EA018637B1 - Производные оксадиазола, активные на сфингозин-1-фосфате (s1p), их применение и способ лечения - Google Patents

Производные оксадиазола, активные на сфингозин-1-фосфате (s1p), их применение и способ лечения Download PDF

Info

Publication number
EA018637B1
EA018637B1 EA201070781A EA201070781A EA018637B1 EA 018637 B1 EA018637 B1 EA 018637B1 EA 201070781 A EA201070781 A EA 201070781A EA 201070781 A EA201070781 A EA 201070781A EA 018637 B1 EA018637 B1 EA 018637B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
oxy
methylethyl
oxadiazol
phenyl
methyl
Prior art date
Application number
EA201070781A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201070781A1 (ru
Inventor
Джаг Пол Хир
Томас Дэниел Хейтман
Original Assignee
Глэксо Груп Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Глэксо Груп Лимитед filed Critical Глэксо Груп Лимитед
Publication of EA201070781A1 publication Critical patent/EA201070781A1/ru
Publication of EA018637B1 publication Critical patent/EA018637B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

В патенте раскрыты соединения на основе оксадиазола формулы (I)активные в отношении сфингозин-1-фосфата (S1P), которые могут быть использованы, в частности, для лечения рассеянного склероза. А обозначает фенил; В обозначает

