CN101919974A - 一种治疗神经胶质瘤的中药组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于治疗神经胶质瘤的中药组合物，其主要由如下重量份的原料药组成：土茯苓1-30份、三七1-30份、川贝母1-30份、白英1-30份、沉香1-30份、何首乌1-30份、炙枇杷叶1-30份、紫菀1-30份、桔梗1-30份、白花蛇舌草1-30份、炒山楂1-30份、半枝莲1-30份、炒麦芽1-30份。本发明的中药组合物具有扶正培本、清热解毒、活血化瘀的作用，能有效治疗神经胶质瘤，且价格低廉、副作用小，效价比高。

Description

一种治疗神经胶质瘤的中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗神经胶质瘤的中药组合物及其制备方法，属于中药领域。

背景技术

神经胶质瘤是中枢神经系统最常见的一类肿瘤，约占脑肿瘤的32.8％-54.9％。胶质瘤起源于神经胶质细胞，可生长在脑内任何部位，与正常脑组织没有明显界限，呈迅速的浸润性生长。这类肿瘤治疗困难，生存期短，死亡率高，对人类健康威胁极大。

流行病学调查显示，美国脑肿瘤的发病率和死亡率分别为11-12/10万和6.5/10万，我国分别为3.50-6.0/10万和2.58-3.17/10万，我国人群神经胶质瘤占全部脑肿瘤的44.6％。尽管我国脑肿瘤的发病率较低，但以13亿人口计算，我国罹患脑肿瘤的绝对人数仍然非常庞大。而且有数据显示，近30年原发性恶性脑肿瘤发生率逐年递增，年增长率约为1.2％，老年人尤为明显。

神经胶质瘤的预后极差。按照WHO中枢神经系统肿瘤分级标准，胶质瘤分为I-IV级，III-IV级为恶性胶质瘤，占所有胶质瘤的77.5％，其中恶性度最高的为多形性胶质母细胞瘤(IV级)，其生存期不到1年，III级的间变性星形细胞瘤的生存期也仅2-3年。

手术、放疗和化疗结合的综合治疗手段是神经胶质瘤的总体治疗原则。我国于2009年10月公布了“中国中枢神经系统恶性胶质瘤诊断和治疗共识”(以下简称专家共识)，对恶性神经胶质瘤的诊断治疗进行了规范。外科手术仍是目前治疗神经胶质瘤的主要手段。但是由于胶质瘤具有侵袭性，虽然影像学上全切除率可达90％以上，但病理学意义上的全切除率不到五分之一。此外，脑组织的特殊功能也决定了不可能对肿瘤进行扩大切除。因此手术虽然能切除肿瘤，但不能解决术后复发的问题，术后需要联合放化疗等综合治疗手段，才有可能延长患者的生存期。

放射治疗是胶质瘤治疗的重要手段之一。专家共识及NCCN指南均建议术后2-4周左右尽快开始放疗。但放疗也有其局限性，剂量不足、放射性脑损伤是其难以克服的缺陷。此外，目前临床上经常使用的x-刀和γ刀也不推荐作为恶性胶质瘤术后首选的治疗方式。

化学治疗作为一种全身治疗，是目前神经胶质瘤综合治疗措施中必不可少的一部分。胶质瘤常用的传统化疗药物包括亚硝脲类(洛莫司汀、卡莫司汀和尼莫司汀)、甲基苄肼、长春新碱、铂类、伊立替康等，最为常用的联合化疗方案为PCV方案(洛莫司丁、甲基苄肼和长春碱类)。但遗憾的是，这些化疗药及化疗方案的疗效并不高。2002年的一项大规模meta分析显示，与单纯放疗相比，术后放疗的基础上加用传统的化疗药物治疗，1年生存率仅提高了6％。

目前对于肿瘤的化疗主要集中于靶向治疗，可使抗癌效果明显提高，已经成为肿瘤药领域领先的一类药。在胶质瘤化疗领域中药物的研发投入也很大，有两类新型的药物：端粒酶抗癌药物(GRN163L)、新型PARP抑制剂抗癌药(INO-1001)，但临床效果如何还需要进行临床验证。最新的研究成果仅有新型烷化剂替莫唑胺。替莫唑胺1999年在欧美上市，2007年进入我国市场，2009年成为NCCN指南推荐的治疗神经胶质瘤的一线用药。通过循证医学的研究显示替莫唑胺治疗后，患者的生命年为0.21-0.25，治疗费用为27,365欧元。平均每增加一个寿命年的费用为37,361欧元(Uyl-de Groot CA，Stupp R，van derBent.Cost-effectiveness of temozolomide for the treatment of newlydiagnosed glioblastoma multiforme.Expert Rev PharmacoeconOutcomes Res.2009；9(3)：235-41)。然而预后仍然很差，中位生存期为12-15个月。同时替莫唑胺也是一种细胞毒类药物，细胞毒药物常见的不良反应不可避免：骨髓抑制、消化道反应等，血小板减少和中性粒细胞减少仍然是其重要的剂量限制性毒性，很多患者因不能耐受而退出治疗。更为重要的是，就我国国情而言，替莫唑胺非常昂贵，其进口药泰道1瓶(100mg*5粒)的价格为5300元。以新诊断的多形性胶质母细胞瘤为例，辅助治疗(约7个月)的全部费用为15万元，即使是国产仿制的替莫唑胺(蒂清，50mg*7粒/瓶2618元/瓶)，其费用也达10万元。尽管替莫唑胺已于2009年进入国家医保目录，但十多万元的医疗开支对于个人及国家都是一笔不小的负担。因此目前治疗神经胶质瘤的最有效药物-替莫唑胺并不适合我国国情，在我国的市场前景不容乐观。开发效价比高的药物仍然是各国学者面临的难题。

