病、慢性炎性病症、哮喘、炎性神经病、关节炎、移植、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、红斑狼疮、牛皮癣、缺血-再灌注损伤、实体肿瘤和肿瘤转移、与血管生成有关的疾病、血管疾病、疼痛病症、急性病毒病、炎性肠病、胰岛素和非胰岛素依赖性糖尿病。
6.根据权利要求4的用途，其中所述病症为红斑狼疮。
7.根据权利要求1-3中任一项的化合物在制备用于治疗由S1P1受体介导的病症或疾病的药物中的用途。
8.根据权利要求7的用途，其中所述病症或疾病为多发性硬化、自身免疫性疾病、慢性炎性病症、哮喘、炎性神经病、关节炎、移植、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、红斑狼疮、牛皮癣、缺血-再灌注损伤、实体肿瘤和肿瘤转移、与血管生成有关的疾病、血管疾病、疼痛病症、急性病毒病、炎性肠病、胰岛素和非胰岛素依赖性糖尿病。
9.根据权利要求7的用途，其中所述病症为红斑狼疮。
10.药物组合物，其包含权利要求1-3中任一项的化合物。
11.治疗包括人的哺乳动物中的病症或疾病的方法，所述病症或疾病能够通过S1P1受体介导，所述方法包括向患者给药治疗安全且有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求11的治疗方法，其中所述病症为红斑狼疮。
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