Description

(57) В патенте раскрыты соединения на основе оксадиазола формулы (I)
018637 Β1
активные в отношении сфингозин-1-фосфата (81Р), которые могут быть использованы, в частности, для лечения рассеянного склероза. А обозначает фенил; В обозначает (а)
Изобретение относится к новым производным оксадиазола, имеющим фармакологическую активность, к способам их получения, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в лечении различных нарушений.
Сфингозин-1-фосфат (81Р) представляет собой биоактивный липидный медиатор, образованный в результате фосфорилирования сфингозина сфингозинкиназами, и обнаруживается в высоких уровнях в крови. Он продуцируется и секретируется множеством типов клеток, включая клетки гематопоэтического происхождения, такие как тромбоциты и тучные клетки (ОкашоЮ е! а1. 1998 1 ΒίοΙ Сйет 273 (42): 27104; 8апс11ех апб Н1а 2004, 1 Се11 Вюсйет 92:913). Он осуществляет разнообразные биологические действия, включая регуляцию пролиферации, дифференцировки, подвижности клеток, васкуляризации и активации воспалительных клеток и тромбоцитов (Рупе апб Рупе 2 000, Вюсйет 1. 349: 385). Были описаны пять подтипов 81Р-чувствительных рецепторов: 81Р1 (Ебд-1), 81Р2 (Ебд-5), 81Р3 (Ебд-3), 81Р4 (Ебд-6) и 81Р5 (Ебд-8), образующих часть семейства рецепторов конъюгированного с О-белком гена дифференцировки эндотелия (Сйцп е! а1 2002 Рйагтасо1одюа1 Кеу1е\\'к 54:265, 8апс11ех апб Н1а 2004 1 Се11и1аг Вюсйепщйу. 92:913). Эти 5 рецепторов демонстрируют дифференциальную экспрессию мРНК, причем 81Р1-3 широко экспрессируется, 81Р4 экспрессируется на лимфоидных и гематопоэтических тканях и 81Р5 - прежде всего в мозге и в меньшей степени в селезенке. Они сигнализируют через различные субпопуляции О-белков, промотируя различные биологические реакции (К1ик апб Н1а 2002 Βίοсйет е! ВюрЬубаса Ас!а 1582:72, 8апс11ех апб Н1а 2004, 1 Се11и1аг Вюсйет 92:913).
Предложенные роли для рецептора 81Р1 включают трафик лимфоцитов, индукцию/супрессию цитокинов и эффекты в отношении эндотелиальных клеток (Кокеп апб Оое1х1 2005 Ыа! Кеу 1ттипо1. 5:560). Агонисты рецептора 81Р1 использовались во множестве аутоиммунных и трансплантационных моделей животных, включая модели М8 Экспериментального Аутоиммунного Энцефаломелита (ЕАЕ), для уменьшения серьезности вызванного заболевания (Вппкшап е! а1 2003 1ВС 277:21453; Ецрпо е! а1 2003 1 Р11агтасо1 Ехр Тйег 305:70; \УеЬЬ е! а1 2004 1 №цго1ттцпо1 153:108; Каиксй е! а1 2004 1 Мадп Кекоп 1тадтд 20:16). Эта активность, как сообщалось, опосредуется эффектом агонистов 81Р1 на циркуляцию лимфоцитов через лимфатическую систему. Лечение агонистами 81Р1 приводит к секвестрации лимфоцитов в пределах вторичных лимфоидных органов, таких как лимфатические узлы, вызывая обратимую периферическую лимфопению на моделях животных (СЫЬа е! а1 1998, 1 1ттипо1оду 160:5037, Еоггек! е! а1 2004 1 Р11агтасо1 Ехр Тйег 309:758; 8аппа е! а1 2004 ДВС 279:13839). Опубликованные данные относительно агонистов позволяют предположить, что лечение соединением вызывает исчезновение рецепторов 81Р1 с поверхности клетки в результате интернализации (Ога1ег апб Оое1х1 2004 ЕА8ЕВ 1 18:551; Ма!1оиЬ1ап е! а1 2004 Ыа!иге 427:355; 1о е! а1 2005 Сйет Вю1 12:703), и именно это сокращение рецепторов 81Р1 на иммунных клетках вносит свой вклад в сокращение движения Т-лимфоцитов из лимфатических узлов назад в кровоток.
Делеция гена 81Р1 вызывает эмбриональную летальность. Эксперименты по исследованию роли рецептора 81Р1 в миграции и трафике лимфоцитов включали адоптивный перенос меченых 81Р1дефицитных Т-лимфоцитов в организм облученных мышей дикого типа. Эти клетки показали сниженный выход из вторичных лимфоидных органов (МаЙоиЫап е! а1 2004 Ыа!иге 427:355).
81Р1 также отводили роль в модуляции слияния эндотелиальных клеток (А11епбе е! а1. 2003 102:3665, В1ооб 8шде1!оп е! а1 2005 ЕА8ЕВ 1 19:1646). Относительно этого эндотелиального действия сообщалось, что агонисты 81Р1 имели эффект на изолированные лимфатические узлы, что может вносить вклад в роль в коррекции иммунных нарушений. Агонисты 81Р1 вызывают закрытие эндотелиальных стромальных ворот лимфатических пазух, которые дренируют лимфатические узлы и предотвращают выход лимфоцитов (\Уе1 е! а1 2005, Ыа!. 1ттипо1оду 6:1228).
Было показано, что иммуносупрессивное соединение ЕТУ720 (ДР11080026-А) снижает количество циркулирующих лимфоцитов у животных и человека, имеет модулирующую заболевания активность при иммунных нарушениях на моделях животных и уменьшает скорость ремиссии в рецидивирующеремиттирующем рассеянном склерозе (Вппктап е! а1 2002 ДВС 277:21453, Мапба1а е! а1 2002 8аепсе 296:346, Ецрпо е! а1 2003 1 Р11агтасо1оду апб Ехрептеп1а1 Тйегареийск 305:45658, Вгтктап е! а1. 2004 Атепсап 1 Тгапкр1ап!а!юп 4:1019, \УеЬЬ е! а1 2004 1 №иго1ттипо1оду 153:108, Мотк е! а1 2005 ЕшТ 1ттипо1 35:3570, СЫЬа 2005 Рйагтасо1оду апб ТйегареиЕск 108:308, КаЬап е! а1 2003, Тгапкр1ап1аОоп 76:1079, Каррок е! а1 2006 Ые\г Епд 1 Мебюте 335:1124). Это соединение является пролекарством, которое фосфорилируется ш у1уо сфингозинкиназами с образованием молекулы, которая имеет агонистическую активность в отношении рецепторов 81Р1, 81Р3, 81Р4 и 81Р5. Клинические исследования показали, что лечение с использованием ЕТУ720 приводит к брадикардии в первые 24 ч лечения (Каррок е! а1. 2006 Ые\у Епд 1 Мебюте 335:1124). На основании ряда экспериментов на основе клеток и на животных считается, что брадикардия является следствием агонизма к рецептору 81Р3. Эти эксперименты включают использование 81Р3 нокаут-животных, которые, в отличие от мышей дикого типа, не демонстрируют брадикардию после введения ЕТУ720 и использования 81Р1-селективных соединений (На1е е! а1. 2004 Вюогдатс & Мебюша1 С11еппк1гу Ье!!егк 14:3501, 8аппа е! а1 2004 ДВС 279:13839, Коугакй е! а1. 2005 Атепсап 1 Тгапкр1ап!а!юп 5:529).
Следовательно, существует потребность в соединениях-агонистах рецептора 81Р1 с селективно
- 1 018637 стью по 81Р3. в отношении которых можно было бы ожидать сниженную тенденцию к индукции брадикардии.
В следующих заявках на патент описаны производные оксадиазола как агонисты 81Р1: νθ 03/105771, νθ 05/058848, νθ 06/047195, νθ 06/100633, νθ 06/115188, νθ 06/131336, νθ 07/024922 и νθ 07/1 16866.
В следующих заявках на патент описаны производные тетрагидроизохинолинил-оксадиазола как агонисты рецептора 81Р: νθ 06/064757, νθ 06/001463, νθ 04/1 13330.
В настоящее время был обнаружен структурно новый класс соединений, которые представляют собой агонисты рецептора 81Р1.
Изобретение поэтому относится к соединениям формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям:
А обозначает фенил;
К.1 обозначает до двух заместителей, независимо выбранных из хлора, изопропокси и циано; К2 обозначает водород или метил; В обозначает:
(а)
К3 обозначает водород, метил или (СН2)1-3СО2Н;
К4 обозначает водород.
В одном варианте осуществления изобретения, А обозначает фенил; и/или
Κι обозначает до двух заместителей, независимо выбранных из хлора, изопропокси и циано; и/или К2 обозначает водород; и/или В обозначает (а); и/или
К3 обозначает водород, метил или (СН2)!-3СО2Н; и/или К4 обозначает водород. А обозначает фенил;
Κ1 обозначает до двух заместителей, независимо выбранных из хлора, изопропокси и циано;
Κ2 обозначает водород или метил;
В обозначает (а);
К3 обозначает водород, метил или (СН2)1-3СО2Н;
Κ4 обозначает водород.
В одном варианте осуществления Κ1 обозначает два заместителя, один из которых представляет собой изопропокси, а другой выбран из хлора или циано. В другом варианте осуществления Κ1 обозначает два заместителя, выбранных из хлора, изопропокси и циано. В другом варианте осуществления Κ1 обозначает хлор и изопропокси. В другом варианте осуществления Κ1 обозначает хлор в положении 3 и изопропокси в положении 4, когда А обозначает фенил. В другом варианте осуществления Κ1 обозначает изопропокси и циано. В другом варианте осуществления Κ1 обозначает циано в положении 3 и изопропокси в положении 4, когда А обозначает фенил.
В некоторых из соединений формулы (I), в зависимости от природы заместителя, имеются хиральные атомы углерода, и поэтому соединения формулы (I) могут существовать как стереоизомеры. Изобретение охватывает все оптические изомеры, такие как стереоизомерные формы соединений формулы (I), включая энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси, такие как рацематы. Различные стереоизомерные формы могут быть разделены или отделены одна от другой обычными способами, или любой данный изомер может быть получен обычным стереоселективным или асимметричным синтезом.
Некоторые из соединений, описанных здесь, могут существовать в различных таутомерных формах, и следует понимать, что изобретение охватывает все такие таутомерные формы.
Следует понимать, что некоторые соединения по изобретению содержат как кислотные, так и основные группы и могут поэтому существовать как цвиттерионы при некоторых значениях рН.
Подходящими соединениями по изобретению являются:
5-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
2- [(1-метилэтил)окси]-5-[3-(1,2,3,4-тетрагидро-5-изохинолинил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]бензонитрил;
[5-(5-{3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил]уксусная кислота;
3- [5-(5-{3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил]пропановая кислота;
4- [5-(5-{3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил]бутановая кислота;
- 2 018637
2- [(1-метилэтил)окси]-5-[3-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-5-изохинолинил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил] бензонитрил;
[8-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил] уксусная кислота;
3- [6-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-3,4-дигидро-2(1Н)изохинолинил]пропановая кислота;
[6-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-3,4-дигидро-2(1Н)изохинолинил]уксусная кислота;
6-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
2- [(1-метилэтил)окси]-5-[3-(5-метил-1,2,3,4-тетрагидро-6-изохинолинил)-1,2,4-оксадиазол-5- ил] бензонитрил;
[6-(5-{3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-3,4-дигидро-2(1Н)изохинолинил]уксусная кислота;
3- [6-(5-{3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-3,4-дигидро-2(1Н)изохинолинил]пропановая кислота или их фармацевтически приемлемые соли.
Фармацевтически приемлемые производные соединений формулы (I) включают любую фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или соль такого сложного эфира соединения формулы (I), которая, при введении реципиенту, способна приводить (прямо или косвенно) к соединению формулы (I) или его активному метаболиту или остатку.
Соединения формулы (I) могут образовывать соли. Следует понимать, что для использования в медицине соли соединений формулы (I) должны быть фармацевтически приемлемыми. Подходящие фармацевтически приемлемые соли являются очевидными для специалиста и включают описанные в 1. Рйагт. 8сЬ, 1977, 66, 1-19, такие как соли присоединения с кислотой, образованные с неорганическими кислотами, например, хлористоводородную, бромистоводородную, серную, азотную или фосфорную кислоту; и органические кислоты, например, янтарную, малеиновую, уксусную, фумаровую, лимонную, винную, бензойную, п-толуолсульфоновую, метансульфоновую или нафталинсульфоновую кислоту. Некоторые из соединений формулы (I) могут образовывать соли присоединения с кислотой с одним или более эквивалентами кислоты. Настоящее изобретение включает все возможные стехиометрические и нестехиометрические формы. Соли могут также быть получены из фармацевтически приемлемых оснований, включая неорганические основания и органические основания. Соли, полученные из неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия, цинка и т.п. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов; замещенные амины, включая природные замещенные амины; и циклические амины. Частные случаи фармацевтически приемлемых органических оснований включают аргинин, бетаин, кофеин, холин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этил-морфолин, Ν-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трис(гидроксиметил)аминометан (ТШ8, трометамол) и т.п. Соли можно также образовать из катионообменных смол, например, полиаминных смол. Когда соединение согласно настоящему изобретению является основным, соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых кислот, включая неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, этандисульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромисто-водородную, хлористо-водородную, изэтиновую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, муциновую, памовую, пантотеновую, фосфорную, пропионовую, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую кислоту и т.п.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения могут быть получены обычным образом реакцией с подходящей кислотой или производным кислоты. Фармацевтически приемлемые соли с основаниями могут быть получены обычным образом реакцией с подходящим неорганическим или органическим основанием.