发明内容

中药治疗在我国一直以来是传统优势，因其较好的安全性和一定的有效性在肿瘤的治疗中占有不可或缺的重要地位。进行中药的研发是我国新药研制的主要方向。目前我国市场上的抗肿瘤中药较多，但无针对神经胶质瘤的品种。

因此，本发明的目的是为神经胶质瘤的患者提供一种安全、有效、经济的药物，即一种治疗神经胶质瘤的中药组合物。

本发明治疗神经胶质瘤的中药组合物主要由如下重量份的原料药组成：土茯苓1-30份、三七1-30份、川贝母1-30份、白英1-30份、沉香1-30份、何首乌1-30份、炙枇杷叶1-30份、紫菀1-30份、桔梗1-30份、白花蛇舌草1-30份、炒山楂1-30份、半枝莲1-30份、炒麦芽1-30份。

优选地，各原料药及其重量份分别为：土茯苓10-30份、三七10-20份、川贝母1-10份、白英1-10份、沉香2-12份、何首乌5-15份、炙枇杷叶1-8份、紫菀1-8份、桔梗1-8份、白花蛇舌草1-10份、炒山楂1-5份、半枝莲1-10份、炒麦芽1-5份。

更优选地，各原料药及其重量份分别为：土茯苓30份、三七20份、川贝母3份、白英5份、沉香7份、何首乌12份、炙枇杷叶2份、紫菀1份、桔梗1份、白花蛇舌草3.5份、炒山楂1份、半枝莲3.5份、炒麦芽1份。

本发明选择上述药味进行组合，可使各药味的功效产生协同作用，具有扶正培本、清热解毒、活血化瘀的作用，能够有效治疗神经胶质瘤、脑胶质瘤、脑垂体瘤及其他肿瘤。

本发明的中药组合物中，土茯苓甘、淡、平，清热解毒，三七活血化瘀，何首乌补肝肾共为主药；辅以白花蛇舌草、白英、半枝莲助土茯苓清热解毒；炒山楂、炒麦芽护卫脾胃，补养后天，助何首乌补益之力；佐以川贝、紫苑、枇杷叶化痰散结，佐以“舟楫之剂”的桔梗引药上行，直达病所，共奏扶正培本，清热解毒，活血化瘀之功。

为了达到更好的疗效，本发明的中药组合物还可以加入如下重量份的原料药：虎杖1-30份、百部1-30份、浙贝1-30份、川芎1-30份、麦冬1-30份。

优选的，上述原料药的重量份分别为：虎杖15-25份、百部2-8份、浙贝1-10份、川芎1-5份、麦冬1-10份；

因此优选地，本发明所述的中药组合物的各原料药及其重量份分别为：土茯苓10-30份、三七10-20份、川贝母1-10份、白英1-10份、沉香2-12份、何首乌5-15份、炙枇杷叶1-8份、紫菀1-8份、桔梗1-8份、白花蛇舌草1-10份、炒山楂1-5份、半枝莲1-10份、炒麦芽1-5份、虎杖15-25份、百部2-8份、浙贝1-10份、川芎1-5份、麦冬1-10份。

更优选地，各原料药及其重量份分别为：土茯苓30份、三七20份、川贝母3份、白英5份、沉香7份、何首乌12份、炙枇杷叶2份、紫菀1份、桔梗1份、白花蛇舌草3.5份、炒山楂1份、半枝莲3.5份、炒麦芽1份、虎杖20份、百部2份、浙贝4份、川芎1份、麦冬3.5份。

其中，虎杖微苦、微寒，利湿退黄、清热解毒、散瘀止痛、化痰止咳，协助主药清热解毒；百部甘、苦、微温，润肺止咳、杀虫灭虱；浙贝母苦、寒，清热化痰、散结消痈；麦冬甘、微苦、微寒，养阴润肺、益胃生津、清心除烦；以上3味药通过化痰散结的作用，协助主药发挥清热解毒，散结消瘤的作用；川芎辛、温，活血行气、祛风止痛，协助三七活血化瘀。

本发明还提供了上述中药组合物的制备方法，该方法包括如下步骤：

1)取白花蛇舌草、炙枇杷叶、白英、紫菀、半枝莲，加5-10倍水煎煮2-3次，每次1-3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至50℃的相对密度为1.10-1.20，得到浓缩液；

2)将其余原料药粉碎成细粉，过100-120目筛，得到制粉药材；

3)将上述制粉药材与浓缩液合并，加入药学上可接受的载体和/或赋形剂，制成片剂、丸剂、胶囊、冲剂或颗粒剂；优选地，将上述制粉药材与浓缩液合并，加炼蜜制丸，干燥，用玉米朊包衣，得到丸剂。

另外，为了达到更好的疗效，本发明人发现可选地，本发明的中药组合物还可以加入如下重量份的原料药：琥珀1-30份、百部1-30份、枯矾1-30份、炒神曲1-30份、紫贝齿1-30份。

优选地，上述原料药的重量份分别为：琥珀15-25份、百部2-8份、枯矾1-10份、炒神曲1-5份、紫贝齿1-10份。

因此优选地，本发明所述的中药组合物的各原料药及其重量份还可以分别为：土茯苓10-30份、三七10-20份、川贝母1-10份、白英1-10份、沉香2-12份、何首乌5-15份、炙枇杷叶1-8份、紫菀1-8份、桔梗1-8份、白花蛇舌草1-10份、炒山楂1-5份、半枝莲1-10份、炒麦芽1-5份、琥珀15-25份、百部2-8份、枯矾1-10份、炒神曲1-5份、紫贝齿1-10份。