Соединения формулы (I) могут быть получены в кристаллической или некристаллической форме, и, в случае кристаллической формы, могут быть гидратированы или сольватированы. Это изобретение включает стехиометрические гидраты или сольваты, а также соединения, содержащие переменные количества воды и/или растворителя.
В рамки изобретения входят все соли, сольваты, гидраты, комплексы, полиморфы, пролекарства, меченные радиоактивным изотопом производные, стереоизомеры и оптические изомеры соединений формулы (I).
Потенциал и эффективность соединений по изобретению в отношении рецептора 81Р1 могут быть определены тестом ГТФу8, проводимом на клонированном рецепторе человека, как описано здесь. Со
- 3 018637 единения формулы (I) продемонстрировали агонистическую активность в отношении рецептора 81Р1 при использовании функциональных тестов, описанных здесь.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут поэтому быть использованы в лечении состояний или нарушений, опосредуемых рецептором 81Р1. В частности, соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в лечении рассеянного склероза.
Следует понимать, что лечение в рамках изобретения включает профилактику, а также облегчение установленных симптомов.
Таким образом, изобретение также относится к соединениям формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям для применения в качестве терапевтических веществ, в частности, в лечении состояний или нарушений, опосредуемых рецептором 81Р1. В частности, изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве терапевтического вещества в лечении рассеянного склероза.
Изобретение также относится к способу лечения состояний или нарушений у млекопитающих, включая человека, которые могут быть опосредованы рецептором 81Р1, который включает введение пациенту терапевтически безопасного и эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В частности, изобретение относится к способу лечения рассеянного склероза.
Изобретение относится к способу лечения рассеянного склероза, который включает введение пациенту терапевтически безопасного и эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства для использования в лечении состояний или нарушений, опосредуемых рецептором 81Р1.
В частности, изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли для применения в получении лекарственного средства для использования в лечении рассеянного склероза.
Все публикации, включая, но не ограничиваясь ими, патенты и заявки на патент, процитированные в этом описании, включены путем ссылки, как если бы каждая индивидуальная публикация была специально и индивидуально обозначена как включенная в настоящее описание путем ссылки.
Следующие описания и примеры иллюстрируют получение соединений по изобретению. Аббревиатуры: г - граммы;
мг - миллиграммы;
мл - миллилитры;
мкл - микролитры;
МеСЫ - ацетонитрил;
МеОН - метанол;
ΕιΘΗ - этанол;
ЕьО - простой диэтиловый эфир;
ΕίΘΛο - этилацетат;
ΩΟΜ - дихлорметан;
Ω!ΑΩ - диизопропил азодикарбоксилат;
ΩΦΕΛ - Ν,Ν-диизопропилэтиламин;
ОМАР - Ы,Ы-диметил-4-пиридинамин;
ΩΜΕ - 1,2-бис(метилокси)этан;
ΩΜΡ - Ν,Ν-диметилформамид;
ΩΜ8Θ - диметилсульфоксид;
ΕΩΑί.' - Ы-(3-диметиламинопропил)-Ы'-этилкарбодиимид гидрохлорид;
ΕΩί.' - Ы-(3-диметиламинопропил)-Ы'-этилкарбодиимид гидрохлорид;
ΕΩί'Ί - Ы-(3-диметиламинопропил)-Ы'-этилкарбодиимид гидрохлорид;
ΗΘΒΤ/ΗΘΒΐ - гидроксибензотриазол;
ГРА - изопропиловый спирт;
ΝΕ8 - Ν-хлорсукцинимид;
РуВОР - бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфоний гексафторфосфат;
ΤΗΡ- тетрагидрофуран;
бЬа - дибензилиден ацетон;
ВТ- температура окружающей среды;
°С - градусы Цельсия;
М - моль;
Н - протон;
- синглет;
- 4 018637 ά - дублет; ΐ - триплет;
с.| - квартет;
МГц - мегагерц;
МеОЭ - меченый дейтерием метанол;
ЬСМ8 - жидкостная хроматография с масс-спектрометрией;
ЬС/М8 - жидкостная хроматография с масс-спектрометрией;
М8 - масс-спектрометрия;
Е8 - электрораспыление;
МН+ - масса ион+Н+;
ΜΌΛΡ - масс-направленная автоматизированная препаративная жидкостная хроматография; насыщ. - насыщенный;
Вос - трет-бутилоксикарбонил;
8СХ или 8СХ-3 - экстракционная твердофазная (8ΡΕ) колонка с остатками бензолсульфоновой кислоты, иммобилизованными на твердой фазе (например, колонки Ι8Τ ГойНе™).
Раздел общей химии
Способы, описанные ниже, приведены в иллюстративных целях, промежуточные соединения в описанных в примерах получениях, не обязательно были получены от конкретных описанных загрузок.
Пример получения 1. 1,1-Диметилэтил-5-[(гидроксиамино)(имино)метил]-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинкарбоксилат
1,2,3,4-тетрагидро-5-изохинолинкарбонитрил гидрохлорид (5,0 г/25,7 ммоль, от Пногсйет) разделяли между ЭС'М (100 мл) и 2н. ΝαΟΗ. Слой ΌΟΜ собирали, высушивали (гидрофобная фритта) и упаривали. Свободное основание, 1,2,3,4-тетрагидро-5-изохинолинкарбонитрил, растворяли в сухом ΌΟΜ (100 мл) и обрабатывали бис(1,1-диметилэтил)бикарбонатом (1,1 экв., 6,17 г). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды под аргоном в течение 18 ч, промывали 2н. ΝαΟΗ (100 мл), 2н. НС1 (100 мл), высушивали (гидрофобная фритта) и упаривали, получая сырой 1,1-диметилэтил-
5-циано-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинкарбоксилат, который использовали без дальнейшей очистки (ЬСМ8 100%, ЯМР смесь 2:1 с 1ВнОН). Изолированный выход 7,58 г. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ (среди прочего) 7,52(1Н, д), 7,35-7,16 (2Н, м), 4,60 (2Н, ушир.с), 3,71 (2Н, т), 3,04 (2Н, т), 1,5 (9Н, с); т/ζ (ΑΡΙЕ8) 203 [М+Н-56]+.
Сырой материал, полученный выше, гидроксиламин.НС1 (14,31 г, 206 ммоль) и бикарбонат натрия (21,63 г, 257 ммоль) добавляли в круглодонную колбу на 500 мл, содержащую этанол (200 мл). Реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 24 ч. Охлажденную реакционную смесь упаривали и разделяли между ИСМ (2x100 мл) и водой (100 мл). Объединенные слои ИСМ собирали и высушивали. Анализ ЬС/М8 показал, что материал имеет чистоту ~80%. Этот материал растворяли в этаноле (100 мл) и фильтровали, чтобы удалить нерастворенные примеси. Анализ ЬС/М8 показал, что материал имеет чистоту ~92%. 1,1-диметилэтил-5-[(гидроксиамино)(имино)метил]-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинкарбоксилат использовали без дальнейшей очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,82 (1Н, ушир.с), 7,36-7,16 (3Н, м), 4,80 (2Н, ушир.с), 4,58 (2Н, ушир.с), 3,59 (2Н, ушир.т), 2,98 (2Н, т), 1,49 (9Н, с); т/ζ (ΑΡΙ-Ε8) 292 [М+Н]+.
Пример получения 2. 3-Хлор-4-[(1-метилэтил)окси]метилбензоат
3-Хлор-4-гидроксиметилбензоат (50 г, 0,27 моль), К2СО3 (74 г, 0,54 моль) и йодопропан (29,5 мл, 0,23 моль) перемешивали при температуре окружающей среды в ИМР (100 мл). Через 18 ч растворитель удаляли выпариванием под вакуумом, и остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем 60 в смеси ЕЮАс/гексан (1:1), получая целевое соединение в форме масла (55 г, 90%). 1Н ЯМР (400 МГц,
СПС13) δ 8,05 (1Н, д), 7,89 (1Н, дд), 6,94 (1Н, д), 4,60-4,72 (1Н, м), 3,89 (3Н, с), 1,41 (6Н, д); т/ζ (ΑΡΙ-Ε8) 229 [М+Н]+.
Пример получения 3. 1,1-Диметилэтил-5-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол3 -ил)-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинкарбоксилат
- 5 018637
1,1 -Диметилэтил-5-[(гидроксиамино)(имино)метил] -3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолин карбоксилат (пример получения 1) (2 г, 6,86 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (ТНР)(100 мл) и перемешивали с гидридом натрия (60%-ая дисперсия, 0,302 г, 7,55 ммоль) под аргоном при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Затем добавляли 3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]метилбензоат (пример получения 2) (2,355 г, 10,30 ммоль), и реакционную смесь нагревали при температуре кипения растворителя в течение 1,5 ч. Охлажденную реакционную смесь упаривали и разделяли между Ό0Μ (100 мл) и водой (100 мл). Водный слой промывали Ό0Μ (50 мл) и объединенные слои Ό0Μ высушивали (гидрофобная фритта) и упаривали. Сырой продукт очищали хроматографией через тонкий слой силикагеля, элюируя ЭСМ. получая 1,1 -диметилэтил-5-(5-{ 3 -хлор-4-[( 1 -метилэтил)окси] фенил}-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-3,4-дигидро2(1Н)-изохинолин карбоксилат (2,57 г, 5,47 ммоль, 80%-ый выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,23 (1Н, с), 8,05 (1Н, д), 7,95 (1Н, д), 7,34 (1Н, т), 7,27 (1Н, д), 7,06 (1Н, д), 4,76-4,63 (1Н, м), 4,66 (2Н, ушир.с), 3,67 (2Н, ушир.т), 3,25 (2Н, ушир.т), 1,51 (9Н, с), 1,45 (6Н, д); т/ζ (ΑΡΙ-Ε8) 414, 416 [М+Н-56]+.
Пример получения 4. 1,1-Диметилэтил-5-(5-{3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинкарбоксилат
К раствору 3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]бензойной кислоты (может быть получена, как описано в ^02005/58848, 737 мг, 3,59 ммоль) и оксалилхлорида (360 мкл) в ΩΓΜ (20 мл) добавляли ΌΜΡ (20 мкл). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 90 мин, затем концентрировали в вакууме и повторно растворяли в сухом ΌΜΡ (6 мл). Отдельно 1,1-диметилэтил-5-[(гидроксиамино) (имино)метил]-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинкарбоксилат (пример получения 1, 1,05 г, 3,60 ммоль), Ν,Νдиметил-4-пиридинамин (ΌΜΛΡ) (20 мг) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (ΌΙΡΕΆ) (1,31 мл, 7,50 ммоль) растворяли в ΌΜΡ (10 мл). 5 мл первого раствора ΌΜΡ добавляли ко второму раствору, и желтый раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и затем при 95°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем разделяли между ΌΟΜ (50 мл) и насыщенным водным раствором NаНС0з (50 мл). Органические фракции промывали насыщенным водным раствором NаНС0з (50 мл), затем объединенные водные экстрагировали ΌΟΜ (20 мл). Объединенные органические фракции концентрировали в вакууме, получая сырое коричневое масло. Флэш-хроматография (градиент МеОН [0,5-4%] в ΌΟΜ) и концентрация в вакууме дала целевое соединение в форме твердого вещества светло-желтого цвета (512 мг, 37%). Ή ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 8,42 (1Н, д), 8,34 (1Н, дд), 7,96 (1Н, д),
7,34 (1Н, т), 7,29 (1Н, д), 7,13 (1Н, д), 4,80 (1Н, септет), 4,67 (2Н, с), 3,68 (2Н, т), 3,24 (2Н, т), 1,51 (9Н, с),
1,48 (6Н, д); т/ζ (Ε8) 361 [М+Н-100]+.
Пример получения 5. [5-(5-{3-Циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3,4дигидро-2(1Н)-изохинолинил]этилацетат соль муравьиной кислоты
Суспензию 2-[(1 -метилэтил)окси] -5-[3 -(1,2,3,4-тетрагидро-5 -изохинолинил)-1,2,4-оксадиазол-5 ил]бензонитрил (пример 3, 28,8 мг, 0,080 ммоль), этил бромацетат (35,5 мкл, 0,32 ммоль) и С§2С03 (130 мг, 0,40 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и затем нагревали при 60°С в течение 5 мин в микроволновом реакторе. Суспензию добавляли в картридж 8СХ, и продукт элюировали метанольным раствором аммиаком. Концентрация в вакууме дала сырой продукт (43 мг), который был очищен ΜΌΛΡ, получая целевое соединение как непигментированная пленка (11,6 мг, 32%). !Н ЯМР (400 МГц, δ 8,41 (1Н, д), 8,33 (1Н, дд), 8,09 (1Н, ушир.с), 8,01 (1Н, д), 7,34 (1Н, кажущийся т), 7,21 (1Н, д), 7,12 (1Н, д), 4,80 (1Н, септет), 4,24 (2Н, кв), 4,00 (2Н, с), 3,52 (2Н, с), 3,35 (2Н, т), 3,07 (2Н, т), 1,48 (6Н, д), 1,31 (3Н, т); т/ζ (Ε8) 447 [М+Н]+.
Пример получения 6. 3-[5-(5-{3-Циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3,4дигидро-2(1Н)-изохинолинил]метилпропаноат соль муравьиной кислоты
Суспензию 2-[(1 -метилэтил)окси] -5-[3 -(1,2,3,4-тетрагидро-5-изохинолинил)-1,2,4-оксадиазол-5 -ил] бензонитрила (пример 3, 28,8 мг, 0,080 ммоль), метил-3-бромпропионата (35 мкл, 0,32 ммоль) и С§2С0з (130 мг, 0,40 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и затем нагревали при 60°С в течение 5 мин в микроволновом реакторе. Добавляли дополнительное количество метил-3-бромпропионата (35 мкл, 0,32 ммоль), и суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3,5 ч и затем нагревали при увеличивающихся температурах в микроволновом реакторе, пока температура не достигла 150°С за 30 мин. Суспензию фильтровали и концентрирова
- 6 018637 ли в вакууме, затем очищали ΜΌΛΡ, получая целевое соединение в форме желтой пленки (5,9 мг, 17%). !Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,42(1Н, д), 8,33 (1Н, дд), 8,21 (1Н, ушир.с), 8,04 (1Н, д), 7,35 (1Н, т), 7,24 (1Н, д), 7,13 (1Н, д), 4,80 (1Н, септет), 3,99 (2Н, с), 3,72 (3Н, с), 3,38 (2Н, т), 3,12-3,06 (4Н, м), 2,78 (2Н, т),
1,48 (6Н, д); т/ζ (Е8) 447 [М+Н]+.
Пример получения 7. 4-[5-(5-{3-Циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3,4дигидро-2(1Н)-изохинолинил]этилбутаноат соль муравьиной кислоты
Суспензию 2-[(1 -метилэтил)окси] -5-[3 -(1,2,3,4-тетрагидро-5 -изохинолинил)-1,2,4-оксадиазол-5 ил]бензонитрила (пример 3, 28,8 мг, 0,080 ммоль), этил-4-бромбутирата (45,8 мкл, 0,32 ммоль) и Ск2СО3 (130 мг, 0,40 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и затем нагревали при 60°С в течение 5 мин в микроволновом реакторе. Добавляли дополнительное количество этил-4-бромбутирата (45,8 мкл, 0,32 ммоль), и суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3,5 ч. Затем ее фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали ΜΌΛΡ, получая целевое соединение в форме желтой пленки (8,0 мг, 21%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,42 (1Н, д), 8,34 (1Н, дд), 8,27 (ушир.с), 8,09 (1Н, д), 7,39 (1Н, т), 7,27 (1Н, д), 7,13 (1Н, д), 4,80 (1Н, септет), 4,19 (2Н, с), 4,13 (2Н, кв), 3,47 (2Н, т), 3,28 (2Н, т), 2,99 (2Н, т), 2,44 (2Н, т), 2,10 (2Н, квинтет), 1,48 (6Н, д), 1,25 (3Н, т); т/ζ (Е8) 475 [М+Н]+.
Пример получения 8. 3-Хлор-4-[(1-метилэтил)окси]бензоилхлорид
В круглодонную колбу загружали 3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]бензойную кислоту (от Рагадок Ргобис! Ь181, 10,2 г, 47,5 ммоль), дихлорметан (158 мл) и оксалилхлорид (8,29 мл, 95 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С в бане лед/вода, после чего добавляли Ν,Ν-диметилформамид (0,158 мл). Раствору давали нагреться до температуры окружающей среды в течение ночи. Растворитель упаривали, получая целевое соединение в форме твердого вещества кремового цвета (11,4 г). 'Н ЯМР (Хлороформά) δ: 8,14 (д, 1Н), 8,00 (дд, 2,5 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 4,73 (септет, 1Н), 1,44 (д, 6Н).
Пример получения 9. 2-Метил-1-(метилокси)-3-[(Е)-2-нитроэтенил]бензол
К раствору 2-метил-3-(метилокси)бензальдегида (от АШсРет Ргобис! Ь181; 20 г; 133 ммоль) в нитрометане (400 мл) добавляли ацетат аммония (6,16 г; 80 ммоль), и полученную оранжевую смесь перемешивали в течение 1 ч при 100°С, затем охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали в вакууме. Остаток разделяли между этилацетатом (х2) и солевым раствором, и органические слои промывали солевым раствором, высушивали (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Растирание со смесью дихлорметан/простой эфир дало целевое соединение в форме твердого вещества желтого цвета (6,6 г).
Ή ЯМР (СПС13) δ: 8,35 (д, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н).
После упаривания маточных растворов дополнительное количество продукта (7,22 г) получали растиранием с простым диэтиловым эфиром. Маточные растворы снова упаривали, и остаток очищали хроматографией, элюируя этилацетатом (5-10%) в циклогексане, получая дополнительное количество продукта (3,45 г) после растирания с простым эфиром.
Пример получения 10. {2-[2-метил-3-(метилокси)фенил]этил}амин
К боргидриду лития (2М в ТНР; 2,0 мл; 4,0 ммоль) (мутный раствор) при температуре окружающей среды добавляли по каплям за 0,5 мин. хлортриметилсилан (1,02 мл; 8,00 ммоль). Образовывался осадок, и через приблизительно 3 мин 2-метил-1-(метилокси)-3-[(Е)-2-нитроэтенил]бензол (пример получения 9, 193 мг; 1,0 ммоль) в ТНР (4 мл) добавляли по каплям через шприц за 5 мин, удостоверяясь, что температура оставалась приблизительно 25°С (использование ванны с холодной водой). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь охлаждали с помощью ванны со льдом, медленно добавляли метанол, и растворитель удаляли в вакууме. Остаток разделяли между 25% водным раствором гидроксида натрия и дихлорметаном. Водную фазу отделяли и экстрагировали три раза дихлорметаном, и объединенные органические слои упаривали. Очистка остатка твердофазной экстракцией (ко
- 7 018637 лонка 8СХ) с элюированием метанолом, затем 2н. аммиаком в метаноле, с последующем упариванием содержащей аммиак фракции дала целевое соединение (80 мг). !Н ЯМР (СЭС131) δ: 7,10 (т, 1Н), 6,78 (д,
1Н), 6,73 (д, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 2,91 (т, 2Н), 2,77 (т, 2Н), 2,18 (с, 3Н), 1,76 (ушир.с, 2Н). Пример получения 11. {2-[2-Метил-3-(метилокси)фенил]этил}формамид
{2-[2-Метил-3-(метилокси)фенил]этил}амин (пример получения 10; 1,75 г; 10,6 ммоль) нагревали с обратным холодильником с этилформиатом (97%; 15 мл) в течение 15 ч. Удаление растворителя дало сырой продукт (приблизительно 2 г), который очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 13-63% этилацетата в циклогексане, получая целевое соединение (1,57 г). М8 т/ζ 194 [МН+]
Пример получения 12. 5-Метил-6-(метилокси)-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинкарбальдегид
К раствору {2-[2-метил-3-(метилокси)фенил]этил}формамида (пример получения 11; 1,93 г; 10,0 ммоль) в муравьиной кислоте (20 мл) добавляли параформальдегид (0,315 г; 10,5 ммоль), и полученную смесь нагревали с обратным холодильником (100°С) в течение 20 мин. Смесь быстро охлаждали ледяной холодной водой до температуры окружающей среды и растворитель удаляли. Очистка хроматографией на силикагеле с элюированием градиентом метанола в дихлорметане дала целевое соединение в форме твердого вещества белого цвета (1,64 г), который использовали без дальнейшей очистки. М8 т/ζ 206 [МН+].
Пример получения 13. 5-Метил-1,2,3,4-тетрагидро-6-изохинолинол он
К раствору 5-метил-6-(метилокси)-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинкарбальдегида (пример получения 12; 1,49 г; 7,26 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при 0°С под азотом медленно добавляли трибромид бора (9,09 г; 36,3 ммоль). После 85 мин при 0°С медленно добавляли метанол (25 мл), и полученную смесь оставляли при температуре окружающей среды в течение трех дней. Удаление растворителя и растирание со смесью метанол/дихлорметан дало белый твердый остаток; маточные растворы концентрировали, и остаток загружали на экстракционный твердофазный картридж 8СХ (20 г) и элюировали метанолом, затем 2н. аммиаком в метаноле, элюируя продукт. После выпаривания растворителя целевое соединение (780 т мг) получали в форме твердого вещества светло-желтого цвета. !Н ЯМР (ДМСО-бб) δ: 8,91 (ушир.с, 1Н), 6,62 (д, 1Н), 6,56 (д, 1Н), 3,70 (с, 2Н), 2,92 (т, 2Н), 2,48 (т, 2Н), 1,96 (с, 3Н)
Пример получения 14. 1,1-Диметилэтил-6-гидрокси-5-метил-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинкарбоксилат
К суспензии 5-метил-1,2,3,4-тетрагидро-6-изохинолинола (пример получения 13; 163 мг; 1,0 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (0,21 мл; 1,50 ммоль), затем бис(1,1диметилэтил)бикарбонат (240 мг; 1,10 ммоль).
Растворитель упаривали, и остаток разделяли между этилацетатом и солевым раствором. Водный слой затем экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические слои высушивали (Мд§О4) и упаривали, получая желтое масло. Очистка флэш-хроматографией с элюированием с градиентом 5-25% этилацетата в циклогексане дала целевое соединение в форме белой пены (232 мг). М8 т/ζ 262 [М-Н].
Пример получения 15. 1,1-Диметилэтил-5-метил-6-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-3,4-дигидро2(1Н)-изохинолинкарбоксилат
- 8 018637
К раствору 1,1-диметилэтил-6-гидрокси-5-метил-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинкарбоксилат (пример получения 14; 263 мг; 1,00 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при -30°С под азотом добавляли пиридин (0,162 мл; 2,00 ммоль) с последующим медленным добавлением трифторметансульфонового ангидрида (0,186 мл; 1,10 ммоль). После 0,5 ч при температуре от -30 до -20°С растворитель удаляли, и остаток собирали этилацетатом. Раствор промывали 1н. соляной кислотой, затем насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивали (Мд§О4) и концентрировали в вакууме, получая целевое соединение в форме светло-желтого масла (368 мг). М§ т/ζ 394 [М-Н]
Пример получения 16. 1,1-Диметилэтил-6-циано-5-метил-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинкарбоксилат
Раствор 1,1-диметилэтил-5-метил-6-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-3,4-дигидро-2(1Н)изохинолинкарбоксилата (пример получения 15; 395 мг; 1,00 ммоль) в ΌΜΡ (4 мл) дегазировали под высоким вакуумом при перемешивании в течение 15 минут, после чего добавляли цианид цинка (153 мг; 1,30 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (116 мг; 0,10 ммоль) под азотом. Полученную темно-желтую смесь перемешивали при 100°С в течение 6 ч. Растворитель удаляли, остаток растворяли в этилацетате, и раствор промывали насыщенным бикарбонатом натрия. Водный слой затем экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали (Мд§О4) и упаривали, получая сырой продукт. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием с градиентом 5-25% этилацетата в циклогексане дала целевое соединение (214 мг) в форме твердого вещества белого цвета. !Н ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 7,44 (д, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 3,69 (т, 2Н), 2,75 (т, 2Н), 2,46 (с, 3Н), 1,49 (с, 9Н).
Пример получения 17. 1,1-Диметилэтил-6-[(гидроксиамино)(имино)метил]-5-метил-3,4-дигидро2(1Н)-изохинолинкарбоксилат он
I
1, 1-диметилэтил-6-циано-5-метил-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинкарбоксилат (пример получения 16; 404 мг; 1,48 ммоль) перемешивали в течение ночи при 80°С с гидрохлоридом гидроксиламина (619 мг; 8,90 ммоль) и бикарбонатом натрия (748 мг; 8,9 ммоль) в этаноле (10 мл). Добавляли дополнительное количество бикарбоната натрия (400 мг) и гидрохлорида гидроксиламина (300 мг), и нагревание продолжали в течение приблизительно 8 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и полученное твердое вещество удаляли, промывали этанолом и высушивали под высоким вакуумом, получая целевое соединение в форме твердого вещества белого цвета (431 мг). 'Н ЯМР (ДМСО-й6) δ: 7,06 (д, 1Н), 6,99 (д, 1Н),
4,48 (ушир.с, 2Н), 3,58 (т, 2Н), 2,67 (т, 2Н), 2,19 (с, 3Н), 1,42 (с, 9Н) (обмениваемые не указаны; не видны четко).
Пример получения 18. 1,1-Диметилэтил-6-[{[({3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}карбонил)окси] амино } (имино)метил] -5 -метил-3,4 -дигидро -2 (1Н)-изохинолинкарбоксилат
- 9 018637
К раствору 1,1-диметилэтил-6-[(гидроксиамино) (имино)метил]-5-метил-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинкарбоксилата (пример получения 17; 435 мг; 1,42 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли триэтиламин (0,30 мл; 2,14 ммоль), затем 3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]бензоилхлорид (пример получения 8; 365 мг; 1,57 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Через 30 мин реакционную смесь концентрировали, и остаток разделяли между этилацетатом и насыщенным бикарбонатом натрия. Водный слой затем экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали (Мд804) и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием с градиентом 10-50% этилацетата в циклогексане дала целевое соединение в форме белой пены (413 мг). М8 т/ζ 500 [М-Н].
Пример получения 19. 1,1-Диметилэтил-6-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-5-метил-3,4-дигидро-2( 1 Н)-изохинолинкарбоксилат