更优选地，各原料药及其重量份分别为：土茯苓30份、三七20份、川贝母3份、白英5份、沉香7份、何首乌12份、炙枇杷叶2份、紫菀1份、桔梗1份、白花蛇舌草3.5份、炒山楂1份、半枝莲3.5份、炒麦芽1份、琥珀20份、百部2份、枯矾4份、炒神曲1份、紫贝齿3.5份。

其中，琥珀甘、平，镇静安神、活血散瘀、利尿通淋，协助三七活血化瘀；百部甘、苦、微温，润肺止咳、杀虫灭虱；枯矾酸、涩、寒，内服止血止泻、祛痰开闭，百部和枯矾可通过化痰散结，协助主药起到消瘤作用；炒神曲甘、辛、温，健脾和胃、消食调中，通过补益后天脾胃，提高患者机体免疫力。

本发明还提供上述中药组合物的制备方法，该方法包括如下步骤：

1)取白花蛇舌草、白英、炙枇杷叶、紫菀、半枝莲、紫贝齿，加5-10倍水煎煮2-3次，每次1-3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至50℃的相对密度为1.10-1.20，得到浓缩液；

2)将其余原料药粉碎成细粉，过100-120目筛，得到制粉药材；

3)将上述制粉药材与浓缩液合并，加入药学上可接受的载体和/或赋形剂，制成片剂、丸剂、胶囊、冲剂或颗粒剂；优选地，将上述制粉药材与浓缩液合并，加炼蜜制丸，干燥，用玉米朊包衣，得到丸剂。

此外，为了达到更好的疗效，本发明人还发现可选地，本发明的中药组合物还可以加入如下重量份的原料药：虎杖1-30份、炒神曲1-30份、薏米仁1-30份、葛根1-30份、麦冬1-30份。

优选地，各原料药及其重量份分别为：虎杖15-25份、炒神曲1-5份、薏米仁1-10份、葛根1-5份、麦冬1-10份。

因此优选地，本发明所述的中药组合物的重量份分别为：土茯苓10-30份、三七10-20份、川贝母1-10份、白英1-10份、沉香2-12份、何首乌5-15份、炙枇杷叶1-8份、紫菀1-8份、桔梗1-8份、白花蛇舌草1-10份、炒山楂1-5份、半枝莲1-10份、炒麦芽1-5份、虎杖15-25份、炒神曲1-5份、薏米仁1-10份、葛根1-5份、麦冬1-10份。

更优选地，各原料药及其重量份分别为：土茯苓30份、三七20份、川贝母3份、白英5份、沉香7份、何首乌12份、炙枇杷叶2份、紫菀1份、桔梗1份、白花蛇舌草3.5份、炒山楂1份、半枝莲3.5份、炒麦芽1份、虎杖20份、炒神曲1份、薏米仁4份、葛根1份、麦冬3.5份。

其中，虎杖微苦、微寒，利湿退黄、清热解毒、散瘀止痛、化痰止咳，协助主药清热解毒；炒神曲甘、辛、温，健脾和胃、消食调中，通过补益后天脾胃，提高患者机体免疫力；薏米仁甘、淡、凉，利水消肿、渗湿、健脾、除弊、清热排脓，既可健脾补益后天，又具有抗癌作用。葛根甘、辛、凉，解肌退热、生津止渴、活血化瘀，协助三七活血化瘀；麦冬甘、微苦、微寒，养阴润肺、益胃生津、清心除烦，通过化痰散结的作用，协助主药发挥清热解毒，散结消瘤的作用。

本发明还提供上述中药组合物的制备方法，该方法包括如下步骤：

1)取白花蛇舌草、炙枇杷叶、紫菀、半枝莲、白英、薏米仁，加5-10倍水煎煮2-3次，每次1-3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至50℃的相对密度为1.10-1.20，得到浓缩液；

2)将其余原料药粉碎成细粉，过100-120目筛，得到制粉药材；

3)将上述制粉药材与浓缩液合并，加入药学上可接受的载体和/或赋形剂，制成片剂、丸剂、胶囊、冲剂或颗粒剂；优选地，将上述制粉药材与浓缩液合并，加炼蜜制丸，干燥，用玉米朊包衣，得到丸剂。

本发明还提供前文所述中药组合物的口服液的制备方法：

称取各原料药，加5-10倍水煎煮2-3次，每次1-3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至50℃的相对密度为1.10-1.20，水沉24小时，配液，分装，105℃灭菌30-60min，得到本发明中药组合物的口服液。

中医认为肿瘤是机体组织非正常生长，引起人体组织和器官的破坏直至死亡的一种严重疾病。肿瘤的发生病理机制是非常复杂的，多由于人体正气不足，脾胃气虚，肝肾不足，脏腑功能失调，痰浊内生，气血瘀阻，瘀血与痰浊搏结，从而发生组织的恶性增生。中医治疗早期多予清热解毒，活血化瘀，化痰散结；后期多予调补脾肾气血的方法治疗。本发明治疗神经胶质瘤的中药组合物正是结合了中医理论的治疗原则，采用纯中药制剂，通过扶正培本，清热解毒，活血化瘀方法，形成了治疗神经胶质瘤的疗效肯定的特色制剂。方中土茯苓、白花蛇舌草等清热解毒；葛根等活血化瘀；川贝、紫苑、桔梗、枇杷叶等化痰散结；何首乌等补肝肾；炒山楂、炒麦芽等护卫脾胃；佐用“舟楫之剂”的桔梗引药上行，直达病所。共奏扶正培本，清热解毒，活血化瘀之功。本发明的中药组合物治疗瘤体有效控制率达64.3％，更为重要的是，从本发明的中药组合物的配方及制备方法来看，其成本低廉，仅仅约为替莫唑胺的1/30-1/50，具有广阔的应用前景。