Раствор 1,1 -диметилэтил-6-[{ [({3 -хлор-4-[(1 -метилэтил)окси]фенил } карбонил)окси] амино } (имино) метил]-5-метил-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинкарбоксилата (Пример получения 18; 413 мг/ 0,823 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) перемешивали при 110°С в течение приблизительно 18 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и растворитель удаляли. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием 5-25% этилацетата в циклогексане, затем 13-63% этилацетатом в циклогексане, дала целевое соединение в форме белой пены (220 мг). 1Н ЯМР (Хлороформ-ά) δ: 8,24 (д, 1Н), 8,05 (дд, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 4,72 (септет, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 3,71 (т, 2Н), 2,84 (т, 2Н), 2,52 (с, 3Н), 1,51 (с, 9Н), 1,45 (д, 6Н).
Пример получения 20. 3-[6-(5-{3-Хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5метил-3,4-дигидро-2( 1 Н)-изохинолинил] этилпропаноат
К суспензии 6-(5-{3 -хлор-4-[( 1 -метилэтил)окси] фенил }-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолина трифторацетата (пример 10; 90 мг; 0,18 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ΌΒϋ; 0,16 мл; 1,09 ммоль). К раствору добавляли этилакрилат (0,03 мл; 0,27 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 0,5 ч. Смесь охлаждали до тем
- 10 018637 пературы окружающей среды и растворитель удаляли. Остаток разделяли между этилацетатом и солевым раствором, и водный слой затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали (Мд8О4) и концентрировали в вакууме, получая целевое соединение (90 мг). М8 т/ζ 484 [МН+].
Пример получения 21. [6-(5-{3-Хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил3,4 -дигидро-2 (1Н)-изохинолинил]э тилаце тат
К суспензии 6-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин трифторацетата (пример 10; 90 мг; 0,18 ммоль) в ΌΜΡ (3 мл) под азотом при температуре окружающей среды добавляли карбонат цезия (177 мг; 0,54 ммоль), затем этилбромацетат (0,026 мл; 0,23 ммоль). Через 35 мин смесь разбавляли этилацетатом, и осадок удаляли. Раствор промывали водой, и водный слой затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над М§8О4 и концентрировали в вакууме, получая целевое соединение (75 мг). М8 т/ζ 470 [МН+]
Пример получения 22. 1,1-Диметилэтил-6-(5-{3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4оксадиазол-3 -ил)-5 -метил-3,4-дигидро-2 (1Н)-изохинолинкарбоксилат
Оксалилхлорид (571 мг, 4,5 ммоль) добавляли к раствору 3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]бензойной кислоты (от АК 8с1Сп1|Г|с Ргойис! Са1а1од; 800 мг, 3,90 ммоль) в дихлорметане (15 мл) с последующим добавлением ЭМР (каталитическое количество). Реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин, добавляли дополнительное количество оксалилхлорида (0,1 мл) и ΌΜΡ (1 капля), и перемешивание продолжали в течение 20 мин. Растворитель упаривали, остаток упаривали совместно с толуолом, затем высушивали под высоким вакуумом в течение 30 мин. Сырой хлорангидрид кислоты растворяли в ацетонитриле (10 мл) и добавляли к суспензии 1,1-диметилэтил 6-[(гидроксиамино)(имино)метил]-5-метил-
3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинкарбоксилата (пример получения 17; 916 мг, 3.00 ммоль) и триэтиламина (607 мг, 6,00 ммоль) в ацетонитриле (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 40 мин, затем нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали, и растворитель упаривали. Остаток разделяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, высушивали (Мд8О4) и упаривали, получая сырой продукт (1,3 г). Остаток очищали хроматографией, элюируя с 8-38% этилацетата в циклогексане, получая целевое соединение (486 мг). !Н ЯМР (Хлороформ-ά) δ: 8,42 (д, 1Н), 8,33 (дд, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 7,1 1 (д, 1Н), 4,80 (септет, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 3,72 (т, 2Н), 2,84 (т, 2Н), 2,52 (с, 3Н), 1,51 (с, 9Н), 1,48 (д, 6Н).
Пример получения 23. [6-(5-{3-Циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-3,4 - дигидро-2 (1Н) -изохинолинил] э тилацетат
Смесь соли трифторуксусной кислоты с 2-[(1-метилэтил)окси]-5-[3-(5-метил-1,2,3,4-тетрагидро-6изохинолинил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]бензонитрилом (пример 11; 100 мг, 0,20 ммоль), этилбромацетата (44 мг, 30 мкл, 0,26 ммоль) и карбоната цезия (200 мг, 0,61 ммоль) в сухом ЭМР (3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x5 мл). Объединенные экстракты высушивали и упаривали. Очистка хроматографией на силикагеле с элюированием с 10%-ым этилацетатом в циклогексане дала целевое соедине
- 11 018637 ние в форме бесцветного масла (85 мг). М8 т/ζ 461 [МН]+.
Пример получения 24. 3-[6-(5-{3-Циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5метил-3,4 -дигидро -2(1Н) -изохинолинил] этилпропаноат
Смесь соли трифторуксусной кислоты с 2-[(1-метилэтил)окси]-5-[3-(5-метил-1,2,3,4-тетрагидро-6изохинолинил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]бензонитрилом (пример 11; 100 мг, 0,20 ммоль), этилакрилата (31 мг, 33 мкл, 0,31 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (ΌΒυ; 187 мг, 185 мкл, 1,23 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Растворитель упаривали, и остаток растворяли в этилацетате (10 мл); раствор промывали водой (5 мл), высушивали и упаривали. Очистка остатка хроматографией на силикагеле с элюированием с 10%-ым этилацетатом в циклогексане дала целевое соединение в форме бесцветного масла (86 мг). М8 т/ζ 475 [МН]+.
Пример 1. 5-(5-{3-Хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин гидрохлорид
1,1-диметилэтил-5-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3,4-дигидро2(1Н)-изохинолинкарбоксилат (пример получения 3) (2,57 г, 5,47 ммоль) перемешивали в 4М НС1 в 1,4диоксане (100 мл). Через 1 ч реакционная смесь стала мутной и перемешивание продолжали в течение еще 16 ч. Упаривание дало 5-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин гидрохлорид (2.23 г, 5,49 ммоль, 100%-ый выход). 1Н ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ
9.43 (2Н, с), 8,19 (1Н, с), 8,11 (1Н, дд), 8,03-8,00 (1Н, м), 7,51-7,45 (3Н, м), 4,89 (1Н, септет), 4,38 (2Н, с),
3.43 (2Н, т), 3,35-3,32 (2Н, м), 1,37 (6Н, д); т/ζ (ΑΡΙ-Ε8) 370, 372 [М+Н]+.
Пример 2. 2-[(1-Метилэтил)окси]-5-[3-(1,2,3,4-тетрагидро-5-изохинолинил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]бензонитрил гидрохлорид
Смесь 1,1 -диметилэтил-5-(5-{ 3 -циано-4-[( 1 -метилэтил)окси] фенил}-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-3,4дигидро-2(1Н)-изохинолинкарбоксилата (пример получения 4; 53,7 мг, 0,117 ммоль) и 4М НС1 в диоксане (2 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 64 ч. Смесь концентрировали в вакууме, остаток растирали с Εΐ2Θ и высушивали в вакууме, получая твердое вещество светлокоричневого цвета (35,1 мг, 76%). !Н ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ 9,52 (2Н, ушир.с), 8,52 (1Н, д), 8,40 (1Н, дд), 8,02 (1Н, дд), 7,57, (1Н, д), 7,51-7,48 (2Н, м), 4,99 (1Н, септет), 4,38 (2Н, с), 3,39-3,34 (4Н, м), 1,39 (6Н, д); т/ζ (Ε8) 361 [М+Н]+.
Пример 3. ил]бензонитрил
2-[(1 -Метилэтил)окси] -5-[3 -(1,2,3,4-тетрагидро-5 -изохинолинил)-1,2,4-оксадиазол-5 -
Смесь 1,1 -диметилэтил-5-(5-{ 3 -циано-4-[( 1 -метилэтил)окси] фенил}-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-3,4дигидро-2(1Н)-изохинолинкарбоксилата (пример получения 4, 512 мг, 1,11 ммоль) и 4М НС1 в диоксане (20 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Смесь концентрировали в вакууме, получая твердое вещество светло-желтого цвета, которое повторно растворяли в МеОН. Этот раствор загружали в картридж 8СХ-3 (10 г), и продукт элюировали 1%-ым Ν43, в МеОН. Концентрация дала желтое масло, которое затвердевало при отстаивании в течение ночи (366 мг, 91%). 1Н ЯМР (400
МГц, б6-ДМСО) δ 8,38 (1Н, д), 8,32 (1Н, дд), 7,94 (1Н, д), 7,32-7,17 (2Н, м), 7,13 (1Н, м), 4,80 (1Н, септет), 4,10 (2Н, с), 3,20-3,14 (4Н, м), 1,48 (6Н, д); т/ζ (Ε8) 361 [М+Н]+.
Пример 4. Гидрохлорид [5-(5-{3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3,4дигидро-2(1Н)-изохинолинил]уксусной кислоты
Раствор соли муравьиной кислоты с [5-(5-{3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол3-ил)-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил]этилацетатом (пример получения 5, 11,6 мг, 0,026 ммоль) и ЫОН
- 12 018637 (0,3 мг) в смеси ТНР-МеОН-вода (300 мкл, 300 мкл, 200 мкл) нагревали при 100°С в течение 3 мин в микроволновом реакторе. Добавляли 2М водный раствор НС1 (1 мл), затем раствор экстрагировали ЭСМ (2x2 мл). Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме, получая целевое соединение в форме твердого вещества белого цвета (10,1 мг, 85%). 1Н ЯМР (400 МГц, б4-МеОН) δ 8,48 (1Н, д), 8,44 (1Н, дд), 8,21 (1Н, д), 7,44 (1Н, т), 7,47 (2Н, кажущийся д), 4,97 (1Н, септет), 4,70 (2Н, с), 4,32 (2Н, с), 3,67 (2Н, т), 3,57 (2Н, т), 1,47 (6Н, д); т/ζ (Е8) 419 [М+Н]+.
Пример 5. Гидрохлорид 3-[5-(5-{3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3,4дигидро-2(1Н)-изохинолинил]пропионовой кислоты
Раствор соли муравьиной кислоты с 3-[5-(5-{3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил]метилпропаноатом (пример получения 6, 5,9 мг, 0,0132 ммоль) и ЫОН (0,15 мг) в смеси ТНР-МеОН-вода (300 мкл, 300 мкл, 100 мкл) нагревали при 100°С в течение 3 мин в микроволновом реакторе. Добавляли последовательно 2М водный раствор НС1 (1 мл) и ЭСМ (2 мл), в результате чего образовывался осадок. Фильтрация дала целевое соединение в форме твердого вещества белого цвета (6,5 мг, колич.). 1Н ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ 12,71 (1Н, ушир.с), 11,41 (1Н, ушир.с), 8,53 (1Н, д), 8,41 (1Н, дд), 8,05 (1Н, д), 7,57 (1Н, д), 7,53 (1Н, т), 7,46 (1Н, д), 4,99 (1Н, септет), 4,53 (2Н, ушир.с), 3,46-3,43 (4Н, м), 3,65 (2Н, ушир.с), 2,98 (2Н, т), 1,39 (6Н, б); т/ζ (Е8) 433 [М+Н]+.
Пример 6. Гидрохлорид 4-[5-(5-{3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3,4дигидро -2(1Н) -изохинолинил] бутаново й кислоты
Целевое соединение получали подобно примеру 4, заменяя [5-(5-{3-циано-4-[(1-метилэтил)окси] фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил]этилацетат солью муравьиной кислоты с 4-[5-(5-{3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил]этилбутаноатом (пример получения 7, 8,0 мг). Целевое соединение получали в форме твердого вещества белого цвета (10,1 мг). !Н ЯМР (400 МГц, б4-МеОН) δ 8,36 (1Н, д), 8,33 (1Н, дд), 8,23 (1Н, д), 7,43 (1Н, т), 7,37 (1Н, д), 7,35 (1Н, д), 4,85 (1Н, септет), 4,52 (2Н, ушир.с), 3,63-3,54 (4Н, ушир.м), 3,30 (2Н, кажущийся дд), 2,43 (2Н, т), 2,06 (2Н, квинтет), 1,36 (6Н, д); т/ζ (Е8) 447 [М+Н]+.
Пример 7. 2-[(1-метилэтил)окси]-5-[3-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-5-изохинолинил)-1,2,4-оксадиазол-5 -ил] бензонитрил
К раствору 2-[(1 -метилэтил)окси] -5-[3 -(1,2,3,4-тетрагидро-5 -изохинолинил)-1,2,4-оксадиазол-5 ил]бензонитрила (пример 3, 25,0 мг, 0,069 ммоль) и формальдегида (37% вес./об. в Н2О, 8,0 мкл, 0,10 ммоль) в ЭСМ (5 мл) добавляли МаВН(ОАс)з (29 мг, 0,14 ммоль), и полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 мин. Добавляли солевой раствор (5 мл), и водный слой экстрагировали ЭСМ (5 мл). Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме, получая твердое вещество белого цвета. Это твердое вещество повторно растворяли в смеси ДМСО-МеОН, добавляли в картридж 8СХ и промывали МеОН. Продукт элюировали ΝΉ3 в МеОН; концентрация в вакууме дала твердое вещество белого цвета (20,1 мг, 78%). 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,41 (1Н, д), 8,32 (1Н, дд), 7,98 (1Н, д), 7,29 (1Н, т), 7,20 (1Н, д), 7,12 (1Н, д), 4,79 (1Н, септет), 3,67 (2Н, с), 3,30 (2Н, т), 2,75 (2Н, т), 2,49 (3Н, с), 1,47 (6Н, д).
Пример 8. 3-[6-(5-{3-Хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил]пропановая кислота
К раствору 3-[6-(5-{ 3 -хлор-4-[( 1 -метилэтил)окси] фенил}-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-5-метил-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил]этилпропаноата (пример получения 20; 90 мг; 0,186 ммоль) в этаноле (2 мл) и ТНР (2 мл) при температуре окружающей среды добавляли 2н. гидроксид натрия (0,186 мл; 0,372 ммоль), и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды приблизительно в течение 2,5 ч. Удаление большей части растворителей, разбавление приблизительно 1 мл воды с последующим добавлением уксусной кислоты {приблизительно 300 мкл) дало осадок. Смесь экстрагировали