现代药理研究也证实了处方中的土茯苓、白花蛇舌草、白英、半枝莲等具有明确的抗肿瘤作用；何首乌、三七等有提高机体免疫力的作用。如：

土茯苓总皂苷具有抗肿瘤作用(陈红梅，秀兰，吴占全.土茯苓的化学与药理研究进展.中国民族医药杂志，2008，(11)：71-73)，对肝癌、移植性肿瘤有一定抑制作用，体外试验对子宫颈癌培养株系JTC226有抑制作用，抑制率在90％以上。

白英(朱海静，王开平，王瑞.白英抗肿瘤作用的实验研究.科学技术与工程，2009，(9)：2304-2306)提取物体内外具有良好的抗肿瘤作用，显著抑制肿瘤细胞增殖，白英的抗肿瘤活性、肿瘤靶向性等优点已引起重视，有研究表明中药抗肿瘤机理可能通过诱导细胞凋亡、细胞毒性作用、抑制核酸合成、调节细胞信号转导等机制发挥抗肿瘤作用。

白花蛇舌草(刘丹丹，戴娜，范婧莹.白花蛇舌草抗肿瘤药理研究.中医药导报，2009，15(9)：64-67)不仅体外能有效抑杀肿瘤细胞，体内使肿瘤细胞的核分裂明显受抑并变性坏死，且具有一定的免疫增强作用。临床治疗晚期肝癌，可明显改善患者纳差、乏力症状。提高生存质量，并减轻化疗药物的毒副作用。有报道，单用本品治疗晚期原发性肝癌取得了17.5％的有效率和62.5％的稳定率，半年及1年生存率分别达60.0％和27.5％；并对患者的胸腹水、癌性疼痛、发热有一定的抑制作用。

综上所述，本发明治疗神经胶质瘤的中药组合物不仅临床疗效确切，能提高患者的生活质量和生存率，而且和化疗药相比，毒副作用小，价格低廉，效价比高，具有很大的市场空间。

附图说明

图1本发明中药组合物的制备方法流程图；

图2本发明的中药组合物对C6细胞增殖的抑制作用；

图3本发明的中药组合物对U87-MG细胞增殖的抑制作用。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1

处方组成：土茯苓15份、三七10份、川贝母10份、白英10份、沉香10份、何首乌8份、炙枇杷叶8份、紫菀8份、桔梗8份、白花蛇舌草10份、炒山楂3份、半枝莲10份、炒麦芽3份。

丸剂的制备方法：

1)取白花蛇舌草、炙枇杷叶、白英、紫菀、半枝莲，加10倍水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10-1.20(50℃)，得到浓缩液；

2)将其余原料药粉碎成细粉，过100目筛，得到制粉药材；

3)将上述制粉药材加浓缩液、槐花蜜制丸，干燥，用玉米朊包衣，得到本发明中药组合物的丸剂。

实施例2

处方组成同实施例1。

颗粒剂的制备方法：

1)取白花蛇舌草、炙枇杷叶、白英、紫菀、半枝莲，加5倍水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10-1.20(50℃)，得到浓缩液；

2)将其余原料药粉碎成细粉，过120目筛，得到制粉药材；

3)将上述制粉药材加浓缩液，混匀，制粒，喷雾干燥、整粒、分装，得到本发明中药组合物的颗粒剂。

实施例3

处方组成同实施例1。

片剂的制备方法：

1)取白花蛇舌草、炙枇杷叶、白英、紫菀、半枝莲，加8倍水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10-1.20(50℃)，得到浓缩液；

2)将其余原料药粉碎成细粉，过120目筛，得到制粉药材；

3)将上述制粉药材加浓缩液，制粒，压片、分装，得到本发明中药组合物的片剂。

实施例4

处方组成同实施例1。

胶囊剂的制备方法：

1)取白花蛇舌草、炙枇杷叶、白英、紫菀、半枝莲，加8倍水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10-1.20(50℃)，得到浓缩液；

2)将其余原料药粉碎成细粉，过100目筛，得到制粉药材；

3)将上述制粉药材加浓缩液，混匀，制粒，装胶囊、分装，得到本发明中药组合物的胶囊剂。

实施例5

处方组成同实施例1。

口服液的制备方法：

称取各原料药，加8倍水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10-1.20(50℃)，水沉24小时，加水配液至相对密度为1.02-1.05(50℃)，分装，105℃灭菌40min，得到本发明中药组合物的口服液制剂。

实施例6

处方组成：土茯苓10份、三七10份、川贝母8份、白英10份、沉香10份、何首乌5份、炙枇杷叶5份、紫菀8份、桔梗8份、白花蛇舌草10份、炒山楂5份、半枝莲8份、炒麦芽3份、虎杖20份、百部8份、浙贝4份、川芎1份、麦冬3.5份。

丸剂的制备方法：

1)取白花蛇舌草、白英、炙枇杷叶、紫菀、半枝莲，加8倍水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10-1.20(50℃)，得到浓缩液；

2)将其余原料药粉碎成细粉，过120目筛，得到制粉药材；

3)将上述制粉药材加浓缩液、槐花蜜制丸，干燥，用玉米朊包衣，得到本发明中药组合物的丸剂。

实施例7

处方组成同实施例6。

颗粒剂的制备方法：

1)取白花蛇舌草、炙枇杷叶、紫菀、半枝莲、白英，加8倍水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10-1.20(50℃)，得到浓缩液；