- 13 018637 дихлорметаном, получая, после удаления растворителя и растирания с простым диэтиловым эфиром, целевое соединение в форме твердого вещества белого цвета (40 мг). !Н ЯМР (ДМСО-б6) δ: 8,15 (д, 1Н), 8,09 (дд, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 4,88 (септет, 1Н), 3,64 (с, 2Н), 2,76 (ушир.с, 4Н), 2,72 (т, 2Н), 2,44 (т, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 1,36 (д, 6Н). М§ т/ζ 456 [МН+].
Пример 9. [6-(5-{3-Хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-3,4-дигидро
2(1Н)-изохинолинил]уксусная кислота
К раствору [6-(5-{3 -хлор-4-[(1 -метилэтил)окси] фенил}-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-5 -метил-3,4-дигидро2(1Н)-изохинолинил]этилацетата (пример получения 21; 75 мг; 0,16 ммоль) в этаноле (2 мл) и ТНР (2 мл) при температуре окружающей среды добавляли 2н. гидроксид натрия, и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 40 мин. Растворители удаляли, и остаток растворяли в воде (приблизительно 1 мл). Добавляли уксусную кислоту (1 мл), все растворители удаляли, и остаток упаривали совместно с толуолом, получая твердое вещество светло-желтого цвета. Это твердое вещество растирали с простым диэтиловым эфиром, получая целевое соединение, которое отфильтровывали в форме твердого вещества светло-желтого цвета (50 мг). М§ т/ζ 442 [МН+]. !Н ЯМР (ДМСО-бб) δ: 8,16 (ушир.с, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 4,88 (септет, 1Н), 3,70 (ушир.с, 2Н), 2,91 (ушир.с, 2Н), 2,77 (ушир.с, 4Н), 2,42 (ушир.с, 3Н), 1,36 (д, 6Н).
Пример 10. 6-(5-{3-Хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин трифторацетат
К раствору 1,1 -диметилэтил-6 -(5-{3 -хлор-4 -[(1 -метилэтил)окси] фенил} -1,2,4 -оксадиазол-3 -ил)-5 метил-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинкарбоксилата (пример получения 19; 210 мг; 0.434 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при 0°С добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (3 мл). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, получая светло-желтый раствор. Удаление растворителя и выпаривание совместно с толуолом дало твердое вещество белого цвета, которое растирали с простым диэтиловым эфиром, получая целевое соединение в форме твердого вещества белого цвета (206 мг).
1Н ЯМР (ДМСО-а6) δ: 9,08 (ушир.с, 2Н), 8,17 (д, 1Н), 8,10 (дд, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 4,84-4,94 (м, 1Н), 4,38 (ушир.с, 2Н), 3,45-3,52 (м, 2Н), 2,98 (т, 2Н), 2,46 (с, 3Н), 1,36 (д, 6Н). М§ т/ζ 384 [МН+].
Пример 11. Соль трифторуксусной кислоты и 2-[(1-метилэтил)окси]-5-[3-(5-метил-1,2,3,4-тетрагидро-6-изохинолинил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]бензонитрила
Трифторуксусную кислоту (3 мл) добавляли к охлажденному льдом раствору 1,1-диметилэтил-6-(5{ 3 -циано-4-[( 1 -метилэтил)окси] фенил} - 1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-5 -метил-3,4-дигидро-2( 1Н)-изохинолинкарбоксилата (Пример получения 22; 486 мг, 1,02 ммоль) в дихлорметане (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Растворитель упаривали, и остаток совместно упаривали из толуола (х2). Растирание остатка с простым диэтиловым эфиром дало целевое соединение в форме бесцветного твердого вещества, которое отфильтровывали и высушивали (485 мг). !Н ЯМР (400 МГц, СЭСГ) δ: 1,48 (6Н, д), 2,54 (3Н, с), 3,09 (2Н, м), 3,5 (2Н, затененный остаточным растворителем), 4,36 (2Н, с), 4,80 (1Н, м), 7,08-7,15 (2Н, м), 7,85 (1Н, д), 8,33 (1Н, д), 8,42 (1Н, с), 10,20 (2Н, ушир.с). М§ т/ζ 375 [МН]+.
Пример 12. [6-(5-{3-Циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-3,4-дигидро-2( 1Н)-изохинолинил]уксусная кислота
- 14 018637
2М гидроксида натрия (2 мл) добавляли к суспензии [6-(5-{3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-
1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил]этилацетата (пример получения 23; 80 мг, 0,17 ммоль) в этаноле (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Растворитель упаривали, и остаток разбавляли водой (5 мл). Раствор подкисляли уксусной кислотой и экстрагировали этилацетатом (3x5 мл). Водную фазу упаривали, и остаток очищали ΜΌΆΡ, получая целевое соединение в форме бесцветного твердого вещества (7 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, б4Ме0Н) δ: 1,46 (6Н, д), 2,55 (3Н, с), 3,19 (2Н, т), 3,35 (2Н, с), 3,67 (2Н, т), 3,78 (2Н, с), 4,53 (2Н, с), 4,95 (1Н, м) (частично затененный водным пиком), 7,20 (1Н, д), 7,54 (1Н, д), 7,85 (1Н, б), 8,50-8,60 (2Н, м). МЕ т/ζ 433 [МН]+.
Пример 13. 3-[6-(5-{3-Циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил]пропановой кислоты натриевая соль
2М гидроксида натрия (2 мл) добавляли к раствору 3-[6-(5-{3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-
1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил]этилпропаноата (пример получения 24; 80 мг, 0,17 ммоль) в этаноле (2 мл) при 60°С. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 часов, охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли водой (2 мл). Твердое вещество отфильтровывали, промывали небольшим количеством воды и высушивали, получая целевое соединение в форме бесцветного твердого вещества (55 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, б6 ДМСО) δ: 1,39 (6Н, д), 2,08 (2Н, т),
2,44 (3Н, с), 2,59-2,78 (6Н, м), 3,56 (2Н, с), 4,98 (1Н, м), 7,09 (1Н, д), 7,55 (1Н, д), 7,65 (1Н, д), 8,40 (1Н, дд), 8,50 (1Н, с). М8 т/ζ 447 [МН]+.
Мембранный препарат для теста 81Р1 ΓΤΦγ8
Для мембранных препаратов все стадии осуществляли при 4°С. Клетки гепатомы крысы, стабильно экспрессирующие рецептор 81Ρ1 человека, или клетки базофильного лейкоза крысы (КВЬ), стабильно экспрессирующие рецептор 81Ρ3 человека, выращивали до 80% слияния, после чего собирали в 10 мл фосфатного буферного солевого раствора (ΡΒ8) и центрифугировали при 1200 об/мин в течение 5 мин. После удаления супернатанта осадок повторно суспендировали, и клетки гомогенизировали в стеклянной мешалке ХУаппд 2 циклами по 15 с в 200 мл буфера (50 мМ НЕГЕЕ!. 1 мМ лейпептина, 25 мкг/мл бацитрацина, 1 мМ ΕΌΤΆ, 1 мМ ΡΜ8Ε, 2 мкМ пепстатина А). Мешалку погружали в лед на 5 мин после первого цикла и на 10-40 мин после заключительного цикла, чтобы дать пене рассеяться. Материал затем центрифугировали при 500 д в течение 20 мин, и супернатант центрифугировали в течение 36 мин при 48000 д. Осадок повторно суспендировали в том же самом буфере, как описано выше, но без ΡΜ8Ε и пепстатина А. Материал затем пропускали через иглу диаметром 0,6 мм, собирали до необходимого объема, (обычно х4 объем от первоначального осадка клеток), разделяли на аликвоты и сохраняли замороженным при -80°С.
Альтернативный мембранный препарат для теста 81Р1 ΓΤΦγ8
Все стадии осуществляли при 4°С. Клетки гомогенизировали в стеклянной мешалке ХУаппд в ходе 2 циклов по 15 секунд в 200 мл буфера (50 мМ ^ΡΕδ, 1 мМ лейпептина, 25 мкг/мл бацитрацина, 1 мМ ΕΌΤΆ, 1 мМ ΡΜ8Ε, 2 мкМ пепстатина А). Мешалку погружали в лед на 5 мин после первого цикла и на 10-40 мин после заключительного цикла, чтобы дать пене рассеяться. Материал затем центрифугировали при 500 д в течение 20 мин, и супернатант центрифугировали в течение 36 минут при 48000 д. Осадок повторно суспендировали в том же самом буфере, как описано выше, но без ΡΜ8Ε и пепстатина А. Материал затем пропускали через иглу диаметром 0,6 мм, собирали до необходимого объема, (обычно х4 объем от первоначального осадка клеток), разделяли на аликвоты и сохраняли замороженным при -80°С.
Тест 81Р1 ΓΤΦγ8
Мембраны гепатомы крысы с Ε1Ρ1 человека (1,5 мкг/лунка) налепляли на покрытые агглютинином проростков пшеницы (\УСЛ) гранулы для теста сцинтилляционной близости (8ΡΆ) (0,125 мг/лунка) в тестовом буфере (№ΡΕ8 20 мМ, МдС12 10 мМ, ЫаС1 100 мМ и рН, доведенный до 7,4 с использованием КОН 5М, также добавляли ГДФ 10 мкМ ГАС (конечная тестовая концентрация) и сапонин 90 мкг/мл ГАС).
После 30 мин предварительного соединения на льду гранулы и мембранную суспензию распределяли в белые полипропиленовые 384-луночные планшеты Сгетег ЬУ (5 мкл/лунка), содержащие 0,1 мкл
- 15 018637 соединения. Затем в планшеты с агонистом добавляли 5 мкл/лунка [358]-ГТФу8 (0,5 нМ конечная концентрация меченого лиганда), составленного в тестовом буфере. Конечную тестовую смесь (10,1 мкл) затем центрифугировали при 1000 об./мин. в течение 5 мин, затем немедленно считывали на приборе У1е\\!их. Все тестируемые соединения растворяли в ДМСО в концентрации 10 мМ и готовили в 100%-ом ДМСО, используя стадию разведения 1 в 4, чтобы получить 11-точечные кривые доза-ответ. Разведения переносили на тестовые планшеты, обеспечивая постоянную концентрацию ДМСО в планшетах для всех тестов.
Все данные подвергали нормализации до средних значений из 16 верхних и 16 нижних контрольных лунок на каждом планшете. Затем использовали построение кривой по 4 параметрам.
Альтернативный способ для теста 81Р1 ГТФуЭ
Мембраны КН7777, экспрессирующие 81Р1 (1.5 мкг/лунка), гомогенизировали, пропуская через иглу калибра 23С. Их налепляли на покрытые \УСА гранулы для 8РЛ (0,125 мг/лунка) в тестовом буфере (НЕРЕ8 20 мМ, МдС12 10 мМ, ЫаС1 100 мМ и рН, доведенный до 7,4 с использованием КОН 5М). Также добавляли ГДФ 10 мкМ ЕЛС и сапонин 90 мкг/мл ЕАС.
После 30 мин предварительного соединения на льду гранулы и мембранную суспензию распределяли в белые полипропиленовые 384-луночные планшеты Сгс1нсг ЬУ (5 мкл/лунка), содержащие 0,1 мкл соединения. Затем в планшеты добавляли 5 мкл/лунка [358]-ГТФу8 (0,5 нМ для 81Р1 или 0,3 нМ для 81Р3, конечная концентрация меченого лиганда), составленного в тестовом буфере. Конечную тестовую смесь (10,1 мкл) затем герметизировали, центрифугировали, затем немедленно считывали на приборе У1с\\!их.
Проиллюстрированные в примерах соединения по изобретению имели рЕС50>5. Примеры 1-7, 8, 9, 11-13 имели рЕС50>7. Примеры 2, 4, 6 и 8 имели рЕС50>8.
81Р3
Мембраны клеток базофильного лейкоза крысы с 81Р3 (КБЬ-2Н3) (1,5 мкг/лунка) налепляли на покрытые \УСА гранулы для 8РЛ (0,125 мг/лунка) в тестовом буфере (НЕРЕ8 20 мМ, МдС12 3 мМ, ЫаС1 100 мМ и рН, доведенный до 7,4 с использованием КОН 5М), также добавляли ГДФ 10 мкМ ЕАС (конечная тестовая концентрация) и сапонин 90 мкг/мл ЕАС).
После 30 мин предварительного соединения на льду гранулы и мембранную суспензию распределяли в белые полипропиленовые 384-луночные планшеты Стешет ЬУ (5 мкл/лунка), содержащие 0,1 мкл соединения. Затем в планшеты с агонистом добавляли 5 мкл/лунка [353]-ГТФу8 (0,5 нМ конечная концентрация меченого лиганда), составленного в тестовом буфере. Конечную тестовую смесь (10.1 мкл) затем центрифугировали при 1000 об./мин в течение 5 мин, затем немедленно считывали на приборе У1е\\'1их.
Все тестируемые соединения растворяли в ДМСО в концентрации 10 мМ и готовили в 100%-ом ДМСО, используя стадию разведения 1 в 4, чтобы получить 11-точечные кривые доза-ответ. Разведения переносили на тестовые планшеты, обеспечивая постоянную концентрацию ДМСО в планшетах для всех тестов.
Все данные подвергали нормализации до средних значений из 16 верхних и 16 нижних контрольных лунок на каждом планшете. Затем использовали построение кривой по 4 параметрам.
Альтернативный способ для теста 81Р3 ГТФу8
Мембраны КВЬ, экспрессирующие 81Р3 (1.5 мкг/лунка) гомогенизировали, пропуская через иглу калибра 23С. Их налепляли на покрытые \УСА гранулы для 8РА (0,125 мг/лунка) в тестовом буфере (НЕРЕ8 20 мМ, МдС12 10 мМ, ЫаС1 100 мМ и рН, доведенный до 7,4 с использованием КОН 5М). Также добавляли ГДФ 10 мкМ ЕАС и сапонин 90 мкг/мл ЕАС.
После 30 мин предварительного соединения на льду гранулы и мембранную суспензию распределяли в белые полипропиленовые 384-луночные планшеты Стешет ЬУ (5 мкл/лунка), содержащие 0,1 мкл соединения. Затем в планшеты добавляли 5 мкл/лунка [358]-ГТФу8 (0,5 нМ для 81Р1 или 0,3 нМ для 81Р3, конечная концентрация меченого лиганда), составленного в тестовом буфере. Конечную тестовую смесь (10,1 мкл) затем герметизировали, центрифугировали, затем немедленно считывали на приборе У1е\\!их.