2)将其余原料药粉碎成细粉，过120目筛，得到制粉药材；

3)将上述制粉药材加浓缩液，混匀，制粒，喷雾干燥、整粒、分装，得到本发明中药组合物的颗粒剂。

实施例8

处方组成同实施例6。

片剂的制备方法：

1)取白花蛇舌草、炙枇杷叶、紫菀、半枝莲、白英，加8倍水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10-1.20(50℃)，得到浓缩液；

3)将其余原料药粉碎成细粉，过120目筛，得到制粉药材；

4)将上述制粉药材加浓缩液，混匀，制粒，压片、分装，得到本发明中药组合物的片剂。

实施例9

处方组成同实施例6。

胶囊剂的制备方法：

1)取白花蛇舌草、炙枇杷叶、紫菀、半枝莲、白英，加8倍水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10-1.20(50℃)，得到浓缩液；

2)将其余原料药粉碎成细粉，过120目筛，得到制粉药材；

3)将上述制粉药材加浓缩液，混匀，制粒，装胶囊、分装，得到本发明中药组合物的胶囊剂。

实施例10

处方组成同实施例6。

口服液的制备方法：

称取各原料药，加8倍水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10-1.20(50℃)，水沉24小时，配液，分装，105℃灭菌30min，得到本发明中药组合物的口服液。

实施例11

处方组成：土茯苓30份、三七20份、川贝母3份、白英3份、沉香7份、何首乌12份、炙枇杷叶2份、紫菀1份、桔梗1份、白花蛇舌草3.5份、炒山楂1份、半枝莲3.5份、炒麦芽1份、琥珀20份、百部2份、枯矾4份、炒神曲1份、紫贝齿3.5份。

丸剂的制备方法：

1)取白花蛇舌草、白英、炙枇杷叶、紫菀、紫贝齿、半枝莲，加10倍水煎煮2次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10-1.20(50℃)，得到浓缩液；

2)将其余原料药粉碎成细粉，过120目筛，得到制粉药材；

3)将上述制粉药材加浓缩液、槐花蜜制丸，干燥，用玉米朊包衣，得到本发明中药组合物的丸剂。

实施例12

处方组成同实施例11。

颗粒剂制备方法：

1)取白花蛇舌草、白英、炙枇杷叶、紫菀、紫贝齿、半枝莲，加8倍水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10-1.20(50℃)，得到浓缩液；

2)将其余原料药粉碎成细粉，过120目筛，得到制粉药材；

3)将上述制粉药材加浓缩液，混匀，制粒，喷雾干燥、整粒、分装，得到本发明中药组合物的颗粒剂。

实施例13

处方组成同实施例11。

片剂的制备方法：

1)取白花蛇舌草、白英、炙枇杷叶、紫菀、紫贝齿、半枝莲，加8倍水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10-1.20(50℃)，得到浓缩液；

2)将其余原料药粉碎成细粉，过120目筛，得到制粉药材；

3)将上述制粉药材加浓缩液，混匀，制粒，压片、分装，得到本发明中药组合物的片剂。

实施例14

处方组成同实施例11。

胶囊剂的制备方法：

1)取白花蛇舌草、白英、炙枇杷叶、紫菀、紫贝齿、半枝莲，加8倍水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10-1.20(50℃)，得到浓缩液；

2)将其余原料药粉碎成细粉，过120目筛，得到制粉药材；

3)将上述制粉药材加浓缩液，混匀，制粒，装胶囊、分装，得到本发明中药组合物的胶囊剂。

实施例15

处方组成同实施例11。

口服液的制备方法：

称取各原料药，加8倍水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10-1.20(50℃)，水沉24小时，配液，分装，105℃灭菌60min，得到本发明中药组合物的口服液制剂。

实施例16

处方组成：土茯苓20份、三七10份、川贝母8份、白英8份、沉香10份、何首乌8份、炙枇杷叶5份、紫菀3份、桔梗2份、白花蛇舌草5份、炒山楂5份、半枝莲2份、炒麦芽2份、虎杖20份、炒神曲5份、薏米仁4份、葛根1份、麦冬3.5份。

丸剂的制备方法：

1)取白花蛇舌草、白英、炙枇杷叶、紫菀、半枝莲、薏米仁，加8倍水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10-1.20(50℃)，得到浓缩液；

2)将其余原料药粉碎成细粉，过120目筛，得到制粉药材；

3)将上述制粉药材加浓缩液、槐花蜜制丸，干燥，用玉米朊包衣，得到本发明中药组合物的丸剂。

实施例17

处方组成同实施例16。

颗粒剂制备方法：

1)取白花蛇舌草、白英、炙枇杷叶、紫菀、半枝莲、薏米仁，加8倍水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10-1.20(50℃)，得到浓缩液；

2)将其余原料药粉碎成细粉，过120目筛，得到制粉药材；

3)将上述制粉药材加浓缩液，混匀，制粒，喷雾干燥、整粒、分装，得到本发明中药组合物的颗粒剂。

实施例18

处方组成同实施例16。

片剂的制备方法：

1)取白花蛇舌草、白英、炙枇杷叶、紫菀、半枝莲、薏米仁，加8倍水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10-1.20(50℃)，得到浓缩液；

2)将其余原料药粉碎成细粉，过120目筛，得到制粉药材；

3)将上述制粉药材加浓缩液，混匀，制粒，压片、分装，得到本发明中药组合物的片剂。

实施例19

处方组成同实施例16。

胶囊剂的制备方法：

1)取白花蛇舌草、白英、炙枇杷叶、紫菀、半枝莲、薏米仁，加8倍水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10-1.20(50℃)，得到浓缩液；

2)将其余原料药粉碎成细粉，过120目筛，得到制粉药材；

3)将上述制粉药材加浓缩液，混匀，制粒，装胶囊、分装，得到本发明中药组合物的胶囊剂。

实施例20

处方组成同实施例16。

口服液的制备方法：

称取各原料药，加8倍水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10-1.20(50℃)，水沉24小时，配液，分装，105℃灭菌40min，得到本发明中药组合物的口服液制剂。

实验例1：本发明治疗神经胶质瘤的中药组合物的质量检测方法

1定性鉴别研究

对沉香、何首乌、紫苑、百部、桔梗、炒麦芽、炒山楂、枇杷叶、白花蛇舌草9味药进行薄层鉴别。其中紫菀的对照品采用紫菀酮，炒山楂对照品采用熊果酸，白花蛇舌草的对照品为齐墩果酸，其余的药味均采用对照药材进行对照。

(1)沉香

鉴别：取本品20g研碎，粉末加乙醚80ml，超声处理60分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加三氯甲烷2ml使溶解，作为供试品溶液。另取沉香对照药材0.5g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-乙醚(10∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。【2010版药典】

(2)何首乌

鉴别：取本品20g研碎，粉末加乙醇60ml，加热回流1小时，滤过，滤液浓缩至3ml，作为供试品溶液。另取何首乌对照药材0.25g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶H薄层板上使成条状，以三氯甲烷-甲醇(7∶3)为展开剂，展至约3.5cm，取出，晾干，再以三氯甲烷-甲醇(20∶1)为展开剂，展至约7cm，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱对应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。【2010版药典】

(3)紫苑

鉴别：取本品20g研碎，粉末加甲醇60ml，超声处理30分钟，滤过，滤液挥干，残渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液。另取紫苑酮对照品，加乙酸乙酯制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各3μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(60-90℃)-乙酸乙酯(9∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，分别置日光和紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点或荧光斑点。【2010版药典】

(4)百部

取本品20g研碎，粉末加盐酸-甲醇(1∶100)溶液10mL，回流处理20min，滤过，滤液作为供试品溶液。另取百部对照药材1g，加水20mL煮沸，滤过，取滤液同法制成对照药材溶液。分别吸取上述溶液各5μL，分别点于同一以含1％氢氧化钠的羧甲基纤维素钠溶液为黏合剂的硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇(10∶0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以0.5％茚三酮乙醇溶液，置105℃烘至斑点清晰，结果供试品色谱中在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的斑点。

(谭晓亮，李瑞海.白鲜皮洗剂的质量标准研究，中成药，2008，30(6)：附18-19；

李薇，肖翔林，张丹艳.常用中药薄层色谱鉴定[M].北京：化学工业出版社，2005：3，246.)

(5)桔梗

鉴别：取本品20g研碎，粉末加7％硫酸乙醇-水(1∶3)混合溶液70ml，加热回流3h，放冷，用三氯甲烷振摇提取2次，每次20ml，合并三氯甲烷液，加水洗涤2次，每次30ml，弃去洗液，三氯甲烷液用无水硫酸钠脱水，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1mL使溶解，作为供试品溶液。另取桔梗对照药材1g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(附录VIB)试验，吸取上述溶液各10μL，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-乙醚(2∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％的硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。【2010版药典】

(6)炒麦芽

取本品粉末20g研碎，粉末加无水乙醇60ml，超声处理40分钟，滤过，滤液加50％氢氧化钾1.5ml，加热回流15min，置冰浴中冷却5分钟用石油醚(30-60℃)振摇提取三次，每次10ml，合并石油醚液，挥干，残渣用乙酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液。另取麦芽对照药材10g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(附录VIB)试验，吸取上述溶液各2μL，分别点于同一硅胶G薄层板上，使成条状，以甲苯-三氯甲烷-乙酸乙酯(10∶10∶2)为展开剂，展开，取出，晾干，再以甲苯-三氯甲烷-乙酸乙酯(10∶10∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以15％硝酸乙醇溶液，在100℃加热至斑点显色清晰。置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。【2010版药典】

(7)炒山楂。

取本品20g研碎，粉末加乙酸乙酯60ml，，超声处理15分钟，滤过，取滤液作为供试品溶液。另取熊果酸对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(附录VIB)试验，吸取上述溶液各4μL，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-乙酸乙酯-甲酸(20∶4∶0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以硫酸乙醇溶液(3→10)，在80℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相同的位置上，显相同紫红色斑点，置紫外光灯(365nm)下检视，显相同的橙黄色荧光斑点。【2010版药典】

(8)枇杷叶

供试品溶液的制备取本品与对照品各30g研碎，粉末加水饱和的正丁醇振摇提取2次，每次60mL，合并正丁醇液，用氨试液100mL洗涤，分取正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇1mL使溶解，作为供试品溶液。吸取上述溶液各5μL，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以环己烷-乙酸-乙酯-冰醋酸(12∶2∶0.2)为展开剂，展开，取出晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，110℃加热至斑点清晰。置紫外光灯(365nm)下检视，结果供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点，枇杷叶阴性色谱中，在与对照品色谱相应的位置上无斑点。

(张国跃，乔蓉霞.强力枇杷露质量标准研究[J].医药导报，2009，28(12)：1627-1628)

(9)白花蛇舌草

取本品各20g研碎，粉末加甲醇60mL，超声处理30min，滤过，滤液置水浴上蒸干，残渣加甲醇1mL溶解，作为供试品溶液。称取齐墩果酸对照品5mg，置10mL量瓶中，加甲醇溶解，并稀释至刻度，作为对照品溶液。色谱条件：硅胶G薄层层析板，点样量：5μL，展开剂：环己烷-氯仿-醋酸乙脂(10∶25∶4)。显色：喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。