Claims (5)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль в которой А обозначает фенил;
    Я! обозначает до двух заместителей, независимо выбранных из хлора, изопропокси и циано;
    Я2 обозначает водород или метил;
    В обозначает к;
    (а)
    Я3 обозначает водород, метил или (СН2)1-3СО2Н;
    Я4 обозначает водород.
  2. 2. Соединение, выбранное из следующих соединений:
    5- (5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
    2- [(1-метилэтил)окси]-5-[3-(1,2,3,4-тетрагидро-5-изохинолинил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]бензонитрил;
    [5-(5-{3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил]уксусная кислота;
  3. 3- [5-(5-{3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил]пропановая кислота;
  4. 4- [5-(5-{3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил]бутановая кислота;
    2- [(1-метилэтил)окси]-5-[3-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-5-изохинолинил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил] бензонитрил;
    [8-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил] уксусная кислота;
    3- [6-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-3,4-дигидро-2(1Н)изохинолинил]пропановая кислота;
    [6-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-3,4-дигидро-2(1Н)изохинолинил]уксусная кислота;
    6- (5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
    2- [(1-метилэтил)окси]-5-[3-(5-метил-1,2,3,4-тетрагидро-6-изохинолинил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил] бензонитрил;
    [6-(5-{3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-3,4-дигидро-2(1Н)изохинолинил]уксусная кислота;
    3- [6-(5-{3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-3,4-дигидро-2(1Н)изохинолинил]пропановая кислота и их фармацевтически приемлемые соли.
    3. Применение соединения по любому из пп.1-2 для лечения состояний или нарушений, опосредуемых рецептором 81Р1, причем состояние или нарушение представляет собой рассеянный склероз.
    4. Применение соединения по любому из пп.1-2 для получения лекарственного средства для использования в лечении состояний или нарушений, опосредуемых рецептором 81Р1, причем состояние или нарушение представляет собой рассеянный склероз.
  5. 5. Способ лечения состояний или нарушений у млекопитающих, включая человека, которые могут быть опосредованы рецептором 81Р1, который включает введение пациенту терапевтически безопасного и эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, причем состояние представляет собой рассеянный склероз.
EA201070781A 2007-12-21 2008-12-19 Производные оксадиазола, активные на сфингозин-1-фосфате (s1p), их применение и способ лечения EA018637B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0725101.0A GB0725101D0 (en) 2007-12-21 2007-12-21 Compounds
PCT/EP2008/067963 WO2009080724A1 (en) 2007-12-21 2008-12-19 Oxadiazole derivatives active on sphingosine-1-phosphate (s1p)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201070781A1 EA201070781A1 (ru) 2010-12-30
EA018637B1 true EA018637B1 (ru) 2013-09-30