(桑旭峰，林海伦·白花蛇舌草伪品拟漆姑的生药鉴别中国医院药学杂志，2007，27(2)：278-279)其它相关标准法依据《中国药典》

结果：在与对照品或对照药材相应的位置上，本发明中药组合物的薄层图谱上均显示有相同颜色的斑点。

2、定量研究

依据2010版药典方法，采用高效液相色谱法对本发明的中药组合物中的三七、土茯苓进行含量测定。其中三七测定目标为三七皂苷R1、人参皂苷Rg1及人参皂苷Rb1，土茯苓的测定目标为落新妇苷。平行测定5次。

(1)三七含量测定方法

色谱条件与系统适应性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈为流动相A，以水为流动相B，进行梯度洗脱；检测波长为203nm。理论板数按三七皂苷R1峰计算应不低于4000。

对照品溶液的制备精密称取人参皂苷Rg1对照品，人参皂苷Rb1对照品及三七皂苷R1对照品适量，加甲醇制成每1ml含人参皂苷Rg10.4mg、人参皂苷Rb10.4mg，三七皂苷R10.1mg的混合溶液，即得。

供试品溶液的制备取本品粉末(过四号筛)5g，精密称定，精密加入甲醇50ml，称定重量，放置过夜，置80℃水浴上保持微沸2小时，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。

测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

(2).土茯苓含量测定方法

色谱条件与系统适应性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.1％冰醋酸溶液(39∶61)为流动相；检测波长为291nm。理论板数按落新妇苷峰计算应不低于5000。

对照品溶液的制备取落新妇苷对照品适量，精密称定，加60％甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，即得。

供试品溶液的制备取本品粉末(过二号筛)约5g，精密称定，置圆底烧瓶中，精密加入60％甲醇100ml，称定重量，加热回流1小时，放冷，再称定重量，用60％甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。

测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

结果：本发明中药组合物中三七皂苷R1、人参皂苷Rg1及人参皂苷Rb1的总量不得小于0.3％；落新妇苷的平均含量不得小于0.03％。

3、检查项

依据2010版药典方法，检查本发明的中药组合物的重量差异、溶散时限、水分、微生物限度。

结果：重量差异在7±0.2％之间；溶散时限为60分钟；水分为小于12％；微生物限度为细菌数小于1000个/克、霉菌数小于100个/克，不得检出大肠杆菌，均符合规定。

4、稳定性试验

(1)长期试验

取本发明的中药组合物样品三批，模拟上市包装市售包装，在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下放置12个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样，检测规定的质量指标(包括：外观、定性鉴别、含量测定、溶散时限、水分、微生物限量检测等)，结果均符合规定。

(2)加速试验

取本发明的中药组合物样品三批，模拟上市包装在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置6个月。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，检测项目同上，结果均符合规定。

实验例2：本发明的中药组合物体外抗肿瘤实验研究

1、实验材料

培养基：DMEM培养基+10％FBS

细胞：大鼠神经胶质瘤细胞株C6

人神经胶质瘤细胞株U87-MG

药物：本发明的中药组合物(实施例6的丸剂)

对照药：生理盐水

2、方法

将本发明的中药组合物配制成药物浓度为：0.5mg/ml、1.0mg/ml、1.5mg/ml、2.0mg/ml及2.5mg/ml的培养液。

将C6及U87-MG细胞种于96孔板中，每孔10⁵个细胞，5个复孔。过夜培养，次日加入含不同药物浓度的培养液，于24h、48h及72h分别采用MTT法，观察本发明的中药组合物对胶质瘤细胞增殖作用的影响。根据测得的吸光度数据，计算药物对胶质瘤细胞的抑制率(％)。

3、结果

3.1本发明的中药组合物对C6细胞增殖作用的影响

如图2所示，本发明的中药组合物给药后，上述药物浓度均能显著抑制C6细胞增殖，2.5mg/ml的浓度在72小时的抑制效果最佳，细胞增殖率下降至约60％。

3.2本发明的中药组合物对U87-MG细胞增殖作用的影响

如图3所示，本发明的中药组合物给药后，上述药物浓度均能显著抑制U87-MG细胞增殖，2.5mg/ml的浓度在72小时的抑制效果最佳，细胞增殖率下降至约66％。

4、结论

采用其他实施例制备的本发明的中药组合物进行上述实验，均得到了类似的结果，各实施例的中药组合物之间对胶质瘤细胞增殖的影响无显著性差异。

实验例3：临床实验例

1、一般资料：

453例神经胶质瘤患者服用了本发明的中药组合物，随机分为五组：第一组92例，给药实施例1的丸剂；第二组89例，给药实施例6的丸剂；第三组98例，给药实施例11的丸剂；第四组94例，给药实施例16的丸剂；第五组80例，给予对照药替莫唑胺。其中男267例，女186例；年龄最小0.5岁，最大69岁，平均38岁；病程最短2个月，最长9个月，平均7个月。

2、诊断标准：

453例患者均为门诊患者，以头痛、呕吐、复视、癫痫发作、瘫痪和精神症状等为主要症状符合(中华人民共和国卫生部医政司编)《中国常见恶性肿瘤诊治规范》关于神经胶质瘤的诊断标准。以CT或磁共振报告为主要诊断依据。453例患者中有319例为术后复发者。

3、治疗方法：第一至四组服用了本发明的中药组合物，一天3次，每次7.5克，3个月为1疗程；第五组服用替莫唑胺(蒂清胶囊)，最初剂量为按体表面积口服一次150mg/m²，一日1次，28天为一疗程，服用3个疗程(治疗期间视患者个体情况，按说明书指导服用)。

4、疗效判定标准与结果：

4.1疗效判定标准

临床治愈；临床症状消失，影像学检查肿瘤消失；

显效；临床症状大部分消失，影像学检查肿瘤缩小；

有效；临床症状明显缓解，影像学检查无明显变化；

无效；临床症状无变化，影像学检查肿瘤增大。

4.2结果

给药	治愈	显效	有效	无效	总有效率
						实施例1的丸剂	2例	25例	30例	35例	62.0％
实施例6的丸剂	3例	21例	32例	33例	62.9％
						实施例11的丸剂	5例	26例	32例	35例	64.3％
实施例16的丸剂	7例	23例	27例	37例	60.6％
						替莫唑胺胶囊	4例	18例	16例	42例	47.5％

结果表明：本发明的中药组合物的总有效率在60％以上，最大为64.3％，大于对照药替莫唑胺胶囊的47.5％。在临床治疗试验期间，观察到本发明中药组合物对患者头痛、呕吐、复视、癫痫发作、瘫痪和精神症状均有较好改善，且不良反应较少，仅有个别患者出现轻微的胃肠不适、恶心症状；而对照药替莫唑胺胶囊的不良反应为恶心、呕吐、头痛和倦怠，其发生频率较高。因此，本发明的中药组合物在治疗效果上要好于对照药替莫唑胺胶囊，且不良反应很少，患者依从性高，能明显提高患者的生活质量和生存率，是治疗神经胶质瘤的良药。

Claims (9)

1.一种用于治疗神经胶质瘤的中药组合物，其主要由如下重量份的原料药组成：土茯苓1-30份、三七1-30份、川贝母1-30份、白英1-30份、沉香1-30份、何首乌1-30份、炙枇杷叶1-30份、紫菀1-30份、桔梗1-30份、白花蛇舌草1-30份、炒山楂1-30份、半枝莲1-30份、炒麦芽1-30份。

2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，各原料药的重量份分别为：土茯苓10-30份、三七10-20份、川贝母1-10份、白英1-10份、沉香2-12份、何首乌5-15份、炙枇杷叶1-8份、紫菀1-8份、桔梗1-8份、白花蛇舌草1-10份、炒山楂1-5份、半枝莲1-10份、炒麦芽1-5份。

3.根据权利要求1或2所述的中药组合物，其中原料药还包括：虎杖1-30份、百部1-30份、浙贝1-30份、川芎1-30份、麦冬1-30份；优选地，各原料药的重量份分别为：虎杖15-25份、百部2-8份、浙贝1-10份、川芎1-5份、麦冬1-10份。

4.根据权利要求1或2所述的中药组合物，其中原料药还包括：琥珀1-30份、百部1-30份、枯矾1-30份、炒神曲1-30份、紫贝齿1-30份；优选地，各原料药的重量份分别为：琥珀15-25份、百部2-8份、枯矾1-10份、炒神曲1-5份、紫贝齿1-10份。

5.根据权利要求1或2所述的中药组合物，其中原料药还包括：虎杖1-30份、炒神曲1-30份、薏米仁1-30份、葛根1-30份、麦冬1-30份；优选地，各原料药的重量份分别为：虎杖15-25份、炒神曲1-5份、薏米仁1-10份、葛根1-5份、麦冬1-10份。

6.一种权利要求1-3任一项所述中药组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)取白花蛇舌草、炙枇杷叶、白英、紫菀、半枝莲，加5-10倍水煎煮2-3次，每次1-3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至50℃的相对密度为1.10-1.20，得到浓缩液；

2)将其余原料药粉碎成细粉，过100-120目筛，得到制粉药材；

3)将上述制粉药材与浓缩液合并，加入药学上可接受的载体和/或赋形剂，制成片剂、丸剂、胶囊、冲剂或颗粒剂；优选地，将上述制粉药材与浓缩液合并，加炼蜜制丸，干燥，用玉米朊包衣，得到丸剂。

7.一种权利要求4所述中药组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)取白花蛇舌草、白英、炙枇杷叶、紫菀、半枝莲、紫贝齿，加5-10倍水煎煮2-3次，每次1-3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至50℃的相对密度为1.10-1.20，得到浓缩液；

2)将其余原料药粉碎成细粉，过100-120目筛，得到制粉药材；

3)将上述制粉药材与浓缩液合并，加入药学上可接受的载体和/或赋形剂，制成片剂、丸剂、胶囊、冲剂或颗粒剂；优选地，将上述制粉药材与浓缩液合并，加炼蜜制丸，干燥，用玉米朊包衣，得到丸剂。

8.一种权利要求5所述中药组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)取白花蛇舌草、炙枇杷叶、紫菀、半枝莲、白英、薏米仁，加5-10倍水煎煮2-3次，每次1-3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至50℃的相对密度为1.10-1.20，得到浓缩液；

2)将其余原料药粉碎成细粉，过100-120目筛，得到制粉药材；

3)将上述制粉药材与浓缩液合并，加入药学上可接受的载体和/或赋形剂，制成片剂、丸剂、胶囊、冲剂或颗粒剂；优选地，将上述制粉药材与浓缩液合并，加炼蜜制丸，干燥，用玉米朊包衣，得到丸剂。

9.一种权利要求1-5任一项所述中药组合物的口服液的制备方法：

称取各原料药，加5-10倍水煎煮2-3次，每次1-3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至50℃的相对密度为1.10-1.20，水沉24小时，配液，分装，105℃灭菌30-60min，得到本发明中药组合物的口服液。

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