Family

ID=39048651

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201070781A EA018637B1 (ru) 2007-12-21 2008-12-19 Производные оксадиазола, активные на сфингозин-1-фосфате (s1p), их применение и способ лечения

Country Status (23)

Country Link
US (2) US8278324B2 (ru)
EP (2) EP2746254A3 (ru)
JP (1) JP2011506568A (ru)
KR (1) KR20100108568A (ru)
CN (1) CN101945864A (ru)
AU (1) AU2008339987B2 (ru)
BR (1) BRPI0821069A2 (ru)
CA (1) CA2710067A1 (ru)
CO (1) CO6290688A2 (ru)
CR (1) CR11578A (ru)
DK (1) DK2225233T3 (ru)
DO (1) DOP2010000187A (ru)
EA (1) EA018637B1 (ru)
ES (1) ES2431795T3 (ru)
GB (1) GB0725101D0 (ru)
HR (1) HRP20131053T1 (ru)
IL (1) IL206278A0 (ru)
MA (1) MA31922B1 (ru)
NZ (1) NZ585994A (ru)
PL (1) PL2225233T3 (ru)
PT (1) PT2225233E (ru)
UA (1) UA102539C2 (ru)
WO (1) WO2009080724A1 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20091339A1 (es) 2007-12-21 2009-09-26 Glaxo Group Ltd Derivados de oxadiazol con actividad sobre receptores s1p1
GB0725105D0 (en) 2007-12-21 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0725101D0 (en) * 2007-12-21 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0807910D0 (en) 2008-04-30 2008-06-04 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0910674D0 (en) 2009-06-19 2009-08-05 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2481740B1 (en) * 2011-01-26 2015-11-04 DemeRx, Inc. Methods and compositions for preparing noribogaine from voacangine
PT2958913T (pt) 2013-02-20 2018-12-03 Lg Chemical Ltd Agonistas de recetores de esfingosina-1-fosfato, métodos para a sua preparação e composições farmacêuticas que os contêm como agente ativo

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1760071A1 (en) * 2004-06-23 2007-03-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having s1p receptor binding potency and use thereof
EP1826197A1 (en) * 2004-12-13 2007-08-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aminocarboxylic acid derivative and medicinal use thereof
WO2007116866A1 (ja) * 2006-04-03 2007-10-18 Astellas Pharma Inc. ヘテロ化合物

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH1180026A (ja) 1997-09-02 1999-03-23 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 新規免疫抑制剤、その使用方法およびその同定方法
WO2003105771A2 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Merck & Co., Inc. 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)azetidine-3-carboxylates and 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)pyrrolidine-3-carboxylates as edg receptor agonists
CN102174042B (zh) 2003-05-19 2013-09-18 Irm有限责任公司 免疫抑制剂化合物和组合物
CA2524054C (en) * 2003-05-19 2012-04-24 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
BRPI0410439A (pt) * 2003-05-19 2006-06-06 Irm Llc compostos e composições imunossupressoras
MY150088A (en) * 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
US7605171B2 (en) * 2003-12-17 2009-10-20 Merck & Co., Inc. (3,4-disubstituted)propanoic carboxylates as S1P (Edg) receptor agonists
CA2583681A1 (en) * 2004-10-22 2006-05-04 Merck & Co., Inc. 2-(aryl)azacyclylmethyl carboxylates, sulfonates, phosphonates, phosphinates and heterocycles as s1p receptor agonists
MX2007011672A (es) * 2005-03-23 2007-11-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Nuevos derivados de tiofeno como agonistas del receptor de esfingosina-1-fosfato-1.
NZ563522A (en) 2005-04-22 2010-01-29 Daiichi Sankyo Co Ltd Heterocyclic compound with immunosuppressive activity
EP1893591A1 (en) 2005-06-08 2008-03-05 Novartis AG POLYCYCLIC OXADIAZOLES OR I SOXAZOLES AND THEIR USE AS SlP RECEPTOR LIGANDS
CA2619101A1 (en) * 2005-08-23 2007-03-01 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
AU2007323557A1 (en) 2006-11-21 2008-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Benzocycloheptyl analogs having sphingosine 1-phosphate receptor activity
GB0725105D0 (en) 2007-12-21 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0725101D0 (en) * 2007-12-21 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0725102D0 (en) 2007-12-21 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Compounds
PE20091339A1 (es) 2007-12-21 2009-09-26 Glaxo Group Ltd Derivados de oxadiazol con actividad sobre receptores s1p1
GB0725104D0 (en) 2007-12-21 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1760071A1 (en) * 2004-06-23 2007-03-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having s1p receptor binding potency and use thereof
EP1826197A1 (en) * 2004-12-13 2007-08-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aminocarboxylic acid derivative and medicinal use thereof
WO2007116866A1 (ja) * 2006-04-03 2007-10-18 Astellas Pharma Inc. ヘテロ化合物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NIGEL COOKEA ET AL.: "Sphingosine 1-Phosphate Type 1 Receptor Modulators: Recent Advances and Therapeutic Potential" ANNUAL REPORTS IN MEDICINAL CHEMISTRY, SAN DIEGO, US, vol. 42, 1 January 2007 (2007-01-01), pages 245-263, XP008102308 ISSN: 0065-7743 [retrieved on 2007-11-07] page 254-257; compounds 20, 21, 23, 24 *
VACHAL PETR ET AL.: "Highly selective and potent agonists of sphingosine-1-phosphate 1 (S1P1) receptor." BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS 15 JUL 2006, vol. 16, no. 14, 15 July 2006 (2006-07-15), pages 3684-3687, XP002515397 ISSN: 0960-894X figure 1; tables 1-3 *
YAN LIN ET AL.: "SAR studies of 3-arylpropionic acids as potent and selective agonists of sphingosine-1-phosphate receptor-1 (S1P1) with enhanced pharmacokinetic properties." BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS 1 FEB 2007, vol. 17, no. 3, 1 February 2007 (2007-02-01), pages 828-831, XP002515921 ISSN: 0960-894X figure 1 *

Also Published As

Publication number Publication date
NZ585994A (en) 2012-02-24
EP2746254A3 (en) 2014-10-15
GB0725101D0 (en) 2008-01-30
KR20100108568A (ko) 2010-10-07
US20100152235A1 (en) 2010-06-17
UA102539C2 (ru) 2013-07-25
AU2008339987B2 (en) 2013-03-21
US8278324B2 (en) 2012-10-02
PT2225233E (pt) 2013-11-22
EP2225233B1 (en) 2013-09-04
US20100273827A1 (en) 2010-10-28
PL2225233T3 (pl) 2014-01-31
EA201070781A1 (ru) 2010-12-30
ES2431795T3 (es) 2013-11-28
CO6290688A2 (es) 2011-06-20
CA2710067A1 (en) 2009-07-02
CN101945864A (zh) 2011-01-12
EP2746254A2 (en) 2014-06-25
MA31922B1 (fr) 2010-12-01
EP2225233A1 (en) 2010-09-08
DOP2010000187A (es) 2010-08-15
IL206278A0 (en) 2010-12-30
JP2011506568A (ja) 2011-03-03
CR11578A (es) 2010-09-23
BRPI0821069A2 (pt) 2015-06-16
DK2225233T3 (da) 2013-10-14
WO2009080724A1 (en) 2009-07-02
HRP20131053T1 (hr) 2013-12-06
AU2008339987A1 (en) 2009-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5309034B2 (ja) Ｓ１ｐ１受容体アゴニストとしてのインドール誘導体
EP1441734B1 (en) Dihydroxypyrimidine carboxamide inhibitors of hiv integrase
JP6948322B2 (ja) Ａｐｊ受容体のａｐｊアゴニストとしてのヘテロアリールヒドロキシピリミジノン
EA018637B1 (ru) Производные оксадиазола, активные на сфингозин-1-фосфате (s1p), их применение и способ лечения
JP5698666B2 (ja) Ｆａａｈの阻害剤として有用なオキサゾール誘導体
CA3085561A1 (en) Cyclohexyl acid triazole azines as lpa antagonists
KR101615779B1 (ko) 면역조절제로서 피리딘-2-일 유도체
ES2948793T3 (es) Acidos cicloheptílicos como antagonistas de LPA
WO2008044700A1 (fr) INHIBITEUR DE LA GSK-3β
KR20090130062A (ko) 스핑고신 １―포스페이트 (ｓ１ｐ) 효능제로서 사용하기 위한 옥사디아졸 치환된 인다졸 유도체
US20110021531A1 (en) Oxazole derivatives useful as inhibitors of faah
JP2011524880A (ja) 化合物
KR20220062515A (ko) Magl 억제제로서 4,4a,5,7,8,8a-헥사피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온 화합물
CA2710055A1 (en) 1, 2, 4 -oxadiazole compounds for the treatment of autoimmune diseases
JP2013514280A (ja) スフィンゴシン１−リン酸１（ｓ１ｐ１）受容体アゴニストとして使用するためのオキサジアゾール置換インダゾール誘導体
US8263620B2 (en) Oxadiazole derivatives active on sphingosine-1-phosphate (SIP)
KR20100137567A (ko) Ｊｎｋ 의 억제제
KR101800916B1 (ko) Jnk 억제제로서 유용한 2-아미노-피리미딘 유도체
CN107531598B (zh) 用于治疗纤维化和纤维化相关病症的组合物
JP2011518862A (ja) 化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU